ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D498/04 A61K31/5365 A61P1/10 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, возможно, обладающему активностью положительного аллостерического модулятора холинергического мускаринового рецептора M1 и, возможно, пригодному в качестве лекарственного препарата, такого как профилактическое или терапевтическое средство от запора и подобного. Используемая в настоящем описании активность положительного аллостерического модулятора относится к действию по усилению функции рецептора путем связывания с фрагментом, отличным от фрагмента эндогенного активатора (ацетилхолина для данного рецептора).

[0002]

Уровень техники

Ацетилхолин представляет собой нейромедиатор, который индуцирует передачу сигналов в центральной нервной системе и нервно-мышечных связях (парасимпатический нерв и двигательный нерв). В желудочно-кишечном тракте межмышечное сплетение, подслизистое сплетение и подобное образуют нейронную сеть и контролируют функцию желудочно-кишечного тракта. Из них ацетилхолин является основным нейротрансмиттером функции желудочно-кишечного тракта и играет ключевую роль в моторике желудочно-кишечного тракта.

Рецептор ацетилхолина классифицируется на лиганд-зависимый ионный канал (холинергический никотиновый рецептор) и рецептор, конъюгированный с G-белком (холинергический мускариновый рецептор). Холинергический мускариновый рецептор является одним из видов рецепторов возбуждающего нейромедиатора ацетилхолина и получил свое название на основании селективной активации рецептора мускарином. Мускариновый рецептор дополнительно классифицируется на подтипы от M1 до M5, и рецептор M1, как известно, широко распространен в основном в головном мозге. С другой стороны, экспрессия рецептора M1 в желудочно-кишечном нервном сплетении также известна, и была указана его роль в регуляции функций желудочно-кишечного тракта (непатентный документ 1). В исследованиях последних лет также сообщалось о стимулировании моторики желудочно-кишечного тракта агонистом холинергического рецептора M1.

Как правило, перистальтика желудочно-кишечного тракта состоит из скоординированных сокращений и расслаблений в соседних участках. Также известно, что холинергический рецептор M1 экспрессируется как в возбуждающем нерве, так и в тормозном нерве в желудочно-кишечном нервном сплетении (непатентный документ 1).

[0003]

WO2010/059773 (патентный документ 1) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью положительного аллостерического модулятора (M1PAM) холинергического мускаринового рецептора M1 и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0004]

[0005]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0006]

WO2010/096338 (патентный документ 2) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0007]

[0008]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0009]

WO2010/123716 (патентный документ 3) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0010]

[0011]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0012]

WO2011/025851 (патентный документ 4) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0013]

[0014]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0015]

WO2011/049731 (патентный документ 5) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0016]

[0017]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0018]

WO2011/075371 (патентный документ 6) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0019]

[0020]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0021]

WO2011/084371 (патентный документ 7) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0022]

[0023]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0024]

WO2011/159553 (патентный документ 8) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0025]

[0026]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0027]

WO2012/003147 (патентный документ 9) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0028]

[0029]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0030]

WO2012/047702 (патентный документ 10) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и подобного.

[0031]

[0032]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0033]

WO2013/129622 (патентный документ 11) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна и подобного.

[0034]

[0035]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0036]

WO2014/077401 (патентный документ 12) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна и подобного.

[0037]

[0038]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0039]

WO2015/174534 (патентный документ 13) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и подобного.

[0040]

[0041]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0042]

WO2015/163485 (патентный документ 14) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и подобного.

[0043]

[0044]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0045]

WO2016/208775 (патентный документ 15) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и подобного.

[0046]

[0047]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0048]

WO2015/190564 (патентный документ 16) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и подобного.

[0049]

[0050]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0051]

WO2017/069173 (патентный документ 17) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и подобного.

[0052]

[0053]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

[0054]

WO2017/155050 (патентный документ 18) раскрывает следующее соединение, обладающее активностью M1PAM и пригодное для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, боли, нарушения сна, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и подобного.

[0055]

[0056]

в которой каждый символ представляет собой, как определено в документе.

Перечень документов

Патентные документы

[0057]

патентный документ 1: WO2010/059773

патентный документ 2: WO2010/096338

патентный документ 3: WO2010/123716

патентный документ 4: WO2011/025851

патентный документ 5: WO2011/049731

патентный документ 6: WO2011/075371

патентный документ 7: WO2011/084371

патентный документ 8: WO2011/159553

патентный документ 9: WO2012/003147

патентный документ 10: WO2012/047702

патентный документ 11: WO2013/129622

патентный документ 12: WO2014/077401

патентный документ 13: WO2015/174534

патентный документ 14: WO2015/163485

патентный документ 15: WO2016/208775

патентный документ 16: WO2015/190564

патентный документ 17: WO2017/069173

патентный документ 18: WO2017/155050

Непатентный документ

[0058]

непатентный документ 1: Journal of Chemical Neuroanatomy, 2007 Jul, 33(4), 193-201

Сущность изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

[0059]

Разработка соединения, обладающего активностью положительного аллостерического модулятора холинергического мускаринового рецептора M1 (рецептора M1) и пригодного в качестве профилактического или терапевтического средства от запора, например, запора, связанного с неврологическим заболеванием (например, болезнью Паркинсона, повреждением спинного мозга, рассеянным склерозом), идиопатического запора, возрастного запора, запора, вызванного опиоидами, и подобного. Используемая в настоящем описании активность положительного аллостерического модулятора означает действие по связыванию с сайтом, отличным от эндогенного активатора (ацетилхолин в данном рецепторе), и усилению функции рецептора.

Средства решения проблем

[0060]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить вышеупомянутые проблемы и обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), может обладать активностью положительного аллостерического модулятора холинергического мускаринового рецептора M1, что привело к завершению настоящего изобретения.

[0061]

Следовательно, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Соединение, представленное формулой (I):

[0062]

[0063]

в которой

Х представляет собой О или СН₂;

Y представляет собой N или CR⁵;

R¹ и R² представляют собой каждый независимо атом водорода или атом галогена;

R³, R⁴ и R⁵ представляют собой каждый независимо атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, необязательно замещенную C_1-6алкильную группу или необязательно замещенную C_1-6алкоксигруппу;

один из R³ и R⁴ необязательно образует вместе с R⁵ необязательно замещенное кольцо и

кольцо A представляет собой необязательно дополнительно замещенное кольцо,

или его соль.

[2] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], в котором

X представляет собой O;

Y представляет собой CR⁵;

R¹ и R² представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой необязательно замещенную C_1-6алкильную группу;

R⁵ представляет собой атом галогена и

кольцо A представляет собой необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу,

или его соль.

[3] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], в котором

X представляет собой O;

Y представляет собой CR⁵;

R¹ и R² представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C_1-6алкоксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы;

R⁵ представляет собой атом галогена и

кольцо A представляет собой 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную от 1 до 3 гидроксигруппами,

или его соль.

[4] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], в котором

X представляет собой O;

Y представляет собой CR⁵;

R¹ и R² представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную C_1-6алкоксигруппой;

R⁵ представляет собой атом галогена и

кольцо A представляет собой 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную от 1 до 3 гидроксигруппами,

или его соль.

[5] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], в котором

кольцо A представляет собой

[0064]

,

[0065]

или его соль.

[6] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], в котором

R³ представляет собой атом водорода и

R⁴ представляет собой C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из C_1-6алкоксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы,

или его соль.

[7] 2-Фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-е][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид или его соль.

[8] 2-Фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-е][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-метилбензамид или его соль.

[9] 2-Фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-е][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензамид или его соль.

[10] 2-Фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-е][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензамид или его соль.

[11] Лекарственное средство, содержащее соединение, описанное в вышеупомянутом [1], или его соль.

[12] Лекарственное средство, описанное в вышеупомянутом [11], которое представляет собой положительный аллостерический модулятор холинергических мускариновых рецепторов M1.

[13] Лекарственное средство, описанное в вышеупомянутом [11], которое представляет собой профилактическое или терапевтическое средство от запора.

[14] Способ положительной аллостерической модуляции холинергического мускаринового рецептора M1 у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения, описанного в вышеупомянутом [1], или его соли.

[15] Способ профилактики или лечения запора у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, описанного в вышеупомянутом [1], или его соли.

[16] Применение соединения, описанного в вышеупомянутом [1], или его соли при получении профилактического или терапевтического средства от запора.

[17] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], или его соль для применения при профилактике или лечении запора.

Эффект изобретения

[0066]

Соединение настоящего изобретения может обладать активностью положительного аллостерического модулятора холинергического мускаринового рецептора M1 и может быть использовано в качестве лекарственного препарата, такого как профилактическое или терапевтическое средство, например, от запора, такого как запор, связанный с неврологическим заболеванием (например, болезнью Паркинсона, повреждением спинного мозга, рассеянным склерозом), идиопатический запор, возрастной запор, запор, вызванный опиоидами, и подобное.

[0067]

Подробное описание изобретения

Определение каждого заместителя, используемого в настоящем описании, подробно описано ниже. Если не указано иначе, каждый заместитель имеет следующее определение.

В настоящем описании примеры «атома галогена» включают фтор, хлор, бром и йод.

В настоящем описании примеры «C_1-6алкильной группы» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.

В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C_1-6алкильной группы» включают C_1-6алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее определенные примеры включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.

В настоящем описании примеры «C_2-6алкенильной группы» включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.

В настоящем описании примеры «C_2-6алкинильной группы» включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.

В настоящем описании примеры «C_3-10циклоалкильной группы» включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и адамантил.

В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C_3-10циклоалкильной группы» включают C_3-10циклоалкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее определенные примеры включают циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

В настоящем описании примеры «C_3-10циклоалкенильной группы» включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.

В настоящем описании примеры «C_6-14арильной группы» включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил и 9-антрил.

В настоящем описании примеры «C_7-16аралкильной группы» включают бензил, фенэтил, нафтилметил и фенилпропил.

[0068]

В настоящем описании примеры «C_1-6алкоксигруппы» включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C_1-6алкоксигруппы» включают C_1-6алкоксигруппу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее определенные примеры включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гексилокси.

В настоящем описании примеры «C_3-10циклоалкилоксигруппы» включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

В настоящем описании примеры «C_1-6алкилтиогруппы» включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.

В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C_1-6алкилтиогруппы» включают C_1-6алкилтиогруппу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее определенные примеры включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.

В настоящем описании примеры «C_1-6алкилкарбонильной группы» включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.

В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C_1-6алкилкарбонильной группы» включают C_1-6алкилкарбонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее определенные примеры включают ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.

В настоящем описании примеры «C_1-6алкоксикарбонильной группы» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

В настоящем описании примеры «C_6-14арилкарбонильной группы» включают бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.

В настоящем описании примеры «C_7-16аралкилкарбонильной группы» включают фенилацетил и фенилпропионил.

В настоящем описании примеры «5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.

В настоящем описании примеры «3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.

[0069]

В настоящем описании примеры «моно- или ди-С_1-6алкилкарбамоильной группы» включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и N-этил-N-метилкарбамоил.

В настоящем описании примеры «моно- или ди-C_7-16аралкилкарбамоильной группы» включают бензилкарбамоил и фенэтилкарбамоил.

В настоящем описании примеры «C_1-6алкилсульфонильной группы» включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил.

В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C_1-6алкилсульфонильной группы» включают C_1-6алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 5 атомов галогена. Ее определенные примеры включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.

В настоящем описании примеры «C_6-14арилсульфонильной группы» включают фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.

[0070]

В настоящем описании примеры «заместителя» включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.

В настоящем описании примеры «углеводородной группы» (включая «углеводородную группу» «необязательно замещенной углеводородной группы») включают C_1-6алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_2-6алкинильную группу, C_3-10циклоалкильную группу, C_3-10циклоалкенильную группу, C_6-14арильную группу и C_7-16аралкильную группу.

[0071]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной углеводородной группы» включают углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранный из следующей группы заместителей A.

[группа заместителей A]

(1) атом галогена,

(2) нитрогруппа,

(3) цианогруппа,

(4) оксогруппа,

(5) гидроксигруппа,

(6) необязательно галогенированная C_1-6алкоксигруппа,

(7) C_6-14арилоксигруппа (например, фенокси, нафтокси),

(8) C_7-16аралкилоксигруппа (например, бензилокси),

(9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси),

(10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси),

(11) C_1-6алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетокси, пропаноилокси),

(12) C_6-14арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси),

(13) C_1-6алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси),

(14) моно- или ди-C_1-6алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси),

(15) C_6-14арилкарбамоилокси (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси),

(16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилокси),

(17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси),

(18) необязательно галогенированная C_1-6алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси),

(19) C_6-14арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная C_1-6алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси),

(20) необязательно галогенированная C_1-6алкилтиогруппа,

(21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа,

(22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа,

(23) формильная группа,

(24) карбоксигруппа,

(25) необязательно галогенированная C_1-6алкилкарбонильная группа,

(26) C_6-14арилкарбонильная группа,

(27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа,

(28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа,

(29) C_1-6алкоксикарбонильная группа,

(30) C_6-14арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил),

(31) C_7-16аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил),

(32) карбамоильная группа,

(33) тиокарбамоильная группа,

(34) моно- или ди-C_1-6алкилкарбамоильная группа,

(35) C_6-14арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил),

(36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил),

(37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил),

(38) необязательно галогенированная C_1-6алкилсульфонильная группа,

(39) C_6-14арилсульфонильная группа,

(40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил),

(41) необязательно галогенированная C_1-6алкилсульфинильная группа,

(42) C_6-14арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил),

(43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил),

(44) аминогруппа,

(45) моно- или ди-С_1-6алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-этил-N-метиламино),

(46) моно- или ди-C_6-14ариламиногруппа (например, фениламино),

(47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино),

(48) C_7-16аралкиламиногруппа (например, бензиламино),

(49) формиламиногруппа,

(50) C_1-6алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино),

(51) (С_1-6алкил)(С_1-6алкилкарбонил)аминогруппа (например, N-ацетил-N-метиламино),

(52) C_6-14арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино),

(53) C_1-6алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино),

(54) C_7-16аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино),

(55) С_1-6алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино),

(56) C_6-14арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная C_1-6алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино),

(57) необязательно галогенированная C_1-6алкильная группа,

(58) C_2-6алкенильная группа,

(59) C_2-6алкинильная группа,

(60) C_3-10циклоалкильная группа,

(61) C_3-10циклоалкенильная группа и

(62) C_6-14арильная группа.

[0072]

Количество вышеупомянутых заместителей в «необязательно замещенной углеводородной группе» составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3. Когда количество заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.

В настоящем описании примеры «гетероциклической группы» (включая «гетероциклическую группу» «необязательно замещенной гетероциклической группы») включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную мостиковую гетероциклическую группу, каждая из которых содержит в качестве образующего кольцо атома помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

[0073]

В настоящем описании примеры «ароматической гетероциклической группы» (включая «5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу») включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего кольцо атома помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

Предпочтительные примеры «ароматической гетероциклической группы» включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и подобные; и

8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и подобные.

[0074]

В настоящем описании примеры «неароматической гетероциклической группы» (включая «3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу») включают 3-14-членную (предпочтительно 4-10-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего кольцо атома помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

Предпочтительные примеры «неароматической гетероциклической группы» включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизооксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и подобное; и

9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4Н-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-с]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-β-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и подобные.

[0075]

В настоящем описании предпочтительные примеры «7-10-членной мостиковой гетероциклической группы» включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.

В настоящем описании примеры «азотсодержащей гетероциклической группы» включают «гетероциклическую группу», содержащую, по меньшей мере, один атом азота в качестве образующего кольцо атома.

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гетероциклической группы» включают гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранный из вышеупомянутой группы заместителей A.

Количество заместителей в «необязательно замещенной гетероциклической группе» составляет, например, от 1 до 3. Когда количество заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.

[0076]

В настоящем описании примеры «ацильной группы» включают формильную группу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиногруппу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, каждая из которых необязательно имеет «1 или 2 заместителя, выбранные из C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_3-10циклоалкенильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-16аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной C_1-6алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы».

Примеры «ацильной группы» также включают углеводород-сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводород-сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.

В настоящем описании углеводород-сульфонильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфонильную группу, углеводород-сульфинильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфинильную группу.

Предпочтительные примеры «ацильной группы» включают формильную группу, карбоксигруппу, C_1-6алкилкарбонильную группу, C_2-6алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), C_3-10циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), C_3-10циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2-циклогексенкарбонил), C_6-14арилкарбонильную группу, C_7-16аралкилкарбонильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C_1-6алкоксикарбонильную группу, C_6-14арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), C_7-16аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-С_1-6алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С_2-6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C_3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или ди-C_6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C_7-16аралкилкарбамоильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-C_1-6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C_2-6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C_3-10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C_6-14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C_7-16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфиногруппу, C_1-6алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, C_1-6алкилсульфонильную группу, C_6-14арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и моно- или ди-С_1-6алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).

[0077]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной аминогруппы» включают аминогруппу, необязательно содержащую «1 или 2 заместителя, выбранных из C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-16аралкильной группы, C_1-6алкилкарбонильной группы, C_6-14арилкарбонильной группы, C_7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С_1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С_1-6алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_7-16аралкилкарбамоильной группы, C_1-6алкилсульфонильной группы и C_6-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированный C_1-6алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-C_2-6алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-C_3-10циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-C_6-14ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-C_7-16аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди-(необязательно галогенированный C_1-6алкил)карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-C_6-14арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-C_7-16аралкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди-3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-C_1-6алкоксикарбониламиногруппу (например, трет-бутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-C_1-6алкилкарбамоил)аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-C_7-16аралкилкарбамоил)аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), C_1-6алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), C_6-14арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (C_1-6алкил)(C_1-6алкилкарбонил)аминогруппу (например, N-ацетил-N-метиламино) и (C_1-6алкил)(C_6-14арилкарбонил)аминогруппу (например, N-бензоил-N-метиламино).

[0078]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной карбамоильной группы» включают карбамоильную группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-16аралкильной группы, C_1-6алкилкарбонильной группы, C_6-14арилкарбонильной группы, C_7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С_1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С_1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C_7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-С_1-6алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С_2-6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C_3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-C_6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C_7-16аралкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С_1-6алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно- или ди-С_6-14арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).

[0079]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной тиокарбамоильной группы» включают тиокарбамоильную группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-16аралкильной группы, C_1-6алкилкарбонильной группы, C_6-14арилкарбонильной группы, C_7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С_1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С_1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C_7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, моно- или ди-С_1-6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C_2-6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C_3-10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C_6-14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C_7-16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), моно- или ди-C_1-6алкилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил) моно- или ди-C_6-14арилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).

[0080]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфамоильной группы» включают сульфамоильную группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-16аралкильной группы, C_1-6алкилкарбонильной группы, C_6-14арилкарбонильной группы, C_7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С_1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С_1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C_7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди-С_1-6алкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, N-этил-N-метилсульфамоил), моно- или ди-C_2-6алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-C_3-10циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или ди-C_6-14арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-C_7-16аралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенэтилсульфамоил), моно- или ди-C_1-6алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно- или ди-C_6-14арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).

[0081]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гидроксигруппы» включают гидроксильную группу, необязательно имеющую «заместитель, выбранный из C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-16аралкильной группы, C_1-6алкилкарбонильной группы, C_6-14арилкарбонильной группы, C_7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_7-16аралкилкарбамоильной группы, C_1-6алкилсульфонильной группы и C_6-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксигруппу, C_1-6алкоксигруппу, C_2-6алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси), C_3-10циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), C_6-14арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), C_7-16аралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенэтилокси), C_1-6алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C_6-14арилкарбонилоксигруппу (например, бензоилокси), C_7-16аралкилкарбонилоксигруппу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотиноилокси), 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), C_1-6алкоксикарбонилоксигруппу (например, трет-бутоксикарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилоксигруппу, C_1-6алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси), C_7-16аралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), C_1-6алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и C_6-14арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).

[0082]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфанильной группы» включают сульфанильную группу, необязательно содержащую «заместитель, выбранный из C_1-6алкильной группы, C_2-6алкенильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_6-14арильной группы, C_7-16аралкильной группы, C_1-6алкилкарбонильной группы, C_6-14арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей A», и галогенированную сульфанильную группу.

Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную (-SH) группу, C_1-6алкилтиогруппу, C_2-6алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 3-гексенилтио), C_3-10циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), C_6-14арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), C_7-16аралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенэтилтио), C_1-6алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), C_6-14арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).

[0083]

В настоящем описании примеры «необязательно замещенной силильной группы» включают силильную группу, необязательно содержащую «от 1 до 3 заместителей, выбранных из С_1-6алкильной группы, С_2-6алкенильной группы, С_3-10циклоалкильной группы, С_6-14арильной группы и C_7-16аралкильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей A».

Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три-C_1-6алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).

[0084]

В настоящем описании примеры «гидрокарбоцикла» включают C_6-14ароматический гидрокарбоцикл, C_3-10циклоалкан и C_3-10циклоалкен.

В настоящем описании примеры «C_6-14ароматического гидрокарбоцикла» включают бензол и нафталин.

В настоящем описании примеры «C_3-10циклоалкана» включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.

В настоящем описании примеры «C_3-10циклоалкена» включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.

В настоящем описании примеры «гетероциклической группы» включают ароматическую гетероциклическую группу и неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых содержит в качестве составляющего кольцо атома помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

[0085]

В настоящем описании примеры «ароматической гетероциклической группы» включают 5-14-членный (предпочтительно 5-10-членный)ароматический гетероцикл, содержащий в качестве составляющего кольцо атома помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры «ароматического гетероцикла» включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклы, такие как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и подобные; и 8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклы, такие как бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолопиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолопиримидин, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, пиразолотриазин, нафто[2,3-b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1Н-индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин и подобные.

[0086]

В настоящем описании примеры «неароматического гетероцикла» включают 3-14-членный (предпочтительно 4-10-членный) неароматический гетероцикл, содержащий в качестве составляющего кольцо атома помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры «неароматического гетероцикла» включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепанин, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан и подобные; и 9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклы, такие как дигидробензофуран, дигидробензоимидазол, дигидробензооксазол, дигидробензотиазол, дигидробензоизотиазол, дигидронафто[2,3-b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4Н-хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-с]пиридин, тетрагидробензоазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро-β-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин и подобные.

В настоящем описании примеры «азотсодержащего гетероцикла» включают «гетероцикл», содержащий, по меньшей мере, один атом азота в качестве образующего кольцо атома.

[0087]

Каждый символ в формуле (I) объясняется ниже.

[0088]

X представляет собой O или CH₂.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой предпочтительно О.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой предпочтительно CH₂.

[0089]

Y представляет собой N или CR⁵.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Y представляет собой предпочтительно CR⁵.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Y представляет собой предпочтительно N.

[0090]

Кольцо A представляет собой необязательно дополнительно замещенное кольцо.

В качестве «необязательно дополнительно замещенного кольца» для кольца A могут быть упомянуты необязательно дополнительно замещенный гетероцикл и необязательно дополнительно замещенное неароматическое углеводородное кольцо.

В качестве «гетероцикла» «необязательно дополнительно замещенного гетероцикла» для кольца A предпочтительным является 3-14-членный неароматический гетероцикл (например, тетрагидропиран). В качестве его заместителя предпочтительными являются от 1 до 3 (предпочтительно 1) гидроксигрупп.

В качестве «неароматического углеводородного кольца» «необязательно дополнительно замещенного неароматического углеводородного кольца» для кольца A предпочтительным является C_3-10циклоалкан (например, циклобутан, циклопентан, циклогексан). В качестве заместителя предпочтительными являются от 1 до 3 (предпочтительно 1) заместителей, выбранных из гидроксигруппы и атома галогена (например, атома фтора).

[0091]

Кольцо А представляет собой предпочтительно

(1) необязательно дополнительно замещенный 3-14-членный неароматический гетероцикл или

(2) необязательно дополнительно замещенный C_3-10циклоалкан.

Кольцо А представляет собой более предпочтительно

(1) 3-14-членный неароматический гетероцикл (например, тетрагидропиран), необязательно замещенный от 1 до 3 (предпочтительно 1) гидроксигруппами, или

(2) C_3-10циклоалкан (например, циклобутан, циклопентан, циклогексан), необязательно замещенный от 1 до 3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из гидроксигруппы и атома галогена (например, атома фтора).

Кольцо A представляет собой дополнительно предпочтительно

(1) 3-14-членный неароматический гетероцикл (например, тетрагидропиран), замещенный одной гидроксигруппой, или

(2) C_3-10циклоалкан (например, циклогексан), замещенный от 1 до 3 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из гидроксигруппы и атома галогена (например, атома фтора).

Кроме того, кольцо A представляет собой предпочтительно 3-14-членный неароматический гетероцикл (например, тетрагидропиран), замещенный одной гидроксигруппой.

[0092]

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кольцо A представляет собой предпочтительно кольцо, представленное

[0093]

[0094]

более предпочтительно кольцо, представленное

[0095]

[0096]

еще более предпочтительно кольцо, представленное

[0097]

[0098]

наиболее предпочтительно кольцо, представленное

[0099]

.

[0100]

В другом варианте осуществления настоящего изобретения кольцо A представляет собой предпочтительно кольцо, представленное

[0101]

[0102]

более предпочтительно кольцо, представленное

[0103]

[0104]

еще более предпочтительно кольцо, представленное

[0105]

[0106]

еще более предпочтительно кольцо, представленное

[0107]

[0108]

наиболее предпочтительно кольцо, представленное

[0109]

.

[0110]

[0111]

R¹ и R² представляют собой каждый независимо атом водорода или атом галогена.

В качестве атома галогена для R¹ или R² могут быть упомянуты атом фтора, атом хлора и атом брома.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² представляют собой каждый предпочтительно атом водорода.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора).

[0112]

R³, R⁴ и R⁵ представляют собой каждый независимо атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, необязательно замещенную C_1-6алкильную группу или необязательно замещенную C_1-6алкоксигруппу.

Один из R³ и R⁴ необязательно образует вместе с R⁵ необязательно замещенное кольцо.

[0113]

В качестве атома галогена для R³, R⁴ или R⁵ могут быть упомянуты атом фтора, атом хлора или атом брома.

«С_1-6алкильная группа» «необязательно замещенной С_1-6алкильной группы» для R³, R⁴ или R⁵ необязательно имеет от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в замещаемом положении(ях). Примеры такого заместителя включают вышеупомянутый «заместитель» и «группу заместителей А». Когда присутствует несколько заместителей, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.

[0114]

«С_1-6алкоксигруппа» «необязательно замещенной С_1-6алкоксигруппы» для R³, R⁴ или R⁵ необязательно имеет от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в замещаемом положении(ях). Примеры такого заместителя включают вышеупомянутый «заместитель» и «группу заместителей А». Когда присутствует несколько заместителей, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.

[0115]

Примеры заместителя «необязательно замещенной C_1-6алкильной группы» и «необязательно замещенной C_1-6алкоксигруппы» для R³, R⁴ или R⁵ включают от 1 до 3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителей, выбранных из

(i) атома галогена,

(ii) цианогруппы,

(iii) гидроксигруппы,

(iv) C_1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, трет-бутокси), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и C_1-6алкоксигруппы,

(v) C_3-10циклоалкильной группы,

(vi) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила),

(vii) C_6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C_1-6алкилтиогруппы и C_1-6алкилсульфонильной группы,

(viii) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, фурила, пиридила), необязательно замещенной от 1 до 3 C_1-6алкоксигруппами,

(ix) C_1-6алкоксикарбонильной группы,

(x) C_1-6алкилтиогруппы,

(xi) C_1-6алкилсульфонильной группы,

(xii) моно- или ди-C_1-6алкилкарбамоильной группы,

(xiii) 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы (например, морфолин-4-илкарбонила) и

(xiv) C_1-6алкилкарбониламиногруппы и подобного.

[0116]

В качестве «кольца» «необязательно замещенного кольца», образованного одним из R³ и R⁴ вместе с R⁵, может быть упомянуто кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, с образованием 9-14-членного конденсированного полициклического (предпочтительно бициклического) неароматического гетероцикла (например, изоиндолинонового кольца, дигидроизохинолинонового кольца). Например, в формуле (I) фрагмент, представленный формулой

[0117]

[0118]

представляет собой фрагмент, представленный формулой

[0119]

[0120]

может быть упомянут (в вышеупомянутой формуле R³ образует кольцо вместе с R⁵).

[0121]

«Кольцо», образованное одним из R³ и R⁴ вместе с R⁵, необязательно имеет от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей в замещаемом положении(ях). Примеры такого заместителя включают вышеупомянутый «заместитель» и «группу заместителей А». Когда присутствует несколько заместителей, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными. Примеры такого заместителя включают от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) заместителей, выбранных из атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, оксогруппы, гидроксигруппы, необязательно замещенной C_1-6алкильной группы и необязательно замещенной С_1-6алкоксигруппы.

[0122]

R⁵ представляет собой предпочтительно атом водорода, атом галогена (например, атом фтора), гидроксигруппу, C_1-6алкильную группу (например, метил) или C_1-6алкоксигруппу (например, метокси), более предпочтительно атом водорода или атом галогена (например, атом фтора).

[0123]

R³ и R⁴ представляют собой предпочтительно каждый независимо

(1) атом водорода,

(2) атом галогена,

(3) гидроксигруппу,

(4) C_1-6алкильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 (предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из

(i) атома галогена,

(ii) цианогруппы,

(iii) гидроксигруппы,

(iv) C_1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, трет-бутокси), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и C_1-6алкоксигруппы,

(v) C_3-10циклоалкильной группы,

(vi) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила),

(vii) C_6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C_1-6алкилтиогруппы и C_1-6алкилсульфонильной группы,

(viii) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, фурила, пиридила), необязательно замещенной от 1 до 3 C_1-6алкоксигруппами,

(ix) C_1-6алкоксикарбонильной группы,

(x) C_1-6алкилтиогруппы,

(xi) C_1-6алкилсульфонильной группы,

(xii) моно- или ди- C_1-6алкилкарбамоильной группы,

(xiii) 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы (например, морфолин-4-илкарбонила) и

(xiv) C_1-6алкилкарбониламиногруппы, или

(4) C_1-6алкоксигруппу; и

один из R³ и R⁴ необязательно образует вместе с R⁵ необязательно замещенное кольцо.

[0124]

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой предпочтительно атом водорода;

R⁴ представляет собой предпочтительно C_1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из C_1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, трет-бутокси) и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила).

[0125]

В качестве предпочтительных вариантов осуществления соединения (I) можно упомянуть следующие соединения.

[Соединение I-1]

Соединение (I), в котором

X представляет собой O;

Y представляет собой CR⁵;

R¹ и R² представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой C_1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил), необязательно замещенную 1 или 2 (предпочтительно 1) заместителями, выбранными из C_1-6алкоксигруппы (например, метокси, этокси, трет-бутокси) и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила);

R⁵ представляет собой атом галогена (например, атом фтора) и

кольцо A представляет собой 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 (предпочтительно 1) гидроксигруппами.

[0126]

[Соединение I-2]

Соединение (I), в котором

X представляет собой O;

Y представляет собой CR⁵;

R¹ и R² представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой C_1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил), необязательно замещенную C_1-6алкоксигруппой (например, метокси, этокси, трет-бутокси);

R⁵ представляет собой атом галогена (например, атом фтора) и

кольцо A представляет собой 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил), необязательно замещенную от 1 до 3 (предпочтительно 1) гидроксигруппами.

[0127]

Определенные предпочтительные примеры соединения, представленного формулой (I), включают соединения Примеров 1-4 или их соли.

[0128]

Когда соединение (I) находится в форме соли, примеры такой соли включают соли с неорганическим основанием, соль аммония, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с основной или кислой аминокислотой и подобные.

[0129]

Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и подобные; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и подобные; соль алюминия и подобные.

[0130]

Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N, N’-дибензилэтилендиамином и подобные.

[0131]

Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и подобные.

[0132]

Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и подобные.

[0133]

Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и подобные.

[0134]

Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и подобные.

[0135]

Среди этих солей фармацевтически приемлемая соль является предпочтительной. Когда соединение имеет основную функциональную группу, примеры предпочтительной фармацевтически приемлемой соли включают соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные, и соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные. Кроме того, когда соединение имеет кислотную функциональную группу, его примеры включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т. д.), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния, соль бария и т. д.) и подобные, соль аммония и подобные.

[0136]

Соединение (I) может представлять собой кристаллическое вещество, и как монокристаллическое вещество, так и смеси кристаллических веществ охватываются соединением (I).

Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемое сокристаллическое вещество или сокристаллическую соль. В настоящем описании сокристаллическое вещество или сокристаллическая соль означает кристаллическое вещество, состоящее из двух или более определенных веществ, которые представляют собой твердые вещества при комнатной температуре, каждое из которых имеет различные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность, растворимость, стабильность и т. д.). Сокристаллическое вещество и сокристаллическую соль можно получить с помощью хорошо известного способа сокристаллизации.

Соединение (I) охватывает сольваты (например, гидрат) и несольваты в пределах своего объема. Соединение (I) может представлять собой соединение, меченное или замещенное изотопом (например, ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²⁵I). Соединение, меченное или замещенное изотопом, может быть использовано, например, в качестве индикатора, используемого для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) (индикатор ПЭТ), и является пригодным в области медицинской диагностики и подобное.

[0137]

Когда соединение (I) настоящего изобретения имеет асимметричный центр, могут присутствовать изомеры, такие как энантиомер, диастереомер и подобные. Все такие изомеры и их смесь входят в объем настоящего изобретения. Когда изомер образуется вследствие конформации или таутомерии, такие изомеры и их смесь также охватываются соединением (I) настоящего изобретения.

[0138]

Способ получения соединения настоящего изобретения объясняется далее.

[0139]

Исходные материалы и реагенты, используемые в каждой стадии в следующем способе получения, и каждое из полученных соединений может образовывать соль. Примеры соли включают соли, аналогичные вышеупомянутым солям соединения настоящего изобретения и подобные.

[0140]

Когда соединение, полученное в каждой стадии, представляет собой свободное соединение, его можно превратить в желаемую соль с помощью хорошо известного способа. И наоборот, когда соединение, полученное в каждой стадии, представляет собой соль, его можно превратить в свободную форму или в желаемый другой вид соли с помощью хорошо известного способа.

[0141]

Соединение, полученное в каждой стадии, также можно использовать для следующей реакции в виде его реакционной смеси или после получения его неочищенного продукта. Альтернативно, соединение, полученное в каждой стадии, может быть выделено и/или очищено из реакционной смеси способами разделения, такими как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, экстракция растворителем, фракционирование, хроматография и подобные в соответствии со стандартным способом.

[0142]

Когда исходные материалы и соединения реагентов каждой стадии являются коммерчески доступными, коммерчески доступные продукты можно использовать в том виде, в каком они есть.

[0143]

В реакции каждой стадии, хотя время реакции варьируется в зависимости от применяемых реагентов и растворителей, если не указано иначе, обычно оно составляет 1 мин - 48 ч, предпочтительно 10 мин - 8 ч.

[0144]

В реакции каждой стадии, хотя температура реакции варьируется в зависимости от применяемых реагентов и растворителей, если не указано иначе, обычно она составляет от -78°C до 300°C, предпочтительно от -78°C до 150°C.

[0145]

В реакции каждой стадии, хотя давление варьируется в зависимости от применяемых реагентов и растворителей, если не указано иначе, обычно оно составляет 1 атм - 20 атм, предпочтительно 1 атм - 3 атм.

[0146]

В реакции каждой стадии, например, иногда используются микроволновые синтезаторы, такие как Initiator производства Biotage и подобные. Хотя температура реакции варьируется в зависимости от применяемых реагентов и растворителей, если не указано иначе, обычно она составляет комнатная температура - 300°C, предпочтительно 50°C - 250°C. Хотя время реакции варьируется в зависимости от применяемых реагентов и растворителей, если не указано иначе, обычно оно составляет 1 мин - 48 ч, предпочтительно 1 мин - 8 ч.

[0147]

В реакции каждой стадии, если не указано иначе, реагент используется в количестве 0,5 эквивалента - 20 эквивалентов, предпочтительно 0,8 эквивалента - 5 эквивалентов по отношению к субстрату. Когда реагент используется в качестве катализатора, реагент используется в количестве 0,001 эквивалента - 1 эквивалент, предпочтительно 0,01 эквивалента - 0,2 эквивалента по отношению к субстрату. Когда реагент также представляет собой реакционный растворитель, реагент используется в количестве растворителя.

[0148]

В реакции каждой стадии, если не указано иначе, она проводится без растворителя или путем растворения или суспендирования в подходящем растворителе. Определенные примеры растворителя включают растворители, описанные в Примерах и следующие.

Спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и подобные;

простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные;

ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и подобные;

насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и подобные;

амиды: N, N-диметилформамид, N-метилпирролидон и подобные;

галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорметан и подобные;

нитрилы: ацетонитрил и подобные;

сульфоксиды: диметилсульфоксид и подобные;

ароматические органические основания: пиридин и подобные;

ангидриды кислот: уксусный ангидрид и подобные;

органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и подобные;

неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и подобные;

сложные эфиры: этилацетат и подобные;

кетоны: ацетон, метилэтилкетон и подобные; и

вода.

Два или более видов вышеупомянутых растворителей можно использовать путем смешивания в соответствующем соотношении.

[0149]

Когда в реакции каждой стадии используют основание, например, используют основания, показанные ниже или описанные в Примерах.

Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и подобные;

органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N, N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и подобные;

алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и подобные;

гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и подобные;

амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и подобные; и

органические соединения лития: н-бутиллитий и подобные.

[0150]

Когда в реакции каждой стадии используют кислоту или кислотный катализатор, например, используют кислоты или кислотные катализаторы, показанные ниже или описанные в Примерах.

Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и подобные;

органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и подобные;

кислоты Льюиса: комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, иодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа подобные.

[0151]

Если не указано иначе, реакцию каждой стадии проводят в соответствии с хорошо известным способом, например, способами, описанными в Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (L.F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 и подобными, или способами, описанными в Примерах.

[0152]

В каждой стадии реакцию защиты или снятия защиты функциональной группы проводят с помощью хорошо известного способа, например, способов, описанных в «Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.» (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; «Protecting Groups 3rd Ed.» (P.J. Kocienski) Thieme, 2004 и подобных, или способов, описанных в Примерах.

Примеры защитной группы гидроксильной группы спирта и подобного и фенольной гидроксильной группы включают эфирные защитные группы, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир и подобные; защитные группы карбоксилатного эфира, такие как ацетатный эфир и подобные; защитные группы сульфонатного эфира, такие как метансульфонатный эфир и подобные; защитные группы карбонатного эфира, такие как трет-бутилкарбонат и подобные, и подобные.

Примеры защитной группы карбонильной группы альдегида включают ацетальные защитные группы, такие как диметилацеталь и подобные; циклические ацетальные защитные группы, такие как 1,3-диоксан и подобные, и подобные.

Примеры защитной группы карбонильной группы кетона включают кетальные защитные группы, такие как диметилкеталь и подобные; циклические кетальные защитные группы, такие как 1,3-диоксан и подобные; оксимовые защитные группы, такие как О-метилоксим и подобные; гидразоновые защитные группы, такие как N, N-диметилгидразон и подобные, и подобные.

Примеры карбоксильной защитной группы включают сложноэфирные защитные группы, такие как метиловый эфир и подобные; амидные защитные группы, такие как N, N-диметиламид и подобные, и подобные.

Примеры тиоловой защитной группы включают эфирные защитные группы, такие как бензиловый тиоэфир и подобные; сложноэфирные защитные группы, такие как тиоацетатный эфир, тиокарбонат, тиокарбамат и подобные, и подобные.

Примеры защитной группы аминогруппы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол и подобные, включают карбаматные защитные группы, такие как бензилкарбамат и подобные; амидные защитные группы, такие как ацетамид и подобные; защитные группы алкиламина, такие как N-трифенилметиламин и подобные, сульфонамидные защитные группы, такие как метансульфонамид и подобные, и подобные.

Защитная группа может быть удалена с помощью хорошо известного способа, например, способа с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового света, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия, триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилиодида, триметилсилилбромида), способа восстановления и подобного.

[0153]

Когда реакцию восстановления проводят в каждой стадии, примеры используемого восстанавливающего агента включают гидриды металлов, такие как литийалюминийгидрид, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H), боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония и подобные; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и подобные; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; триэтилсилан и подобные. Когда восстанавливается двойная связь или тройная связь углерод-углерод, используется способ с применением катализатора, такого как палладий-углерод, катализатор Линдлара и подобные.

[0154]

Когда в каждой стадии проводят реакцию окисления, примеры применяемого окислителя включают перкислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота (mCPBA), пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид и подобные; перхлораты, такие как тетрабутиламмония перхлорат и подобные; хлораты, такие как хлорат натрия и подобные; хлориты, такие как хлорит натрия и подобные; периодные кислоты, такие как периодат натрия и подобные; реагенты с высоким валентным иодом, такие как иодозилбензол и подобные; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия и подобные; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца и подобные; реагенты, содержащие хром, такие как хлорхромат пиридиния (PCC), дихромат пиридиния (PDC), реагент Джонса и подобные; соединения галогена, такие как N-бромсукцинимид (NBS) и подобные; кислород; озон; комплекс триоксида серы и пиридина; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и подобные.

[0155]

Когда в каждой стадии проводят реакцию радикальной циклизации, примеры используемого радикального инициатора включают азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN) и подобные; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4,4’-азобис-4-цианопентановая кислота (ACPA) и подобные; триэтилбор в присутствии воздуха или кислорода; бензоилпероксид и подобные. Кроме того, примеры используемого радикального реакционного агента включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, иодид самария и подобные.

[0156]

Когда в каждой стадии проводят реакцию Виттига, примеры используемого реагента Виттига включают алкилиденфосфораны и подобные. Алкилиденфосфораны могут быть получены с помощью хорошо известного способа, например, путем взаимодействия соли фосфония с сильным основанием.

[0157]

Когда в каждой стадии проводят реакцию Хорнера-Эммонса, примеры используемого реагента включают сложные эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и подобные; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, органические соединения лития и подобные.

[0158]

Когда в каждой стадии проводят реакцию Фриделя-Крафтса, примеры используемого реагента включают комбинацию кислоты Льюиса и хлорангидрида, комбинацию кислоты Льюиса и алкилирующих агентов (например, алкилгалогенидов, спирта, олефинов и подобного). Альтернативно, органическую кислоту и неорганическую кислоту также можно использовать вместо кислоты Льюиса и ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид и подобные, также можно использовать вместо хлорангидрида кислоты.

[0159]

Когда в каждой стадии проводят реакцию ароматического нуклеофильного замещения, нуклеофильный агент (например, амины, имидазол и подобные) и основание (например, органические основания и подобные) используют в качестве реагента.

[0160]

Когда в каждой стадии проводят реакцию нуклеофильного присоединения с карбанионом, реакцию нуклеофильного 1,4-присоединения с карбанионом (реакцию присоединения Михаэля) или реакцию нуклеофильного замещения с карбанионом, примеры используемого основания для получения карбаниона включают органические соединения лития, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и подобные.

[0161]

Когда в каждой стадии проводят реакцию Гриньяра, примеры реактива Гриньяра включают галогениды арилмагния, такие как фенилмагнийбромид и подобные; и галогениды алкилмагния, такие как бромид метилмагния и подобные. Реактив Гриньяра может быть получен с помощью хорошо известного способа, например, с помощью взаимодействия алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя.

[0162]

Когда в каждой стадии проводят реакцию конденсации Кневенагеля, активное метиленовое соединение, удерживаемое между двумя электроноакцепторными группами (например, малоновой кислотой, диэтилмалонатом, малононитрилом и подобным), и основание (например, органические основания, алкоксиды металлов, неорганические основания) используются в качестве реагентов.

[0163]

Когда в каждой стадии проводят реакцию Вильсмейера-Хаака, фосфорилхлорид и производное амида (например, N, N-диметилформамид и подобные) используются в качестве реагентов.

[0164]

Когда в каждой стадии проводят реакцию азидирования спиртов, алкилгалогенидов или сульфонатных эфиров, примеры используемого агента азидирования включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия и подобные. Например, когда спирты азидированы, можно использовать способ с применением дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (DBU), способ с применением триметилсилилазида и кислоты Льюиса и подобного.

[0165]

Когда в каждой стадии проводят реакцию восстановительного аминирования, примеры используемого восстанавливающего агента включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и подобные. Когда субстрат представляет собой аминосоединение, примеры используемого карбонильного соединения помимо параформальдегида включают альдегиды, такие как ацетальдегид и подобные, кетоны, такие как циклогексанон и подобные. Когда субстрат представляет собой карбонильное соединение, примеры используемых аминов включают аммиак, первичные амины, такие как метиламин и подобные; вторичные амины, такие как диметиламин и подобные, и подобные.

[0166]

Когда в каждой стадии проводят реакцию Мицунобу, азодикарбоксилатные эфиры (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) и подобные) и трифенилфосфин используются в качестве реагентов.

[0167]

Когда в каждой стадии проводят реакцию этерификации, реакцию амидирования или реакцию образования мочевины, примеры используемых реагентов включают ацилгалогениды, такие как хлорангидрид, бромангидрид и подобные; и активированные карбоновые кислоты, такие как ангидрид кислоты, форма активного сложного эфира, форма сложного эфира серной кислоты и подобные. Примеры активатора карбоновой кислоты включают карбодиимидные конденсирующие агенты, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (WSCD) и подобные; триазиновые конденсирующие агенты, такие как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид-н-гидрат (DMT-MM) и подобные; агенты, конденсирующие карбонатный эфир, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и подобные; дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагент BOP); 2-хлор-1-метилпиридиния иодид (реагент Мукаямы); тионилхлорид; галогенформиаты низших алкилов, такие как этилхлорформиат и подобные; О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU); серную кислоту; их комбинацию и подобное. Когда используется карбодиимидный конденсирующий агент, в реакцию могут быть дополнительно добавлены вспомогательные вещества, такие как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (ДМАП) и подобные.

[0168]

Когда в каждой стадии проводят реакцию сочетания, примеры используемого металлического катализатора включают соединения палладия, такие как ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) хлорид и подобные; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель (0) и подобные; соединения родия, такие как трис(трифенилфосфин)родия (III) хлорид и подобные; соединение кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, иодид меди (I) и подобные; соединение платины и подобные. В реакцию можно дополнительно добавить основание, и примеры такого основания включают неорганические основания и подобные.

[0169]

Когда в каждой стадии проводят реакцию тиокарбонилирования, пентасульфид дифосфора обычно используется в качестве тиокарбонилирующего агента. Помимо пентасульфида дифосфора также можно использовать реагент, имеющий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, такую как 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) и подобные.

[0170]

Когда в каждой стадии проводят реакцию Воля-Циглера, примеры используемого галогенирующего агента включают N-иодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид и подобные. Кроме того, реакцию можно ускорить путем добавления к реакции тепла, света, радикальных инициаторов, таких как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил и подобные.

[0171]

Когда в каждой стадии проводят реакцию галогенирования гидроксигруппы, примеры используемого галогенирующего агента включают галогенангидрид галогенводородной кислоты и неорганическую кислоту; в частности, хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и подобные для хлорирования и 48% бромистоводородную кислоту и подобные для бромирования. Кроме того, может быть использован способ получения алкилгалогенидной формы из спирта путем взаимодействия с трифенилфосфином и тетрахлорметаном или тетрабромметаном и подобным. Альтернативно, также может быть использован способ синтеза алкилгалогенидной формы посредством двухстадийной реакции, включающей превращение спирта в сложный эфир сульфоновой кислоты и его взаимодействие с бромидом лития, хлоридом лития или иодидом натрия.

[0172]

Когда в каждой стадии проводят реакцию Арбузова, примеры используемого реагента включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и подобные; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и подобные.

[0173]

Когда в каждой стадии проводят реакцию этерификации сульфоновой кислоты, примеры используемого сульфонилирующего агента включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид и подобные.

[0174]

Когда в каждой стадии проводят реакцию гидролиза, кислота или основание используется в качестве реагента. Кроме того, когда проводят реакцию кислотного гидролиза трет-бутилового эфира, иногда добавляют муравьиную кислоту, триэтилсилан и подобные для восстановительного улавливания побочно образующегося трет-бутилового катиона.

[0175]

Когда в каждой стадии проводят реакцию дегидратации, примеры используемого дегидратирующего агента включают серную кислоту, пентаоксид фосфора, оксихлорид фосфора, N, N’-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорную кислоту и подобные.

[0176]

Когда в каждой стадии проводят галогенирование, используемый галогенирующий агент представляет собой N-хлорсукцинимид (NCS), сульфурилхлорид и подобные для хлорирования, N-бромсукцинимид (NBS), бром и подобные для бромирования и N-иодсукцинимид (NIS), иод и подобные для иодирования.

Когда в каждой стадии проводят реакцию образования оксазинонового кольца салициламида, реагент включает, например, формальдегид, параформальдегид, 1,3,5-триоксан, дибромметан, дииодметан, хлориодметан и подобные. Используемая кислота представляет собой, например, муравьиную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту или подобные, и используемое основание представляет собой, например, карбонат цезия или подобные.

[0177]

Соединение (I) можно получить с помощью способа, показанного в следующих схемах, или способа, аналогичного ему, или способа, описанного в Примерах.

[0178]

Соединение (I) можно получить из соединения (1) следующим способом.

[0179]

[0180]

В формуле реакции R¹⁰ представляет собой низшую алкильную группу, R⁶ и R⁷ представляют собой каждый атом галогена, P представляет собой защитную группу и R¹-R⁴, X, Y и кольцо A означают то же, что указано выше.

Соединение (2) можно получить с помощью реакции восстановления соединения (1).

Соединение (3) можно получить с помощью галогенирования соединения (2) галогенирующим агентом, таким как NBS, NIS и подобные.

Соединение (4) можно получить с помощью гидролиза соединения (3).

Соединение (6) можно получить с помощью реакции амидирования соединения (4) и соединения (5).

Соединение (7) можно получить с помощью реакции образования оксазинонового кольца соединения (6).

Соединение (8) можно получить с помощью введения защитной группы в соединение (7).

Соединение (9) можно получить с помощью реакции сочетания соединения (8) и бис(пинаколато)диборона в присутствии металлического катализатора.

Соединение (I) можно получить с помощью реакции сочетания соединения (9) и соединения (10) в присутствии металлического катализатора и снятия защиты защитной группы P.

При получении соединения (I) введение защитной группы в вышеупомянутой схеме и стадия ее снятия защиты в некоторых случаях может не потребоваться.

[0181]

Соединение (I) также можно получить из соединения (9) следующим способом.

[0182]

[0183]

В формуле реакции R⁸ представляет собой низшую алкильную группу, R⁹ представляет собой атом галогена и P, R¹-R⁴, X, Y и кольцо A означают то же, что указано выше.

Соединение (12) можно получить с помощью реакции сочетания соединения (9) и соединения (11) в присутствии металлического катализатора.

Соединение (I) можно получить с помощью гидролиза соединения (12), с помощью реакции амидирования с соединением (13) и затем снятием защиты защитной группы P.

[0184]

Соединение (1), соединение (5), соединение (10), соединение (11), соединение (13), NBS, NIS и бис(пинаколато)диборон, используемые в качестве исходных материалов для получения соединения (I), могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть произведены в соответствии с хорошо известным способом.

[0185]

Когда соединение (I) имеет оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, они также охватываются соединением (I) и могут быть получены в виде единичного продукта в соответствии с хорошо известными методами синтеза и разделения. Например, когда соединение (I) содержит оптический изомер, оптический изомер, выделенный из соединения, также охватывается соединением (I).

[0186]

Оптический изомер можно получить в соответствии с хорошо известным способом. В частности, используют оптически активный синтетический интермедиат, или конечный продукт рацемата подвергают оптическому разделению в соответствии со стандартным способом с получением оптического изомера.

[0187]

Например, метод оптического разделения может представлять собой хорошо известный метод, такой как метод фракционной перекристаллизации, метод хиральной колонки, диастереомерный метод и т. д.

1) Метод фракционной перекристаллизации

Метод, при котором образуется соль с рацематом с оптически активным соединением (например, (+)-миндальной кислотой, (-)-миндальной кислотой, (+)-винной кислотой, (-)-винной кислотой, (+)-1-фенэтиламином, (-)-1-фенэтиламином, цинхонином, (-)-цинхонидином, бруцином и т. д.), которую разделяют методом фракционной перекристаллизации и, если желательно, стадией нейтрализации с получением свободного оптического изомера.

[0188]

2) Метод хиральной колонки

Метод, в котором рацемат или его соль наносят на колонку для разделения оптического изомера (хиральную колонку), чтобы обеспечить разделение. В случае жидкостной хроматографии, например, смесь оптических изомеров наносят на хиральную колонку, такую как ENANTIO-OVM (производства Tosoh Corporation), серия CHIRAL производства Daicel Corporation и подобные и разработанную с использованием воды, различных буферов (например, фосфатного буфера и т. д.) и органических растворителей (например, этанола, метанола, изопропанола, ацетонитрила, трифторуксусной кислоты, диэтиламина и т. д.) отдельно или в виде их смешанного раствора для разделения оптического изомера.

[0189]

3) Диастереомерный метод

Метод, в котором рацемическую смесь превращают в диастереомерную смесь путем химической реакции с оптически активным реагентом, которую превращают в единое вещество с помощью обычных средств разделения (например, методом фракционной перекристаллизации, методом хроматографии и т. д.) и подобного и подвергают химической обработке, такой как реакция гидролиза и подобные для удаления оптически активного фрагмента реагента, в результате чего получают оптический изомер. Например, когда соединение (I) содержит гидроксигруппу или первичную или вторичную аминогруппу в молекуле, соединение и оптически активная органическая кислота (например, MTPA [α-метокси-α-(трифторметил)фенилуксусная кислота], (-)-метоксиуксусная кислота и т. д.) и подобные подвергают реакции конденсации с получением диастереомеров сложноэфирного соединения или амидного соединения соответственно. Когда соединение (I) имеет группу карбоновой кислоты, это соединение и оптически активный амин или оптически активный спиртовой реагент подвергают реакции конденсации с образованием диастереомеров амидного соединения или сложноэфирного соединения соответственно. Отделенный диастереомер превращают в оптический изомер исходного соединения с помощью реакции кислотного гидролиза или основного гидролиза.

[0190]

Когда соединение (I) получают в виде свободного соединения, соединение можно превратить в целевую соль в соответствии с хорошо известным способом или аналогичным ему способом. И наоборот, когда его получают в виде соли, соль можно превратить в свободную форму или другую целевую соль с помощью хорошо известного способа или аналогичного ему способа.

[0191]

Соединение (I) может представлять собой пролекарство, и пролекарство соединения (I) относится к соединению, которое превращается в соединение (I) в результате взаимодействия с ферментом, желудочной кислотой и т. д. при физиологических условиях in vivo, таким образом, соединению, которое подвергается ферментативному окислению, восстановлению, гидролизу и т. д. для превращения в соединение (I), и соединению, которое подвергается гидролизу и подобному желудочной кислотой и т. д. для превращения в соединение (I).

[0192]

Примеры пролекарства соединения (I) включают:

соединение, полученное путем подвергания аминогруппы в соединении (I) ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, полученное путем подвергания аминогруппы в соединении (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию, трет-бутилированию и подобному);

соединение, полученное путем подвергания гидроксигруппы в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, полученное путем подвергания гидроксигруппы в соединении (I) ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинометилкарбонилированию и подобному);

соединение, полученное путем подвергания карбоксильной группы в соединении (I) этерификации или амидированию (например, соединение, полученное путем подвергания карбоксильной группы в соединении (I) этиловой этерификации, фениловой этерификации, карбоксиметиловой этерификации, диметиламинометиловой этерификации, пивалоилоксиметиловой этерификации, этоксикарбонилоксиэтиловой этерификации, фталидиловой этерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловой этерификации, циклогексилоксикарбонилэтиловой этерификации или метиламидированию и подобному) и подобному. Любое из этих соединений может быть получено из соединения (I) в соответствии с хорошо известным способом.

Пролекарство соединения (I) также может представлять собой пролекарство, которое превращается в соединение (I) при физиологических условиях, как описано в «IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)», Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198 (HIROKAWA SHOTEN).

[0193]

Соединение (I) можно использовать для профилактики или лечения заболеваний, например,

(1) запора, например, неврогенного запора (запора, связанного с заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Гиршпрунга, болезнь Шагаса и подобные), идиопатического запора, функционального запора, вялого запора, синдрома раздраженного кишечника с запором, запора, возможно, осложненного другим заболеванием (болезнью Паркинсона, травмой спинного мозга, рассеянным склерозом и т. д.), возрастного запора, вызванного различными лекарственными средствами запора (запора, вызванного агонистами опиоидов и подобного), первичного хронического запора, вызванного лекарственными средствами запора (опиоидом, антихолинергическим агентом, антагонистом кальция, противоопухолевым агентом, токсикозом тяжелых металлов и подобным), запора, связанного с основными заболеваниями, такими как эндокринные заболевания или нарушения обмена веществ (гипопитуитаризм, гипотиреоз, феохромоцитома и подобные), болезнь мышечных аномалий (семейная висцеральная атрофия скелетных мышц, склеродермия, амилоидоз, прогрессирующий системный склероз и подобные), метаболические заболевания (диабет, порфирия, уремия, гипокалиемия, гиперкальциемия и подобные) и подобного,

(2) заболеваний пищеварительной системы [например, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, пониженной моторики желудка, такой как гастропаралич и подобные, послеоперационного паралича желудочно-кишечного тракта, нарушения и дискомфорта моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тошноты, рвоты, рефлюкс-эзофагита, вызванного противовоспалительными средствами (нестероидными противовоспалительными средствами) желудочно-кишечного нарушения, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, желудочно-кишечного нарушения под воздействием стресса, диареи, послеоперационной кишечной непроходимости],

(3) психических заболеваний [например, депрессии, большого депрессивного расстройства, биполярной депрессии, дистимического расстройства, эмоционального расстройства (сезонного аффективного расстройства и подобного), рекуррентного депрессивного расстройства, послеродовой депрессии, стрессового расстройства, симптома депрессии, мании, генерализованного тревожного расстройства, синдрома беспокойства, панического расстройства, фобии, социальной фобии, социального тревожного расстройства, обсессивного расстройства, посттравматического стрессового синдрома, посттравматического стрессового расстройства, синдрома Туретта, аутизма, синдрома аутистического спектра, синдрома ломкой Х-хромосомы, синдрома Ретта, расстройства адаптации, биполярного расстройства, невроза, шизофрении (например, позитивного симптома, негативного симптома, когнитивного симптома), когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, синдрома хронической усталости, невроза тревожности, компульсивного невроза, эпилепсии, симптома тревожности, тревожного психического состояния, эмоционального отклонения, циклотимии, нервного эретизма, обморока, зависимости, низкого полового влечения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), психотической большой депрессии, не поддающейся лечению большой депрессии, терапевтически резистентной депрессии],

(4) нейродегенеративных заболеваний [например, болезни Альцгеймера, сенильной деменции альцгеймеровского типа, болезни Паркинсона, деменции при болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, мультиинфарктной деменции, фронтотемпоральной деменции, фронтотемпоральной деменции при болезни Паркинсона, прогрессирующего надъядерного паралича, синдрома Пика, синдрома Ниманна-Пика, кортикобазальной дегенерации, синдрома Дауна, сосудистой деменции, постэнцефалитического паркинсонизма, деменции с тельцами Леви, ВИЧ-деменции, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни двигательного нейрона (БДН), болезни Крейтцфельда-Якоба или прионной болезни, церебрального паралича, рассеянного склероза],

(5) возрастных когнитивных расстройств и расстройств памяти [например, возрастных расстройств памяти, сенильной деменции],

(6) нарушений сна [например, внутренних нарушений сна (например, психофизиологической инсомнии и подобного), внешних нарушений сна, нарушений суточного ритма (например, синдрома смены часовых поясов (десинхронии), нарушения сна при сменной работе, нерегулярного режима сна и бодрствования, синдрома отсроченного наступления фаз сна, синдрома фазового опережения сна, не 24-часового режима сон-бодрствование и подобного), парасомнии, нарушений сна, связанных с внутренним медицинским или психическим расстройством (например, хроническими обструктивными заболеваниями легких, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, цереброваскулярной деменцией, шизофренией, депрессией, неврозом тревожности), стрессовой инсомнии, инсомнии, невроза, вызываемого бессонницей, синдрома апноэ во сне],

(7) респираторной депрессии, вызванной анестетиками, травматическим заболеванием или нейродегенеративным заболеванием и подобным,

(8) черепно-мозговой травмы, церебрального инсульта, невротической анорексии, пищевого расстройства, нервной анорексии, кинорексии, другого пищевого расстройства, алкогольной зависимости, злоупотребления алкоголем, алкогольной амнезии, алкогольной паранойи, алкогольного предпочтения, алкогольной абстиненции, алкогольного психоза, алкогольной интоксикации, алкогольной ревности, алкогольной мании, зависимого от алкоголя психического расстройства, алкогольного психического расстройства, фармакофилии, фармакофобии, фармакомании, синдрома отмены лекарственного средства, гемикрании, головной боли при стрессе, кататонической головной боли, диабетической невропатии, ожирения, диабета, мышечных спазмов, болезни Меньера, вегетативной атаксии, алопеции, глаукомы, гипертонии, болезни сердца, тахикардии, застойной сердечной недостаточности, гиперпноэ, бронхиальной астмы, апноэ, синдрома внезапной детской смерти, воспалительного заболевания, аллергического заболевания, импотенции, климактерического расстройства, бесплодия, рака, синдрома иммунодефицита, вызванного ВИЧ-инфекцией, синдрома иммунодефицита, вызванного стрессом, цереброспинального менингита, акромегалии, метаболического синдрома, остеопороза, инконтиненции, дизурии, функционального расстройства мочевого пузыря,

(9) боли и подобного у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, крупного рогатого скота, овцы, обезьяны, человека и т.д.). Наиболее предпочтительно соединение (I) можно использовать для профилактики или лечения неврогенного запора (запора, связанного с заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Гиршпрунга, болезнь Шагаса и подобные), идиопатического запора, функционального запора, вялого запора, синдрома раздраженного кишечника с запором, запора, возможно, осложненного другим заболеванием (болезнью Паркинсона, травмой спинного мозга, рассеянным склерозом и т. д.), возрастного запора, вызванного различными лекарственными средствами запора (запора, вызванного агонистами опиоидов и подобного), первичного хронического запора, вызванного лекарственными средствами запора (опиоидом, антихолинергическим агентом, антагонистом кальция, противоопухолевым агентом, токсикозом тяжелых металлов и подобным), запора, связанного с основными заболеваниями, такими как эндокринные заболевания или нарушения обмена веществ (гипопитуитаризм, гипотиреоз, феохромоцитома и подобные), болезнь мышечных аномалий (семейная висцеральная атрофия скелетных мышц, склеродермия, амилоидоз, прогрессирующий системный склероз и подобные), метаболические заболевания (диабет, порфирия, уремия, гипокалиемия, гиперкальциемия и подобные) и подобного.

[0194]

Поскольку соединение (I) может обладать активностью положительного аллостерического модулятора холинергического мускаринового рецептора M1, ожидается, что оно обеспечит превосходный профилактический или терапевтический эффект в отношении вышеупомянутых заболеваний.

[0195]

Как правило, желательно, чтобы терапевтические средства от запора проявляли эффект непосредственно после введения и затем эффект быстро исчезал. Ожидается, что соединение (I) будет проявлять превосходную фармакокинетику в качестве терапевтического средства от запора и, как можно ожидать, проявит эффект в течение, например, 3 часов после введения, предпочтительно 2 часов после введения, еще более предпочтительно 1 часа после введения, и можно ожидать, что эффект быстро исчезнет в дальнейшем.

[0196]

Известно, что холинергический мускариновый рецептор M1 экспрессируется в головном мозге и желудочно-кишечном нервном сплетении. Ожидается, что соединение (I) будет проявлять низкую проницаемость центральной нервной системы, эффективно функционировать на периферии и проявлять превосходный эффект в качестве терапевтического средства от запора. В отношении проницаемости центральной нервной системы, например, скорректированный коэффициент эффлюкса MDR1 в тесте на проницаемость мембраны MDR1 предпочтительно составляет не менее 2,0, более предпочтительно не менее 3,0 и кроме того предпочтительно не менее 5,0.

[0197]

Поскольку можно ожидать, что соединение (I) будет обладать превосходной растворимостью в воде, тест на растворение во второй жидкости Японской фармакопеи или тест на дезинтеграцию во второй жидкости Японской фармакопеи, превосходной фармакокинетикой (например, период полувыведения лекарственного средства из плазмы, метаболическая стабильность, ингибирование CYP), проявлять низкую токсичность (например, более эффективное в качестве лекарственного препарата с точки зрения острой токсичности, хронической токсичности, генетической токсичности, репродуктивной токсичности, кардиотоксичности, лекарственного взаимодействия, канцерогенности, фототоксичности и подобного) и также может иметь превосходные свойства в качестве фармацевтического продукта, такие как незначительное количество побочных эффектов и подобные, его можно безопасно вводить перорально или парентерально млекопитающему (например, мыши, крысе, хомяку, кролику, кошке, собаке, крупному рогатому скоту, овце, обезьяне, человеку и подобному). Примеры «парентерального» введения включают внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриорганное, интраназальное, внутрикожное, инстилляционное, интрацеребральное, интраректальное, интравагинальное, внутрибрюшинное и внутриопухолевое введение, введение вблизи опухоли и т. д. и прямое введение в очаг поражения.

[0198]

Лекарственное средство, содержащее соединение (I) (иногда сокращенно обозначаемое как «лекарственное средство настоящего изобретения» в настоящем описании), может иметь любую форму (форму препарата) твердого препарата, такого как порошок, гранула, таблетка, капсула, перорально распадающаяся пленка и подобные, или жидкого агента, такого как сироп, эмульсия, инъекция и подобные.

[0199]

Лекарственное средство настоящего изобретения может быть получено стандартным способом, таким как смешивание, растирание, гранулирование, таблетирование, нанесение покрытия, стерилизационная обработка, эмульгирование и подобные в соответствии с формой препарата. В отношении получения препарата, например, можно ссылаться на каждый пункт Общих правил получения Японской фармакопеи и подобное. Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения может быть превращен в препарат с замедленным высвобождением, содержащий активный ингредиент и биоразлагаемое полимерное соединение. Препарат с замедленным высвобождением может быть получен в соответствии со способом, описанным в JP-A-9-263545.

[0200]

В лекарственном средстве настоящего изобретения содержание соединения (I) варьируется в зависимости от формы препарата, но обычно составляет от 0,01 до 100 масс.%, предпочтительно от 0,1 до 50 масс.%, более предпочтительно от 0,5 до 20 масс.%, как количество соединения (I) по отношению ко всему препарату (всему лекарственному препарату).

[0201]

Соединение (I) можно использовать отдельно или в смеси с подходящим фармакологически приемлемым носителем, например, эксципиентами (например, крахмалом, лактозой, белым мягким сахаром, карбонатом кальция, фосфатом кальция и т. д.), связующими веществами (например, крахмалом, аравийской камедью, карбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, кристаллической целлюлозой, альгиновой кислотой, желатином, поливинилпирролидоном и т.д.), скользящими веществами (например, стеариновой кислотой, стеаратом магния, стеаратом кальция, тальком и т.д.), разрыхлителями (например, карбоксиметилцеллюлозой кальция, тальком и т.д.), разбавителями (например, водой для инъекций, физиологическим раствором и т.д.) и, если желательно, с вспомогательными веществами (например, стабилизатором, консервантом, красителем, ароматизатором, солюбилизирующим агентом, эмульгатором, буфером, изотоническим агентом и т.д.) и подобным с помощью стандартного способа, которое перерабатывают в дозированную форму твердого агента, такого как порошок, мелкодисперсная гранула, гранула, таблетка, капсула и подобные, или в жидкую форму, такую как инъекция и подобные, и вводят перорально или парентерально. Когда соединение (I) образуется в виде препарата для местного введения, его также можно вводить непосредственно в пораженную часть суставного заболевания. В этом случае инъекция является предпочтительной. Соединение (I) также можно вводить в качестве парентерального агента для местного введения (например, внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, инъекции в орган, инъекции в область сустава и подобного, твердого препарата, такого как имплантат, гранула, порошок и подобные, жидкости, такой как суспензия и подобные, мази и т. д.) и подобного.

[0202]

Для получения инъекции, например, соединение (I) готовят в виде водной суспензии с диспергирующим агентом (например, поверхностно-активным веществом, таким как Твин 80, HCO-60 и подобные, полисахаридами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, гиалуроновая кислота и подобные, полисорбатом и т.д.), консервантом (например, метилпарабеном, пропилпарабеном и т.д.), изотоническим агентом (например, хлоридом натрия, маннитом, сорбитом, глюкозой и т.д.), буфером (например, карбонатом кальция и т.д.), регулятором pH (например, фосфатом натрия, фосфатом калия и т.д.) и подобным, чтобы получить практический препарат для инъекции. Кроме того, масляная суспензия может быть получена путем диспергирования соединения вместе с растительным маслом, таким как кунжутное масло, кукурузное масло и подобные, или их смесью с фосфолипидом, таким как лецитин и подобные, или триглицеридом среднецепочечных жирных кислот (например, миглиолом 812 и т.д.), чтобы получить инъекцию, которая будет по существу использоваться.

[0203]

Доза соединения (I) варьируется в зависимости от объекта введения, пути введения и симптомов и особым образом не ограничивается. Например, для перорального введения взрослым пациентам (масса тела взрослого от 40 до 80 кг, например, 60 кг) с запором доза может составлять, например, от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела/день, предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела/день, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела/день в виде соединения (I). Это количество можно вводить от одной до трех порций в день.

[0204]

В лекарственном препарате настоящего изобретения можно использовать соединение (I) отдельно или в виде фармацевтической композиции соединения (I), смешанной с фармакологически приемлемым носителем, в соответствии с хорошо известным способом (например, способом, описанным в Японской фармакопее и т. д.), как способ получения фармацевтического препарата. Лекарственный препарат настоящего изобретения можно безопасно вводить в форме, например, фармацевтической композиции, такой как таблетка (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием, сублингвальную таблетку, перорально распадающуюся таблетку, буккальную таблетку и подобные), пилюля, порошок, гранула, капсула (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), паста, сироп, жидкость, эмульсия, суспензия, препарат для контроля высвобождения (например, препарат с немедленным высвобождением, препарат с замедленным высвобождением, микрокапсула с замедленным высвобождением), аэрозоль, пленка (например, перорально распадающаяся пленка, клейкая пленка для слизистой оболочки полости рта), инъекция (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция), капельная инфузия, препарат типа трансдермальной абсорбции, мазь, лосьон, адгезивный препарат, суппозиторий (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), гранула, назальный препарат, ингаляционный препарат (средство для ингаляции), глазные капли и подобные перорально или парентерально (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриорганное, интраназальное, внутрикожное, инстилляционное, интрацеребральное, интраректальное, интравагинальное, внутрибрюшинное введение, введение в очаг поражения и подобные).

[0205]

В качестве вышеупомянутого «фармакологически приемлемого носителя» можно использовать различные органические или неорганические носители, обычно используемые в качестве материалов для приготовления (исходных материалов). Например, для твердых препаратов можно использовать эксципиент, скользящее вещество, связующее вещество, разрыхлитель и подобные, и для жидких препаратов можно использовать растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонический агент, буфер, успокаивающее средство и подобные. При необходимости также можно использовать вспомогательные вещества к препарату, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и подобные.

[0206]

Примеры эксципиента включают лактозу, белый мягкий сахар, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и подобные.

[0207]

Примеры скользящего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и подобные.

[0208]

Примеры связующего вещества включают кристаллическую целлюлозу, белый мягкий сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и подобные.

[0209]

Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, L-гидроксипропилцеллюлозу и подобные.

[0210]

Примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и подобные.

[0211]

Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и подобные.

[0212]

Примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, моностеарат глицерина и подобные; гидрофильные полимеры, такие как поли(виниловый спирт), поливинилпирролидон, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и подобные; и подобные.

[0213]

Примеры изотонического агента включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и подобные.

[0214]

Примеры буферного средства включают буферные растворы, такие как фосфатные соли, ацетатные соли, карбонатные соли, цитратные соли и подобные.

[0215]

Примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и подобные.

[0216]

Примеры консерванта включают п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и подобные.

[0217]

Примеры антиоксиданта включают сульфитные соли, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и подобные.

[0218]

Хотя фармацевтическая композиция варьируется в соответствии с лекарственной формой, способом введения, носителем и подобным, ее можно получить в соответствии со стандартным способом с помощью добавления соединения (I) в пропорции обычно 0,01-100% (масс./масс.), предпочтительно 0,1-95% (масс./масс.) общего количества препарата.

[0219]

Соединение (I) можно использовать в комбинации с другими активными ингредиентами (в дальнейшем сокращенно обозначаемыми как сопутствующее лекарственное средство).

[0220]

Примеры сопутствующего лекарственного средства включают следующее.

Прокинетический агент (ингибитор холинэстеразы (неостигмин, физостигмин и т.д.), агонист 5-HT₄, агонист грелина (капроморелин и т.д.), агонист рецептора мотилина (камицинал, эритромицин и т.д.), антагонист опиоидов (налтрексон, налоксегол и т.д.), промотор секреции кишечной воды (агонист гуанилатциклазы C (линаклотид и т.д.), активатор хлоридных каналов 2 (лубипростон и т.д.), ингибитор натрий/протонного обменника 3 (тенапанор и т.д.), лекарственное средство от запоров (сеннозид, оксид магния, гидроксид магния, бисакодил, поликарбофил кальция, слабительные сахара (лактулоза и т.д.), лаксоберон, неочищенное лекарственное средство, обладающее действием против запора (псиллиум и т.д.) и т.д.), бензодиазепин (хлордиазепоксид, диазепам, клоразепат калия, лоразепам, клоназепам, алпразолам и т.д.), ингибитор кальциевых каналов L-типа (прегабалин и т.д.), трициклический или тетрациклический антидепрессант (имипрамина гидрохлорид, амитриптилина гидрохлорид, дезипрамина гидрохлорид, кломипрамина гидрохлорид и т.д.), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (флувоксамина малеат, флуоксетина гидрохлорид, циталопрама гидробромид, сертралина гидрохлорид, пароксетина гидрохлорид, эсциталопрама оксалат и т.д.), ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина (венлафаксина гидрохлорид, дулоксетина гидрохлорид, дезвенлафаксина гидрохлорид и т.д.), ингибитор обратного захвата норадреналина (ребоксетина мезилат и т.д.), ингибитор обратного захвата норадреналина-дофамина (бупропиона гидрохлорид и т.д.), миртазапин, тразодона гидрохлорид, нефазодона гидрохлорид, бупропиона гидрохлорид, сетиптилина малеат, агонист 5-HT_1A (буспирона гидрохлорид, тандоспирона цитрат, осемозотана гидрохлорид и т.д.), антагонист 5-HT₃ (циамемазин и т.д.), некардиоселективный β-блокатор (пропранолола гидрохлорид, окспренолола гидрохлорид и т.д.), антагонист гистамина H₁ (гидроксизина гидрохлорид и т.д.), терапевтическое средство для лечения шизофрении (хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, клозапин, трифлуоперазина гидрохлорид, флуфеназина гидрохлорид, оланзапин, кветиапина фумарат, рисперидон, арипипразол и т.д.), антагонист CRF, другие анксиолитические средства (мепробамат и т. д.), антагонист тахикинина (апрепитант, саредутант и т.д.), лекарственное средство, которое действует на метаботропный глутаматный рецептор, антагонист CCK, антагонист β3-адреналина (амибегрона гидрохлорид и т.д.), ингибитор GAT-1 (тиагабина гидрохлорид и т.д.), ингибитор кальциевых каналов N-типа, ингибитор карбоангидразы II, агонист фрагмента NMDA глицина, антагонист NMDA (мемантин и т.д.), агонист периферических бензодиазепиновых рецепторов, антагонист вазопрессина, антагонист вазопрессина V1b, антагонист вазопрессина V1a, ингибитор фосфодиэстеразы, опиоидный агонист, уридин, агонист рецептора никотиновой кислоты, гормон щитовидной железы (T3, T4), ТТГ, ТРГ, ингибитор МАО (фенелзина сульфат, транилципромина сульфат, моклобемид и т. д.), антагонист 5-HT_2A, обратный агонист 5-HT_2A, ингибитор КОМТ (энтакапон и т.д.), терапевтическое средство от биполярного расстройства (карбонат лития, вальпроат натрия, ламотриджин, рилузол, фелбамат и т. д.), каннабиноидный антагонист CB1 (римонабант и т.д.), ингибитор ГАЖК, ингибитор натриевых каналов, лекарственное средство против СДВГ (метилфенидата гидрохлорид, метамфетамина гидрохлорид и т.д.), терапевтическое средство от алкоголизма, терапевтическое средство от аутизма, терапевтическое средство от синдрома хронической усталости, терапевтическое средство от судорог, терапевтическое средство от синдрома фибромиалгии, терапевтическое средство от головной боли, терапевтическое средство от инсомнии (этизолам, зопиклон, триазолам, золпидем, рамелтеон, индиплон и т.д.), терапевтическое средство для отказа от курения, терапевтическое средство от миастении гравис, терапевтическое средство от инфаркта мозга, терапевтическое средство от мании, терапевтическое средство от гиперсомнии, терапевтическое средство от боли, терапевтическое средство от дистимии, терапевтическое средство от вегетативной атаксии, терапевтическое средство от мужской и женской половой дисфункции, терапевтическое средство от гемикрании, терапевтическое средство от патологической зависимости от игр, терапевтическое средство от синдрома беспокойных ног, терапевтическое средство от наркотической зависимости, терапевтическое средство от алкогольного синдрома, терапевтическое средство от синдрома раздраженного кишечника, терапевтическое средство от болезни Альцгеймера (донепезил, галантамин, мемантин, ривастигмин и т.д.), терапевтическое средство от болезни Паркинсона (леводопа, карбидопа, бенсеразид, селегилин, разагилин, зонисамид, энтакапон, амантадин, талипексол, прамипексол, ропинирол, ротиготин, апоморфин, каберголин, перголид, бромокриптин, истрадефиллин, тригексифенидил, бипериден, пирогептин, профенамин, прометазин, дроксидопа, комбинация этих лекарственных средств и т.д.), терапевтическое средство от деменции при болезни Паркинсона (ривастигмин), терапевтическое средство от деменции с тельцами Леви (донепезил), терапевтическое средство от БАС (рилузол, нейротрофический фактор и т.д.), терапевтическое средство от липидных аномалий, такое как гипохолестеринемическое средство (серия статинов (правастатин натрия, аторвастатин, симвастатин, розувастатин и т.д.), фибрат (клофибрат и т.д.), ингибитор скваленсинтетазы), терапевтическое средство от отклонений в поведении или средство для подавления дромомании вследствие деменции (седативные средства, анксиолитические средства и т.д.), ингибитор апоптоза, лекарственное средство от ожирения, терапевтическое средство от диабета, терапевтическое средство от гипертонии, терапевтическое средство от гипотонии, терапевтическое средство от ревматизма (БМАРП), противоопухолевое средство, терапевтическое средство от гипотиреоза (ПТГ), антагонист кальциевых рецепторов, половой гормон или его производное (прогестерон, эстрадиол, эстрадиола бензоат и т.д.), промотор нейрональной дифференцировки, промотор регенерации нервов, нестероидное противовоспалительное средство (мелоксикам, теноксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин и т.д.), стероидное средство (дексаметазон, кортизона ацетат и т.д.), антицитокиновый препарат (ингибитор ФНО, ингибитор MAP-киназы и т.д.), лекарственное средство на основе антител, нуклеиновая кислота или производное нуклеиновой кислоты, аптамерное средство, опиоид (например, морфин, оксикодон, фентанил, петидин, кодеин, дигидрокодеин, трамадол, бупренорфин, пентазоцин, эптазоцин, метадон, тапентадол, лоперамид и т.д.) и подобные.

[0221]

Комбинируя соединение (I) и сопутствующее лекарственное средство, может быть достигнут превосходный эффект, такой как

(1) доза может быть уменьшена по сравнению с однократным введением соединения (I) или сопутствующего лекарственного средства,

(2) лекарственное средство, которое комбинируется с соединением (I), может быть выбрано в соответствии с состоянием пациентов (легкий случай, тяжелый случай и подобные),

(3) период лечения может быть увеличен путем выбора сопутствующего лекарственного средства, действие и механизм действия которого отличается от действия соединения (I),

(4) продолжительный эффект лечения может быть разработан путем выбора сопутствующего лекарственного средства, действие и механизм действия которого отличается от действия соединения (I),

(5) синергетический эффект может быть достигнут за счет комбинированного применения соединения (I) и сопутствующего лекарственного средства и подобное.

[0222]

В дальнейшем соединение (I) и сопутствующее лекарственное средство, используемые в комбинации, называются как «комбинированное средство настоящего изобретения».

[0223]

При использовании комбинированного средства настоящего изобретения время введения соединения (I) и сопутствующего лекарственного средства не ограничивается, и соединение (I) или его фармацевтическая композиция и сопутствующее лекарственное средство или его фармацевтическая композиция могут вводиться объекту введения одновременно или могут вводиться в различное время. Дозировка сопутствующего лекарственного средства может быть определена в соответствии с клинически используемой дозой и может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания, комбинации и подобного.

[0224]

Способ введения комбинированного средства настоящего изобретения особым образом не ограничивается, и достаточно, что соединение (I) и сопутствующее лекарственное средство комбинируют при введении. Примеры способа введения включают следующие способы:

(1) введение одного препарата, полученного путем одновременной обработки соединения (I) и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов соединения (I) и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же способом введения, (3) введение двух видов препаратов соединения (I) и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения в шахматном порядке, (4) одновременное введение двух видов препаратов соединения (I) и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, различными путями введения; (5) введение двух видов препаратов соединения (I) и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, различными путями введения в шахматном порядке (например, введение в порядке соединения (I) и сопутствующего лекарственного средства или в обратном порядке) и подобные.

[0225]

Можно ожидать, что комбинированное средство настоящего изобретения покажет низкую токсичность. Например, соединение (I) или(и) вышеупомянутое сопутствующее лекарственное средство можно объединить с фармакологически приемлемым носителем в соответствии с известным способом для получения фармацевтической композиции, такой как таблетки (включая таблетку с сахарным покрытием и таблетку с пленочным покрытием), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекции, суппозитории, агенты с замедленным высвобождением и т. д. Эти композиции можно безопасно вводить перорально или не перорально (например, местное, ректальное, внутривенное введение и т. д.). Инъекцию можно вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно или путем внутриорганного введения или непосредственно в очаг поражения.

[0226]

В качестве фармакологически приемлемых носителей, которые можно использовать для получения комбинированного средства в настоящем изобретении, можно использовать различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве материалов для приготовления. Для твердых препаратов можно использовать, например, эксципиент, скользящее вещество, связующее вещество и разрыхлитель. Для жидких препаратов можно использовать, например, растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонический агент, буферный агент, успокаивающий агент и подобные. При необходимости можно использовать соответствующим образом подходящее количество стандартного консерванта, антиоксиданта, красителя, подсластителя, адсорбента, смачивающего агента и подобного.

[0227]

Примеры эксципиента включают лактозу, белый мягкий сахар, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и подобные.

[0228]

Примеры скользящего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и подобные.

[0229]

Примеры связующего вещества включают кристаллическую целлюлозу, белый мягкий сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и подобные.

[0230]

Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, L-гидроксипропилцеллюлозу и подобные.

[0231]

Примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и подобные.

[0232]

Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и подобные.

[0233]

Примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, моностеарат глицерина и подобные; гидрофильные полимеры, такие как поли(виниловый спирт), поливинилпирролидон, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и подобные; и подобные.

[0234]

Примеры изотонического агента включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и подобные.

[0235]

Примеры буферного средства включают буферные растворы, такие как фосфатные соли, ацетатные соли, карбонатные соли, цитратные соли и подобные.

[0236]

Примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и подобные.

[0237]

Примеры консерванта включают п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и подобные.

[0238]

Примеры антиоксиданта включают сульфитные соли, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и подобные.

[0239]

Соотношение в смеси соединения (I) и сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве настоящего изобретения может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от объекта введения, пути введения, заболеваний и подобного.

[0240]

Например, содержание соединения (I) в комбинированном средстве настоящего изобретения различается в зависимости от формы препарата и обычно составляет от приблизительно 0,01 до 100 масс.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до 50 масс.%, еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 20 масс.% исходя из всего препарата.

[0241]

Содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве настоящего изобретения различается в зависимости от формы препарата и обычно составляет от приблизительно 0,01 до 100 масс.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до 50 масс.%, еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 20 масс.% исходя из всего препарата.

[0242]

Содержание вспомогательных веществ, таких как носитель и подобные в комбинированном средстве настоящего изобретения различается в зависимости от формы препарата и обычно составляет от приблизительно 1 до 99,99 масс.%, предпочтительно от приблизительно 10 до 90 масс.% исходя из всего препарата.

[0243]

Когда соединение (I) и сопутствующее лекарственное средство по отдельности входят в состав препаратов, их содержание аналогично приведенному выше.

Примеры

[0244]

Настоящее изобретение подробно поясняется ниже со ссылкой на Примеры, Экспериментальные примеры и Примеры составов, которые не следует рассматривать как ограничивающие, и изобретение может быть изменено в пределах объема настоящего изобретения.

В следующих Примерах «комнатная температура» обычно означает от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. Соотношения, указанные для смешанных растворителей, представляют собой объемные соотношения при смешивании, если не указано иначе. % означает масс.%, если не указано иначе.

Элюирование в колоночной хроматографии в Примерах проводили под наблюдением с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии), если не указано особым образом. При наблюдении с помощью ТСХ 60 F₂₅₄ производства Merck использовали в качестве пластины для ТСХ, и растворитель, используемый в качестве элюента в колоночной хроматографии, использовали в качестве элюирующего растворителя. Для обнаружения использовался УФ-детектор. В колоночной хроматографии на силикагеле указание NH означает использование силикагеля, связанного аминопропилсиланом, и указание Диол означает использование силикагеля, связанного с 3-(2,3-дигидроксипропокси)пропилсиланом. В препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) указание C18 означает использование силикагеля, связанного с октадецилом. Соотношение растворителей для элюирования, если не указано иначе, является объемным соотношением в смеси.

Для анализа ¹H ЯМР использовали программное обеспечение ACD/SpecManager (торговое наименование) и подобное. Очень мягкие пики для протонов гидроксигруппы, аминогруппы и подобного могут быть не описаны.

МС измеряли с помощью ЖХ/МС. В качестве метода ионизации использовали метод ESI или метод APCI. Данные указывают на найденные. Обычно наблюдаются пики молекулярного иона, но иногда их можно наблюдать как фрагментный ион. В случае соли обычно наблюдается пик молекулярного иона или пик фрагментного иона в свободной форме.

Единица измерения концентрации образца (c) при оптическом вращении ([α]_D) представляет собой г/100 мл.

Элементное аналитическое значение (Анал.) показывает вычисленное значение (Вычислено) и измеренное значение (Найдено).

Пик порошковой рентгеновской дифракции в Примерах означает пик, измеренный с использованием Cu Kα-лучей в качестве источника излучения и Ultima IV (Rigaku Corporation, Япония) при комнатной температуре. Условия измерения являются следующими.

Электрическое давление/Электрический ток: 40 кВ/50 мА

Скорость сканирования: 6 градусов/мин

Диапазон сканирования 2 тета: 2-35 градусов

Кристалличность с помощью порошковой рентгеновской дифракции в Примерах рассчитывали по методу Германса.

[0245]

В Примерах используются следующие сокращения.

Т.пл.: температура плавления

МС: масс-спектр

M: молярная концентрация

N: нормальность

CDCl₃: дейтерохлороформ

ДМСО-d₆: гексадейтеродиметилсульфоксид

¹H ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс

ЖХ/МС: жидкостной хроматограф/масс-спектрометр

ESI: ионизация электрораспылением

APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении

AIBN: 2,2’-азобис(изобутиронитрил)

DDQ: 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

ДИПЭА: N, N-диизопропилэтиламин

ДМЭ: 1,2-диметоксиэтан

ДМФ: N, N-диметилформамид

ДМСО: диметилсульфоксид

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат

MeOH: метанол

NBS: N-бромсукцинимид

PdCl₂(dppf): [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорид

ТГФ: тетрагидрофуран

[0246]

Пример 1

1,5-ангидро-2,3-дидезокси-3-[6-({3-фтор-4-[(2-метоксиэтил)карбамоил]фенил}метил)-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитол

(синоним) 2-фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-e][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид

[0247]

A) 4-(бромметил)-2-фторбензойная кислота

К смеси 2-фтор-4-метилбензойной кислоты (50 г), AIBN (5,33 г) и трифтортолуола (500 мл) добавляли NBS (63,5 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при внутренней температуре 79-87°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали трифтортолуолом (750 мл). Смесь полученного неочищенного продукта и воды (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осажденное кристаллическое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (46,2 г).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,73 (2H, с), 7,35-7,45 (2H, м), 7,86 (1H, т, J=7,9 Гц), 13,31 (1H, уш.с).

[0248]

B) 4-(бромметил)-2-фтор-N-(2-метоксиэтил)бензамид

Смесь 4-(бромметил)-2-фторбензойной кислоты (51,2 г) и тионилхлорида (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток азеотропно концентрировали 3 раза при пониженном давлении с использованием толуола. Полученное масло растворяли в ТГФ (250 мл) и по каплям добавляли к раствору 2-метоксиэтанамина (16,50 г) в ТГФ (500 мл) при 0°C в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, добавляли воду (800 мл) при 0°C и смесь дважды экстрагировали этилацетатом (800 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 1 М хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и полученное масло (56 г) кристаллизовали из этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (41,4 г).

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,27 (3H, с), 3,37-3,47 (4H, м), 4,72 (2H, с), 7,32-7,41 (2H, м), 7,58 (1H, т, J=7,6 Гц), 8,34 (1H, уш.с).

[0249]

C) метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-5-карбоксилат

К смеси 60% гидрида натрия (7,35 г) и ДМЭ (200 мл) добавляли 6,7-дигидро-1-бензофуран-4(5H)-он (10,0 г) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, добавляли диметилкарбонат (9,93 г) и смесь перемешивали при 85°C в течение 8 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г). Дальнейшую очистку не проводили и соединение использовали в следующей стадии.

МС: [М+Н]⁺ 195,02.

[0250]

D) метил-4-гидрокси-1-бензофуран-5-карбоксилат

К смеси метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-5-карбоксилата (13,0 г) и 1,4-диоксана (130 мл) добавляли DDQ (16,73 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, нерастворимый материал отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между этилацетатом-водой и органический слой промывали водным раствором сульфита натрия, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (9,5 г).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,97 (3H, с), 6,98 (1H, дд, J=2,0, 0,8 Гц), 7,04 (1H, дд, J=9,2, 0,8 Гц), 7,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,47 (1H, с).

[0251]

E) метил-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилат

Смесь метил-4-гидрокси-1-бензофуран-5-карбоксилата (9,5 г), палладия на угле (1,5 г) и МеОН (150 мл) перемешивали в атмосфере водорода 50 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли МеОН, катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г).

МС: [М+Н]⁺ 195,1.

[0252]

F) метил-7-бром-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилат

К смеси метил-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилата (10 г) и ацетонитрила (120 мл) добавляли NBS (3,52 г) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,17 г).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,24 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,87 (3H, с), 4,76 (2H, т, J=9,0 Гц), 7,76 (1H, с), 10,70 (1H, уш.с).

[0253]

G) 7-бром-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоновая кислота

К смеси метил-7-бром-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксилата (2,0 г) и смешанного растворителя (MeOH/ТГФ/H₂O=2:2:1, 40 мл) добавляли гидроксид натрия (880 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (200 мл) и нейтрализовали 10% водным раствором лимонной кислоты. Осадок собирали фильтрованием, дважды промывали водой и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,76 г).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 3,23 (2H, т, J=9,6 Гц), 4,76 (2H, т, J=9,2 Гц), 7,74 (1H, с), 11,52 (1H, уш.с), 13,85 (1H, уш.с).

[0254]

H) 1,5-ангидро-3-[(7-бром-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбонил)амино]-2,3-дидезокси-L-трео-пентитол

К смеси 7-бром-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоновой кислоты (2,46 г) и ДМФ (40 мл) добавляли HATU (4,15 г) и ДИПЭА (4,98 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли гидрохлорид (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ола (1,459 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь выливали в воду при комнатной температуре и дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г).

МС, найдено: 358,0, 360,1.

[0255]

I) 1,5-ангидро-3-(6-бром-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил)-2,3-дидезокси-L-трео-пентитол

Смесь 1,5-ангидро-3-[(7-бром-4-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбонил)амино]-2,3-дидезокси-L-трео-пентитола (2 г), параформальдегида (503 мг), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (212 мг) и толуола (25 мл) перемешивали при 60°C в течение 15 ч. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагировали 3 раза смешанным растворителем этилацетата и ТГФ. Нерастворимый материал отфильтровывали и органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г). Дальнейшую очистку не проводили и соединение использовали в следующей стадии.

МС, найдено: 370,1, 372,1.

[0256]

J) 1,5-ангидро-3-(6-бром-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил)-2-O-[трет-бутил(диметил)силил]-3,4-дидезокси-L-трео-пентитол

К смеси 1,5-ангидро-3-(6-бром-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил)-2,3-дидезокси-L-трео-пентитола (1,90 г), 1H-имидазола (769 мг) и ДМФ (50 мл) добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (1,16 г) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,256 г).

МС, найдено: 484,1, 486,1.

[0257]

K) 1,5-ангидро-2-O-[трет-бутил(диметил)силил]-3,4-дидезокси-3-[4-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитол

К смеси 1,5-ангидро-3-(6-бром-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил)-2-O-[трет-бутил(диметил)силил]-3,4-дидезокси-L-трео-пентитола (2,25 г), бис(пинаколато)диборона (2,359 г), ацетата калия (1,367 г) и толуола (50 мл) добавляли PdCl₂(dppf) (340 мг) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 85°C в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г).

МС: [М+Н]⁺ 523,3.

[0258]

L) 1,5-ангидро-2-O-[трет-бутил(диметил)силил]-3,4-дидезокси-3-[6-({3-фтор-4-[(2-метоксиэтил)карбамоил]фенил)}метил)-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитол

К смеси 1,5-ангидро-2-O-[трет-бутил(диметил)силил]-3,4-дидезокси-3-[4-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитола (1,62 г), 4-(бромметил)-2-фтор-N-(2-метоксиэтил)бензамида (1,061 г), 2M водного раствора карбоната натрия (4,57 мл) и ДМЭ (20 мл) добавляли PdCl₂(dppf) (223 мг) при комнатной температуре и смесь подвергали микроволновому облучению при 85°C в течение 1 ч. К смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (950 мг).

МС: [М+Н]⁺ 615,3.

[0259]

M) 1,5-ангидро-2,3-дидезокси-3-[6-({3-фтор-4-[(2-метоксиэтил)карбамоил]фенил}метил)-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитол

(синоним) 2-фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-e][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид

К смеси 1,5-ангидро-2-O-[трет-бутил(диметил)силил]-3,4-дидезокси-3-[6-({3-фтор-4-[(2-метоксиэтил)карбамоил]]фенил}метил)-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитола (950 мг) и ТГФ (15 мл) добавляли 1М раствор тетра-н-бутиламмония фторида в ТГФ (1,854 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщенный солевой раствор и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество кристаллизовали из смеси этанол/гептан с получением указанного в заголовке соединения (571 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 1,63 (1H, уш.с), 1,89 (1H, кд, J=12,5, 4,5 Гц), 3,00 (1H, т, J=10,4 Гц), 3,14 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,26 (3H, с), 3,30-3,46 (5H, м), 3,65 (1H, д, J=5,4 Гц), 3,84 (2H, дт, J=10,8, 5,4 Гц), 3,89 (2H, с), 4,09 (1H, уш.с), 4,68 (2H, т, J=8,9 Гц), 5,03 (1H, д, J=5,6 Гц), 5,24 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,05-7,15 (2H, м), 7,48-7,54 (2H, м), 8,12-8,23 (1H, м, J=2,9 Гц).

МС: [M+H]⁺ 501,3 (найдено).

[0260]

Соединения Примеров показаны в следующей Таблице. Соединения Примеров 2-4 в следующей Таблице могут быть получены с помощью способа, аналогичного Примеру 1, или аналогичного ему способа.

[0261]

[Таблица 1]

Пример № Наименование ИЮПАК структурная формула 1 1,5-ангидро-2,3-дидезокси-3-[6-({3-фтор-4-[(2-метоксиэтил)карбамоил]фенил}метил)-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитол
(синоним) 2-фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-e][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид 2 1,5-ангидро-2,3-дидезокси-3-[6-{[3-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил]метил}-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитол
(синоним) 2-фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-e][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-метилбензамид 3 1,5-ангидро-2,3-дидезокси-3-[6-{[3-фтор-4-({[(2S)-оксолан-2-ил]метил}карбамоил)фенил]метил}-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитол
(синоним) 2-фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-e][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензамид 4 1,5-ангидро-2,3-дидезокси-3-[6-{[3-фтор-4-({[(2R)-оксолан-2-ил]метил}карбамоил)фенил]метил}-4-оксо-8,9-дигидро-2H-фуро[2,3-h][1,3]бензоксазин-3(4H)-ил]-L-трео-пентитол
(синоним) 2-фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-e][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)бензамид

[0262]

Пример состава 1

(1) Соединение, полученное в Примере 1 10,0 г (2) Лактоза 60,0 г (3) Кукурузный крахмал 35,0 г (4) Желатин 3,0 г (5) Стеарат магния 2,0 г

Смесь соединения (10,0 г), полученного в Примере 1, лактозы (60,0 г) и кукурузного крахмала (35,0 г) пропускают через сито с размером ячеек 1 мм и гранулируют с использованием 10 масc.% водного раствора желатина (30 мл) (3,0 г как желатин), и гранулы высушивают при 40°C и снова просеивают. Полученные гранулы смешивают со стеаратом магния (2,0 г) и смесь прессуют. Полученные ядра таблеток покрывают сахарным покрытием из водной суспензии сахарозы, диоксида титана, талька и аравийской камеди. Таблетки, покрытые оболочкой, покрывают пчелиным воском с получением 1000 таблеток, покрытых оболочкой.

[0263]

Пример состава 2

(1) Соединение, полученное в Примере 1 10,0 г (2) Лактоза 70,0 г (3) Кукурузный крахмал 50,0 г (4) Растворимый крахмал 7,0 г (5) Стеарат магния 3,0 г

Соединение (10,0 г), полученное в Примере 1, и стеарат магния (3,0 г) гранулируют с использованием водного раствора растворимого крахмала (70 мл) (7,0 г в виде растворимого крахмала), высушивают и смешивают с лактозой (70,0 г) и кукурузным крахмалом (50,0 г). Смесь прессуют с получением 1000 таблеток.

[0264]

Экспериментальный пример 1

Измерение активности положительного аллостерического модулятора рецептора M1 (M1PAM)

Активность исследуемого соединения в присутствии ацетилхолина при концентрации EC20, обеспечивающей приблизительно 20% действие максимальной активности, измеряли как активность PAM. Для этого используется следующий метод. В 384-луночный белый планшет (Greiner) добавляли 4 мкл исследуемого соединения, разбавленного буфером для стимуляции IP1 (CisBio), содержащим 0,1% БСА без жирных кислот, содержащим 80 нМ ацетилхолина. Замороженный запас клеток CHO-K1, стабильно экспрессирующих человеческий рецептор M1 (hCHRM1), получали с использованием буфера для стимуляции IP1 (CisBio), содержащего 0,1% БСА без жирных кислот, добавляли 4 мкл его (10000 клеток/лунка) и смесь культивировали в 5% CO₂ инкубаторе при 37°C в течение 1 ч. Добавляли 4 мкл раствора (CisBio), содержащего конъюгат IP1-d2 и анти-IP1-криптат Tb, смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч и измеряли сигнал флуоресценции с временным разрешением на планшет-ридере Envision (PerkinElmer). Активность (%) исследуемого соединения рассчитывали, определяя значение при добавлении ацетилхолина в конечной концентрации 20 мкМ как 100% и значение при добавлении ДМСО вместо исследуемого соединения в условиях отсутствия ацетилхолина как 0%, и значение ЕС50 рассчитывали как значение 50% концентрации кривой зависимости исследуемого соединения. Результаты представлены в Таблице 2.

[0265]

[Таблица 2]

Пример № Значение EC50 (нМ) 1 0,31

[0266]

Экспериментальный пример 2

Эксперимент по дефекации на крысах

Самцов крыс SD (возраст 5-6 недель) использовали после периода акклиматизации в течение приблизительно 1 недели. Исследуемое лекарственное средство (1 мг/кг или 3 мг/кг) суспендировали в растворе 0,5% метилцеллюлозы, и вводили перорально в объеме 5 мл/кг, и через 2 часа подсчитывали количество фекалий. Группе введения растворителя вводили только 0,5% метилцеллюлозы.

Результаты показаны в Таблице 3. Результаты показывают среднее значение±среднеквадратическая ошибка.

[0267]

[Таблица 3]

Пример № доза группа введения растворителя
0 мг/кг 1 мг/кг 3 мг/кг 1 количество фекалий через 2 часа 5,4±1,1 14,8±1,2 13,9±2,1

[0268]

Экспериментальный пример 3

ФК тест на крысах

В качестве крыс использовали самцов крыс SD в возрасте 8 недель (Japan SLC, Inc.). Их кормили твердой коммерчески доступной диетой (CE-2, CLEA Japan, Inc.) и позволяли свободно глотать водопроводную воду в качестве питьевой воды. Раствор для внутривенного введения крысам готовили путем взвешивания исследуемого соединения, растворения его в диметилацетамиде (ДМА) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) добавления того же объема 1,3-бутандиола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ) и смешивания путем перемешивания с получением раствора ДМА:1,3-бутандиол (1:1, об./об.). Раствор для перорального введения готовили путем взвешивания исследуемого соединения, его измельчения в агатовой ступке и постепенного добавления 0,5 масс./об.% водного раствора метилцеллюлозы с получением суспензии. Для внутривенного введения раствор вводили в бедренную вену крыс в дозе 0,1 мг/0,5 мл/кг (соль переведена в свободную форму). Для перорального введения крысам вводили суспензию в дозе 1 мг/5 мл/кг (соль переведена в свободную форму). Метод кассетного дозирования использовали для обоих путей введения и исследуемое соединение вводили следующим образом.

Соединение Примера 1 (внутривенное: 10 соединений, кассетное введение, пероральное: 5 соединений, кассетное введение)

В случае внутривенного введения образцы крови собирали из хвостовой вены через 5, 10, 15, 30 мин, 1, 2, 4, 8 ч после введения, проводили антикоагулянтную обработку гепарином натрия (Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.), и плазму собирали после центрифугирования, и измеряли концентрацию лекарственного средства. В случае перорального введения образцы крови собирали из хвостовой вены через 15, 30 мин, 1, 2, 4, 8 ч после введения, проводили антикоагулянтную обработку гепарином натрия, и плазму собирали после центрифугирования, и измеряли концентрацию лекарственного средства.

Все концентрации лекарственного средства измеряли с помощью анализа ЖХ-МС/МС. Для фармакокинетического исследования плазму (50 мкл) помещали в пробирку, добавляли ацетонитрил (150 мкл), содержащий раствор внутреннего стандарта, и их смешивали на вихревой мешалке. После этого смесь центрифугировали (5000 об/мин, 5 мин, 4°C). Супернатант (60 мкл) после центрифугирования добавляли к 10 ммоль/л формиату аммония (160 мкл), добавленному ранее, и смешивали с ним. Этот образец вводили в ЖХ/МС/МС. Используемая система ВЭЖХ представляла собой Shimadzu LC-20A (Shimadzu Corporation), используемая колонка представляла собой Unison UK-C18 HT (3,0 мкм, 2,0 × 20 мм, Imtakt) при 50°C и 10 ммоль/л формиата аммония, 0,2% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы A и ацетонитрила, 0,2% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы B подавали каждый со скоростью потока 1,2 мл/мин при градиентных условиях (концентрация B: 0 мин→0,1 мин, 5%, 0,1→0,75 мин, 5-99%, 0,75→1,15 мин, 99%, 1,15→1,16 мин, 5%, 1,16→1,5 мин, 5%). Используемая МС/МС представляла собой AB Sciex TQ5500-MPX (Applied Biosystems).

Результаты представлены в Таблице 4.

Tmax: время достижения максимальной концентрации в плазме

MRT: среднее время удержания

в/в: внутривенное введение

Общий CL: общий клиренс

[Таблица 4]

Пример № Tmax
(ч) MRT в/в
(ч) Общий CL
(мл/ч/кг) 1 1,0 0,8 755

[0270]

Экспериментальный пример 4

Тест на проницаемость мембраны MDR1

Когда MDR1 экспрессируется в избытке в клетке LLC-PK1, которая является полярной клеткой, MDR1 локализуется в апикальной мембране (A), тем самым способствуя трансцеллюлярному переносу со стороны базальной мембраны (B) в направлении A. Когда отношение в трансцеллюлярном переносе берется в противоположном направлении и дополнительно берется отношение к контрольной клетке, в которую был введен имитационный вектор, рассчитывается коэффициент эффлюкса MDR1 к простой диффузии (скорректированный коэффициент эффлюкса). Подобным образом, когда соотношение концентраций головной мозг/плазма у мышей Mdr1 (-/-) делится на соотношение концентраций головной мозг/плазма у мышей дикого типа, рассчитывается коэффициент эффлюкса Mdr1 к простой диффузии через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (Kp, коэффициент головного мозга, более высокое значение означает более низкую проницаемость центральной нервной системы). Adachi Y. et al. (Ссылка 1) сообщила о положительной корреляции между скорректированным коэффициентом эффлюкса и Kp, коэффициентом головного мозга (Фиг. 5(C)), и коэффициентом эффлюкса в экспрессирующих MDR1 клетках и Kp, коэффициентом головного мозга (Фиг. 5(B)). Таким образом, отчет показывает, что более высокий коэффициент эффлюкса MDR1 in vitro приводит к более низкой проницаемости центральной нервной системы.

[0271]

Для подтверждения проницаемости центральной нервной системы соединений настоящего изобретения был проведен тест на проницаемость мембраны MDR1 следующим способом.

Дигоксин и люцифер желтый (LY) были приобретены у Sigma-Aldrich, диклофенак, колхицин и альпренолол были приобретены у Wako Pure Chemical Industries, Ltd., и другие используемые реагенты были коммерчески доступными продуктами особой степени чистоты.

Клетки LLC-PK1, экспрессирующие MDR1 человека, культивировали в соответствии с отчетом Takeuchi et al. (Ссылка 2). Клетки LLC-PK1, экспрессирующие MDR1 человека, культивировали в 10% фетальной бычьей сыворотке (Invitrogen), 500 мкг/мл G418 (Invitrogen), 150 нг/мл среды M199, содержащей колхицин (Invitrogen), при условиях 5% CO₂ при 37°C.

Трансцеллюлярный перенос проводили в соответствии с отчетом Sugimoto et al. (Ссылка 3). Клетки культивировали в течение 3 дней на 96-луночном проницаемом носителе HTS Transwell (зарегистрированная торговое наименование) (размер пор 0,4 мкм, площадь поверхности 0,143 см², Corning Life Sciences), имеющем полиэтилентерефталатную мембрану, на которую клетки были засеяны в количестве 3,45 × 10⁴ клеток/лунка. После предварительной инкубации в среде M199 (содержащей 10 ммоль/л HEPES, 1% БСА, pH 7,4) в течение 30 мин раствор лекарственного средства (10 мкмоль/л дигоксина, 200 мкмоль/л LY, 10 мкмоль/л исследуемого соединения), растворенный в среде M199, добавляли к апикальной стороне или базолатеральной стороне Transwell по 75 или 250 мкл каждая и клетки культивировали при условиях 5% CO₂ при 37°C. Через 1 ч образец собирали со стороны, противоположной стороне, где был добавлен раствор лекарственного средства, и концентрацию исследуемого соединения измеряли с помощью ЖХ-МС/МС. В качестве вещества внутреннего стандарта использовали 100 нг/мл альпренолола и диклофенака. Условия анализа были следующими.

ЖХ: UFLC LC-20 (Shimadzu)

МС/МС: API4000 (AB Sciex Instruments)

Условие ЖК: градиентный метод

[0272]

[Таблица 5]

Время (мин) Насос B (%) 0,02 5 0,40 95 0,80 95 0,81 5 1,50 Остановка

[0273]

Колонка: Unison UK-C18 HT (3,0 мкм, 2,0 × 20 мм)

Температура колонки: 50°C

Скорость потока: 0,7 мл/мин (для 1,5-минутного цикла), 1,0 мл/мин (для 1,0-минутного цикла)

Подвижная фаза A: 50 мМ CH₃COONH₄:MeCN:вода=1:1:8

Подвижная фаза B: 50 мМ CH₃COONH₄:MeCN=1:9

Объем вводимой пробы: 1-20 мкл

[0274]

LY измеряли с помощью флуоресцентного планшет-ридера (Fluoroskan Ascent FL).

P_app, от A до B и P_app, от B до A (кажущаяся проницаемость) рассчитывали по формуле (1) и коэффициент эффлюкса (ER) рассчитывали по формуле (2).

[0275]

[0276]

Количество: количество транспортируемого дигоксина/лунка

Площадь: площадь поверхности монослоя клеток (0,143 см²)

C₀: концентрация добавленного раствора лекарственного средства

Время: время инкубации

[0277]

[0278]

Результаты представлены в Таблице 6.

[0279]

[Таблица 6]

Пример № Коэффициент эффлюкса (ER) 1 15

[0280]

Экспериментальный пример 5

Эксперимент по моторике желудочно-кишечного тракта у собак

Самцов собак породы бигль, каждый из которых был оснащен четырьмя датчиками давления (один в подвздошной кишке и три в толстой кишке), использовали после периода акклиматизации в течение 15 дней после хирургического вмешательства. Соединение Примера 1 (0,03 мг/кг) суспендировали в растворе 0,5% метилцеллюлозы и вводили перорально в объеме 10 мл/кг. Группе введения растворителя вводили только 0,5% метилцеллюлозы.

ВАРС (аббревиатура от высокоамплитудных распространяющихся сокращений, которые означают сильные сокращения, распространяющиеся от пероральной стороны к анальной стороне толстой кишки во время дефекации. Модель кишечных сокращений, наблюдаемая при нормальной дефекации) через 8 ч после введения рассчитывали с помощью дистанционного датчика для определения моторики желудочно-кишечного тракта (GTS-850, STARMEDICAL).

В результате в группе, которой вводили соединение Примера 1, наблюдалось увеличение количества ВАРС в кишечнике по сравнению с группой введения растворителя.

[0281]

Перечень ссылочных документов

1. Adachi Y. et al., Comparative studies on in vitro methods for evaluating in vivo function of MDR1 P-glycoprotein, Pharm. Res. 18:1660-1668, 2001

2. Takeuchi T., Yoshitomi S., Higuchi T., Ikemoto K., Niwa S., Ebihara T., Katoh M., Yokoi T. and Asahi S., Establishment and characterization of the transformants stably-expressing MDR1 derived from various animal species in LLC-PK1, Pharm. Res., 23(7):1460-1472, 2006

3. Sugimoto H., Hirabayashi H., Kimura Y., Furuta A., Amano N. and Moriwaki T., Quantitative investigation of the impact of P-glycoprotein inhibition on drug transport across blood-brain barrier in rats, Drug Metab. Dispos., 39(1):8-14, 2011

Промышленная применимость

[0282]

Соединение настоящего изобретения может обладать активностью положительного аллостерического модулятора холинергического мускаринового рецептора M1 и может быть пригодным в качестве лекарственного препарата, такого как средство для профилактики или лечения запора и подобного.

[0283]

Данная заявка основана на патентной заявке № 2018-184966, поданной в Японии, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), в которой Х представляет собой О, Y представляет собой CR⁵, R¹ и R² представляют собой каждый атом водорода, R³ представляет собой атом водорода, R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу, замещенную метокси, R⁵ представляет собой атом фтора, кольцо A представляет собой: , или его соли. Также предложены индивидуальное соединение - 2-Фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-е][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид или его соль, лекарственное средство, способ положительной аллостерической модуляции холинергического мускаринового рецептора M1, способ профилактики или лечения запора у млекопитающего и применение указанных соединений при получении профилактического или терапевтического средства от запора. Предложенные соединения обладают активностью положительного аллостерического модулятора холинергического мускаринового рецептора M1 и могут быть пригодными для профилактики или лечения запора и подобного. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 табл., 11 пр.

(I)

1. Соединение, представленное формулой (I):

в которой

Х представляет собой О;

Y представляет собой CR⁵;

R¹ и R² представляют собой каждый атом водорода;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу, замещенную метокси;

R⁵ представляет собой атом фтора; и

кольцо A представляет собой ,

или его соль.

2. 2-Фтор-4-((3-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2H-бензофуро[5,4-е][1,3]оксазин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид или его соль.

3. Лекарственное средство, обладающее активностью положительного аллостерического модулятора холинергического мускаринового рецептора M1, содержащее соединение по п.1 или 2, или его соль.

4. Лекарственное средство по п.3, которое представляет собой положительный аллостерический модулятор холинергических мускариновых рецепторов M1.

5. Лекарственное средство по п.3, которое представляет собой профилактическое или терапевтическое средство от запора.

6. Способ положительной аллостерической модуляции холинергического мускаринового рецептора M1 у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или 2 или его соли.

7. Способ профилактики или лечения запора у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или 2 или его соли.

8. Применение соединения по п.1 или 2 или его соли при получении профилактического или терапевтического средства от запора.

9. Соединение по п.1 или 2 или его соль для применения при профилактике или лечении запора.