ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ТРУДНОРАСТВОРИМЫЙ АКТИВНЫЙ ИНГРЕДИЕНТ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/343 A61K31/165 A61K47/38 A61K47/12 A61K9/20 A61P25/20 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к таблетке, в особенности к таблетке, содержащей труднорастворимый активный ингредиент.

Уровень техники

В таблетке, содержащей труднорастворимый активный ингредиент, в ряде случаев возникают колебания в режиме растворения активного ингредиента. Поскольку эти колебания связаны с изменением абсорбции активного ингредиента, в случае, когда интервал колебаний достигает определенного уровня или превышает его, это может привести также к изменению эффективности лекарственного средства. Кроме того, даже когда нет такой существенной проблемы, предпочтительно избегать колебаний в качестве продуктов, если это вообще возможно. Это не ограничивается только лекарственными средствами, но также верно для всех продуктов.

Раскрытие изобретения

Проблемы, которые решаются этим изобретением

Авторы настоящего изобретения в результате интенсивных исследований установили, что вязкость связующего вещества, как правило, применяемого в таблетке, связана с колебаниями в режиме растворения активного ингредиента, что было дополнительно исследовано при создании настоящего изобретения.

Средства для решения проблем

Настоящее изобретение обеспечивает:

[1] таблетку, содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 50 вес.% (вес./вес.) труднорастворимого активного ингредиента относительно массы всей таблетки, стеарат магния и гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от приблизительно 1 до приблизительно 4 мПа·с,

[2] таблетку по п.[1], где растворимость в воде труднорастворимого активного ингредиента составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 1 г/л,

[3] таблетку по п.[1], где труднорастворимый активный ингредиент представляет собой труднорастворимое соединение формулы

где R¹ представляет собой углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель, аминогруппу, необязательно имеющую заместитель или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, R² представляет собой атом водорода или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель, R³ представляет собой атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, X представляет CHR⁴, NR⁴, O или S (R⁴ представляет собой атом водорода или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель), Y представляет собой C, CH или N (при условии, что когда X представляет собой CH₂, Y представляет собой C или CH), ••• представляет собой одинарную или двойную связь, кольцо A представляет собой 5-7-членный кислородсодержащий гетероцикл, необязательно имеющий заместитель, кольцо B представляет собой бензольное кольцо, необязательно имеющее заместитель, и m представляет собой целое число от 1 до 4],

или его соль,

[4] таблетка по п.[1], где труднорастворимый активный ингредиент представляет собой (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамид,

[5] способ регулирования колебаний растворимости труднорастворимого активного ингредиента в таблетке, включающий введение в состав рецептуры таблетки гидроксипропилцеллюлозы, имеющей вязкость от 1 до 4 мПа•с,

[6] способ по п.[5], где коэффициент подобия между препаратами с одинаковой рецептурой в произвольно выбранных двух различных партиях, рассчитанный по нижеследующему уравнению, имеет значения от 50 до 100:

где At и Bt имеют значения средней скорости растворения испытуемого препарата A и испытуемого препарата B соответственно в каждый момент времени, когда проводится сравнение растворения, n представляет собой количество точек, при которых сравнивалась средняя скорость растворения, и не может быть меньше 6,

испытуемый препарат A и испытуемый препарат B представляют собой препараты с одинаковой рецептурой, произвольно выбранные из двух различных партий,

моменты времени для измерения растворения установлены следующим образом:

(1) когда в среднем 85% или более труднорастворимого активного ингредиента в испытуемом препарате A извлекается за время от 15 до 30 минут: 15, 30, 45 минут,

(2) когда в среднем 85% или более труднорастворимого активного ингредиента в испытуемом препарате A извлекается через 30 минут или более, но в пределах установленной длительности испытаний:

Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, где Ta представляет собой соответствующий момент времени, при котором средняя скорость растворения испытуемого препарата A достигает приблизительно 85%,

(3) когда в среднем 85% или более труднорастворимого активного ингредиента в испытуемом препарате A не извлекается в пределах установленной длительности испытаний:

Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, где Ta представляет собой соответствующий момент времени, при котором скорость растворения достигает приблизительно 85% от средней скорости растворения испытуемого препарата A в пределах установленной длительности испытаний,

[7] таблетка, включающая труднорастворимый активный ингредиент, стеарат магния и гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от приблизительно 1 до приблизительно 4 мПа•с, и в которой регулируется изменение при растворении труднорастворимого активного ингредиента,

[8] таблетка по п.[1], в которой коэффициент подобия, представленный нижеследующим уравнением, имеет значение от 50 до 100:

где At и Bt представляют собой средние скорости растворения испытуемого препарата A и испытуемого препарата B соответственно в каждый момент времени, когда проводится сравнение растворения, n представляет собой количество точек, при которых сравнивалась средняя скорость растворения, и не может быть меньше 6,

испытуемый препарат A и испытуемый препарат B представляют собой препараты с одинаковой рецептурой, произвольно выбранные из двух различных партий,

момент времени для измерения растворения установлен следующим образом:

(1) когда в среднем 85% или более труднорастворимого активного ингредиента в испытуемом препарате A извлекается за время от 15 до 30 минут: 15, 30, 45 минут,

(2) когда в среднем 85% или более труднорастворимого активного ингредиента в испытуемом препарате A извлекается через 30 минут или более, но в пределах установленной длительности испытаний:

Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, где Ta представляет собой соответствующий момент времени, при котором средняя скорость растворения испытуемого препарата A достигает приблизительно 85%,

(3) когда в среднем 85% или более труднорастворимого активного ингредиента в испытуемом препарате A не извлекается в пределах установленной длительности испытаний:

Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, где Ta представляет собой соответствующий момент времени, при котором скорость растворения достигает приблизительно 85% от средней скорости растворения испытуемого препарата A в пределах установленной длительности испытаний.

Эффект изобретения

Согласно настоящему изобретению предлагается таблетка, демонстрирующая регулируемое изменение растворения труднорастворимого активного ингредиента.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, иллюстрирующий процесс растворения препарата из сравнительного примера.

Фиг.2 представляет собой график, иллюстрирующий процесс растворения препарата по изобретению.

Лучший способ осуществления изобретения

В настоящем изобретении термин "труднорастворимый" означает, что активный ингредиент является труднорастворимым в водном растворителе, таком как жидкость в организме и подобное. Когда активный ингредиент не является труднорастворимым изначально, колебания растворимости активного ингредиента очень малы. Следовательно, настоящее изобретение предпочтительно применимо к труднорастворимому активному ингредиенту. В настоящем описании "труднорастворимый" более точно означает, что растворимость в воде при 20°C составляет приблизительно 1 г/л или менее. Настоящее изобретение более предпочтительно применимо к активному ингредиенту, имеющему растворимость в воде (20°C) приблизительно 0,7 г/л или меньше, еще более предпочтительно 0,5 г/л или менее. Верхний предел степени труднорастворимости (т.е. нижний предел растворимости) не определен точно, но настоящее изобретение обычно применимо к активному ингредиенту, имеющему растворимость в воде (20°C) приблизительно 0,005 г/л или более.

Труднорастворимый активный ингредиент в данном описании представляет собой труднорастворимое соединение, представленное формулой (I):

где R¹ представляет собой углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель, аминогруппу, необязательно имеющую заместитель или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, R² представляет собой атом водорода или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель, R³ представляет собой атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель, или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, X представляет собой CHR⁴, NR⁴, O или S (R⁴ представляет собой атом водорода или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель), Y представляет собой C, CH или N, ••• представляет собой одинарную связь или двойную связь, кольцо A представляет собой 5-7-членный кислородсодержащий гетероцикл, необязательно имеющий заместитель, кольцо B представляет собой бензольное кольцо, необязательно имеющее заместитель, и m представляет собой целое число от 1 до 4,

или его соль (ниже в ряде случаев просто упоминаемые как соединение, представленное формулой (I)). Когда X представляет собой CH₂, предпочтительно, чтобы Y представлял собой C или CH.

Примеры “углеводородной группы” из термина «углеводородная группа, необязательно имеющая заместитель» включают алифатическую углеводородную группу, моноциклическую насыщенную углеводородную группу и ароматическую углеводородную группу, предпочтительно имеющую от 1 до 16 атомов углерода. Как правило, применяются, например, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, циклоалкильная группа и арильная группа. В качестве “алкильной группы” предпочтительной является, например, низшая алкильная группа и, как правило, применяется, например, C_1-6алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил и гексил. В качестве “алкенильной группы” предпочтительной является, например, низшая алкенильная группа, и, как правило, применяется, например, C_2-6алкенильная группа, например, винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, бутенил и изобутенил. В качестве “алкинильной группы” предпочтительной является, например, низшая алкинильная группа, и, как правило, применяется, например, C_2-6алкинильная группа, такая как этинил, пропаргил и 1-пропинил. В качестве “циклоалкильной группы” предпочтительной является, например, низшая циклоалкильная группа, например, C_3-6циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В качестве “арильной группы” предпочтительной является, например, C_6-14арильная группа, такая как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенилил и 2-антрил, как правило, применяется, например, фенильная группа.

В качестве заместителя, который может иметь “углеводородную группу” в “углеводородной группе, необязательно имеющей заместитель”, применяется, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром и йод), нитрогруппа, цианогруппа, гидроксигруппа, необязательно галогенированная низшая алкильная группа (например, необязательно галогенированная C_1-6алкильная группа, такая как метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 4,4,4-трифторбутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил), низшая алкоксигруппа (например, C_1-6алкоксигруппа, такая как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентилокси и гексилокси), аминогруппа, монозамещенная низшая алкиламиногруппа (например, монозамещенная C_1-6алкиламиногруппа, такая как метиламино и этиламино), дизамещенная низшая алкиламиногруппа (например, дизамещенная C_1-6алкиламиногруппа, такая как диметиламино и диэтиламино), карбоксильная группа, низшая алкилкарбонильная группа (например, C_1-6алкилкарбонильная группа, такая как ацетил и пропионил), низшая алкоксикарбонильная группа (например, C_1-6алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил), карбамоильная группа, монозамещенная низшая алкилкарбамоильная группа (например, монозамещенная C_1-6алкилкарбамоильная группа, такая как метилкарбамоильная и этилкарбамоильная), дизамещенная низшая алкилкарбамоильная группа (например, дизамещенная C_1-6алкилкарбамоильная группа, такая как диметилкарбамоильная и диэтилкарбамоильная), арилкарбамоильная группа (например, C_6-10арилкарбамоильная группа, такая как фенилкарбамоильная и нафтилкарбамоильная), арильная группа (например, C_6-10арильная группа, такая как фенил и нафтил), арилоксигруппа (например, C_6-10арилоксигруппа, такая как фенилокси и нафтилокси), необязательно галогенированная низшая алкилкарбониламиногруппа (например, необязательно галогенированная C_1-6алкилкарбониламиногруппа, такая как ацетиламино и трифторацетиламино), и оксогруппа. “Углеводородная группа” в «углеводородной группе, необязательно имеющей заместитель” может иметь 1-5, предпочтительно 1-3 вышеупомянутых заместителя в замещаемых положениях углеводородной группы и, когда число заместителей составляет 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.

Примеры “гетероциклической группы” термина “гетероциклическая группа, необязательно имеющая заместитель” включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) (от моноциклической до трициклической, предпочтительно моноциклическую или бициклическую) гетероциклическую группу, содержащую 1-4 (предпочтительно 1-3) гетероатома одного вида или гетероатома двух различных видов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атомам углерода. Например, применяется 5-членная циклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к атомам углерода, такая как 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2- или -3-пирролидинил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3- или 4-пиразолидинил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1H- или 2H-тетразолил и подобные, 6-членную циклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к атомам углерода, например 2-, 3- или 4-пиридил, N-оксид-2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, N-оксид-2-, 4- или 5-пиримидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперидино, 2-, 3- или 4-пиперидил, тиопиранил, 1,4-оксадинил, 1,4-тиадинил, 1,3-тиадинил, пиперазинил, триазинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, N-оксид-3- или 4-пиридазинил и подобные, бициклическую или трициклическую конденсированную циклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота в дополнение к атомам углерода, таких как индолил, бензофурил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолизинил, хинолизинил, 1,8-нафтиридинил, дибензофуранил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, хроманил, фенотиазинил, феноксазинил и подобные (предпочтительно группа, образованная конденсацией вышеупомянутого 5-, 6-членного кольца с 1 или 2 5-, 6-членными циклическими группами, необязательно содержащими 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к атомам углерода) и подобные. Среди них предпочтительной является 5-7-членная (предпочтительно 5- или 6-членная) гетероциклическая группа, содержащая 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота в дополнение к атомам углерода.

В качестве заместителя, который может иметь “гетероциклическая группа” в “гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель”, применяются, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром и йод), низшая алкильная группа (например, C_1-6алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил), циклоалкильная группа (например, C_3-6циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), низшая алкинильная группа (например, C_2-6алкинильная группа, такая как этинил, 1-пропинил и пропаргил), низшая алкенильная группа (например, C_2-6алкенильная группа, такая как винил, аллил, изопропенил, бутенил и изобутенил), аралкильная группа (например, C_7-11аралкильная группа, такая как бензил, α-метилбензил и фенетил), арильная группа (например, C_6-10арильная группа, такая как фенил и нафтил, предпочтительно фенильная группа), низшая алкоксигруппа (например, C_1-6алкоксигруппа, такая как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), арилоксигруппа (например, C_6-10арилоксигруппа, такая как фенокси), низшая алканоильная группа (например, формил; C_1-6алкилкарбонильная группа, такая как ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил), арилкарбонильная группа (например, C_1-6арилкарбонильная группа, такая как бензоильная группа и нафтоильная группа), низшая алканоилоксигруппа (например, формилокси; C_1-6алкилкарбонилоксигруппа, такая как ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси), арилкарбонилоксигруппа (например, C_6-10арилкарбонилоксигруппа, такая как бензоилокси и нафтоилокси), карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа (например, C_1-6алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил), аралкилоксикарбонильная группа (например, C_7-11аралкилоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил и т.д.), карбамоильная группа, моно-, ди- или тригалогензамещенная низшая алкильная группа (например, моно-, ди- или тригалогензамещенная-C_1-4алкильная группа, такая как хлорметил, дихлорметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил), оксогруппа, амидиногруппа, иминогруппа, аминогруппа, монозамещенная низшая алкиламиногруппа (например, моно-C_1-4алкиламиногруппа, такая как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино и бутиламино), дизамещенная низшая алкиламиногруппа (например, дизамещенная-C_1-4алкиламиногруппа, такая как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и метилэтиламино), 3-, 6-членная циклическая аминогруппа, необязательно содержащая 1-3 гетероатома, выбранные из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к атомам углерода и одному атому азота (например, 3-, 6-членная циклическая аминогруппа, такая как азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидил, морфолинил, дигидропиридил, пиридил, N-метилпиперазинил и N-этилпиперазинил), алкилендиоксигруппа (например, C_1-3алкилендиоксигруппа, такая как метилендиокси и этилендиокси), гидроксигруппа, нитрогруппа, цианогруппа, меркаптогруппа, сульфогруппа, сульфиногруппа, фософоногруппа, сульфамоильная группа, моноалкилсульфамоильная группа (например, монозамещенная C_1-6алкилсульфамоильная группа, такая как N-метилсульфамоильная, N-этилсульфамоильная, N-пропилсульфамоильная, N-изопропилсульфамоильная и N-бутилсульфамоильная), диалкилсульфамоильная группа (например, дизамещенная C_1-6алкилсульфамоильная группа, такая как N,N-диметилсульфамоильная, N,N-диэтилсульфамоильная, N,N-дипропилсульфамоильная и N,N-дибутилсульфамоильная), алкилтиогруппа (например, C_1-6алкилтиогруппа, такая как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио и трет-бутилтио), арилтиогруппа (например, C_6-10арилтиогруппа, такая как фенилтио и нафтилтио), низшая алкилсульфинильная группа (например, C_1-6алкилсульфинильная группа, такая как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и бутилсульфинил), арилсульфинильная группа (например, C_6-10арилсульфинильная группа, такая как фенилсульфинил и нафтилсульфинил), низшая алкилсульфонильная группа (например, C_1-6алкилсульфонильная группа, такая как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и бутилсульфонил), арилсульфонильная группа (например, C_6-10арилсульфонильная группа, такая как фенилсульфонил и нафтилсульфонил). “Гетероциклическая группа” в “гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель” может иметь 1-5, предпочтительно 1-3 вышеупомянутых заместителя в замещаемых положениях гетероциклической группы и, когда число заместителей равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.

Примеры термина “аминогруппа, необязательно имеющая заместитель” включают аминогруппу, необязательно имеющую, например, 1-2 вышеупомянутые “углеводородные группы, необязательно имеющие заместитель” в качестве заместителя. Предпочтительным заместителем, который может иметь “аминогруппа”, является, например, C_1-6алкильная группа, необязательно имеющая заместитель, и C_6-10арильная группа, необязательно имеющая заместитель. В качестве заместителя, который может иметь “C_1-6алкильная группа” или “C_6-10арильная группа”, применяются заместители такие же, как те, которые может иметь описанная выше “углеводородная группа”. К применяемому здесь термину “низшая алкильная группа” в “низшей алкильной группе, необязательно имеющей заместитель” относится, например, C_1-6алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, которая может иметь, например, 1-3 заместителя, из тех которые может иметь описанная выше “углеводородная группа”. К применяемому в данном описании термину “низшая алкоксигруппа” в “низшей алкоксигруппе, необязательно имеющей заместитель” относится, например, C_1-6алкоксигруппа, такая как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси и которая может иметь, например, 1-3 заместителя, которые может иметь описанная выше “углеводородная группа”.

К применяемому в данном описании термину “бензольное кольцо, необязательно имеющее заместитель” относится, например, бензольное кольцо, необязательно имеющее 1-2 заместителя в замещаемых положениях, выбранных из атома галогена (например, фтор, хлор, бром и йод), углеводородного радикала, необязательно имеющего заместитель, аминогруппы, необязательно имеющей заместитель, амидной группы (например, C_1-3ациламиногруппа, такая как формамид и ацетамид), низшей алкоксигруппы, необязательно имеющей заместитель, и низшей алкилендиоксигруппы (например, C_1-3алкилендиоксигруппа, такая как метилендиокси и этилендиокси). В качестве “углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель”, “аминогруппы, необязательно имеющей заместитель” и “низшей алкоксигруппы, необязательно имеющей заместитель” применяются, например, группы одинаковые с теми, которые более точно описаны выше. Когда число заместителей, которые имеет “углеводородная группа”, “аминогруппа” и “низшая алкоксигруппа” равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными. В качестве “бензольного кольца, необязательно имеющего заместитель”, предпочтительным является, например, бензольное кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 заместителя, выбранных из атома галогена (например, фтор, хлор), C_1-6алкильной группы (например, метил, этил) и монозамещенной C_1-6алкиламиногруппой.

В вышеупомянутых формулах R¹ представляет собой углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель, аминогруппу, необязательно имеющую заместитель, или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель. В качестве предпочтительной “углеводородной группы” в “углеводородной группе, необязательно имеющей заместитель” представленный в виде R¹, как правило, применяются, например, алкильная группа (например, C_1-6алкильная группа, такая как метил, этил, пропил и изопропил), алкенильная группа (например, C_2-6алкенильная группа, такая как винил), алкинильная группа (например, C_2-6алкинильная группа, такая как этинил), циклоалкильная группа (например, C_3-6циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил) и арильная группа (например, C_6-14арильная группа, такая как фенил), в особенности, алкильная группа (например, C_1-6алкильная группа, такая как метил) и циклоалкильная группа (например, C_3-6циклопропил, такая как циклопропил). “Алкильная группа”, “алкенильная группа”, “алкинильная группа”, “циклоалкильная группа” и “арильная группа” может иметь, например, 1-5, предпочтительно 1-3 заместителя, из тех, которые может иметь “углеводородная группа”, как описано выше (предпочтительно атом галогена, такой как фтор).

В качестве предпочтительного заместителя в “аминогруппе, необязательно имеющей заместитель” представленный в виде R¹, применяется, например, 1 или 2 низшие алкильные группы, необязательно имеющие заместитель, и арильная группа, необязательно имеющая заместитель, в частности применяли одну из низших алкильных групп, необязательно имеющую заместитель. В качестве “низшей алкильной группы” применяется, например, C_1-6алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. “Низшая алкильная группа” может иметь, например, 1-3 заместителя, которые может иметь описанная выше “углеводородная группа”. В качестве “арильной группы” применяется, например, C_6-10арильная группа, например фенильная группа. “Арильная группа” может иметь, например, 1-5, предпочтительно 1-3 заместителя, которые может иметь описанная выше “углеводородная группа” (предпочтительно атом галогена, такой как фтор и хлор, и C_1-6алкоксигруппа, такая как метокси и этокси). В качестве “аминогруппы, необязательно имеющей заместитель”, как правило, применяется, например, фениламиногруппа, имеющая в качестве заместителей 1-3 низшие алкоксигруппы (например, C_1-4алкоксигруппа, такая как метокси), или моноалкиламиногруппа, с низшей алкильной группой (например, C_1-4алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, бутил и трет-бутил) в качестве заместителя.

В качестве предпочтительной “гетероциклической группы” в “гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель” представленной в виде R¹, применяется, например, 5-6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атомам углерода. Конкретные примеры включают 1, 2 или 3-пирролидинил, 2- или 4-имидазолинил, 2-, 3- или 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1- или 2-пиперазинил, морфолинил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-фурил или 3-фурил, пиразинил, 2-пиримидинил, 3-пирролил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил и 3-изоксазолил. Особенно предпочтительной в применении является 6-членная азотсодержащая гетероциклическая группа (например, пиридил). В качестве предпочтительного заместителя в гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель" представленной в виде R¹, применяются, например, атом галогена (например, хлор и фтор), C_1-6алкильная группа (например, метил и этил), C_1-6алкоксигруппа (например, метокси и этокси), аралкилоксикарбонильная группа (например, C_7-12аралкилоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил) и подобные.

В качестве R¹ предпочтительной является, например, (i) низшая алкильная группа, необязательно имеющая заместитель, (ii) низшая циклоалкильная группа, необязательно имеющая заместитель, (iii) низшая алкенильная группа, необязательно имеющая заместитель, (iv) арильная группа, необязательно имеющая заместитель, (v) моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, необязательно имеющая заместитель, (vi) ариламиногруппа, необязательно имеющая заместитель, или (vii) 5- или 6-членная азотсодержащая гетероциклическая группа, необязательно имеющая заместитель. В качестве “низшей алкильной группы” предпочтительной является, например, C_1-6алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил и гексил. В качестве “низшей циклоалкильной группы”, предпочтительной является, например, C_3-6циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В качестве “низшей алкенильной группы” предпочтительной является, например, C_2-6алкенильная группа, такая как винил, 1-пропенил и бутенил. В качестве “арильной группы” предпочтительной является, например, C_6-10арильная группа, такая как фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. В качестве “низшей алкиламиногруппы” предпочтительной является, например, моно- или дизамещенная C_1-6алкиламиногруппа, такая как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диэтиламино и метилэтиламино. В качестве “ариламиногруппы” предпочтительной является, например, C_6-10ариламиногруппа, такая как фениламино. В качестве “5- или 6-членной азотсодержащей гетероциклической группы” предпочтительной является, например, 5- или 6-членная азотсодержащая гетероциклическая группа, такая как 2-, 3- или 4-пиридил. В качестве заместителя, который могут иметь эти группы, применяются, например, от 1 до 5 заместителей, которые может иметь описанная выше “углеводородная группа”.

Дополнительные предпочтительные примеры R¹ включают i) C_1-6алкильные группы, каждая из которых необязательно имеет 1-4 заместителя в виде галогена или C_1-6алкоксигруппы, ii) C_3-6циклоалкильную группу, iii) C_2-6алкенильную группу, iv) C_6-10арильную группу, необязательно имеющую 1-4 заместителя в виде C_1-6алкоксигруппы, нитрогруппы, галогензамещенной C_1-6алкилкарбониламиногруппы или атома галогена, v) моно- или дизамещенную C_1-6алкиламиногруппу, vi) C_6-10ариламиногруппу, необязательно имеющую в качестве заместителя 1-3 C_1-6алкоксигрупп, и vii) 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую в качестве заместителя 1 или 2 C_7-11аралкилоксикарбонильные группы. В частности, как правило, применяется, необязательно галогенированная C_1-6алкильная группа (например, метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 4,4,4-трифторбутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил), C_3-6циклоалкильная группа (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил) или монозамещенная C_1-6алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и трет-бутиламино) и среди них предпочтительной является необязательно галогенированная C_1-6алкильная группа или монозамещенная C_1-6алкиламиногруппа, в особенности необязательно галогенированная C_1-6алкильная группа, и в числе других C_1-3алкильная группа (например, метил, этил и пропил).

В приведенной выше формуле R² представляет собой атом водорода или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель. В качестве R² предпочтительно применяется атом водорода или низшая (C_1-6)алкильная группа, необязательно имеющая заместитель, более предпочтительным является использование атома водорода или низшей (C_1-6)алкильной группы, в частности, как правило, применяется атом водорода. В приведенной выше формуле R³ представляет собой атом водорода, углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель. В качестве предпочтительной “углеводородной группы” в “углеводородной группе, необязательно имеющей заместитель”, представленный в виде R³, как правило, применяются, например, алкильная группа (например, C_1-6алкильная группа, такая как метил, этил, пропил и изопропил), алкенильная группа (например, C_2-6алкенильная группа, такая как винил), алкинильная группа (например, C_2-6алкинильная группа, такая как этинил) и циклоалкильная группа (например, C_3-6циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил) и арильная группа (например, C_6-14арильная группа, такая как фенил), в особенности, алкильная группа (например, C_1-6алкильная группа, такая как метил) и арильная группа (например, C_6-14арильная группа, например фенил). “Алкильная группа”, “алкенильная группа”, “алкинильная группа”, “циклоалкильная группа” и “арильная группа” может иметь, например, 1-5, предпочтительно 1-3 заместителя, которые может иметь описанная выше “углеводородная группа” (предпочтительно атом галогена, например фтор).

В качестве предпочтительной “гетероциклической группы” в “гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель” представленной в виде R³, применяется, например, 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 гетероатомв, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атомам углерода. Конкретные примеры включают 1-, 2- или 3-пирролидинил, 2- или 4-имидазолинил, 2-, 3- или 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-, 3- или 4-пиперидил, 1- или 2-пиперазинил, морфолинил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фурил, пиразинил, 2-пиримидинил, 3-пирролил, 3-пиридазинил, 3-изотиазолил и 3-изоксазолил. Особенно предпочтительно применение 6-членной азотсодержащей гетероциклической группы (например, пиридила). В качестве предпочтительного заместителя в “гетероциклической группе, необязательно имеющей заместитель”, представленной в виде R³, применяется, например, атом галогена (например, хлор и фтор), C_1-6алкильная группа (например, метил и этил), C_1-6алкоксигруппа (например, метокси и этокси), аралкилоксикарбонильная группа (например, C_7-12аралкилоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил), аминогруппа, монозамещенная C_1-6алкиламиногруппа (например, метиламино и этиламино), дизамещенная C_1-6алкиламиногруппа (например, диметиламино и диэтиламино). R³ предпочтительно является, например, (i) атомом водорода, (ii) низшей алкильной группой, необязательно имеющей заместитель, (iii) арильной группой, необязательно имеющей заместитель, и (iv) 5- или 6-членной гетероциклической группой, необязательно имеющей заместитель, и наиболее предпочтительно представляет собой, например, (i) атом водорода, (ii) низшую алкильную группу, (iii) C_6-10арильную группу, необязательно имеющую заместитель, и (iv) 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель. Примеры заместителя включают атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, аминогруппу, монозамещенную C_1-6алкиламиногруппу и дизамещенную C_1-6алкиламиногруппу. Более предпочтительно, чтобы R³ представлял собой атом водорода, фенильную группу, или 2-, 3- или 4-пиридильную группу. Особенно предпочтительно, чтобы R³ представлял собой атом водорода.

В приведенной выше формуле X представляет собой CHR⁴, NR⁴, O или S (в которой R⁴ представляет собой атом водорода или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель). X^a представляет CHR^4a, NR^4a, O или S (в которой R^4a представляет атом водорода или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель). В качестве R⁴ или R^4a предпочтительным является атом водорода или низшая (C_1-6)алкильная группа, необязательно имеющая заместитель, и, как правило, применяется атом водорода. X предпочтительно представляет собой CHR⁴ (в которой R⁴ имеет значение, определенное выше), O или S. X предпочтительно представляет собой CHR⁴ или NR⁴ (в которой R⁴ имеет значение, определенное выше). X^a предпочтительно представляет собой CHR^4a или NR^4a (в которой R^4a имеет значение, определенное выше). В приведенной выше формуле Y представляет собой C, CH или N. Предпочтительно он является C или CH. Y^a представляет собой C, CH или N. Предпочтительно он является C или CH.

В приведенной выше формуле кольцо А или кольцо A' представляет собой 5- 7-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, необязательно имеющий заместитель. Примеры "5- 7-членного гетероцикла, содержащего атом кислорода" включают 5- 7-членный гетероцикл (предпочтительно 5- или 6-членный), необязательно содержащий 1-3 (предпочтительно 1 или 2) атомов одного вида или двух различных атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к углеводородным радикалам и атомам кислорода. Кольцо предпочтительно представляет собой кольцо, представленное формулой:

где E представляет (i) CH₂CH_2, (ii) CH=CH, (iii) CH₂O, (iv) OCH_2, (v) CH₂S(O)q' (где q' является целым числом от 0 до 2), (vi) S(O)q'CH₂ (где q' имеет значение, определенное выше), (vii) CH₂NH, (viii) NHCH_2, (ix) N=N, (x) CH=N, (xi) N=CH или (xii) CONH, и n' представляет собой целое число от 0 до 2. E предпочтительно представляет собой (i) CH₂CH_2, (ii) CH=CH, (iii) CH₂O, (iv) OCH_2, (v) CH₂NH, (vi) NHCH_2, (vii) N=N, (viii) CH=N или (ix) N=CH и особенно (i) CH₂CH₂ или (ii) CH=CH. Конкретно, наиболее предпочтительными являются 5-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, такой как 2,3-дигидрофуран, фуран, 1,3-диоксол, оксазолин, изоксазол, 1,2,3-оксадиазол и оксазол, и 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, такой как 2H-3,4-дигидропиран, 2H-пиран, 2,3-дегидро-1,4-диоксан и 2,3-дегидроморфолин. Более предпочтительным кольцом является кольцо, представленное формулой:

где n имеет значение, определенное выше. Конкретнее, как правило, применяется, например, 2,3-дигидрофуран, фуран, 2H-3,4-дигидропиран и 2H-пиран.

В качестве заместителя в кольце А и кольце A', например, применяются атом галогена (например, фтор, хлор, бром и йод), низшая алкильная группа, необязательно имеющая заместитель, циклоалкильная группа, необязательно имеющая заместитель, низшая алкинильная группа, необязательно имеющая заместитель, низшая алкенильная группа, необязательно имеющая заместитель, арильная группа, необязательно имеющая заместитель, низшая алкоксигруппа (например, C_1-6алкоксигруппа, такая как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), арилоксигруппа (например, C_6-10арилоксигруппа, такая как фенокси), низшая алканоильная группа (например, формил; C_1-6алкилкарбонильная группа, такая как ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил), арилкарбонильная группа (например, C_6-10арилкарбонильная группа, такая как бензоильная группа и нафтоильная группа), низшая алканоилоксигруппа (например, формилоксигруппа; C_1-6алкилкарбонилоксигруппа, такая как ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси), арилкарбонилоксигруппа (например, C_6-10арилкарбонилоксигруппа, такая как бензоилокси и нафтоилокси), карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа (например, C_1-6алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил), аралкилоксикарбонил (например, C_7-11аралкилоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил), карбамоильная группа, моно-, ди- или тригалогензамещенная низшая алкильная группа (например, моно-, ди- или тригалогензамещенная C_1-4алкильная группа, такая как хлорметил, дихлорметил, трифторметил и 2,2,2-трифторэтил), оксогруппа, амидиногруппа, иминогруппа, аминогруппа, монозамещенная низшая алкиламиногруппа (например, монозамещенная C_1-4алкиламиногруппа, такая как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино и бутиламино), дизамещенная низшая алкиламиногруппа (например, дизамещенная C_1-4алкиламиногруппа, такая как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и метилэтиламино), 3-, 6-членная циклическая аминогруппа, необязательно содержащая 1-3 гетероатома, выбранные из атома кислорода, атома серы и атома азота, в дополнение к атомам углерода и одному атому азота (например, 3-, 6-членная циклическая аминогруппа, такая как азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидил, морфолинил, дигидропиридил, пиридил, N-метилпиперазинил и N-этилпиперазинил), алкилендиоксигруппа (например, C_1-3алкилендиоксигруппа, такая как метилендиокси и этилендиокси), гидроксигруппа, нитрогруппа, цианогруппа, меркаптогруппа, сульфогруппа, сульфинильная группа, фосфонильная группа, сульфамоильная группа, моноалкилсульфамоильная группа (например, монозамещенная C_1-6алкилсульфамоильная группа, такая как N-метилсульфамоильная, N-этилсульфамоильная, N-пропилсульфамоильная, N-изопропилсульфамоильная и N-бутилсульфамоильная), диалкилсульфамоильная группа (например, дизамещенная C_1-6алкилсульфамоильная группа, такая как N,N-диметилсульфамоильная, N,N-диэтилсульфамоильная, N,N-дипропилсульфамоильная и N,N-дибутилсульфамоильная), алкилтиогруппа (например, C_1-6алкилтиогруппа, такая как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио и трет-бутилтио), арилтиогруппа (например, C_6-10арилтиогруппа, такая как фенилтио и нафтилтио), низшая алкилсульфинилгруппа (например, C_1-6алкилсульфинильная группа, такая как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и бутилсульфинил), арилсульфинильная группа (например, C_6-10арилсульфинильная группа, такая как фенилсульфинил и нафтилсульфинил), низшая алкилсульфонильная группа (например, C_1-6алкилсульфонильная группа, такая как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и бутилсульфонил), и арилсульфонильная группа (например, C_6-10арилсульфонильная группа, такая как фенилсульфонил и нафтилсульфонил). "Низшая алкильная группа", "низшая алкенильная группа", "низшая алкинильная группа", "низшая циклоалкильная группа" и "арильная группа" может иметь 1-5, предпочтительно 1-3 заместителя, из тех, которые может иметь описанная выше "углеводородная группа".

Предпочтительные заместители в кольце А и кольце A' включают атом галогена, C_1-6алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, C_1-6алкоксигруппу, необязательно имеющую заместитель, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, необязательно имеющую заместитель, и оксогруппу. "Заместитель" в "C_1-6алкильной группе, необязательно имеющей заместитель", в "C_1-6алкоксигруппе, необязательно имеющей заместитель", и в "аминогруппе, необязательно имеющей заместитель" представляет собой, например, заместитель, из тех, которые может иметь описанная выше "углеводородная группа". Кольцо А и кольцо A' может иметь 1-4, предпочтительно 1 или 2, из вышеупомянутых заместителей в замещаемых положениях в зависимости от размера кольца и, когда число заместителей равно 2 или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры кольца А и кольца A' включают, например,

где n имеет значение, определенное выше, и R⁵ представляет собой атом водорода или 1 или 2 заместителя, описанных в качестве "предпочтительных заместителей в кольце А и кольце A'". Среди них, как правило, применяется кольцо, в котором R⁵ представляет собой атом водорода или C_1-6алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, в частности R⁵ представляет собой атом водорода (незамещенное кольцо A и незамещенное кольцо A').

В приведенной выше формуле кольцо B представляет собой бензольное кольцо, необязательно имеющее заместитель. Заместитель в кольце B включает, например, описанные выше "заместители" в "бензольном кольце, необязательно имеющем заместитель". Среди них предпочтительными являются атом галогена или низшая (C_1-6)алкильная группа, необязательно имеющая заместитель и, в частности, как правило, используется, атом галогена или низшая (C_1-6)алкильная группа (предпочтительно метил). "Заместитель" в "низшей (C_1-6)алкильной группе, необязательно имеющей заместитель" представляет собой, например, заместители, из тех, которые может иметь описанная выше "углеводородная группа". Кольцо B может иметь 1 или 2, предпочтительно 1 заместитель в замещаемых положениях и, когда число заместителей равно 2, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно кольцо В представляет собой, например,

где R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую (C_1-6)алкильную группу, необязательно имеющую заместитель или низшую (C_1-6)алкоксигруппу, необязательно имеющую заместитель. R⁶ представляет собой предпочтительно, например, атом водорода, атом галогена или низшую (C_1-6)алкильную группу (предпочтительно метил). Более предпочтительно, он является атомом водорода.

В приведенной выше формуле m представляет собой целое число от 1 до 4. Предпочтительно m является целым числом от 1 до 3. Более предпочтительно m имеет значение 2 или 3, в частности m предпочтительно представляет собой 2. В приведенной выше формуле n представляет собой целое число от 0 до 2. Предпочтительно n является целым числом 0 или 1. В особенности, n предпочтительно равно 0.

Примеры

включают

где R^4' представляет собой углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель, и другие соответствующие символы, имеющие значение, определенное выше. Предпочтительно R⁴' представляет собой низший (C_1-3)алкил, необязательно имеющий заместитель.

В качестве предпочтительных примеров представлены

,

где соответствующие символы совпадают с определенными выше. Среди них, предпочтительными являются

где соответствующие символы совпадают с определенными выше.

Кроме того, предпочтительно применяются

где соответствующие символы совпадают с определенными выше. Среди них предпочтительными являются

где соответствующие символы совпадают с определенными выше. Особенно предпочтительной является

где соответствующие символы совпадают с определенными выше.

Примеры

включают

где соответствующие символы совпадают с определенными выше.

В качестве предпочтительных примеров представлены

,

где соответствующие символы совпадают с определенными выше. Среди них предпочтительными являются

где соответствующие символы совпадают с определенными выше.

Кроме того, предпочтительно применяются

где соответствующие символы совпадают с определенными выше. Среди них, предпочтительными являются

где соответствующие символы совпадают с определенными выше. Более того, предпочтительными также являются

где соответствующие символы совпадают с определенными выше. Особенно предпочтительной является

где соответствующие символы совпадают с определенными выше.

В качестве соединения (I) настоящего изобретения предпочтительно, как правило, применяются, например, соединения, имеющие следующие структурные формулы:

где соответствующие символы совпадают с определенными выше.

Предпочтительные примеры соединения (I) включают соединения, представленные формулами:

где соответствующие символы совпадают с определенными выше.

Кроме того, предпочтительные примеры соединения (I) включают соединение, в котором R¹ представляет собой (i) низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, (ii) низшую циклоалкильную группу, необязательно имеющую заместитель, (iii) низшую алкенильную группу, необязательно имеющую заместитель, (iv) арильную группу, необязательно имеющую заместитель, (v) моно- или дизамещенную низшую алкиламиногруппу, необязательно имеющую заместитель, (vi) ариламиногруппу, необязательно имеющую заместитель или (vii) 5- или 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, R² представляет собой атом водорода или низшую (C_1-6)алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, R³ представляет собой (i) атом водорода, (ii) низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместитель или (iii) арильную группу, необязательно имеющую заместитель, X представляет собой CHR⁴ или NR⁴ (R⁴ представляет собой атом водорода или низшую (C_1-6)алкильную группу, необязательно имеющую в качестве заместителя оксогруппу), Y представляет собой C, CH или N (при условии, что когда X представляет собой CH₂, Y представляет собой C или CH), ••• представляет собой одинарную связь или двойную связь. Кольцо A представляет собой 5-, 7-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, необязательно имеющий заместитель, кольцо B представляет собой бензольное кольцо, необязательно имеющее заместитель, и m имеет значение 1 или 2.

Более предпочтительно данное соединение представляет собой соединение, в котором R¹ представляет собой i) C_1-6алкильную группу, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 4 заместителей в виде галогена или C_1-6алкоксигруппы, ii) C_3-6циклоалкильную группу, iii) C_2-6алкенильную группу, iv) C_6-10арильную группу, необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей в виде C_1-6алкоксигруппы, нитрогруппы, галогензамещенной C_1-6алкилкарбониламиногруппой или атомом галогена, v) моно- или дизамещенную C_1-6алкиламиногруппу, vi) C_6-10ариламиногруппу, необязательно замещенную 1-3 C_1-6алкоксигруппами или vii) 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-2 C_7-11аралкилоксикарбонильными группами, R² представляет собой атом водорода или низшую (C_1-6)алкильную группу, R³ представляет собой (i) атом водорода, (ii) низшую (C_1-6)алкильную группу или (iii) C_6-14арильную группу, X представляет собой CHR⁴ или NR⁴ (в которой R⁴ представляет собой атом водорода или низшую (C_1-6)алкильную группу, необязательно имеющую оксогруппу в качестве заместителя), Y представляет собой C, CH или N (при условии, что когда X представляет собой CH₂, Y представляет собой C или CH), ••• представляет собой одинарную связь или двойную связь.

Кольцо А представляет собой:

где соответствующие символы совпадают с определенными выше,

кольцо В представляет собой:

R^6a представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую (C_1-6)алкильную группу и

m имеет значение 1 или 2.

Среди них предпочтительным является соединение, представленное формулой:

где R^1b представляет C_1-6алкильную группу, R^6b представляет собой атом водорода или атом галогена, n имеет значение 0 или 1,

представляет собой одинарную или двойную связь, и когда X^b представляет собой CH₂,

представляет собой одинарную или двойную связь, и когда X^b представляет собой NH,

представляет собой одинарную связь, или его соль.

Кроме того, предпочтительным также является соединение, представленное формулой:

где R^1b представляет собой C_1-6алкильную группу,

X' представляет собой CH₂, NH или NCHO,

R^3a представляет собой атом водорода или фенильную группу,

••• представляет собой одинарную или двойную связь,

E^a представляет CH₂CH₂, CH=CH, CH₂O, CH=N, CONH или CH₂NH,

n^a представляет 0 или 1,

кольцо A'' представляет 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода, необязательно имеющий 1 или 2 C_1-6алкильные группы, необязательно замещенные гидроксильной группой, и

кольцо B' представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена, или его солью. Среди них также предпочтительным является соединение, в котором, когда X' представляет собой CH₂ или NCHO, ••• представляет собой одинарную связь или двойную связь, и когда X' представляет собой NHO, ••• представляет одинарную связь, или его соль.

Особенно предпочтительно, чтобы соединение (I) представляло собой (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамид (общее название: Ramelteon (Рамелтеон)) (в ряде случаев именуемый в дальнейшем как Соединение A).

Соединение (I) является известным соединением, полезным в качестве препарата для предотвращения или лечения бессонницы, описанным в JP-A-10-287665, и может быть получено известными способами, такими как способ, описанный в данной публикации или в похожих.

Таблетка по настоящему изобретению содержит приблизительно 3 вес.% (вес/вес) или более труднорастворимого активного ингредиента в расчете на целую таблетку. Когда содержание труднорастворимого активного ингредиента становится меньше, чем это количество, то первоначально колебания растворимости активного ингредиента в таблетке очень незначительны. Таблетка по настоящему изобретению содержит данный труднорастворимый активный ингредиент в количестве предпочтительно приблизительно 5 вес.% (вес/вес) или более, более предпочтительно приблизительно 7 вес.% (вес/вес) или более, особенно предпочтительно приблизительно 10 вес.% (вес/вес) или более. Кроме того, содержание труднорастворимого активного ингредиента в таблетке по настоящему изобретению обычно имеет значение не более чем приблизительно 50 вес.% (вес/вес).

Таблетка по настоящему изобретению содержит стеарат магния. Стеарат магния представляет собой обычно используемое скользящее вещество и является доступным коммерческим продуктом. Такой коммерчески доступный стеарат магния обычно содержит компоненты, отличные от стеарата магния. В настоящем изобретении, с точки зрения регулирования колебаний растворимости активного ингредиента и улучшения скорости растворения, соответственно применяется стеарат магния, в котором долевые величины стеариновой кислоты во фракции жирной кислоты (относительное содержание стеариновой кислоты), составляют приблизительно 90% или более. Относительное содержание стеариновой кислоты рассчитывается способом, описанным в Фармакопее Японии, 14-е издание. Таблетка по настоящему изобретению предпочтительно содержит стеарат магния в количестве приблизительно 0,7 вес.% (вес/вес) или более в расчете на целую таблетку. Верхний предел содержания стеарата магния не особенно ограничивается, но обычно имеет значение не более чем приблизительно 2 вес.% (вес/вес) в расчете на целую таблетку.

Таблетка по настоящему изобретению содержит гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от приблизительно 1 до приблизительно 4 мПа•с (предпочтительно вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 3,4 мПа•с). Гидроксипропилцеллюлоза представляет собой обычно используемое связующее, и, как правило, в качестве связующего для таблетки применяют гидроксипропилцеллюлозу, имеющую более высокую вязкость. Настоящее изобретение отличается тем, что применяют гидроксипропилцеллюлозу, имеющую относительно низкую вязкость.

Такая гидроксипропилцеллюлоза является доступной, например, в виде коммерчески доступного продукта (например, SSL типа, SL типа, Nippon Soda Co., Ltd.).

В частности, предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза, имеющая низкую минерализацию, которая получена повторной очисткой, и гидроксипропилцеллюлоза, имеющая остаток после сжигания не более чем приблизительно 0,2% при измерении после сжигания при 600±50°C. В частности, предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза, которая растворяется в воде и полярном органическом растворителе, таком как спирт при нормальной температуре и имеет большую растворимость в воде.

В настоящем изобретении численное значение вязкости является численным значением вязкости, определенным с использованием 2% водного раствора Типа B в вискозиметре при 20°C.

Предпочтительно, чтобы таблетка по настоящему изобретению содержала такую гидроксипропилцеллюлозу, приблизительно 3 вес.% (вес/вес), в расчете на целую таблетку.

Таблетка по настоящему изобретению может необязательно содержать другие активные ингредиенты и другие компоненты, например другие добавки.

Таблетка по настоящему изобретению может производиться смешиванием труднорастворимого активного ингредиента, стеарата магния, и гидроксипропилцеллюлозы, имеющей вязкость от приблизительно 1 до приблизительно 4 мПа•с, а также других необязательно включенных компонентов в заранее определенном соотношении и спрессовыванием смеси в таблетки по стандартной методике, которая применяется для изготовления лекарства.

Более точно, таблетка может производиться, например, следующим способом.

После того как труднорастворимый активный ингредиент и необязательно включенные компоненты (наполнитель и т.п.) гомогенно смешивают в устройстве для высушивания гранул в псевдоожиженном слое, смесь распыляют в сушильном шкафу в виде водного раствора, в котором растворена гидроксипропилцеллюлоза, имеющая вязкость от приблизительно 1 до приблизительно 4 мПа•с, для гранулирования, и затем сушат в том же сушильном шкафу.

Полученные гранулы измельчают для получения порошка с частицами определенных размеров.

При изготовлении таблетки к порошку с частицами определенных размеров добавляют стеарат магния и необязательно включенные компоненты (разрыхлитель и т.п.), которые смешиваютя для получения гранул.

Гранулы спрессовывают в таблетку на таблеточном прессе с получением непокрытой таблетки.

На полученную непокрытую таблетку распыляют раствор с пленочным покрытием в устройстве для нанесения пленочного покрытия с получением таблетки с пленочным покрытием.

Согласно настоящему изобретению, поскольку скорость растворения труднорастворимого активного ингредиента улучшается и приближается к приблизительно определенной величине, таблетка по настоящему изобретению обеспечивает регулирование колебаний растворимости труднорастворимого активного ингредиента. В настоящем изобретении регулирование колебаний растворимости означает, что коэффициент подобия (функция f2), представляющий индекс для оценки сходства процесса растворения между препаратами с одинаковой рецептурой в произвольно выбранных двух различных партиях, имеет значения от 50 до 100. Предпочтительно, чтобы коэффициент подобия (функция f2) имел значения от 70 до 100.

Одинаковая рецептура означает, что названия и количества включенных компонентов являются, по существу, одинаковыми, и партии включенных компонентов могут быть одинаковыми или различными.

Коэффициент подобия выражается следующим уравнением:

где At и Bt имеют значения средней скорости растворения испытуемого препарата A и испытуемого препарата B соответственно в каждый момент времени, когда проводится сравнение растворения, n представляет собой количество точек, при которых сравнивалась средняя скорость растворения, и не может быть меньше 6,

испытуемый препарат A и испытуемый препарат B представляют собой препараты с одинаковой рецептурой, произвольно выбранные из двух различных партий,

моменты времени для измерения растворения установлены следующим образом:

(1) когда в среднем 85% или более труднорастворимого активного ингредиента в испытуемом препарате A извлекается за время от 15 до 30 минут: 15, 30, 45 минут,

(2) когда в среднем 85% или более труднорастворимого активного ингредиента в испытуемом препарате A извлекается через 30 минут или более, но в пределах установленной длительности испытаний:

Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, где Ta представляет собой соответствующий момент времени, при котором средняя скорость растворения испытуемого препарата A достигает приблизительно 85%,

(3) когда в среднем 85% или более труднорастворимого активного ингредиента в испытуемом препарате A не извлекается в пределах установленной длительности испытаний:

Ta/4, 2Ta/4, 3Ta/4, Ta, где Ta представляет собой соответствующий момент времени, при котором скорость растворения достигает приблизительно 85% от средней скорости растворения испытуемого препарата A в пределах установленной длительности испытаний.

Таблетка по настоящему изобретению может вводится перорально в соответствии с обычным режимом приема таблетки.

Точнее, перорально может вводиться, например, от 4 до 16 мг труднорастворимого активного ингредиента один раз в день перед сном.

Примеры

Представленное изобретение будет описано более подробно с помощью следующих справочных примеров и примеров согласно изобретению, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

В следующих примерах применяли гидроксипропилцеллюлозу (вязкость от 2 до 3,4 мПа•с) массой от 1 до 2 г, которую точно взвешивали и которая имела остаток после сжигания не более чем 0,2%, измеренный после сжигания при 600±50°C.

В следующих примерах и сравнительных примерах применяли препаративные вспомогательные вещества, продукты, содержащиеся в Японской Фармакопее, 14-ом издании, или Стандартах для фармацевтических вспомогательных веществ 2003 (the Pharmaceutical Excipients Standards 2003), при условии, что среди препаративных вспомогательных веществ, таких как стеарат магния, применяли продукты, которые содержатся в Японской Фармакопее, 14-ом издании, таким же образом, как применяли другие препаративные вспомогательные вещества и, в частности, применяли стеарат магния, имеющий относительное содержание стеариновой кислоты приблизительно 90% или более (TAIHEI CHEMICAL INDUSТRIAL CO., LTD.).

Справочный пример 1

После того как Соединение A, лактозу и кукурузный крахмал гомогенно смешивали в сушителе для грануляции в псевдоожиженном слое, согласно рецептуре в таблице 1, смесь распыляли в виде водного раствора, в котором гидроксипропилцеллюлозу растворяли для гранулирования в сушильном устройстве, и затем высушивали в том же сушильном устройстве. Полученные гранулы измельчали с помощью сита, имеющего диаметр отверстия 1,5 мм, применяя электрическую мельницу для получения порошка из частиц заданного размера. К порошку из частиц заданного размера добавляли кукурузный крахмал и стеарат магния и смешивали в миксере барабанного типа, получая гранулы для изготовления таблетки. Для получения непокрытой таблетки гранулы прессовали в таблетку массой 130 мг на таблеточном прессе, применяя пуансон диаметром 7,0 мм. В устройстве для нанесения пленки на полученную непокрытую таблетку распыляли раствор оксида титана, гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, в котором был диспергирован желтый сесквиоксид железа и сополивидон с получением приблизительно 270000 покрытых пленкой таблеток, каждая из которых содержит 4 мг или 8 мг Соединения A в одной таблетке.

Таблица 1   4 мг 8 мг Непокрытая таблетка Соединение A 4,0 8,0 Лактоза 101,6 97,6 Кукурузный крахмал 19,4 19,4 Гидроксипропилцеллюлоза (вязкость от 6 до 10 мПа•с) 4,0 4,0 Стеарат магния 1,0 1,0 Пленочное покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 3,75 3,74 Сополивидон 0,75 0,75 Оксид титана 0,5 0,5 Желтый оксид железа - 0,01 Итого 135,0 135,0

Пример 1

После того как Соединение A, лактозу и кукурузный крахмал гомогенно смешивали в сушильном устройстве для грануляции в псевдоожиженном слое, согласно рецептуре в таблице 2, смесь распыляли в виде водного раствора, в котором гидроксипропилцеллюлозу растворяли для гранулирования в сушильном устройстве, и затем сушили в том же сушильном устройстве. Полученные гранулы измельчали с помощью сита, имеющего диаметр отверстия 1,5 мм, применяя электрическую мельницу для получения порошка из частиц заданного размера. К порошку из частиц заданного размера добавляли кукурузный крахмал и стеарат магния и смешивали в миксере барабанного типа, получая гранулы для изготовления таблетки. Для получения непокрытой таблетки гранулы прессовали в таблетку массой 130 мг на таблеточном прессе, применяя пуансон диаметром 7,0 мм. В устройстве для нанесения пленки на полученную непокрытую таблетку распыляли раствор оксида титана, гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, в котором был диспергирован желтый оксид железа и красный оксид железа и сополивидон с получением покрытых пленкой таблеток Препарата A (пример для сравнения) и Препарата B (пример), содержащих в таблетке 16 мг Соединения A. Процедуру повторяли три раза для получения каждой из трех партий препаратов (Препарат A: Партия No. Z515A01, Партия No. Z515A02, Партия No. Z515A03) (Препарат B: Партия No. Z515G01, Партия No. Z515G02, Партия No. Z515G03).

Таблица 2   Препарат A (сравнительный пример) Препарат B (пример) Непокрытая таблетка Соединение A 16,0 16,0 Лактоза 89,6 89,6 Кукурузный крахмал 19,4 19,4 Гидроксипропилцеллюлоза (вязкость от 6 до 10 мПа•с) 4,0   Гидроксипропилцеллюлоза (вязкость от 2 до 3,4 мПа•с)   4,0 Стеарат магния 1,0 1,0 Пленочное покрытие Гидроксипропилцеллюлоза 2910 3,74 3,74 Сополивидон 0,75 0,75 Оксид титана 0,5 0,5 Сесквиоксид железа желтый 0,01 - Сесквиоксид железа - 0,01 Итого 135,0 135,0

Тестовый пример 1

В соответствии с методом лопастного премешивания в Фармакопее Японии (50 об/мин, 37°C, 900 мл воды, n=6) измеряли способность к растворению Соединения A в каждой из 3 партий Препарата A (пример для сравнения) и Препарата B (пример). Результаты представлены на фиг.1 и 2. Кроме того, таблицы 3 и 4 показывают результаты расчета каждого коэффициента подобия.

Таблица 3 Коэффициент подобия Препарата A Сравнение Z515A01 и Z515A02 43 Сравнение Z515A01 и Z515A03 29 Сравнение Z515A02 и Z515A03 45

Таблица 4 Коэффициент подобия Препарата B Сравнение Z515G01 и Z515G02 81 Сравнение Z515G01 и Z515G03 98 Сравнение Z515G02 и Z515G03 85

Промышленное применение

Согласно настоящему изобретению получена таблетка, демонстрирующая регулируемое колебание растворимости труднорастворимого активного ингредиента.

Таблетка содержит от 3 до 50 вес.% (вес/вес), в расчете на целую таблетку (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида (рамелтеона), стеарат магния и гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от приблизительно 1 до приблизительно 4 мПа·с. Таблетка по изобретению обеспечивает уменьшение колебаний в режиме растворения труднорастворимого активного ингредиента рамелтеона с достижением коэффициента подобия f2 процесса растворения в интервале от 50 до 100. 2 ил., 4 табл.

Таблетка, содержащая, приблизительно от 3 до приблизительно 50 вес.% (вес/вес) (S)-N-[2-(1,6,7,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-8-ил)этил]пропионамида в расчете на целую таблетку, стеарат магния и гидроксипропилцеллюлозу, имеющую вязкость от приблизительно 1 до приблизительно 4 мПа·с.