СТАБИЛЬНАЯ ЭМУЛЬСИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K47/20 A61K31/216 A61K47/22 A61K47/44 

Область техники

Настоящее изобретение относится к эмульсионной композиции, обладающей улучшенной стабильностью.

Уровень техники

WO 99/46242 описывает, что (i) соединение, представленное формулой:

[где R представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR¹ (где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^lb представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R^lc имеет такое же значение, что и R^lb, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), R⁰ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰ объединены, с образованием связи, кольцо А представляет собой циклоалкен, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR¹ (где R¹ имеет то же значение, которое описано выше), и (4) атома галогена, Аr представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4], и (ii) соединение, представленное формулой:

[где R^a представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR^1а (где R^1а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1а имеет то же значение, которое описано выше, R^1b имеет такое же значение, что и R^1а, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), R^0а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R^а и R^0а объединены с образованием связи, Ar^а представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4], или его соль и пролекарство обладают действием, ингибирующим продукцию оксида азота (NO), и ингибирующим действием на продукцию воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и т.п., и являются пригодными в качестве профилактического и терапевтического агента против заболеваний, включая заболевания сердца, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания центральной нервной системы, инфекционные заболевания, сепсис, септический шок и т.п.

Данная публикация также описывает, что масляный препарат для инъекций можно изготовить растворением, суспендированием или эмульгированием указанного соединения в растительном масле или пропиленгликоле (патентный документ 1).

Также WO 01/10826 описывает, что соединение, представленное формулой:

[где R¹ представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR^1а (где R^1а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1b и R^1с одинаковы или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), Х представляет собой метиленовую группу, атом азота, атом серы или атом кислорода, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу или необязательно замещенный атом азота, кольцо А представляет собой 5-8-членное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: OR² (где R² представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), и (4) атома галогена, Ar представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

m представляет собой целое число от 0 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, а сумма m и n равна 4 или менее. В случае, когда Х представляет собой метиленовую группу, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу], или его соль и пролекарство обладают действием, ингибирующим продукцию оксида азота (NO), и ингибирующим действием на продукцию воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и т.п., и являются пригодными в качестве профилактического и терапевтического агента против заболеваний, включая заболевания сердца, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания центральной нервной системы, инфекционные заболевания, сепсис, септический шок и т.п. (патентный документ 2).

[Патентный документ 1] Международная патентная публикация № 1999-46242

[Патентный документ 2] Международная патентная публикация № 2001-10826

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является создание эмульсионной композиции, содержащей соединение, стабильное в кислотных условиях, которое представлено упомянутым выше соединением, имеющей улучшенную стабильность.

Термин «соединение, стабильное в кислотных условиях», согласно описанию, относится к группе соединений, легко разлагающихся или образующих аналоги при нейтральных величинах рН, выше приблизительно 6, или в основных условиях, и в меньшей степени разлагающихся или образующих аналоги и высоко стабильных в кислотных условиях (рН приблизительно 6 или менее). Конкретно, соединение, стабильное в кислотных условиях, представляет собой соединение, которое в меньшей степени разлагается или образует аналоги в кислотных условиях, когда соединение в кислотных условиях и соединение в нейтральных или основных условиях хранят при одних и тех же условиях хранения (температуре, влажности, периоде и т.п.) и исследуют их качество. Хотя указанные соединения или композиции, содержащие соединения, являются стабильными, когда их хранят в кислотных условиях, было трудно хранить или использовать их в нейтральных или основных условиях, поскольку они являются нестабильными при указанных условиях. Например, в случае когда упомянутое выше соединение, стабильное в кислотных условиях, изготавливают в форме эмульсионной композиции, поскольку эмульсионная композиция обычно является стабильной в нейтральных условиях, условия, необходимые для того, чтобы соединение было стабильным, не совпадают с условиями, необходимыми для того, чтобы эмульсионная композиция была стабильной, и, таким образом, было трудно получить композицию, имеющую отличную стабильность. Стабильную композицию не получают из-за разложения соединения, когда эмульсионную композицию нейтральных условий получают эмульгированием соединения, стабильного в кислотных условиях; когда изготавливают эмульсионную композицию кислотных условий, фосфолипид или т.п. агент, содержащийся в эмульсионной композиции в качестве эмульгатора, в основном разлагается на момент стерилизации паром высокого давления или при длительном хранении, и образует свободную жирную кислоту вследствие разложения, и понижает рН эмульсионной композиции, и, таким образом, уменьшает стабильность эмульсионной композиции. Помимо этого, возникает проблема в том, что разложение эмульсионной композиции продолжается по мере понижения рН.

Также, Washington и его коллеги описывают в "Advanced Drug Delivery Reviews 20, 131-145, 1996", что стабильность эмульсионной композиции уменьшается, если к эмульсионной композиции добавляют электролитическое вещество, и, таким образом, известно, что не предполагается добавлять электролитическое вещество, такое как буфер.

Авторы настоящего изобретения установили, путем выполнения интенсивного исследования, касающегося упомянутых выше проблем, что эмульсионная композиция, в которой значение рН доведено приблизительно от 3,7 до 5,5 и в которую включено соединение, стабильное в кислотных условиях, и буфер, неожиданно, не демонстрирует изменения рН на момент стерилизации паром высокого давления или при длительном хранении, и демонстрирует крайне благоприятную стабильность, и, таким образом, обеспечивает превосходную эффективность. На основе указанного открытия осуществлялось дополнительное исследование, и было осуществлено настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение относится к

[1] Эмульсионной композиции, содержащей (А) соединение, стабильное в кислотных условиях, и (В) буферный агент, в которой значение рН доведено приблизительно до 3,7-5,5.

[2] Композиции по п.[1], которая дополнительно включает анионный синтетический фосфолипид в качестве эмульгатора.

[3] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], в которой (А) соединение, стабильное в кислотных условиях, представляет собой (а) соединение, представленное формулой:

[где R представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой OR¹ (где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1b представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R^1с имеет такое же значение, что и R^1b, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R⁰ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰ объединены с образованием связи, кольцо А¹ представляет собой циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR¹ (где R¹ имеет то же значение, которое описано выше), и (4) атома галогена, Аr представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4], или (b) соединение, представленное формулой:

[где R^1′ представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой: ОR^la′ (где R^la′ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^lb′ и R^lc′ одинаковы или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), X представляет собой метиленовую группу, атом азота, атом серы или атом кислорода, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу или необязательно замещенный атом азота, кольцо А представляет собой 5-8-членное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: OR²' (где R²' представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), и (4) атома галогена, Аr′ представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

m представляет собой целое число от 0 до 2, n' представляет собой целое число от 1 до 3, а сумма m и n' равна 4 или менее, при условии, что когда X представляет собой метиленовую группу, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу], или его соль или пролекарство.

[4] Композиции по п.[3], в которой (А) соединение, представленное формулой (I), представляет собой этил (6R)-6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат, d-этил 6-[N-(2, 4-дифторфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат, этил 6-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат или этил 6-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат.

[5] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], в которой буфер представляет собой 1, 2 или более буферов, выбранных из группы, состоящей из ацетатного буфера, лактатного буфера, цитратного буфера и фосфатного буфера.

[6] Композиции по п.[5], в которой ацетатный буфер представляет собой уксусную кислоту и ацетат натрия.

[7] Эмульсионной композиции по любому из п.п.[1] или [2], в которой концентрация буфера составляет 100 мМ или менее.

[8] Композиции по п. [1], которая дополнительно включает компонент, выбранный из группы, состоящей из масла, эмульгатора, воды и их комбинации.

[9] Композиции по п. [8], которая представляет собой тип «масло-в-воде».

[10] Композиции по любому из п.п. [1] или [2], которая включает частицы диспергированной фазы, включающие соединение, стабильное в кислотных условиях, масло и эмульгатор, и воду, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы.

[11] Композиции по п. [10], в которой частицы диспергированной фазы имеют средний размер приблизительно от 0,025 до 0,7 мкм.

[12] Композиции по п. [10], в которой частицы диспергированной фазы и вода, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы, не разделены на фазы и являются стабильными.

[13] Композиции по п. [9], которая не содержит визуально идентифицируемых капель свободного масла.

[14] Композиции по п. [8], в которой масло представляет собой растительное масло.

[15] Композиции по п. [14], в которой растительное масло представляет собой соевое масло.

[16] Композиции по п. [8], в которой эмульгатор представляет собой фосфолипид.

[17] Композиции по п. [16], в которой фосфолипид представляет собой лецитин яичного желтка или фосфатидилглицерин.

[18] Композиции по п.[2], в которой анионный синтетический фосфолипид представляет собой фосфатидилглицерин.

[19] Композиции по п.[8], в которой содержание масла составляет приблизительно от 1 до 30 массовых процентов от всей композиции.

[20] Композиции по п.[8], в которой содержание эмульгатора составляет приблизительно от 0,1 до 10% (масс./об.) от всей композиции.

[21] Композиции по любому из п.п.[17] или [18], в которой фосфатидилглицерин представляет собой димиристоилфосфатидилглицерин.

[22] Композиции по п.[8], которая дополнительно включает соевое масло, лецитин яичного желтка, глицерин и воду.

[23] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], которая предназначена для инъекций.

[24] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], в которой содержание соединения, стабильного в кислотных условиях, составляет приблизительно от 0,001 до 95 массовых процентов от всей композиции.

[25] Способу получения эмульсионной композиции, включающей (А) соединение, стабильное в кислотных условиях, и (В) буфер, включающий стадию доведения рН эмульсионной композиции до величины приблизительно от 3,7 до 5,5.

[26] Способу получения по п.[25], в котором эмульсионная композиция дополнительно включает анионный синтетический фосфолипид в качестве эмульгатора.

[27] Способу получения по п.[25], в котором стабильность рН эмульсионной композиции и размера частиц диспергированной фазы во время стерилизации автоклавированием улучшается.

[28] Способу долгосрочной стабилизации эмульсионной композиции, в котором эмульсионная композиция включает (А) соединение, стабильное в кислотных условиях, и (В) буфер, включающий стадию доведения рН эмульсионной композиции до величины приблизительно от 3,7 до 5,5.

[29] Способу по п.[28], который дополнительно включает стадию добавления к эмульсионной композиции анионного синтетического фосфолипида в качестве эмульгатора.

Настоящее изобретение также относится к следующему:

[30] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], которая представляет собой ингибитор продукции оксида азота и/или ингибитор продукции цитокинов, или ингибитор сигнала TLR.

[31] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], которая представляет собой агент для лечения заболеваний сердца, аутоиммунного заболевания, сепсиса, септического шока, тяжелого сепсиса, органопатии, септицемии, эндотоксинового шока, шока, воспалительного заболевания, заболевания центральной нервной системы или инфекционного заболевания.

[32] Способу лечения заболевания сердца, аутоиммунного заболевания, сепсиса, септического шока, тяжелого сепсиса, органопатии, септицемии, эндотоксинового шока, шока, воспалительного заболевания, заболевания центральной нервной системы или инфекционного заболевания, включающему введение млекопитающему, которое в этом нуждается, фармацевтически эффективного количества композиции по любому из п.п.[1] или [2].

[33] Применению композиции по любому из п.п. [1] или [2] для получения агента для профилактики или лечения заболевания сердца, аутоиммунного заболевания, сепсиса, септического шока, тяжелого сепсиса, органопатии, септицемии, эндотоксинового шока, шока, воспалительного заболевания, заболевания центральной нервной системы или инфекционного заболевания.

[34] Композиции по п. [3], в которой в формуле (I) R представляет собой

(1) (1) линейную или разветвленную С_1-20 алкильную группу, (2) С_3-10 циклоалкильную группу, (3) С_4-12 циклоалкилалкильную группу, (4) низшую (С_3-6) алкенильную группу или (5) низшую (С_3-6) алкинильную группу (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с (1) линейной или разветвленной (С_1-20) алкильной группой, (2) С_3-10 циклоалкильной группой, (3) С_4-12 циклоалкилалкильной группой, (4) низшей (С_3-6) алкенильной группой или (5) низшей (С_3-6) алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую 1-4 заместителя, выбранных из группы заместителей А), необязательно имеющую 1-4 заместителя, выбранных из группы (далее в настоящем документе группа заместителей А), состоящей из (i) 5-8-членной кольцевой группы или конденсированной кольцевой группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (ii) оксо-группы, (iii) гидроксильной группы, (iv) С_1-6 алкокси-группы, (v) С_3-10 циклоалкилокси-группы, (vi) С_6-10 арилокси-группы, (vii) С_7-19 аралкилокси-группы, (viii) (5-8-членное кольцо или конденсированное кольцо)-окси-группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (ix) С_1-6 алкилтио-группы (атом серы может быть окисленным), (х) С_3-10 циклоалкилтио-группы (атом серы может быть окисленным), (xi) С_6-10 арилтио-группы (атом серы может быть окисленным), (xii) С_7-19 аралкилтио-группы (атом серы может быть окисленным), (xiii) (5-8-членное кольцо или конденсированное кольцо)-тио-группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (xiv) 5-8-членной кольцевой группы или конденсированной кольцевой сульфинил-группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (xv) 5-8-членной кольцевой группы или конденсированной кольцевой сульфонил-группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (xvi) нитрогруппы, (xvii) атома галогена, (xviii) цианогруппы, (xix) карбоксильной группы, (хх) С_1-10 алкоксикарбонильной группы, (xxi) С_3-6 циклоалкилоксикарбонильной группы, (xxii) С_6-10 арилоксикарбонильной группы, (xxiii) С_7-19 аралкилоксикарбонильной группы, (xxiv) (5-8-членное кольцо или конденсированное кольцо)- оксикарбонильной группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (xxv) С_6-10 арилкарбонильной группы, (xxvi) С_1-6 алканоильной группы, (xxvii) С_3-5 алкеноильной группы, (xxviii) С_6-10 арилкарбонилокси-группы, (xxix) С_2-6 алканоилокси-группы, (ххх) С_3-5 алкеноилокси-группы, (xxxi) карбамоильной группы или циклической аминокарбонильной группы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, фенила, С_1-7 ацила и С_1-4 алкоксифенила, (xxxii) тиокарбамоильной группы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила и фенила, (xxxiii) карбамоилокси-группы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила и фенила, (xxxiv) С_1-6 алканоиламиногруппы, (xxxv) С_6-10 арилкарбониламиногруппы, (xxxvi) С_1-10 алкоксикарбоксамидной группы, (xxxvii) С_6-10 арилоксикарбоксамидной группы, (xxxviii) С_7-19 аралкилоксикарбоксамидной группы, (xxxix) С_1-10 алкоксикарбонилокси-группы, (хххх) С_6-10 арилоксикарбонилокси-группы, (xxxxi) С_7-19 аралкилоксикарбонилокси-группы, (xxxxii) С_3-10 циклоалкилоксикарбонилокси-группы, (xxxxiii) уреидо-группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкильной группы и фенильной группы, и (xxxxiv) С_6-10 арильной группы, необязательно имеющей от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, состоящей из упомянутых выше (i) - (xxxxiii),

(2) С_6-14 ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С_1-4 алкильной группы, С_1-4 алкокси-группы, С_1-4 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, С_1-4 алканоиламиногруппы, С_3-6 циклоалкильной группы, С_6-10 арильной группы, галоген-С_1-4 алкильной группы, галоген-С_1-4 алкокси-группы, С_1-4 алкилтио-группы, С_1-4 алкилсульфонильной группы, С_1-4 алканоильной группы, 5-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, С_1-4 алкилкарбамоильной группы, С_1-4 алкоксикарбонил-С_1-4 алкилкарбамоильной группы и 1,3-диацилгуанидин-С_1-4 алкильной группы,

(3) 5-8-членную кольцевую группу или конденсированную кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси,

(4) группу формулы -OR¹ (где R¹ представляет собой (i) атом водорода или (ii) <1> линейную или разветвленную С_1-20 алкильную группу, <2> С_3-10 циклоалкильную группу, <3> С_4-12 циклоалкилалкильную группу, <4> низшую (С_3-6) алкенильную группу или <5> низшую (С_3-6) алкинильную группу (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с <1> линейной или разветвленной С_1-20 алкильной группой, <2> С_3-10 циклоалкильной группой, <3> С_4-12 циклоалкилалкильной группой, <4> низшей (С_3-6) алкенильной группой или <5> низшей (С_3-6) алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А), которая необязательно имеет от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А) или

(5) группу формулы

(где R^1b представляет собой (i) атом водорода или (ii) <1> линейную или разветвленную С_1-20 алкильную группу, <2> С_3-10 циклоалкильную группу, <3> С_4-12 циклоалкилалкильную группу, <4> низшую (С_3-6) алкенильную группу или <5> низшую (С_3-6) алкинильную группу (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с <1> линейной или разветвленной С_1-20 алкильной группой, <2> С_3-10 циклоалкильной группой, <3> С_4-12 циклоалкилалкильной группой, <4> низшей (С_3-6) алкенильной группой или <5> низшей (С_3-6) алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А), которая необязательно имеет от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А), и R^1с имеет такое же значение, что и R^1b, или отличается от него, и представляет собой (i) атом водорода или (ii) <1> линейную или разветвленную С_1-20алкильную группу, <2> С_3-10 циклоалкильную группу, <3> С_4-12циклоалкилалкильную группу, <4> низшую (С_3-6) алкенильную группу или<5>низшую (С_3-6) алкинильную группу (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с <1> линейной или разветвленной C_1-20 алкильной группой, <2> С_3-10 циклоалкильной группой, <3> С_4-12 циклоалкилалкильной группой, <4> низшей (С_3-6)алкенильной группой или <5> низшей (С_3-6)алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А), необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А),

R⁰ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C_1-20 алкильную группу, С_3-10 циклоалкильную группу, С_4-12 циклоалкилалкильную группу, низшую (С_3-6) алкенильную группу или низшую (С_3-6) алкинильную группу,

или R и R⁰ объединены с образованием связи,

кольцо А представляет собой

(1) циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из <1> линейной или разветвленной C_1-20 алкильной группы, <2> С_3-10 циклоалкильной группы, <3> C_4-12циклоалкилалкильной группы, <4> низшей (С_3-6)алкенильной группы или <5> низшей (С_3-6) алкинильной группы, которая необязательно имеет от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с <1> линейной или разветвленной C_1-20 алкильной группой, <2> С_3-10 циклоалкильной группой, <3> С_4-12 циклоалкилалкильной группой, <4> низшей (С_3-6) алкенильной группой или <5> низшей (С_3-6) алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А),

(2) С_6-14 ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-4 алкильной группы, C_1-4 алкокси-группы, C_1-4 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, C_1-4 алканоиламиногруппы, С_3-6 циклоалкильной группы, С_6-10 арильной группы, галоген-С_1-4 алкильной группы, галоген-С_1-4 алкокси-группы, C_1-4 алкилтио-группы, C_1-4 алкилсульфонильной группы, C_1-4 алканоильной группы, 5-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, C_1-4 алкилкарбамоильной группы, C_1-4 алкоксикарбонил-С_1-4 алкилкарбамоильной группы и 1,3-диацилгуанидин-С_1-4 алкильной группы,

(3) группу формулы -OR¹ (где R¹ определен выше) или

(4) атомы галогенов, и

Аr представляет собой C_6-14 ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-4 алкильной группы, C_1-4 алкокси-группы, C_1-4 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, C_1-4 алканоиламиногруппы, С_3-6 циклоалкильной группы, С_6-10 арильной группы, галоген-С_1-4 алкильной группы, галоген-С_1-4 алкокси-группы, C_1-4 алкилтио-группы, C_1-4 алкилсульфонильной группы, C_1-4 алканоильной группы, 5-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, С_1-4 алкилкарбамоильной группы, С_1-4 алкоксикарбонил-С_1-4 алкилкарбамоильной группы и 1,3-диацилгуанидин-С_1-4 алкильной группы.

[35] Композиции по п. [3], в которой соединение, представленное формулой (I), представляет собой (i) соединение, представленное формулой:

[где R представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR¹ (где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1b представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R^1с имеет такое же значение, что и R^1b, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), R⁰ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰ объединены с образованием связи, кольцо А² представляет собой циклоалкен, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR¹ (где R¹ имеет то же значение, которое описано выше), и (4) атома галогена, Ar представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4], или (ii) соединение, представленное формулой:

[где R^a представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR^1а (где R^1а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1а имеет то же значение, которое описано выше, R^1b имеет такое же значение, что и R^1а, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), R^0а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R^а и R^0а объединены с образованием связи, Ar^а представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4].

[36] Композиции по п. [35], в которой соединение, представленное формулой (Iaa), представляет собой соединение, представленное формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено в п. [35]].

[37] Композиции по п. [35], в которой кольцо А² представляет собой циклоалкен, замещенный низшим алкилом, фенилом или галогеном, R¹ представляет собой низшую алкильную группу, Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители, и n равно 2.

[38] Композиции по п. [35], в которой соединение, представленное формулой (Ie), представляет собой соединение, представленное формулой:

[где R представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR¹ (где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1b представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R^1с имеет такое же значение, что и R^1b, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), R⁰ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰ объединены с образованием связи, Ar представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4, при условии, что когда n равно 1 или 2 и (i) R¹ представляет собой атом водорода или этильную группу, R⁰ представляет собой метильную группу, и Ar представляет собой фенильную группу, или (ii) R и R⁰ объединены с образованием связи, и Ar представляет собой фенильную группу, 2-метилфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 4-метоксифенильную группу или 2,6-диметилфенильную группу,

группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

[39] Композиции по п. [38], в которой соединение, представленное формулой (Ia), представляет собой соединение, представленное формулой:

[где R² представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, R¹, Ar, n и группа, представленная формулой:

имеют те же значения, которые определены в п. [38], при условии, что когда n равно 1 или 2, Ar представляет собой фенильную группу, R¹ представляет собой атом водорода или этильную группу и R² представляет собой метильную группу, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

[40] Композиции по п. [39], в которой R¹ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместители.

[41] Композиции по п. [39], в которой R¹ представляет собой этильную группу.

[42] Композиции по п. [39], в которой R² представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу.

[43] Композиции по п. [39], в которой R² представляет собой атом водорода.

[44] Композиции по п. [39], в которой Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители.

[45] Композиции по п. [39], в которой Ar представляет собой фенильную группу, замещенную галогеном и/или низшим алкилом.

[46] Композиции по п. [39], в которой Ar представляет собой группу, представленную формулой:

[где R⁴ и R⁵ одинаковы или отличаются друг от друга и представляют собой атом галогена или низшую алкильную группу, и n представляет собой целое число от 0 до 2].

[47] Композиции по п. [39], в которой атом галогена представляет собой атом фтора или атом хлора.

[48] Композиции по п. [39], в которой группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

[где n имеет то же значение, которое определено в п. [39]].

[49] Композиции по п. [39], в которой n равно целому числу от 1 до 3.

[50] Композиции по п. [39], в которой R¹ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместители, R² представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители, и n равно 1, 2 или 3.

[51] Композиции по п. [39], в которой R¹ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместители, R² представляет собой атом водорода, Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, и n равно 2.

[52] Композиции по п. [38], в которой соединение, представленное формулой (Ia), представляет собой соединение, представленное формулой:

[где Ar и n имеют те же значения, которые определены в п. [38]].

[53] Композиции по п. [52], в которой Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители, и n равно 2.

[54] Композиции по п. [38], в которой соединение, представленное формулой (Ia), представляет собой соединение, представленное формулой:

[где R¹, R² и Ar имеют то же значение, которое определено в п. [39], группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

при условии, что когда Ar представляет собой фенильную группу, R¹ представляет собой атом водорода или этильную группу и R² представляет собой метильную группу, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

[55] Композиции по п. [35], в которой соединение, представленное формулой (Iе), представляет собой соединение, представленное формулой:

[где R^2а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, R^1а, Ar^а, n и группа, представленная формулой

имеют то же значение, которое определено в п. [35]].

[56] Композиции по п. [35], в которой соединение, представленное формулой (Iе), представляет собой соединение, представленное формулой:

[где R^1а, R^2а и Ar^а имеют то же значение, которое определено в п. [55], а группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

[57] Композиции по п. [8], в которой масляный компонент выбран из группы, состоящей из растительного масла, частично гидрированного растительного масла, монозамещенного глицерида, глицерида со смешанными кислотными остатками и эфира жирной кислоты со средней длиной цепи и глицерина.

[58] Композиции по п. [8], в которой растительное масло выбрано из группы, состоящей из соевого масла, хлопкового масла, рапсового масла, арахисового масла, сафлорового масла, кунжутного масла, масла рисовых отрубей, масла зародышей кукурузы, подсолнечного масла, макового масла и оливкового масла.

[59] Композиции по п. [8], в которой эмульгатор представляет собой фосфолипиды или неионогенное поверхностно-активное вещество.

[60] Композиции по п. [8], в которой фосфолипид представляет собой лецитин яичного желтка, соевый лецитин, продукт их гидрирования, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидную кислоту, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит или фосфатидилглицерин.

[61] Композиции по п. [8], в которой анионный фосфолипид дополнительно содержится в эмульгаторе в количестве приблизительно от 0,0001 до 5% (масс./об.) от всей композиции.

[62] Композиции по п. [61], в которой анионный фосфолипид представляет собой димиристоилфосфатидилглицерин.

[63] Композиции по п. [8], в которой содержание эмульгатора составляет приблизительно от 0,1 до 150% масс. от масляного компонента.

Результат изобретения

рН эмульсионной композиции по настоящему изобретению доводят приблизительно до 3,7-5,5 путем добавления буферного агента. Таким образом, рН эмульсионной композиции и средний размер частиц ее диспергированной фазы почти не изменяется даже после стерилизации в автоклаве и т.п. или после длительного хранения, и композиция является стабильной. В результате, эмульсионная композиция по настоящему изобретению и соединение, его соль или пролекарство, которое является активным ингредиентом эмульсионной композиции, демонстрируют превосходную стабильность. Помимо этого, стерилизация эмульсионной композиции в автоклаве и т.п., ее длительное хранение не приводят в образованию визуально различимых капель свободного масла. Иными словами, частицы диспергированной фазы и вода, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы, не демонстрируют разделения на фазы и являются стабильными.

Кроме того, поскольку рН эмульсионной композиции по настоящему изобретению можно доводить приблизительно до 3,7-5,5 путем добавления буферного агента с получением стабильной эмульсионной композиции, оптимальное значение рН можно определить в зависимости от различных других условий, таких как характеристики эмульгатора и стабильность соединения и т.п. Таким образом, даже когда другие условия, которые можно преодолеть доведением рН приблизительно до 3,7-5,5, имеют место, как в случае когда имеет место воздействие на стабильность эмульсионной композиции и т.п., можно получить эмульсионную композицию, удовлетворяющую различным условиям, путем корректировки рН.

Эмульсионная композиция по настоящему изобретению, кроме того, демонстрирует стабильность при долгосрочном хранении в течение 24 месяцев. Это превышает обычный период времени 18 месяцев для эмульсионных препаратов.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Далее в настоящем документе будет описан вариант осуществления настоящего изобретения.

Соединение для использования в эмульсионной композиции по настоящему изобретению представляет собой упомянутое выше соединение, стабильное в кислотных условиях, и, конкретно, представляет собой соединение, которое может быть представлено формулой (I) или (II), или его соль или пролекарство.

(А) О соединении формулы (I)

В описании R представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR¹ (где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители) или группу, представленную формулой:

(где R^1b представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R^1с имеет такое же значение, что и R^1b, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или R образует связь с R⁰, и среди них группа, представленная формулой -OR¹ [где R¹ имеет то же значение, которое определено выше], является предпочтительной.

И R^а представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR^1а (где R^1а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1а имеет то же значение, которое определено выше, R^1b имеет такое же значение, что и R^1а, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или образует связь с R^0а, и среди них группа, представленная формулой -OR^1а [где R^1а имеет то же значение, которое определено выше], является предпочтительной.

Когда R и R⁰ объединены с образованием связи, соединение, представленное формулой (Iаа), может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], и, конкретно, может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], или формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше].

Когда R и R⁰ объединены с образованием связи, соединение, представленное формулой (Iа), может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], и, конкретно, может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], или формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше].

Когда R^а и R^0а объединены с образованием связи, соединение, представленное формулой (Iе), может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], и, конкретно, может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], или формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше].

Когда R представляет собой группу, представленную формулой -OR¹ [где R¹ имеет то же значение, которое определено выше], соединение, представленное формулой (Iаа), может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], и, конкретно, может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], или формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше].

Когда R представляет собой группу, представленную формулой -OR¹ [где R¹ имеет то же значение, которое определено выше], соединение, представленное формулой (Iа), может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], и, конкретно, может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], или формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше].

Когда R^а представляет собой группу, представленную формулой -OR^1а [где R^1а имеет то же значение, которое определено выше], соединение, представленное формулой (Iе), может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], и, конкретно, может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], или формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше].

Как соединение, представленное формулой (Iаа), соединение, представленное формулой (Iсс) или формулой (Inn), является предпочтительным; как соединение, представленное формулой (Iа), соединение, представленное формулой (Iс) или формулой (In), является предпочтительным, и как соединение, представленное формулой (Iе), соединение, представленное формулой (Ik) или формулой (Ip), является предпочтительным.

Подобно этому, соединение, представленное формулой (Id), может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], или формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], и соединение, представленное формулой (Ig), может быть представлено формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше], или формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено выше].

Как соединение, представленное формулой (Id), соединение, представленное формулой (Ir), является предпочтительным; как соединение, представленное формулой (Ig), соединение, представленное формулой (It), является предпочтительным.

В соединении, представленном формулой (Ia), когда n равно 1 или 2 и (i) R¹ представляет собой атом водорода или этильную группу, R⁰ представляет собой метильную группу, и Ar представляет собой фенильную группу, или (ii) R и R⁰ объединены с образованием связи, и Ar представляет собой фенильную группу, 2-метилфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 4-метоксифенильную группу или 2,6-диметилфенильную группу,

группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

Кроме того, когда n представляет собой целое число от 1 до 4, и (i) R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместители, R⁰ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместители, и Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители, или (ii) R и R⁰ объединены с образованием связи, и Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

В соединении, представленном формулой (Ib), когда n равно 1 или 2, R¹ представляет собой атом водорода или этильную группу, R⁰ представляет собой метильную группу, и Ar представляет собой фенильную группу, группа, представленная формулой:

представляет собой группу, представленную формулой:

Кроме того, когда n представляет собой целое число от 1 до 4, и R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместители, R⁰ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместители, и Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

В качестве «алифатической углеводородной группы» «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R, R^a, R¹, R^1а, R^1b, R^1c, и «алифатической углеводородной группы», представленной R⁰, R^0а, R², R^2а, например, алкильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилалкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа и т.п., являются предпочтительными.

В качестве алкильной группы, например, линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 20 атомов углерода (например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, гептильная группа, октильная группа, нонильная группа, децильная группа, додецильная группа и т.п.), являются предпочтительными, и, особенно, например, низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода (например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа и т.п.), являются предпочтительными.

В качестве циклоалкильной группы, например, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 10 атомов углерода (например, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.п.), является предпочтительной, и, особенно, например, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и т.п.), является предпочтительной.

В качестве циклоалкилалкильной группы, например, циклоалкилалкильная группа, имеющая от 4 до 12 атомов углерода (например, циклопропилметильная группа, циклопентилметильная группа, циклогексилметильная группа, циклогептилметильная группа и т.п.), является предпочтительной, и, особенно, например, циклоалкилалкильная группа, имеющая от 4 до 8 (особенно, от 4 до 7) атомов углерода (например, циклопропилметильная группа, циклопентилметильная группа, циклогексилметильная группа и т.п.), является предпочтительной.

В качестве алкенильной группы, например, низшая алкенильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода (например, пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа и т.п.), и, особенно, например, низшая алкенильная группа, имеющая 3 или 4 атома углерода (например, пропенильная группа, бутенильная группа и т.п.) и т.п., являются предпочтительными.

В качестве алкинильной группы, например, низшая алкинильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода (например, пропинильная группа, бутинильная группа, пентинильная группа и т.п.), и, особенно, например, низшая алкинильная группа, имеющая 3 или 4 атома углерода (например, пропинильная группа, бутинильная группа и т.п.) и т.п., являются предпочтительными.

В качестве «заместителей» упомянутой выше «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители» используются, например, гетероциклическая группа, оксогруппа, гидроксильная группа, С_1-6 алкокси-группа, С_3-10 (особенно, С_3-6) циклоалкилокси-группа, С_6-10 арилокси-группа, С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилокси-группа, гетероциклическая оксигруппа, С_1-6 алкилтио-группа (атом серы может быть окисленным), С_3-10 (особенно, С_3-6) циклоалкилтио-группа (атом серы может быть окисленным), С_6-10 арилтио-группа (атом серы может быть окисленным), С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилтио-группа (атом серы может быть окисленным), гетероциклическая тиогруппа, гетероциклическая сульфинильная группа, гетероциклическая сульфонильная группа, нитрогруппа, атом галогена, цианогруппа, карбоксильная группа, С_1-10 (особенно, С_1-6) алкоксикарбонильная группа, С_3-6 циклоалкилоксикарбонильная группа, С_6-10 арилоксикарбонильная группа, С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилоксикарбонильная группа, гетероциклическая оксикарбонильная группа, С_6-10 арилкарбонильная группа, С_1-6 алканоильная группа, С_3-5 алкеноильная группа, С_6-10 арилкарбонилокси-группа, С_2-6 алканоилокси-группа, С_3-5 алкеноилокси-группа, карбамоильная группа, необязательно имеющая заместители, тиокарбамоильная группа, необязательно имеющая заместители, карбамоилокси-группа, необязательно имеющая заместители, С_1-6 алканоиламиногруппа, С_6-10 арилкарбониламиногруппа, С_1-10 (особенно, С_1-6) алкоксикарбоксамидная группа, С_6-10 арилоксикарбоксамидная группа, С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилоксикарбоксамидная группа, С_1-10 (особенно, С_1-6) алкоксикарбонилоксигруппа, С_6-10 арилоксикарбонилоксигруппа, С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилоксикарбонилоксигруппа, С_3-10 (особенно, С_3-6) циклоалкилоксикарбонилоксигруппа, уреидо-группа, необязательно имеющая заместители, С_6-10 арильная группа, необязательно имеющая заместители, и т.п.

Указанные заместители располагаются на замещаемых позициях в упомянутой выше «алифатической углеводородной группе», и заместители не ограничиваются одним, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и их может быть несколько (от 2 до 4).

В качестве «С_1-6 алкоксигруппы» используются, например, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, н-гексилоксигруппа и т.п., в качестве «С_3-10 циклоалкилоксигруппы» используются, например, циклопропилоксигруппа, циклогексилоксигруппа и т.п., в качестве «С_6-10 арилоксигруппы» используются, например, феноксигруппа, нафтилоксигруппа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилоксигруппы» используются, например, бензилоксигруппа, 1-фенилэтилоксигруппа, 2-фенилэтилоксигруппа, бензгидрилоксигруппа, 1-нафтилметилоксигруппа и т.п., в качестве «С_1-6 алкилтиогруппы» (атом серы может быть окисленным) используются, например, метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, метилсульфинильная группа, метилсульфонильная группа и т.п., в качестве «С_3-10 циклоалкилтиогруппы» (атом серы может быть окисленным) используются, например, циклопропилтиогруппа, циклогексилтиогруппа, циклопентилсульфинильная группа, циклогексисульфонильная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилтиогруппы» (атом серы может быть окисленным) используются, например, фенилтиогруппа, нафтилтиогруппа, фенилсульфинильная группа, фенилсульфонильная группа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилтиогруппы» (атом серы может быть окисленным) используются, например, бензилтиогруппа, фенилэтилтиогруппа, бензгидрилтиогруппа, бензилсульфинильная группа, бензилсульфонильная группа и т.п., в качестве «атома галогена» используются, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п., в качестве «С_1-10 алкоксикарбонильной группы» используются, например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и т.п., в качестве «С_3-6 циклоалкилоксикарбонильной группы» используются, например, циклопропилоксикарбонильная группа, циклопентилоксикарбонильная группа, циклогексилоксикарбонильная группа, норборнилоксикарбонильная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилоксикарбонильной группы» используются, например, феноксикарбонильная группа, нафтилоксикарбонильная группа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилоксикарбонильной группы» используются, например, бензилоксикарбонильная группа, бензгидрилоксикарбонильная группа, 2-фенетилоксикарбонильная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилкарбонильной группы» используются, например, бензоильная группа, нафтоильная группа, фенилацетильная группа и т.п., в качестве «С_1-6 алканоильной группы» используются, например, формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, валерильная группа, пивалоильная группа и т.п., в качестве «С_3-5 алкеноильной группы» используются, например, акрилоильная группа, кротоноильная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилкарбонилокси-группы» используются, например, бензоилокси-группа, нафтоилокси-группа, фенилацетокси-группа и т.п., в качестве «С_2-6 алканоилокси-группы» используются, например, ацетокси-группа, пропионилокси-группа, бутирилокси-группа, валерилокси-группа, пивалоилокси-группа и т.п., в качестве «С_3-5 алкеноилокси-группы» используются, например, акрилоилокси-группа, кротоноилокси-группа и т.п.

В качестве «карбамоильной группы, необязательно имеющей заместители» используются, например, карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которые могут быть замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), фенила, С_1-7 ацила (например, ацетила, пропионила, бензоила и т.п.), С_1-4 алкоксифенила (например, метоксифенила и т.п.), и т.п., и, конкретно, например, используются карбамоильная группа, N-метилкарбамоильная группа, N-этилкарбамоильная группа N,N-диметилкарбамоильная группа, N,N-диэтилкарбамоильная группа, N-фенилкарбамоильная группа, N-ацетилкарбамоильная группа, N-бензоилкарбамоильная группа, N-(п-метоксифенил)карбамоильная группа, 1-пирролидинилкарбонильная группа, пиперидинкарбонильная группа, 1-пиперазинилкарбонильная группа, морфолинкарбонильная группа и т.п. В качестве «тиокарбамоильной группы, необязательно имеющей заместители» используются, например, тиокарбамоильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), фенила и т.п., и, конкретно, например, используются тиокарбамоильная группа, N-метилтиокарбамоильная группа, N-фенилтиокарбамоильная группа и т.п. В качестве «карбамоилокси-группы, необязательно имеющей заместители» используются, например, карбамоилокси-группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), фенила и т.п., и, конкретно, например, используются карбамоилокси-группа, N-метилкарбамоилокси-группа, N,N-диметилкарбамоилокси-группа, N-этилкарбамоилокси-группа, N-фенилкарбамоилокси-группа и т.п.

В качестве «С_1-6 алканоиламиногруппы» используются, например, ацетоамидная группа, пропионамидная группа, бутироамидная группа, валероамидная группа, пивароамидная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилкарбониламиногруппы» используются, например, бензамидная группа, нафтоамидная группа, фталимидная группа и т.п., в качестве «С_1-10 алкоксикарбоксамидной группы» используются, например, метоксикарбоксамидная (CH₃OCONH-) группа, этоксикарбоксамидная группа, трет-бутоксикарбоксамидная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилоксикарбоксамидной группы» используется, например, феноксикарбоксамидная (C₆H₅OCONH-) группа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилоксикарбоксамидной группы» используются, например, бензилоксикарбоксамидная (C₆H₅CH₂OCONH-) группа, бензгидрилоксикарбоксамидная группа и т.п., в качестве «С_1-10 алкоксикарбонилокси-группы» используются, например, метоксикарбонилокси-группа, этоксикарбонилокси-группа, н-пропоксикарбонилокси-группа, изопропоксикарбонилокси-группа, н-бутоксикарбонилокси-группа, трет-бутоксикарбонилокси-группа, н-пентилоксикарбонилокси-группа, н-гексилоксикарбонилокси-группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилоксикарбонилокси-группы» используются, например, феноксикарбонилокси-группа, нафтилоксикарбонилокси-группа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилоксикарбонилокси-группы» используются, например, бензилоксикарбонилокси-группа, 1-фенилэтилоксикарбонилокси-группа, 2-фенилэтилоксикарбонилокси-группа, бензгидрилоксикарбонилокси-группа и т.п., и в качестве «С_3-10 циклоалкилоксикарбонилокси-группы» используются, например, циклопропилоксикарбонилокси-группа, циклогексилоксикарбонилокси-группа и т.п.

В качестве «уреидо-группы, необязательно имеющей заместители» используются, например, уреидо-группа, необязательно замещенная 1-3 (особенно, 1 или 2) заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метильной группы, этильной группы и т.п.), фенильной группы и т.п., и, например, уреидо-группа, 1-метилуреидо-группа, 3-метилуреидо-группа, 3,3-диметилуреидо-группа, 1,3-диметилуреидо-группа, 3-фенилуреидо-группа и т.п.

Когда гетероциклическую группу, гетероциклическую оксигруппу, гетероциклическую тиогруппу, гетероциклическую сульфинильную группу, гетероциклическую сульфонильную группу или гетероциклическую оксикарбонильную группу используют в качестве «заместителей» «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», гетероциклическая группа представляет собой группу, образованную исключением одного атома водорода, который присоединен к гетероциклу, и она представляет собой, например, 5-8-членную циклическую (предпочтительно, 5-6-членную циклическую) группу, содержащую от 1 до нескольких, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота (необязательно окисленный), атом кислорода, атом серы и т.п., или их конденсированную циклическую группу. В качестве указанной гетероциклической группы используют, например, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, 1,2,3-оксадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,2,5-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,2,3-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, 1,2,5-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, пиранильную группу, тиопиранильную группу, диоксинильную группу, диоксолильную группу, хинолильную группу, пиридо[2,3-d]пиримидильную группу, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтиридильную группу, тиено[2,3-d]пиридильную группу, бензпиранильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, диоксоланильную группу, диоксанильную группу и т.п.

Указанные гетероциклические группы могут быть замещены на возможных позициях 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), гидрокси, оксо, С_1-4 алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), и т.п.

В качестве «С_6-10 арильной группы» «С_6-10 арильной группы, необязательно имеющей заместители» используются, например, фенильную группу, нафтильную группу и т.п. С_6-10 арильная группа может быть замещена на замещаемой позиции заместителем, выбранным из перечисленных «заместителей» (за исключением необязательно замещенной С_6-10 арильной группы) «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», описанной выше. Указанный заместитель располагается на замещаемой позиции в С_6-10 арильной группе, и количество указанных заместителей не ограничиваются одним, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и их может быть несколько (от 2 до 4).

Помимо этого, в «алифатической углеводородной группе, необязательно имеющей заместители» заместитель вместе с алифатической углеводородной группой может образовывать необязательно замещенную конденсированную кольцевую группу, и в качестве указанных конденсированных кольцевых групп используют такие группы, как инданильная группа, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная группа и т.п. Указанная конденсированная кольцевая группа может быть замещена на замещаемой позиции заместителем, выбранным из перечисленных «заместителей» «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», описанной выше. Указанный заместитель располагается на замещаемой позиции в конденсированной кольцевой группе, и количество указанных заместителей не ограничиваются одним, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и их может быть несколько (от 2 до 4).

В качестве R, R^a, R¹, R^1a, R^1b, R^1c предпочтительно используют, например, низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутоксикарбонилметильную группу, гидроксиэтильную группу и т.п.), необязательно имеющую заместители, и из них предпочтительно используют метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, и т.п. В частности, предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и т.п., и особенно предпочтительной является этильная группа.

В качестве R², R^2а предпочтительно используют, например, атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутоксикарбонилметильную группу, гидроксиэтильную группу и т.п.), и предпочтительно используют атом водорода, метильную группу и т.п., и, особенно предпочтительно, атом водорода.

В качестве R⁰, R^0а предпочтительно используют, например, атом водорода, низшую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутоксикарбонилметильную группу, гидроксиэтильную группу и т.п.), и предпочтительно используют атом водорода, метильную группу и т.п.

В качестве «ароматической углеводородной группы» «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R и R^a, предпочтительными являются ароматическая углеводородная группа, имеющая от 6 до 14 атомов углерода (например, фенильная группа, нафтильная группа, бифенильная группа, антрильная группа, инденильная группа и т.п.), и т.п., и, особенно, арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода и т.п. (например, фенильная группа и нафтильная группа), и особенно предпочтительными являются фенильная группа и т.п.

В качестве «заместителя» «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R и R^a, предпочтительно используют, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.п.), низшую (С_1-4) алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкокси-группу (например, метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, бутокси-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу и т.п.), карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, ациламиногруппу (например, алканоиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, такую как ацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бутириламиногруппа и т.п.), циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильную группу, циклопентильную группу и т.п.), арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода (например, фенильную группу, нафтильную группу, инденильную группу и т.п.), галоген-низшую (С_1-4) алкильную группу (например, трифторметильную группу, трифторэтильную группу и т.п.), галоген-низшую (С_1-4) алкокси-группу (например, трифторметокси-группу, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-группу, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкилтио-группу (например, метилтио-группу, этилтио-группу, пропионилтио-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкилсульфонильную группу (например, метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропансульфонильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алканоильную группу (например, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу и т.п.), 5-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, тиадиазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу и т.п.), карбамоильную группу, низшую (С_1-4) алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, пропионилкарбамоильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкоксикарбонил-низшую (С_1-4) алкилкарбамоильную группу (например, бутоксикарбонилметилкарбамоильную группу, этоксикарбонилметилкарбамоильную группу и т.п.), 1,3-диацилгуанидин-низшую (С_1-4) алкильную группу (например, 1,3-диацетилгуанидинометил, 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинометил и т.п.) и т.п., и предпочтительно используют атом галогена (например, атомы фтора, хлора, брома, йода и т.п.), низшую (С_1-4) алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу и т.п.) и т.п., и более предпочтительно используют атом фтора, атом хлора и метильную группу.

Указанные заместители располагаются на замещаемых позициях в ароматической углеводородной группе, и количество заместителей составляет предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно, от 1 до 3, наиболее предпочтительно, от 1 до 2. Когда присутствуют два или более указанных заместителей, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

«Гетероциклическая группа» в «гетероциклической группе, необязательно имеющей заместители», представленной R и R^a, представляет собой 5-8-членную (предпочтительно, 5-6-членную) кольцевую группу, имеющую от 1 до нескольких, предпочтительно, от 1 до 4, гетероатомов, таких как атом азота (необязательно окисленный), атом кислорода, атом серы и т.п., или их конденсированную кольцевую группу. В качестве указанной гетероциклической группы используют, например, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, 1,2,3-оксадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,2,5-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,2,3-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, 1,2,5-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, пиранильную группу, тиопиранильную группу, диоксинильную группу, диоксолильную группу, хинолильную группу, пиридо[2,3-d]пиримидильную группу, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтиридильную группу, тиено[2,3-d]пиридильную группу, бензпиранильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, диоксоланильную группу, диоксанильную группу и т.п.

Указанные гетероциклические группы могут быть замещены на возможных позициях 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), и т.п.

В качестве «ароматической углеводородной группы» «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной Ar и Ar^a, предпочтительными являются ароматическая углеводородная группа, имеющая от 6 до 14 атомов углерода (например, фенильная группа, нафтильная группа, бифенильная группа, антрильная группа, инденильная группа и т.п.), и т.п., и, особенно, например, арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода (например, фенильная группа и нафтильная группа), и т.п., и особенно предпочтительными являются фенильная группа и т.п.

В качестве «заместителя» «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной Ar и Ar^a, предпочтительно используют, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.п.), низшую (С_1-4) алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкокси-группу (например, метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, бутокси-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу и т.п.), карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, ациламиногруппу (например, алканоиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, такую как ацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бутириламиногруппа и т.п.), циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильную группу, циклопентильную группу и т.п.), арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода (например, фенильную группу, нафтильную группу, инденильную группу и т.п.), галоген-низшую (С_1-4) алкильную группу (например, трифторметильную группу, трифторэтильную группу и т.п.), галоген-низшую (С_1-4) алкокси-группу (например, трифторметокси-группу, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-группу, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкилтио-группу (например, метилтио-группу, этилтио-группу, пропионилтио-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкилсульфонильную группу (например, метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропансульфонильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алканоильную группу (например, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу и т.п.), 5-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, тиадиазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу и т.п.), карбамоильную группу, низшую (С_1-4) алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, пропионилкарбамоильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкоксикарбонил-низшую (С_1-4) алкилкарбамоильную группу (например, бутоксикарбонилметилкарбамоильную группу, этоксикарбонилметилкарбамоильную группу и т.п.), 1,3-диацилгуанидин-низшую (С_1-4) алкильную группу (например, 1,3-диацетилгуанидинометил, 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинометил и т.п.) и т.п., и предпочтительно используют атом галогена (например, атомы фтора, хлора, брома, йода и т.п.), низшую (С_1-4) алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу и т.п.) и т.п., и более предпочтительно используют атом фтора, атом хлора и метильную группу.

Указанные заместители располагаются на замещаемых позициях в ароматической углеводородной группе, и количество заместителей составляет предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно, от 1 до 3, наиболее предпочтительно, от 1 до 2. Когда присутствуют два или более указанных заместителей, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Конкретно, в качестве Ar или Ar^a используют, например, фенильную группу, галогенфенильную группу, низшую (С_1-4) алкилфенильную группу, низшую (С_1-4) алкоксифенильную группу, низшую (С_1-4) алкоксикарбонилфенильную группу, карбоксилфенильную группу, нитрофенильную группу, цианофенильную группу, галоген-низшую (С_1-4) алкилфенильную группу, галоген-низшую (С_1-4) алкоксифенильную группу, низшую (С_1-4) алканоилфенильную группу, 5-членный ароматический гетероцикл-замещенную фенильную группу, низшую (С_1-4) алкоксикарбонил-низшую (С_1-4) алкилкарбамоилфенильную группу, 1,3-диацилгуанидин-низшую (С_1-4) алкилфенильную группу, галоген- и низший (С_1-4) алкил-замещенную фенильную группу, галоген- и низший (С_1-4) алкоксикарбонил-замещенную фенильную группу, галоген- и цианозамещенную фенильную группу, галоген- и 5-членный ароматический гетероцикл-замещенную фенильную группу, галоген- и низший (С_1-4) алкоксикарбонил-низший (С_1-4) алкилкарбамоил-замещенную фенильную группу и т.п.

В качестве Ar или Ar^a предпочтительно используют галогенфенильную группу, низшую (С_1-4) алкилфенильную группу, галоген- и низший (С_1-4) алкоксикарбонил-замещенную фенильную группу и т.п.

В качестве Ar или Ar^a группа, представленная формулой:

[где R⁴ и R⁵ одинаковы или отличаются друг от друга и представляют собой атом галогена или низшую алкильную группу, и n представляет собой целое число от 0 до 2], является особенно предпочтительной, и группа, в которой по меньшей мере один из R⁴ и R⁵ представляет собой атом галогена, является еще более предпочтительной.

В качестве атома галогена, представленного R⁴ и R⁵, атом фтора или атом хлора является предпочтительным.

В качестве галогенфенильной группы используют, например, 2,3-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-фтор-4-хлорфенильную группу, 2-хлор-4-фторфенильную группу, 4-бром-2-фторфенильную группу, 2,3,4-трифторфенильную группу, 2,4,5-трифторфенильную группу, 2,4,6-трифторфенильную группу и т.п.

В качестве низшей (С_1-4) алкилфенильной группы предпочтительно используют 2-этилфенильную группу, 2,6-диизопропилфенильную группу и т.п., а в качестве низшей (С_1-4) алкоксифенильной группы предпочтительно используют, например, 4-метоксифенильную группу и т.п.

В качестве низшей (С_1-4) алкоксикарбонилфенильной группы предпочтительно используют 2-этоксикарбонилфенильную группу, 2-метоксикарбонилфенильную группу, 4-метоксикарбонилфенильную группу и т.п., а в качестве галоген-низшей (С_1-4) алкилфенильной группы предпочтительно используют, например, 2-трифторметилфенильную группу и т.п., а в качестве галоген-низшей (С_1-4) алкоксифенильной группы предпочтительно используют, например, 2-трифторметоксифенильную группу, 4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенильную группу и т.п.

В качестве низшей (С_1-4) алканоилфенильной группы предпочтительно используют, например, 2-ацетилфенильную группу и т.п., а в качестве 5-членной ароматической гетероцикл-замещенной фенильной группы предпочтительно используют, например, 4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенильную группу, 4-(2Н-тетразол-2-ил)фенильную группу, 4-(1Н-тетразол-1-ил)фенильную группу, 4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенильную группу и т.п., а в качестве низшей (С_1-4) алкоксикарбонил-низшей (С_1-4) алкилкарбамоилфенильной группы предпочтительно используют, например, 4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил)фенильную группу и т.п., и в качестве 1,3-диацилгуанидин-низшей (С_1-4) алкилфенильной группы предпочтительно используют, например, 4-(1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинометил)фенильную группу и т.п.

В качестве фенильной группы, замещенной галогеном и низшим (С_1-4) алкилом, предпочтительно используют, например, 2-фтор-4-метилфенильную группу, 2-хлор-4-метилфенильную группу, 4-фтор-2-метилфенильную группу и т.п., а в качестве фенильной группы, замещенной галогеном и низшим (С_1-4) алкоксикарбонилом, предпочтительно используют, например, 2-хлор-4-метоксикарбонилфенильную группу и т.п., и в качестве фенильной группы, замещенной галогеном и цианогруппой, предпочтительно используют, например, 2-хлор-4-цианофенильную группу и т.п., и в качестве фенильной группы, замещенной галогеном и 5-членным ароматическим гетероциклом, предпочтительно используют, например, 2-фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенильную группу и т.п., а в качестве фенильной группы, замещенной галогеном и низшим (С_1-4) алкоксикарбонил-низшим (С_1-4) алкилкарбамоилом, предпочтительно используют, например, 2-хлор-4-(N-трет-бутоксикарбонилметилкарбамоил)фенильную группу, 2-хлор-4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил)фенильную группу и т.п.

Более конкретно, в качестве Ar или Ar^a предпочтительными являются фенильная группа, фенильная группа, замещенная 1-3 (особенно, 1-2) атомами галогена (например, 2,3-дифторфенильная группа, 2,3-дихлорфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа, 2,5-дифторфенильная группа, 2,5-дихлорфенильная группа, 2,6-дифторфенильная группа, 2,6-дихлорфенильная группа, 3,4-дифторфенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа, 3,5-дифторфенильная группа, 3,5-дихлорфенильная группа, 4-бром-2-фторфенильная группа, 2-фторфенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 3-фторфенильная группа, 3-хлорфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 2-фтор-4-хлорфенильная группа, 2-хлор-4-фторфенильная группа, 2,3,4-трифторфенильная группа, 2,4,5-трифторфенильная группа и т.п.), фенильная группа, замещенная галогеном и низшим (С_1-4) алкилом (например, 2-хлор-4-метилфенильная группа, 4-фтор-2-метилфенильная группа и т.п.), и т.п. Среди названных групп предпочтительными являются фенильная группа, замещенная 1-3 (особенно, 1-2) атомами галогена (например, 2,3-дихлорфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа, 2,6-дихлорфенильная группа, 2-фторфенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 3-хлорфенильная группа, 2-хлор-4-фторфенильная группа, 2,4,5-трифторфенильная группа и т.п.), фенильная группа, замещенная галогеном и низшим (С_1-4) алкилом (например, 2-хлор-4-метилфенильная группа, 4-фтор-2-метилфенильная группа и т.п.), и т.п. Особенно предпочтительными являются 2,4-дифторфенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 2-хлор-4-фторфенильная группа, 2-хлор-4-метилфенильная группа и т.п., и предпочтительными являются 2,4-дифторфенильная группа, 2-хлор-4-фторфенильная группа и т.п.

В данном описании кольцо А¹ представляет собой циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR¹ (где R¹ имеет то же значение, которое описано выше), и (4) атома галогена, и циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, и (4) атома галогена, является предпочтительным.

В данном описании кольцо А² представляет собой циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR¹ (где R¹ имеет то же значение, которое описано выше), и (4) атома галогена, и циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, и (4) атома галогена, является предпочтительным.

Указанные заместители располагаются на замещаемых атомах углерода в кольце А¹ или кольце А², и когда кольцо А¹ или А² замещено множеством указанных заместителей, то заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Один атом углерода может быть замещен двумя заместителями, и различные атомы углерода могут быть замещены двумя или более заместителями.

В качестве «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», в качестве заместителя на кольце А¹ и кольце А², можно использовать, например, те же заместители, что и «алифатическая углеводородная группа, необязательно имеющая заместители», представленные R, R^a, R¹, R^1a, R^1b, R^1c, описанные выше.

В качестве «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», в качестве заместителя на кольце А¹ и кольце А², можно использовать, например, те же заместители, что и «ароматическая углеводородная группа, необязательно имеющая заместители», представленные Ar или Ar^a, описанными выше.

В качестве заместителей на кольце А¹ и кольце А² предпочтительно используют 1 или 2 С_1-6 алкильные группы (например, С_1-4 алкильную группу, такую как метильная группа, трет-бутильная группа и т.п.), фенильную группу, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.п.) и т.п.

Группа, представленная формулой:

[где n имеет то же значение, которое определено выше], может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

[где n имеет то же значение, которое определено выше], и группа, представленная формулой:

[где n имеет то же значение, которое определено выше], является более предпочтительной.

Группа, представленная формулой:

[где n имеет то же значение, которое определено выше], может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

[где n имеет то же значение, которое определено выше], и группа, представленная формулой:

[где n имеет то же значение, которое определено выше], является более предпочтительной.

Группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и группа, представленная формулой:

является более предпочтительной.

В качестве целого числа от 1 до 4, представленного n, целое число от 1 до 3 является предпочтительным, и 2 является более предпочтительным.

В качестве соединения, представленного формулой (Iaa), соединение, представленное формулой (Ibb), является предпочтительным, а в качестве соединения, представленного формулой (Ia), соединение, представленное формулой (Ib), является предпочтительным.

В качестве соединения, представленного формулой (Ibb), соединение, представленное формулой (Inn), является предпочтительным, а в качестве соединения, представленного формулой (Ib), соединение, представленное формулой (In), является предпочтительным.

В качестве соединения (Ibb), (Ib), соединение, в котором R¹ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместители, R² представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители, n равно 1, 2 или 3, является предпочтительным, а соединение, в котором R¹ представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместители, R² представляет собой атом водорода, Ar представляет собой фенильную группу, замещенную атомом галогена, n равно 2, является более предпочтительным.

В качестве соединения, представленного формулой (Iсс), (Iс), соединение, в котором Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители, n равно 2, является предпочтительным.

В качестве удаляемой группы, представленной Х¹, например, атом галогена (например, хлор, бром, йод и т.п.) и т.п. являются предпочтительными, и атом хлора является более предпочтительным.

В случае когда соединения, представленные формулами (I), (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) и (Ig), имеют стереоизомеры, любой из указанных стереоизомеров и их смеси включены в изобретение.

Помимо этого, когда соединение, представленное формулой (Iaa), представляет собой соединение, представленное формулой (Iсс) или (Inn), когда соединение, представленное формулой (Ia), представляет собой соединение, представленное формулой (Iс) или (In), когда соединение, представленное формулой (Ie), представляет собой соединение, представленное формулой (Ik) или (Ip), когда соединение, представленное формулой (Id), представляет собой соединение, представленное формулой (Ir), и когда соединение, представленное формулой (Ig), представляет собой соединение, представленное формулой (It), то каждое соединение может существовать в форме оптического изомера относительно асимметричного атома углерода в циклоалкеновом или циклогексеновом кольце, и любой из указанных оптических изомеров и их смеси включены в изобретение.

В качестве соединения, представленного формулой (I) или (Ia), конкретно, используют соединения, полученные в ссылочном примере В, описанном ниже, и т.п., и, среди них, предпочтительными являются <1>d-этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (d-этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат)

<2> этил 6-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (этил 6-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат)

<3> этил 6-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (этил 6-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат) или <4>d-этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (этил (6R)6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат), а также их соли являются предпочтительными.

Соединения (I), (Iaa), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ibb) и (Icc) (далее в настоящем документе называемые просто соединениями по изобретению), используемые в композиции по настоящему изобретению, могут, например, образовывать соль с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой, основной или кислой аминокислотой. Соль с неорганическим основанием может представлять собой соль щелочного металла, такую как соли натрия и калия, соль щелочноземельного металла, такую как соли кальция и магния, соли алюминия и аммония, и соль с органическим основанием может представлять собой соль с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином или N,N'-дибензилэтилендиамином. Соль с неорганической кислотой может представлять собой, например, соль с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, а соль с органической кислотой может представлять собой, например, соль с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой. Соль с основной аминокислотой может представлять собой, например, соль с аргинином, лизином или орнитином, а соль с кислой аминокислотой может представлять собой, например, соль с аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой.

Соединение по изобретению можно получить способом, известным per se, например, способом получения, описанным в WO99/46242.

(В) О соединении формулы (II)

В описании R^1' представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой OR^1a', или группу, представленную формулой:

и среди них группа, представленная формулой OR^1a', является предпочтительной.

В качестве «алифатической углеводородной группы» «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R^1', например, алкильная группа, циклоалкильная группа, циклоалкилалкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа и т.п., являются предпочтительными.

В качестве алкильной группы, например, линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 20 атомов углерода (например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, гептильная группа, октильная группа, нонильная группа, децильная группа, додецильная группа и т.п.), являются предпочтительными, и, особенно, например, низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода (например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа и т.п.), и т.п. являются предпочтительными.

В качестве циклоалкильной группы, например, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 10 атомов углерода (например, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.п.), и т.п. являются предпочтительными, и, особенно, например, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и т.п.), и т.п. являются предпочтительными.

В качестве циклоалкилалкильной группы, например, циклоалкилалкильная группа, имеющая от 4 до 12 атомов углерода (например, циклопропилметильная группа, циклопентилметильная группа, циклогексилметильная группа, циклогептилметильная группа и т.п.), и т.п. являются предпочтительными, и, особенно, например, циклоалкилалкильная группа, имеющая от 4 до 8 (особенно, от 4 до 7) атомов углерода (например, циклопропилметильная группа, циклопентилметильная группа, циклогексилметильная группа и т.п.), и т.п. являются предпочтительными.

В качестве алкенильной группы, например, низшая алкенильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода (например, пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа и т.п.), и, особенно, например, низшая алкенильная группа, имеющая 3 или 4 атома углерода (например, пропенильная группа, бутенильная группа и т.п.), и т.п. являются предпочтительными.

В качестве алкинильной группы, например, низшая алкинильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода (например, пропинильная группа, бутинильная группа, пентинильная группа и т.п.), и, особенно, например, низшая алкинильная группа, имеющая 3 или 4 атома углерода (например, пропинильная группа, бутинильная группа и т.п.), и т.п. являются предпочтительными.

В качестве «заместителей» упомянутой выше «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители» используются, например, гетероциклическая группа, оксогруппа, гидроксильная группа, С_1-6 алкокси-группа, С_3-10 (особенно, С_3-6) циклоалкилокси-группа, С_6-10 арилокси-группа, С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилокси-группа, гетероциклическая оксигруппа, С_1-6 алкилтио-группа (атом серы может быть окисленным), С_3-10 (особенно, С_3-6) циклоалкилтио-группа (атом серы может быть окисленным), С_6-10 арилтио-группа (атом серы может быть окисленным), С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилтио-группа (атом серы может быть окисленным), гетероциклическая тиогруппа, гетероциклическая сульфинильная группа, гетероциклическая сульфонильная группа, нитрогруппа, атом галогена, цианогруппа, карбоксильная группа, С_1-10 (особенно, С_1-6) алкоксикарбонильная группа, С_3-6 циклоалкилоксикарбонильная группа, С_6-10 арилоксикарбонильная группа, С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилоксикарбонильная группа, гетероциклическая оксикарбонильная группа, С_6-10 арилкарбонильная группа, С_1-6 алканоильная группа, С_3-5 алкеноильная группа, С_6-10 арилкарбонилокси-группа, С_2-6 алканоилокси-группа, С_3-5 алкеноилокси-группа, карбамоильная группа, необязательно имеющая заместители, тиокарбамоильная группа, необязательно имеющая заместители, карбамоилокси-группа, необязательно имеющая заместители, С_1-6 алканоиламиногруппа, С_6-10 арилкарбониламиногруппа, С_1-10 (особенно, С_1-6) алкоксикарбоксамидная группа, С_6-10 арилоксикарбоксамидная группа, С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилоксикарбоксамидная группа, С_1-10 (особенно, С_1-6) алкоксикарбонилоксигруппа, С_6-10 арилоксикарбонилоксигруппа, С_7-19 (особенно, С_7-12) аралкилоксикарбонилоксигруппа, С_3-10 (особенно, С_3-6) циклоалкилоксикарбонилоксигруппа, уреидо-группа, необязательно имеющая заместители, С_6-10 арильная группа, необязательно имеющая заместители, и т.п.

Указанные заместители располагаются на замещаемых позициях в упомянутой выше «алифатической углеводородной группе», и заместители не ограничиваются одним, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и их может быть несколько (от 2 до 4).

В качестве «С_1-6 алкоксигруппы» используются, например, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, н-гексилоксигруппа и т.п., в качестве «С_3-10 циклоалкилоксигруппы» используются, например, циклопропилоксигруппа, циклогексилоксигруппа и т.п., в качестве «С_6-10 арилоксигруппы» используются, например, феноксигруппа, нафтилоксигруппа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилоксигруппы», используются, например, бензилоксигруппа, 1-фенилэтилоксигруппа, 2-фенилэтилоксигруппа, бензгидрилоксигруппа, 1-нафтилметилоксигруппа и т.п., в качестве «С_1-6 алкилтиогруппы (атом серы может быть окисленным)» используются, например, метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, метилсульфинильная группа, метилсульфонильная группа и т.п., в качестве «С_3-10 циклоалкилтиогруппы (атом серы может быть окисленным)» используются, например, циклопропилтиогруппа, циклогексилтиогруппа, циклопентилсульфинильная группа, циклогексилсульфонильная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилтиогруппы (атом серы может быть окисленным)» используются, например, фенилтиогруппа, нафтилтиогруппа, фенилсульфинильная группа, фенилсульфонильная группа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилтиогруппы (атом серы может быть окисленным)» используются, например, бензилтиогруппа, фенилэтилтиогруппа, бензгидрилтиогруппа, бензилсульфинильная группа, бензилсульфонильная группа и т.п., в качестве «атома галогена» используются, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п., в качестве «С_1-10 алкоксикарбонильной группы» используются, например, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и т.п., в качестве «С_3-6 циклоалкилоксикарбонильной группы», используются, например, циклопропилоксикарбонильная группа, циклопентилоксикарбонильная группа, циклогексилоксикарбонильная группа, норборнилоксикарбонильная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилоксикарбонильной группы» используются, например, феноксикарбонильная группа, нафтилоксикарбонильная группа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилоксикарбонильной группы» используются, например, бензилоксикарбонильная группа, бензгидрилоксикарбонильная группа, 2-фенетилоксикарбонильная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилкарбонильной группы» используются, например, бензоильная группа, нафтоильная группа, фенилацетильная группа и т.п., в качестве «С_1-6 алканоильной группы» используются, например, формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, валерильная группа, пивалоильная группа и т.п., в качестве «С_3-5 алкеноильной группы» используются, например, акрилоильная группа, кротоноильная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилкарбонилокси-группы» используются, например, бензоилокси-группа, нафтоилокси-группа, фенилацетокси-группа и т.п., в качестве «С_2-6 алканоилокси-группы» используются, например, ацетокси-группа, пропионилокси-группа, бутирилокси-группа, валерилокси-группа, пивалоилокси-группа и т.п., в качестве «С_3-5 алкеноилокси-группы» используются, например, акрилоилокси-группа, кротоноилокси-группа и т.п.

В качестве «карбамоильной группы, необязательно имеющей заместители» используются, например, карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которые могут быть замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), фенила, С_1-7 ацила (например, ацетила, пропионила, бензоила и т.п.), С_1-4 алкоксифенила (например, метоксифенила и т.п.), и т.п., и, конкретно, например, используются карбамоильная группа, N-метилкарбамоильная группа, N-этилкарбамоильная группа, N,N-диметилкарбамоильная группа, N,N-диэтилкарбамоильная группа, N-фенилкарбамоильная группа, N-ацетилкарбамоильная группа, N-бензоилкарбамоильная группа, N-(п-метоксифенил)карбамоильная группа, 1-пирролидинилкарбонильная группа, пиперидинкарбонильная группа, 1-пиперазинилкарбонильная группа, морфолинкарбонильная группа и т.п. В качестве «тиокарбамоильной группы, необязательно имеющей заместители» используются, например, тиокарбамоильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), фенила и т.п., и, конкретно, например, используются тиокарбамоильная группа, N-метилтиокарбамоильная группа, N-фенилтиокарбамоильная группа и т.п. В качестве «карбамоилокси-группы, необязательно имеющей заместители» используется, например, карбамоилокси-группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), фенила и т.п., и, конкретно, например, используются карбамоилокси-группа, N-метилкарбамоилокси-группа, N,N-диметилкарбамоилокси-группа, N-этилкарбамоилокси-группа, N-фенилкарбамоилокси-группа и т.п.

В качестве «С_1-6 алканоиламиногруппы» используются, например, ацетоамидная группа, пропионамидная группа, бутироамидная группа, валероамидная группа, пивароамидная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилкарбониламиногруппы» используются, например, бензамидная группа, нафтоамидная группа, фталимидная группа и т.п., в качестве «С_1-10 алкоксикарбоксамидной группы» используются, например, метоксикарбоксамидная (CH₃OCONH-) группа, этоксикарбоксамидная группа, трет-бутоксикарбоксамидная группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилоксикарбоксамидной группы» используется, например, феноксикарбоксамидная (C₆H₅OCONH-) группа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилоксикарбоксамидной группы» используются, например, бензилоксикарбоксамидная (C₆H₅CH₂OCONH-) группа, бензгидрилоксикарбоксамидная группа и т.п., в качестве «С_1-10 алкоксикарбонилокси-группы» используются, например, метоксикарбонилокси-группа, этоксикарбонилокси-группа, н-пропоксикарбонилокси-группа, изопропоксикарбонилокси-группа, н-бутоксикарбонилокси-группа, трет-бутоксикарбонилокси-группа, н-пентилоксикарбонилокси-группа, н-гексилоксикарбонилокси-группа и т.п., в качестве «С_6-10 арилоксикарбонилокси-группы» используются, например, феноксикарбонилокси-группа, нафтилоксикарбонилокси-группа и т.п., в качестве «С_7-19 аралкилоксикарбонилокси-группы» используются, например, бензилоксикарбонилокси-группа, 1-фенилэтилоксикарбонилокси-группа, 2-фенилэтилоксикарбонилокси-группа, бензгидрилоксикарбонилокси-группа и т.п., и в качестве «С_3-10 циклоалкилоксикарбонилокси-группы» используются, например, циклопропилоксикарбонилокси-группа, циклогексилоксикарбонилокси-группа и т.п.

В качестве «уреидо-группы, необязательно имеющей заместители», используются, например, уреидо-группа, необязательно замещенная 1-3 (особенно, 1 или 2) заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метильной группы, этильной группы и т.п.), фенильной группы и т.п., и, например, используются уреидо-группа, 1-метилуреидо-группа, 3-метилуреидо-группа, 3,3-диметилуреидо-группа, 1,3-диметилуреидо-группа, 3-фенилуреидо-группа и т.п.

Когда гетероциклическую группу, гетероциклическую оксигруппу, гетероциклическую тиогруппу, гетероциклическую сульфинильную группу, гетероциклическую сульфонильную группу или гетероциклическую оксикарбонильную группу используют в качестве «заместителей» «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», гетероциклическая группа представляет собой группу, образованную исключением одного атома водорода, который присоединен к гетероциклу, и она представляет собой, например, 5-8-членную циклическую (предпочтительно, 5-6-членную циклическую) группу, содержащую от 1 до нескольких, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота (необязательно окисленный), атом кислорода, атом серы и т.п., или их конденсированную циклическую группу. В качестве указанной гетероциклической группы используют, например, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, 1,2,3-оксадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,2,5-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,2,3-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, 1,2,5-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, пиранильную группу, тиопиранильную группу, диоксинильную группу, диоксолильную группу, хинолильную группу, пиридо[2,3-d]пиримидильную группу, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтиридильную группу, тиено[2,3-d]пиридильную группу, бензпиранильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, диоксоланильную группу, диоксанильную группу и т.п.

Указанные гетероциклические группы могут быть замещены на возможных позициях 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), гидрокси, оксо, С_1-4 алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), и т.п.

В качестве «С_6-10 арильной группы» «С_6-10 арильной группы, необязательно имеющей заместители» используют, например, фенильную группу, нафтильную группу и т.п. С_6-10 арильная группа может быть замещена на замещаемой позиции заместителем, выбранным из перечисленных «заместителей» (за исключением необязательно замещенной С_6-10 арильной группы) «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», описанной выше. Указанный заместитель располагается на замещаемой позиции в С_6-10 арильной группе, и количество указанных заместителей не ограничиваются одним, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и их может быть несколько (от 2 до 4).

Помимо этого, в «алифатической углеводородной группе, необязательно имеющей заместители» заместитель вместе с алифатической углеводородной группой может образовывать необязательно замещенную конденсированную кольцевую группу, и в качестве указанных конденсированных кольцевых групп используют такие группы, как инданильная группа, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная группа и т.п. Указанная конденсированная кольцевая группа может быть замещена на замещаемой позиции заместителем, выбранным из перечисленных «заместителей» «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», описанной выше. Указанный заместитель располагается на замещаемой позиции в конденсированной кольцевой группе, и количество указанных заместителей не ограничиваются одним, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и их может быть несколько (от 2 до 4).

В качестве «ароматической углеводородной группы» «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R^1', предпочтительными являются ароматическая углеводородная группа, имеющая от 6 до 14 атомов углерода (например, фенильная группа, нафтильная группа, бифенильная группа, антрильная группа, инденильная группа и т.п.), и т.п., и, особенно, арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода и т.п. (например, фенильная группа и нафтильная группа), и особенно предпочтительными являются фенильная группа и т.п.

В качестве «заместителя» «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R^1', предпочтительно используют, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.п.), низшую (С_1-4) алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкокси-группу (например, метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, бутокси-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу и т.п.), карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, ациламиногруппу (например, алканоиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, такую как ацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бутириламиногруппа и т.п.), циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильную группу, циклопентильную группу и т.п.), арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода (например, фенильную группу, нафтильную группу, инденильную группу и т.п.), галоген-низшую (С_1-4) алкильную группу (например, трифторметильную группу, трифторэтильную группу и т.п.), галоген-низшую (С_1-4) алкокси-группу (например, трифторметокси-группу, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-группу, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкилтио-группу (например, метилтио-группу, этилтио-группу, пропионилтио-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкилсульфонильную группу (например, метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропансульфонильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алканоильную группу (например, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу и т.п.), 5-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, тиадиазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу и т.п.), карбамоильную группу, низшую (С_1-4) алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, пропионилкарбамоильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкоксикарбонил-низшую (С_1-4) алкилкарбамоильную группу (например, бутоксикарбонилметилкарбамоильную группу, этоксикарбонилметилкарбамоильную группу и т.п.), 1,3-диацилгуанидин-низшую (С_1-4) алкильную группу (например, 1,3-диацетилгуанидинометил, 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинометил и т.п.) и т.п., и предпочтительно используют атом галогена (например, атомы фтора, хлора, брома, йода и т.п.), низшую (С_1-4) алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу и т.п.) и т.п., и более предпочтительно используют атом фтора, атом хлора и метильную группу.

Указанные заместители располагаются на замещаемых позициях в ароматической углеводородной группе, и количество заместителей составляет предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно, от 1 до 3, наиболее предпочтительно, от 1 до 2. Когда присутствуют два или более указанных заместителей, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

«Гетероциклическая группа» в «гетероциклической группе, необязательно имеющей заместители», представленной R^1', представляет собой 5-8-членную (предпочтительно, 5-6-членную) кольцевую группу, имеющую от 1 до нескольких, предпочтительно, от 1 до 4, гетероатомов, таких как атом азота (необязательно окисленный), атом кислорода, атом серы и т.п., или их конденсированную кольцевую группу. В качестве указанной гетероциклической группы используют, например, пирролильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, 1,2,3-оксадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,2,5-оксадиазолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,2,3-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, 1,2,5-тиадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, индолильную группу, пиранильную группу, тиопиранильную группу, диоксинильную группу, диоксолильную группу, хинолильную группу, пиридо[2,3-d]пиримидильную группу, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтиридильную группу, тиено[2,3-d]пиридильную группу, бензпиранильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиранильную группу, диоксоланильную группу, диоксанильную группу и т.п. Указанные гетероциклические группы могут быть замещены на возможных позициях 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила (например, метила, этила и т.п.), гидрокси, оксо, С_1-4 алкокси (например, метокси, этокси и т.п.), и т.п.

В качестве «алифатической углеводородной группы» «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R^1а', можно использовать, например, те же, которые описаны для «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R^1'. В качестве R^1а', например, предпочтительно, используются низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода (например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутоксикарбонилметильная группа, гидроксиэтильная группа и т.п.), необязательно имеющая заместители, и среди них, например, предпочтительно используются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа и т.п. Особенно предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и т.п., и этильная группа является особенно предпочтительной.

В качестве «алифатической углеводородной группы» «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R^1b', R^1c', можно использовать, например, те же, которые описаны для «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R^1'. В качестве R^1b' и R^1c', например, предпочтительно, используются низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода (например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутоксикарбонилметильная группа, гидроксиэтильная группа и т.п.), необязательно имеющая заместители, и среди них, например, предпочтительно используются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа и т.п. Особенно предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и т.п., и этильная группа является особенно предпочтительной.

В качестве R^1', например, предпочтительно, используются низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода (например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутоксикарбонилметильная группа, гидроксиэтильная группа и т.п.), необязательно имеющая заместители, и среди них, например, предпочтительно используются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа и т.п. Особенно предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и т.п., и этильная группа является особенно предпочтительной.

Примеры заместителя метиленовой группы, необязательно имеющей заместители, представленного Y, включают в себя C_1-6 алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа и т.п., гидроксизамещенную C_1-6 алкильную группу, такую как гидроксиметильная группа, гидроксиэтильная группа и т.п., и C_1-4 алкоксикарбонил-C_1-4 алкильную группу, такую как метоксикарбонилметильная группа, этоксикарбонилметильная группа, трет-бутоксикарбонилметильная группа, метоксикарбонилэтильная группа, этоксикарбонилэтильная группа, трет-бутоксикарбонилэтильная группа и т.п., или т.п. Среди них предпочтительными являются атом водорода и метильная группа, и особенно предпочтительным является атом водорода.

Примеры заместителя атома азота, необязательно имеющего заместители, представленного Y, включают в себя C_1-6 алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа и т.п., гидроксизамещенную-C_1-6 алкильную группу, такую как гидроксиметильная группа, гидроксиэтильная группа и т.п., и C_1-4 алкоксикарбонил-C_1-4 алкильную группу, такую как метоксикарбонилметильная группа, этоксикарбонилметильная группа, трет-бутоксикарбонилметильная группа, метоксикарбонилэтильная группа, этоксикарбонилэтильная группа, трет-бутоксикарбонилэтильная группа и т.п., или т.п. Среди них предпочтительными являются атом водорода и метильная группа, и особенно предпочтительным является атом водорода.

В качестве «ароматической углеводородной группы» «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной Ar^', предпочтительными являются ароматическая углеводородная группа, имеющая от 6 до 14 атомов углерода (например, фенильная группа, нафтильная группа, бифенильная группа, антрильная группа, инденильная группа и т.п.), и т.п., и, особенно, предпочтительными являются арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода (например, фенильная группа и нафтильная группа) и т.п., и фенильная группа и т.п. являются особенно предпочтительными.

В качестве «заместителя» «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной Ar^', предпочтительно используют, например, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.п.), низшую (С_1-4) алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкокси-группу (например, метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, бутокси-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу и т.п.), карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксильную группу, ациламиногруппу (например, алканоиламиногруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, такую как ацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бутириламиногруппа и т.п.), циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропильную группу, циклопентильную группу и т.п.), арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода (например, фенильную группу, нафтильную группу, инденильную группу и т.п.), галоген-низшую (С_1-4) алкильную группу (например, трифторметильную группу, трифторэтильную группу и т.п.), галоген-низшую (С_1-4) алкокси-группу (например, трифторметокси-группу, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-группу, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкилтио-группу (например, метилтио-группу, этилтио-группу, пропионилтио-группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкилсульфонильную группу (например, метансульфонильную группу, этансульфонильную группу, пропансульфонильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алканоильную группу (например, формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу и т.п.), 5-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, 1,2,3-триазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, тетразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, тиадиазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу и т.п.), карбамоильную группу, низшую (С_1-4) алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, пропионилкарбамоильную группу и т.п.), низшую (С_1-4) алкоксикарбонил-низшую (С_1-4) алкилкарбамоильную группу (например, бутоксикарбонилметилкарбамоильную группу, этоксикарбонилметилкарбамоильную группу и т.п.), 1,3-диацилгуанидин-низшую (С_1-4) алкильную группу (например, 1,3-диацетилгуанидинометил, 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинометил и т.п.) и т.п., и предпочтительно используют атом галогена (например, атомы фтора, хлора, брома, йода и т.п.), низшую (С_1-4) алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу и т.п.) и т.п., и более предпочтительно используют атом фтора, атом хлора и метильную группу.

Указанные заместители располагаются на замещаемых позициях в ароматической углеводородной группе, и количество заместителей составляет предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно, от 1 до 3, наиболее предпочтительно, от 1 до 2. Когда присутствуют два или более указанных заместителей, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Конкретно, в качестве Ar^' используют, например, фенильную группу, галогенфенильную группу, низшую (С_1-4) алкилфенильную группу, низшую (С_1-4) алкоксифенильную группу, низшую (С_1-4) алкоксикарбонилфенильную группу, карбоксилфенильную группу, нитрофенильную группу, цианофенильную группу, галоген-низшую (С_1-4) алкилфенильную группу, галоген-низшую (С_1-4) алкоксифенильную группу, низшую (С_1-4) алканоилфенильную группу, 5-членный ароматический гетероцикл-замещенную фенильную группу, низшую (С_1-4) алкоксикарбонил-низшую (С_1-4) алкилкарбамоилфенильную группу, 1,3-диацилгуанидин-низшую (С_1-4) алкилфенильную группу, галоген- и низшую (С_1-4) алкил-замещенную фенильную группу, галоген- и низшую (С_1-4) алкоксикарбонил-замещенную фенильную группу, галоген- и цианозамещенную фенильную группу, галоген- и 5-членный ароматический гетероцикл-замещенную фенильную группу, галоген- и низшую (С_1-4) алкоксикарбонил-низшую (С_1-4) алкилкарбамоил-замещенную фенильную группу и т.п.

В качестве галогенфенильной группы используют, например, 2,3-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-фтор-4-хлорфенильную группу, 2-хлор-4-фторфенильную группу, 4-бром-2-фторфенильную группу, 2,3,4-трифторфенильную группу, 2,4,5-трифторфенильную группу, 2,4,6-трифторфенильную группу и т.п.

В качестве низшей (С_1-4) алкилфенильной группы предпочтительно используют 2-этилфенильную группу, 2,6-диизопропилфенильную группу и т.п., а в качестве низшей (С_1-4) алкоксифенильной группы предпочтительно используют, например, 4-метоксифенильную группу и т.п.

В качестве низшей (С_1-4) алкоксикарбонилфенильной группы предпочтительно используют 2-этоксикарбонилфенильную группу, 2-метоксикарбонилфенильную группу, 4-метоксикарбонилфенильную группу и т.п., а в качестве галоген-низшей (С_1-4) алкилфенильной группы предпочтительно используют, например, 2-трифторметилфенильную группу и т.п., а в качестве галоген-низшей (С_1-4) алкоксифенильной группы предпочтительно используют, например, 2-трифторметоксифенильную группу, 4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенильную группу и т.п.

В качестве низшей (С_1-4) алканоилфенильной группы предпочтительно используют, например, 2-ацетилфенильную группу и т.п., а в качестве 5-членный ароматический гетероцикл-замещенной фенильной группы предпочтительно используют, например, 4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенильную группу, 4-(2Н-тетразол-2-ил)фенильную группу, 4-(1Н-тетразол-1-ил)фенильную группу, 4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенильную группу и т.п., а в качестве низшей (С_1-4) алкоксикарбонил-низшей (С_1-4) алкилкарбамоилфенильной группы предпочтительно используют, например, 4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил)фенильную группу и т.п., и в качестве 1,3-диацилгуанидин-низшей (С_1-4) алкилфенильной группы предпочтительно используют, например, 4-(1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинометил)фенильную группу и т.п.

В качестве фенильной группы, замещенной галогеном и низшим (С_1-4) алкилом, предпочтительно используют, например, 2-фтор-4-метилфенильную группу, 2-хлор-4-метилфенильную группу, 4-фтор-2-метилфенильную группу и т.п., а в качестве фенильной группы, замещенной галогеном и низшим (С_1-4) алкоксикарбонилом, предпочтительно используют, например, 2-хлор-4-метоксикарбонилфенильную группу и т.п., и в качестве фенильной группы, замещенной галогеном и цианогруппой, предпочтительно используют, например, 2-хлор-4-цианофенильную группу и т.п., и в качестве фенильной группы, замещенной галогеном и 5-членным ароматическим гетероциклом, предпочтительно используют, например, 2-фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенильную группу и т.п., а в качестве фенильной группы, замещенной галогеном и низшим (С_1-4) алкоксикарбонил-низшим (С_1-4) алкилкарбамоилом, предпочтительно используют, например, 2-хлор-4-(N-трет-бутоксикарбонилметилкарбамоил)фенильную группу, 2-хлор-4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил)фенильную группу и т.п.

В качестве Ar^' предпочтительно используют галогенфенильную группу, низшую (С_1-4) алкилфенильную группу, галоген- и низшую (С_1-4) алкоксикарбонил-замещенную фенильную группу и т.п.

Более конкретно, в качестве Ar^' предпочтительными являются фенильная группа, фенильная группа, замещенная 1-3 (особенно, 1-2) атомами галогена (например, 2,3-дифторфенильная группа, 2,3-дихлорфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа, 2,5-дифторфенильная группа, 2,5-дихлорфенильная группа, 2,6-дифторфенильная группа, 2,6-дихлорфенильная группа, 3,4-дифторфенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа, 3,5-дифторфенильная группа, 3,5-дихлорфенильная группа, 4-бром-2-фторфенильная группа, 2-фторфенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 3-фторфенильная группа, 3-хлорфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 2-фтор-4-хлорфенильная группа, 2-хлор-4-фторфенильная группа, 2,3,4-трифторфенильная группа, 2,4,5-трифторфенильная группа и т.п.), фенильная группа, замещенная галогеном и низшим (С_1-4) алкилом (например, 2-хлор-4-метилфенильная группа, 4-фтор-2-метилфенильная группа и т.п.), и т.п. Среди названных групп предпочтительными являются фенильная группа, замещенная 1-3 (особенно, 1-2) атомами галогена (например, 2,3-дихлорфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа, 2,6-дихлорфенильная группа, 2-фторфенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 3-хлорфенильная группа, 2-хлор-4-фторфенильная группа, 2,4,5-трифторфенильная группа и т.п.), фенильная группа, замещенная галогеном и низшим (С_1-4) алкилом (например, 2-хлор-4-метилфенильная группа, 4-фтор-2-метилфенильная группа и т.п.), и т.п. Особенно, в качестве Ar', предпочтительной является группа, представленная формулой:

и группа, представленная формулой:

является более предпочтительной.

В качестве атома галогена, который является заместителем кольца В и представлен R³ в формуле (с^'), и атома галогена, представленного R^3а и R^3b в формуле (с1'), предпочтительным является атом фтора и атом хлора. Пример низшей алкильной группы, представленной R³ в формуле (с^'), включает в себя C_1-4 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил и т.п. Среди групп, представленных формулой (с^'), предпочтительными являются 2,4-дифторфенильная группа, 2-хлор-4-фторфенильная группа, 2-метил-4-хлорфенильная группа и т.п., а среди групп, представленных формулой (с1'), предпочтительными являются 2,4-дифторфенильная группа, 2-хлор-4-фторфенильная группа и т.п.

Х представляет собой метиленовую группу, атом азота, атом серы или атом кислорода, и среди них особенно предпочтительными являются атом азота, атом серы или атом кислорода.

Кольцо А замещено группами, представленными формулой: -CO-R^1' (где R^1' определен выше), и формулой: -SO₂-Y-Ar^' (где Y и Ar^' определены выше), и, особенно, представляет собой 5-8-членное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR^2' (где R^2' представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), и (4) атома галогена, и, особенно предпочтительным является 5-8-членное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, и (4) атома галогена.

В качестве «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R^2', например, можно использовать те же группы, которые описаны выше для «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители», представленной R^1'.

Указанные заместители располагаются на замещаемых позициях кольца А. В случае когда Х, образующий кольцо, представляет собой атом азота или метиленовую группу, атом азота или метиленовая группа также могут быть замещенными. В случае, когда кольцо А замещено множеством заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Также, один и тот же атом углерода может быть замещен двумя заместителями.

Примеры «алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители» и «ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители» в качестве заместителя на кольце А включают в себя те же заместители, что и «алифатическая углеводородная группа, необязательно имеющая заместители» и «ароматическая углеводородная группа, необязательно имеющая заместители», представленные R^1', описанные выше.

В качестве заместителей кольца А предпочтительно используют 1 или 2 С_1-6 алкильные группы (например, С_1-4 алкильную группу, такую как метильная группа, трет-бутильная группа и т.п.), фенильную группу, атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п.).

m представляет собой целое число от 0 до 2, n' представляет собой целое число от 1 до 3, сумма m и n' равна 4 или менее, и, предпочтительно, m равно 1, и n', также предпочтительно, равно 1.

В качестве соединения, представленного формулой (II), например, предпочтительными являются следующие соединения и т.п.

• Соединение формулы (II), в котором R^1' представляет собой группу, представленную формулой OR^1a'' (R^1a'' представляет С_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

X представляет собой метилен или атом кислорода, Y представляет собой метилен или -NH-, и Аr^' представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена и C_1-6 алкокси.

· Соединение формулы (II), в котором R¹′ представляет собой группу, представленную формулой OR^la′ (R^la′ представляет C_1-6 алкильную группу), группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

X и Y представляют собой метилен, или X представляет собой атом кислорода, a Y представляет собой -NH-, и Аr′ представляет собой фенильную группу (например, 2-хлор-4-фторфенильную группу и т.п.), необязательно имеющую 2 атома галогена.

(3) этил 6-(бензилсульфонил)-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 86), этил 6-[(4-метоксибензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 87), этил 6-[(2,4- дифторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 88), этил 6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 89), этил (-)-6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 90), этил (+)-6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 91), этил 3-[(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (соединение 92) или этил 3-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (соединение 93).

(4) этил 6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 89), этил (+)-6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 91) или этил 3-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (соединение 93).

Соль соединения, представленного формулой (II), включает соль с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой, основной или кислой аминокислотой. Соль с неорганическим основанием может, например, представлять собой соль щелочного металла, такую как соли натрия и калия, соль щелочноземельного металла, такую как соли кальция и магния, соли алюминия и аммония, а соль с органическим основанием может представлять собой соль с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином или N,N'-дибензилэтилендиамином. Соль с неорганической кислотой может представлять собой, например, соль с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, а соль с органической кислотой может представлять собой, например, соль с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой. Соль с основной аминокислотой может представлять собой, например, соль с аргинином, лизином или орнитином, а соль с кислой аминокислотой может представлять собой, например, соль с аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой.

В случае когда соединение и его соль, представленные формулой (II), имеют стереоизомеры, любой из указанных стереоизомеров и их смеси включены в изобретение.

Помимо этого, когда соединение и его соль, представленные формулой (II), имеют оптические изомеры, любой из указанных оптических изомеров и их смеси включены в изобретение.

Упомянутое выше соединение может быть получено в соответствии со способом, известным per se, например, со способом получения, описанным в WO01/10826.

Пролекарство соединения по изобретению или его соли представляет собой соединение, которое превращается в соединение по изобретению в физиологических условиях живого организма в результате взаимодействия с ферментом или желудочной кислотой, в результате чего соединение претерпевает ферментативное окисление, восстановление или гидролиз с образованием соединения по изобретению, или соединение гидролизуется желудочной кислотой с образованием соединения по изобретению. Пролекарство соединения по изобретению может, например, представлять собой соединение, полученное ацилированием, алкилированием или фосфорилированием аминогруппы в соединении по изобретению (например, соединение, полученное эйкозаноилированием, аланилированием, пентиламинокарбонилированием, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированием, тетрагидрофуранилированием, пирролидилметилированием, пивалоилоксиметилированием и трет-бутилированием аминогруппы в соединении по изобретению); соединение, полученное ацилированием, алкилированием, фосфорилированием и борированием гидроксильной группы в соединении по изобретению (например, соединение, полученное ацетилированием, пальмитоилированием, пропаноилированием, пивалоилированием, сукцинилированием, фумарилированием, аланилированием и диметиламинометилкарбонилированием гидроксильной группы в соединении по изобретению); соединение, полученное эстерификацией или амидированием карбоксильной группы в соединении по изобретению (например, соединение, полученное этилэстерификацией, фенилэстерификацией, карбоксиметилэстерификацией, диметиламинометилэстерификацией, пивалоилоксиметилэстерификацией, этоксикарбонилоксиэтилэстерификацией, фталидилэстерификацией, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэстерификацией, циклогексилоксикарбонилэтилэстерификацией и метиламидированием карбоксильной группы в соединении по изобретению) и т.п. Указанные соединения можно получать из соединений по изобретению, согласно способу, известному per se.

Также пролекарством для соединения по изобретению может быть соединение, которое превращается в соединение по изобретению в физиологических условиях, таких, которые описаны в “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, vol. 7, Design of Molecules, стр. 163-198, опубликовано HIROKAWA SHOTEN (1990).

Соединение по изобретению, его соль и пролекарство могут быть получены в соответствии со способом, известным per se, например, со способом получения, описанным в WO99/46242 или в соответствии с аналогичными ему способами.

Соединение по изобретению, его соль и пролекарство могут представлять собой гидрат или не представлять собой гидрат.

Соединение по изобретению, его соль и пролекарство можно метить радиоактивным изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.п.) и т.п.

Согласно композиции по настоящему изобретению, соединение, стабильное в кислотных условиях, такое как соединение по изобретению или его соль и пролекарство, обладающие плохой растворимостью в воде, можно эффективно использовать в качестве компонента композиции, содержащей эмульгатор.

Соединение, стабильное в кислотных условиях, конкретно, соединение по изобретению или его соль и пролекарство, может существовать в жидком состоянии или в твердом состоянии в масляной фазе, и композиция по настоящему изобретению представляет собой эмульсионную композицию типа «масло-в-воде» (тип O/W) или типа S/O/W.

Композицию по настоящему изобретению можно получать, например, с использованием эмульгатора.

Конкретно, композиция по настоящему изобретению состоит из частиц диспергированной фазы, содержащей масляный компонент, эмульгатор и соединение, стабильное в кислотных условиях (конкретно, соединение по изобретению или его соль и пролекарство), и воды, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы и в которой содержится эмульгатор. Частицы диспергированной фазы представляют собой диспергированную фазу, в которой одна из двух жидкостей, не смешивающихся друг с другом, существует в другой жидкости в виде мелких частиц.

В качестве масляного компонента можно использовать любые фармацевтически приемлемые жиры и масла, которые обычно используются для изготовления жировой эмульсии в области фармацевтической технологии. Примеры жиров и масел включают в себя растительное масло, жиры и масла, которые можно получать частичным гидрированием растительных масел, масла, которые можно получать трансэстерификацией (простые глицериды и смешанные глицериды), и эфиры глицерина и жирных кислот со средней длиной цепи.

Упомянутые выше жиры и масла включают в себя, например, эфир глицерина и жирной кислоты, имеющей от 6 до 30 атомов углерода, предпочтительно, от 6 до 22 атомов углерода. Примеры упомянутых выше жирных кислот включают в себя насыщенные жирные кислоты, такие как капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, бегеновая кислота и т.п.; ненасыщенные жирные кислоты, такие как пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентановая кислота, докозагексановая кислота и т.п.

Предпочтительные примеры масляного компонента включают в себя растительные масла, такие как соевое масло, хлопковое масло, рапсовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло рисовых отрубей, масло зародышей кукурузы, подсолнечное масло, маковое масло, оливковое масло и т.п. Из указанных растительных масел предпочтительно используют соевое масло и т.п.

В качестве жиров и масел можно использовать также триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, имеющих приблизительно от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно, приблизительно от 8 до 12 атомов углерода. Предпочтительным глицериновым эфиром жирных кислот со средней длиной цепи являются, например, каприловые/каприновые триглицериды, такие как “Migriol 810” и “Migriol 812” (оба представляют собой торговые наименования, производство Huls Co., Ltd., продаются компанией Mitsuba Trading Co., Ltd.), трикаприлат глицерина (трикаприлин), такой как “Panasate 800” (торговое наименование, производство NOF Corporation, Япония), и т.п.

Композиция по настоящему изобретению содержит масляный компонент в пропорции, например, приблизительно от 1 до 30% масс., предпочтительно, приблизительно от 2 до 25% масс., и, более предпочтительно, приблизительно от 2,5 до 22,5% масс., от массы всей композиции.

В качестве эмульгатора можно использовать любой разрешенный в медицине эмульгатор. Конкретно, предпочтительными являются разрешенные в медицине фосфолипиды и неионогенные поверхностно-активные вещества. Эмульгатор можно использовать отдельно или в виде смеси двух или более их видов.

Фосфолипид содержит, например, нативные фосфолипиды (например, лецитин яичного желтка, лецитин сои и т.п.), продукты их гидрирования или получаемые синтетическим способом фосфолипиды (например, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламины, фосфатидная кислота, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит или фосфатидилглицерин и т.п.). Среди упомянутых выше агентов предпочтительными являются лецитин яичного желтка, лецитин сои и фосфатидилхолин, полученный из яичного желтка и сои. Наиболее предпочтительным фосфолипидом является лецитин. Помимо этого, анионогенный фосфолипид является предпочтительным среди синтетических фосфолипидов, и конкретные примеры анионогенных синтетических фосфолипидов включают в себя димиристоилфосфатидилглицерин, дипальмитоилфосфатидилглицерин, дистеароилфосфатидилглицерин, диолеоилфосфатидилглицерин, олеоилпальмитоилфосфатидилглицерин, диоктаноилфосфатидную кислоту, дидеканоилфосфатидную кислоту, дилауроилфосфатидную кислоту, димиристоилфосфатидную кислоту, дипальмитоилфосфатидную кислоту, дигептадеканоилфосфатидную кислоту, дистеароилфосфатидную кислоту, диолеоилфосфатидную кислоту, арахидонилстеароилфосфатидную кислоту, дипальмитоилфосфатидилсерин, диолеоилфосфатидилсерин, димиристоилфосфатидилинозит, дипальмитоилфосфатидилинозит, дистеароилфосфатидилинозит, диолеоилфосфатидилинозит, димиристоилфосфатидилсерин, дистеароилфосфатидилсерин и т.п., и предпочтительный пример включает в себя димиристоилфосфатидилглицерин.

Указанные анионогенные синтетические фосфолипиды могут быть синтезированы химическим путем, согласно способу, известному per se, или могут быть получены очисткой.

Примерами неионогенного поверхностно-активного вещества являются полимерные поверхностно-активные вещества, имеющие молекулярную массу приблизительно 800-20000, такие как сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен, полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтиленалкилариловый эфир, полиоксиэтиленовое производное гидрированного касторового масла, производное полиоксиэтиленсорбитана, производное полиоксиэтиленсорбита, сульфат полиоксиэтиленалкилового эфира и т.п.

Фосфолипид и неионогенное поверхностно-активное вещество в качестве эмульгатора можно использовать в отдельности или в виде смеси двух или более видов. Возможно также использование коммерчески доступного фосфолипида.

Общее количество эмульгатора в композиции по настоящему изобретению относительно композиции по настоящему изобретению в целом обычно составляет приблизительно от 0,1 до 10% (масс./об.), предпочтительно, приблизительно от 0,2 до 7% (масс./об.), и более предпочтительно, приблизительно от 0,5 до 5% (масс./об.). В то же время содержание анионогенного синтетического фосфолипида относительно композиции в целом составляет приблизительно от 0,0001 до 5% (масс./об.).

В композиции по настоящему изобретению содержание эмульгатора относительно масляного компонента составляет, например, приблизительно от 0,1 до 150% масс., предпочтительно, приблизительно от 0,5 до 125% масс., более предпочтительно, приблизительно от 1 до 100% масс. Эмульгатор часто используют в количестве обычно приблизительно от 1 до 15% масс., особенно, приблизительно от 1 до 10% масс., относительно масляного компонента.

Воду для использования в настоящем изобретении специально не ограничивают, поскольку она разрешена в качестве медицинского материала, и пример включает в себя очищенную воду, воду для инъекций (дистиллированную воду для инъекций). При изготовлении продукта, не являющегося лекарственным средством, ее содержание особым образом не ограничивают.

Количество воды для использования в настоящем изобретении относительно композиции в целом составляет обычно приблизительно от 40 до 99% (масс./об.), и, предпочтительно, приблизительно от 55 до 98,8% (масс./об.).

Композицию по настоящему изобретению можно получать смешиванием компонента диспергированной фазы, состоящего из соединения по изобретению, его соли и пролекарства (основного лекарственного средства), масляного компонента и эмульгатора, с водой, таким образом, чтобы они эмульгировались, и буферный агент можно добавлять в водную фазу перед эмульгированием, или можно добавлять к эмульгированной композиции после эмульгирования. Когда это необходимо, можно добавлять стабилизатор для улучшения стабильности упомянутого выше основного лекарственного средства, изотонический агент для регулирования осмотического давления, эмульгирующие вспомогательные агенты для усиления эмульгирующей способности, стабилизатор эмульгирования для увеличения стабильности эмульгатора, и т.п.

Примеры стабилизатора включают в себя, например, антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, токоферол, сорбиновую кислоту, ретинол и т.п.), хелатирующие агенты (например, этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и т.п. и их соли) и т.п. Стабилизатор используют в количестве обычно приблизительно от 0,00001 до 10% (масс./об.), предпочтительно, приблизительно от 0,0001 до 5% (масс./об.), относительно композиции по настоящему изобретению в целом.

Примеры изотонического агента включают в себя глицерин, сахарные спирты, моносахариды, дисахариды, аминокислоту, декстран, альбумин и т.п. Указанные изотонические агенты можно использовать в отдельности или в виде комбинации двух или более видов.

Примеры эмульгирующих вспомогательных агентов включают в себя жирные кислоты, имеющие приблизительно от 6 до 30 атомов углерода, соли указанных жирных кислот, моноглицериды жирных кислот. Примеры упомянутых выше жирных кислот включают в себя капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, бегеновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, арахидоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозагексаеновую кислоту и т.п. Примеры солей жирных кислот включают в себя соли щелочного металла, такие как соль натрия и соль калия, соль кальция и т.п.

Примеры стабилизатора эмульгирования включают в себя холестерин, сложные эфиры холестерина, токоферол, альбумин, амидные производные жирных кислот, полисахариды, производные сложных эфиров жирных кислот и полисахаридов и т.п.

Концентрация соединения, стабильного в кислотных условиях (далее в настоящем документе называется просто соединением по изобретению, его солью или пролекарством), в композиции по настоящему изобретению варьирует в зависимости от фармакологической активности или кинетики в крови соединения, и обычно составляет приблизительно от 0,001 до 5% (масс./об.), предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 2% (масс./об.), более предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 1,5% (масс./об.). Возможно также довести содержание соединения по изобретению, его соли или пролекарства в композиции по настоящему изобретению приблизительно от 1 до 5000 мг, предпочтительно, приблизительно от 10 до 2000 мг, более предпочтительно, приблизительно от 100 до 1500 мг, на 100 мл композиции. Кроме того, содержание соединения по изобретению, его соли или пролекарства в композиции по настоящему изобретению может быть доведено приблизительно до количества от 0,001 до 95% масс., предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 30% масс., более предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 3% масс., от общего объема композиции.

Содержание (% масс.) соединения по изобретению, его соли или пролекарства в композиции по настоящему изобретению относительно диспергированной фазы, включающей в себя масляный компонент и эмульгатор, обычно составляет приблизительно от 0,0047 до 24%, и, предпочтительно, приблизительно от 0,047 до 9,4%.

рН композиции по настоящему изобретению доводят до величины приблизительно от 3,7 до 5,5, более предпочтительно, приблизительно от 3,7 до 5,0, и, более предпочтительно, приблизительно от 4,0 до 5,0.

Примером агента для регулирования величины рН является фосфорная кислота, угольная кислота, лимонная кислота, хлористоводородная кислота, гидроксид натрия и т.п.; особенно предпочтительными являются хлористоводородная кислота, гидроксид натрия и т.п.

В качестве упомянутого выше буферного агента можно использовать любые разрешенные в медицине буферные агенты. Буферный агент, состоящий из следующих компонентов, является предпочтительным; примеры составляющих компонентов включают в себя уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту, угольную кислоту, гистидин, глицин, барбитал, фталевую кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, глутаминовую кислоту, бензойную кислоту, аспарагиновую кислоту и их соли (например, калиевые, натриевые и т.п.), и конкретные примеры включают в себя ацетат натрия, лактат натрия, цитрат натрия, динатриевый гидрофосфат, дигидрофосфат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия и т.п. Также соответствующие буферные агенты можно использовать в комбинации. Особенно предпочтительно можно использовать один, два или более буферных агентов, выбранных из ацетатного буфера, ледяного ацетатного буфера, лактатного буфера, цитратного буфера и фосфатного буфера.

В качестве буферных агентов выгодно используют комбинации (i) уксусной кислоты или ледяной уксусной кислоты и ацетата натрия (ацетатный буфер или ледяной ацетатный буфер), (ii) молочной кислоты и лактата натрия (лактатный буфер) и т.п.

Концентрация буферного агента обычно составляет 100 мМ или менее, конкретно, приблизительно от 0,1 до 100 мМ, предпочтительно, приблизительно от 0,2 до 50 мМ, и, более предпочтительно, приблизительно от 5 мМ до 40 мМ.

Агент для регулирования величины рН представляет собой кислотное или основное соединение, которое следует добавлять для доведения величины рН до необходимой величины рН раствора.

В целом, количество агента для регулирования величины рН, которое должно быть смешано в инъекции, является очень маленьким, и при избытке жирового эмульгатора, коммерчески доступного в Японии, количество гидроксида натрия в качестве агента для регулирования величины рН в жировом эмульгаторе составляет 5 мМ или менее. Ко времени подгонки раствора возможно доведение до нужной величины рН, но трудно сохранять величину рН, поскольку рН легко изменяется при добавлении кислоты или щелочи.

Буферный агент действует, ослабляя колебания рН в результате добавления кислоты или щелочи, что означает, что данный агент представляет собой соединение, обладающее буферным действием. В большинстве случаев это смешанный раствор слабой кислоты и ее соли или слабого основания и его соли.

На эмульсионную композицию по настоящему изобретению не влияет образование свободных жирных кислот, благодаря смешиванию с буферным агентом, и возможным является поддержание постоянной величины рН эмульсионной композиции во время стерилизации паром в автоклаве с использованием высокого давления и долгосрочного хранения.

Количество буферного агента, которое необходимо смешать и использовать в обычной инъекции, является большим, поскольку оно предназначено для буферного действия, и, например, количество ацетатного буфера в инъекционном растворе, коммерчески доступном в Японии, составляет приблизительно от 0,2 мМ до 100 мМ.

Композицию по настоящему изобретению предпочтительно используют, например, в качестве композиции для инъекций.

Композицию по настоящему изобретению можно получать в принципиальном соответствии с известным способом или аналогичным ему способом. Эмульгирование можно осуществлять с использованием обычных методик эмульгирования. Предпочтительно заблаговременно диспергировать или растворять соединение по изобретению, его соль или пролекарство в масляном компоненте. То есть смесь (1) диспергированной фазы, содержащей масляный компонент и эмульгатор, и (2) соединения по изобретению, его соли или пролекарства диспергируют в воде с получением композиции, представляющей собой эмульсию типа O/W или типа S/O/W. Буферный агент можно добавлять в водную фазу до эмульгирования или добавлять в эмульсионную композицию после эмульгирования. Смесь, предназначенную для эмульгирования, можно изготавливать смешиванием водной фазы с масляной фазой или смешиванием масляной фазы с водной фазой. Кроме того, добавки, такие как стабилизатор, изотонический агент и т.п., можно добавлять к водной фазе или к масляной фазе.

Предпочтительные примеры способа включают в себя способ, включающий в себя гомогенизацию гетерогенной смеси, содержащей жидкую смесь основного лекарственного средства, масляного компонента, эмульгатора, добавки, такой как изотонический агент, если это необходимо, и т.п., и воды, содержащей буферный агент, в аппарате для эмульгирования, с получением грубо эмульгированной эмульсии, с последующим, если это необходимо, добавлением воды, дальнейшей гомогенизацией полученной грубой эмульсии с использованием аппарата для эмульгирования, и удалением крупных частиц средствами для фильтрования, такими как фильтр и т.п., с получением композиции типа «масло-в-воде». Упомянутую выше смесь обычно нагревают до температуры, например, приблизительно от 30 до 90°С, предпочтительно, приблизительно от 40 до 80°С, чтобы растворить или диспергировать основное лекарственное средство. Примеры аппаратов для эмульгирования гетерогенной смеси, содержащей упомянутую выше смесь и воду, включают в себя обычные аппараты, такие как гомогенизатор, включая гомогенизатор с нагнетанием давлением, ультразвуковой гомогенизатор и т.п., и смеситель-гомогенизатор, такой как высокоскоростной смеситель и т.п. Для удаления крупных частиц из эмульгированной смеси гомогенизированную эмульсию можно пропускать через средства фильтрации, такие как фильтр. Размер пор фильтра, который можно использовать, составляет, например, приблизительно 0,8-20 мкм, предпочтительно, приблизительно 1-10 мкм.

В композиции по настоящему изобретению средний гранулометрический состав диспергированной фазы, в которой растворено соединение по изобретению, его соль или пролекарство, составляет, например, главным образом, приблизительно от 0,01 до 7 мкм, и, предпочтительно, приблизительно от 0,02 до 5 мкм. С точки зрения стабильности эмульсии и биораспределения после введения, средний размер частиц в дисперсионной фазе, в которой растворено соединение по изобретению, его соль или пролекарство, составляет, например, приблизительно от 0,025 до 0,7 мкм, и, предпочтительно, приблизительно от 0,05 до 0,4 мкм.

Средний размер частиц, используемых в описании, означает средний размер частиц, основанный на объемном распределении, и представляет собой размер частиц диспергированной фазы, измеренный с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц на основе метода лазерной дифракции - рассеяния как принципа измерения.

Пироген можно удалить из композиции по настоящему изобретению, согласно способу, известному per se.

Композицию по настоящему изобретению стерилизуют и запечатывают после вытеснения воздуха газообразным азотом, по необходимости.

рН эмульсионной композиции по настоящему изобретению доводят приблизительно до 3,7-5,5 путем добавления буферного агента. Таким образом, рН эмульсионной композиции и средний размер частиц диспергированной фазы мало изменяются даже после стерилизации в автоклаве и т.п. или после длительного хранения, и композиция является стабильной. Следовательно, эмульсионная композиция по настоящему изобретению и соединение, его соль или пролекарство, которое является активным ингредиентом эмульсионной композиции, демонстрируют превосходную стабильность. Кроме того, стерилизация эмульсионной композиции по настоящему изобретению в автоклаве и т.п. и ее длительное хранение не приводят к образованию видимых капель свободного масла. Иными словами, частица диспергированной фазы и вода, в которой диспергирована частица диспергированной фазы, не демонстрируют разделения фаз и являются стабильными.

Помимо этого, поскольку рН эмульсионной композиции можно доводить приблизительно до 3,7-5,5 добавлением буферного агента с получением стабильной эмульсионной композиции, оптимальную величину рН можно определять в зависимости от различных других условий, таких как характеристики эмульгатора и стабильность соединения и т.п. Таким образом, даже когда другие условия, которые могут быть преодолены регулированием рН приблизительно до 3,3-5,5, имеют место, как в случае когда на стабильность эмульсионной композиции оказывается влияние и т.п., можно получить эмульсионную композицию, удовлетворяющую различным условиям, путем принятия регулирования рН.

Эмульсионная композиция по настоящему изобретению, кроме того, демонстрирует стабильность при длительном хранении в течение 24 месяцев. Это превышает общий период использования эмульсионных препаратов 18 месяцев.

Помимо этого, в эмульсионной композиции по настоящему изобретению концентрация соединения, стабильного в кислотных условиях (особенно соединения по изобретению, его соли или пролекарства), может быть увеличена. Путем комбинирования в качестве оптимальной разработки препарата можно улучшить оптимальный подбор масляного компонента и эмульгатора, добавление неионогенного поверхностно-активного вещества (полиоксиэтиленового соединения (такого как полиэтиленгликоль, полисорбат и т.п.) и т.п.) и т.п., поверхностную модификацию частицы диспергированной фазы, контроль размера частиц диспергированной фазы и т.п., способность удерживаться в крови, проницаемость кровеносных сосудов и миграцию в область воспаления. Таким образом, фармакокинетику и биораспределение соединения по изобретению, его соли или пролекарства можно улучшить, делая возможным тем самым нацеливание лекарственного средства на мишень, что в свою очередь обеспечивает более эффективное введение лекарственного средства при уменьшении побочных эффектов. Так, эмульсионная композиция по настоящему изобретению является пригодной для лечения целевого заболевания, особенно, посредством внутривенного введения.

В случае когда соединением, стабильным в кислотных условиях, является соединение по изобретению, его соль или пролекарство, поскольку соединение по изобретению, его соль и пролекарство обладают низкой токсичностью, действием, ингибирующим продукцию оксида азота (NO), и ингибирующим действием на продукцию воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1 и IL-6, композиция по настоящему изобретению является пригодной для профилактики/лечения сепсиса, включая тяжелый сепсис, у млекопитающих (например, кошек, крупного рогатого скота, собак, лошадей, коз, обезьян, человека и т.п.), заболевания сердца, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, заболевания центральной нервной системы, инфекционного заболевания, септического шока, скомпрометированной функции иммунной системы и т.п.; примеры включают в себя септицемию, эндотоксиновый шок, экзотоксиновый шок, синдром системного воспалительного ответа (SIRS), синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS), ожоговое повреждение, травму, послеоперационное осложнение, сердечную недостаточность, шок, гипотензию, ревматоидный артрит, остеоартрит, гастрит, язвенный колит, пептическую язву, индуцированную стрессом язву желудка, болезнь Крона, аутоиммунное заболевание, посттрансплантационную недостаточность и отторжение ткани, постишемическую реперфузионную недостаточность, острую коронарную микрососудистую эмболию, индуцированную шоком сосудистую эмболию (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (DIC) и т.п.), ишемическое церебральное расстройство, артериальный склероз, злокачественную анемию, анемию Фанкони, дрепаноцитемию, панкреатит, нефротический синдром, нефрит, почечную недостаточность, инсулинзависимый диабет, инсулиннезависимый диабет, печеночную порфирию, алкоголизм, болезнь Паркинсона, хронический лейкоз, острый лейкоз, опухоль, миелому, респираторный дистресс-синдром детей и взрослых, эмфизему легких, деменцию, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, дефицит витамина Е, старение, солнечный ожог, мышечную дистрофию, миокардит, кардиомиопатию, инфаркт миокарда, осложнения инфаркта миокарда, остеопороз, пневмонию, гепатит, псориаз, боль, катаракту, гриппозную инфекцию, малярию, инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), индуцированную облучением недостаточность, ожог, эффективность экстракорпорального оплодотворения, гиперкальциемию, тонический спондилит, остеопению, болезнь костей Бехчета, остеомаляцию, перелом, острый бактериальный менингит, инфекцию Helicobacter pylori, инвазивную стафилококковую инфекцию, туберкулез, системный микоз, инфекцию вирусом простого герпеса, инфекцию вирусом герпес зостер и ветряной оспы, инфекцию вирусом папилломы человека, острый вирусный энцефалит, энцефалит, церебральный менингит, индуцированную инфекцией скомпрометированную функцию иммунной системы, астму, атопический дерматит, аллергический ринит, рефлюкс-эзофагит, лихорадку, гиперхолестеринемию, гипергликемию, гиперлипидемию, осложнения диабета, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, подагру, атонию желудка, геморрой, системную красную волчанку, повреждение спинного мозга, бессонницу, шизофрению, эпилепсию, цирроз, печеночную недостаточность, нестабильную стенокардию, заболевание клапанов, индуцированную диализом тромбоцитопению, острый ишемический инсульт, острый церебральный тромбоз, метастазы злокачественной опухоли, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстого кишечника, рак желудка, рак яичников, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественную меланому, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, побочные эффекты введения противоопухолевых агентов или контролирующих иммунную систему агентов и т.п.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению является пригодной в качестве ингибирующего агента сигнала TLR. «Сигнал TLR» означает произвольный Toll-подобный рецептор, передающий сигнал, индуцирующий биологический защитный ответ путем распознавания грибкового компонента или т.п. микроорганизма, и примеры включают в себя общеизвестную передачу сигнала от TLR 1 до TLR 10.

Соединение по изобретению, его соль и пролекарство обладают низкой токсичностью и действием, ингибирующим сигнал TLR, и поскольку он контролирует медиатор воспаления, такой как NO, и/или продукцию цитокинов, композиция по настоящему изобретению является пригодной для профилактики/лечения болезней, вызывающих изменение сигнала, например органопатии и т.п. Здесь орган относится к каждой системе центральной нервной системы, системы кровообращения, системы дыхания, костной и суставной системы, системы пищеварения или почечной и мочевыделительной системы.

Композиция по настоящему изобретению является пригодной для профилактики/лечения следующих заболеваний, вызываемых изменением сигнала TLR, в качестве агента, ингибирующего сигнал TLR:

(1) заболевание центральной нервной системы [(i) нейродегенеративное заболевание (например, старческая деменция, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, боковой амиотрофический склероз, диабетическая нейропатия и т.п.), (ii) нервное расстройство во время церебрального сосудистого расстройства (например, цереброваскулярная недостаточность, такая как церебральный инфаркт, кровоизлияние в мозг, артериосклероз головного мозга и т.п.), травма головы и повреждение спинного мозга, осложнения энцефалита или церебральный паралич, (iii) нарушение памяти (например, старческая деменция, амнезия) или т.п.], особенно, болезнь Альцгеймера,

(2) заболевание системы кровообращения [(i) ишемические синдромы острого инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия или т.п., (ii) периферическая артериальная облитерирующая болезнь, (iii) состояние после вмешательства на коронарных сосудах (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА), атерэктомия (DCA), установка стента или т.п.), рестеноз, (iv) рестеноз после аортокоронарного шунтирования, (v) состояние после вмешательства на других периферических артериях (ангиопластика, атерэктомия, стентирование и т.п.) и рестеноз после шунтирования сосудов, (vi) ишемические болезни сердца, такие как инфаркт миокарда, стенокардия и т.п., (vii) перемежающаяся хромота, (viii) апоплексия (например, церебральный инфаркт, церебральная эмболия, церебральное кровоизлияние или т.п.), (ix) лакунарный инфаркт, (х) цереброваскулярная деменция, (xi) артериосклероз (например, атеросклероз и т.п.) и вызванные им заболевания (например, ишемическая болезнь сердца, такая как инфаркт миокарда или т.п., и цереброваскулярные болезни, такие как инфаркт головного мозга - церебральная апоплексия или т.п.), (xii) сердечная недостаточность, (xiii) аритмия, (xiv) очаговое развитие артериосклероза, (xv) образование тромба, (xvi) гипотензия, (xvii) шок, (xviii) эмболия сосудов, вызванная шоком (например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (DIC) или т.п.), особенно, артериосклероз,

(3) заболевание дыхательных путей [респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, эмфизема легких, пневмония, бронхиальная инфекция, бронхиолит или т.п.],

(4) заболевание костной и суставной системы [ревматоидный артрит, остеопороз, остеомаляция, остеопения, болезнь костей Бехчета или т.п.], особенно, ревматоидный артрит,

(5) заболевание пищеварительной системы, печени, желчного пузыря и панкреатической системы [язвенный колит, гастрит, пептическая язва, цирроз, печеночная недостаточность, гепатит, холецистит, панкреатит или т.п.], особенно, язвенный колит,

(6) заболевание почек и мочевыводящих путей [нефрит, почечная недостаточность, цистит или т.п.] или комбинации указанных заболеваний (полиорганная недостаточность и т.п.). Также композиция по настоящему изобретению является пригодной для профилактики и/или лечения инфекций и, особенно, сепсиса (тяжелого сепсиса), включая органопатию, вызванную изменением сигнала TLR, в качестве агента, ингибирующего сигнал TLR.

В то время как доза композиции по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от вида соединения, стабильного в кислых условиях (особенно, соединения по изобретению, его соли и пролекарства), возраста, массы тела и состояния, лекарственной формы, способа и периода введения, она может, например, обычно составлять приблизительно от 0,01 до 1000 мг/кг, предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, более предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг, наиболее предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг, и, особенно, приблизительно от 1,0 до 30 мг/кг, в виде соединения (Iaa) по изобретению или (Ie), в день для пациента, страдающего сепсисом (взрослого с массой тела около 60 кг); указанную суточную дозу вводят внутривенно всю сразу или несколькими частями в течение дня. Альтернативно, ее можно вводить продолжительно, путем внутривенной инфузии. Само собой разумеется, что более низкая суточная доза может быть достаточной или что может потребоваться более высокая доза, поскольку доза может варьировать в зависимости от множества факторов, как обсуждалось выше.

Композицию по настоящему изобретению можно использовать, например, одновременно с другим лекарственным средством, которое не является соединением по изобретению или его солью или пролекарством.

Лекарственные средства, которые можно использовать одновременно с соединением, его солью или пролекарством (далее иногда кратко называемые сочетаемыми лекарственными средствами), представляют собой, например, антибактериальный агент, противогрибковый агент, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, стероид, антикоагулянт, ингибитор агрегации тромбоцитов, тромболитическое лекарственное средство, иммуномодулятор, антипротозойное лекарственное средство, антибиотик, лекарственное средство против кашля и отхаркивающее лекарственное средство, седативное лекарственное средство, анестетик, противоязвенное лекарственное средство, антиаритмическое средство, гипотензивное диуретическое лекарственное средство, транквилизатор, антипсихотическое лекарственное средство, противоопухолевое лекарственное средство, гиполипидемическое лекарственное средство, мышечный релаксант, противосудорожное лекарственное средство, антидепрессант, противоаллергическое лекарственное средство, сердечное лекарственное средство, антиаритмическое средство, вазодилататор, вазоконстриктор, гипотензивное диуретическое лекарственное средство, противодиабетическое лекарственное средство, антинаркотическое лекарственное средство, витамин, производное витамина, терапевтический агент для лечения артрита, противоревматическое лекарственное средство, противоастматическое лекарственное средство, терапевтический агент для лечения поллакиурии/анизурии, терапевтический агент для лечения атопического дерматита, терапевтический агент для лечения аллергического ринита, гипертензивное лекарственное средство, антагонист или антитело против эндотоксина, ингибитор преобразования сигнала, ингибитор активности медиаторов воспаления, антитело, ингибирующее активность медиаторов воспаления, ингибитор активности противовоспалительных медиаторов, антитело, ингибирующее активность противовоспалительных медиаторов, и т.п. Среди них предпочтительными являются антибактериальный агент, противогрибковый агент, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, стероид, антикоагулянт и т.п. Конкретные примеры включают в себя следующие агенты:

(1) антибактериальный агент

<1> сульфаниламидное лекарственное средство

сульфаметизол, сульфизоксазол, сульфамонометоксин, сульфаметизол, салазосульфапиридин, сульфадиазин серебра и т.п.

<2> хинолиновый антибактериальный агент

налидиксовая кислота, тригидрат пипемидовой кислоты, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тозуфлоксацина тозилат, ципрофлоксацина гидрохлорид, ломефлоксацина гидрохлорид, спарфлоксацин, флероксацин и т.п.

<3> противотуберкулезное лекарственное средство

изониазид, этамбутол (этамбутола гидрохлорид), п-аминосалициловая кислота (п-аминосалицилат кальция), пиразинамид, этионамид, протионамид, рифампицин, стрептомицина сульфат, канамицина сульфат, циклосерин и т.п.

<4> лекарственное средство против кислотоустойчивых бактерий

диафенилсульфон, рифампицин и т.п.

<5> антивирусное лекарственное средство

идоксуридин, ацикловир, видарабин, ганцикловир и т.п.

<6> агент против ВИЧ

зидовудин, диданозин, зальцитабин, индинавира сульфата этанолат, ритонавир и т.п.

<7> лекарственное средство против спирохет

<8> антибиотик

тетрациклина гидрохлорид, ампициллин, пиперациллин, гентамицин, дибекацин, канендомицин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сизомицин, тетрациклин, окситетрациклин, ролитетрациклин, доксициклин, ампициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефаклор, цефалексин, цефроксадин, цефадроксил, цефамандол, цефотоам, цефуроксим, цефотиам, цефотиама гексетил, цефуроксима аксетил, цефдинир, цефдиторен пибоксил, цефтазидим, цефпирамид, цефсулодин, цефменоксим, цефподоксима проксетил, цефпиром, цефозопран, цефепим, цефзулодин, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефокситин, цефбуперазон, латамоксеф, фломоксеф, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, моксалактам, тиенамицин, сульфазецин, азтреонам или их соли, гризеофульвин, антибиотики группы ланкацидина (J. Antibiotics, 38, 877-885 (1985)) и т.п.

(2) противогрибковый агент

<1> полиэтиленовый антибиотик (например, амфотерицин В, нистатин, трихомицин)

<2> гризеофульвин, пирролнитрин и т.п.

<3> антагонист метаболизма цитозина (например, флюцитозин)

<4> производное имидазола (например, эконазол, клотримазол, миконазола нитрат, бифоназол, кроконазол)

<5> производное триазола (например, флуконазол, итраконазол, азольное соединение [2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-4-[(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-3(2H,4H)-1,2,4-триазолон]

<6> производное тиокарбаминовой кислоты (например, тринафтол)

<7> производное эхинокандина (например, каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) и т.п.

(3) нестероидное противовоспалительное лекарственное средство

ацетаминофен, фенацетин, этензамид, сульпирин, антипирин, мигренин, аспирин, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, диклофенак-натрий, локсопрофен-натрий, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флурбипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флоктафенин, эпиризол, тиарамида гидрохлорид, зальтопрофен, габексата мезилат, камостата мезилат, уринастатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, аллопуринол, тиомалат золота-натрия, гиалуронат натрия, салицилат натрия, морфина гидрохлорид, салициловая кислота, атропин, скополамин, морфин, петидин, леворфанол, кетопрофен, напроксен, оксиморфон или их соли и т.п.

(4) стероид

дексаметазон, гексестрол, метимазол, бетаметазон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, преднизолон, метилпреднизолон, кортизона ацетат, гидрокортизон, фторметолон, беклометазона дипропионат, эстриол и т.п.

(5) антикоагулянт

гепарин-натрий, цитрат натрия, активированный белок С, ингибитор пути тканевого фактора, антитромбин III, дальтепарин-натрий, варфарин-калий, аргатробан, габексат, цитрат натрия и т.п.

(6) ингибитор агрегации тромбоцитов

озагрел-натрий, этиликозапентат, берапрост-натрий, альпростадил, тиклопидина гидрохлорид, пентоксифиллин, дипиридамол и т.п.

(7) тромболитическое лекарственное средство

тизокиназа, урокиназа, стрептокиназа и т.п.

(8) иммуномодулятор

циклоспорин, такролимус, гусперимус, азатиоприн, антилимфоцитарная сыворотка, сухой сульфонированный иммуноглобулин, эритропоэтин, колониестимулирующий фактор, интерлейкин, интерферон и т.п.

(9) антипротозойное лекарственное средство

метронидазол, тинидазол, диэтилкарбамазина цитрат, хинина гидрохлорид, хинина сульфат и т.п.

(10) лекарственное средство против кашля и отхаркивающее лекарственное средство

эфедрина гидрохлорид, носкапина гидрохлорид, кодеина фосфат, дигидрокодеина фосфат, изопротеренола гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид, метилэфедрина гидрохлорид, носкапина гидрохлорид, аллокламид, хлофедианол, пикоперидамин, хлоперастин, протокилол, изопротеренол, сальбутамол, тербуталин, оксиметабанол, морфина гидрохлорид, декстрометорфана гидробромид, оксикодона гидрохлорид, димеморфана фосфат, типепидина гибензат, пентоксиверина цитрат, клофеданола гидрохлорид, бензонатат, гваифенезин, бромгексина гидрохлорид, амброксола гидрохлорид, ацетилцистеин, этилцистеина гидрохлорид, карбоцистеин и т.п.

(11) седативное лекарственное средство

хлорпромазина гидрохлорид, атропина сульфат, фенобарбитал, барбитал, амобарбитал, пентобарбитал, тиопентал-натрий, тиамилал-натрий, нитразепам, эстазолам, флюразепам, галоксазолам, триазолам, флюнитразепам, бромвалерилмочевина, хлоралгидрат, триклофос-натрий и т.п.

(12) анестетик

(12-1) местный анестетик

кокаина гидрохлорид, прокаина гидрохлорид, лидокаин, дибукаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид, мепивакаина гидрохлорид, бупивакаина гидрохлорид, оксибупрокаина гидрохлорид, этиламинобензоат, оксетазаин и т.п.

(12-2) общий анестетик

<1> ингаляционный анестетик (например, эфир, галотан, оксид азота, изофлюран, энфлюран),

<2> внутривенный анестетик (например, кетамина гидрохлорид, дроперидол, тиопентал-натрий, тиамилал-натрий, пентобарбитал) и т.п.

(13) противоязвенное лекарственное средство

метоклопромид, гистидина гидрохлорид, лансопразол, метоклопрамид, пирензепин, циметидин, ранитидин, фамотидин, урогастрон, оксетазаин, проглумид, омепразол, сукралфат, сульпирид, цетраксат, гефарнат, альдиокса, тепренон, простагландин и т.п.

(14) антиаритмическое средство

<1> блокатор Na каналов (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин, лидокаин, мексилетин, фенитоин),

<2> β-блокатор (например, пропранолол, альпренолол, буфетолол, окспренолол, атенолол, ацебутолол, метопролол, бисопролол, пиндолол, картеолол, аротинолол),

<3> блокатор К каналов (например, амиодарон),

<4> блокатор Са каналов (например, верапамил, дилтиазем) и т.п.

(15) гипотензивное диуретическое лекарственное средство

гексаметония бромид, клонидина гидрохлорид, гидрохлортиазид, трихлорметиазид, фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, мефрузид, азосемид, спиронолактон, канреноат калия, триамтерен, амилорид, ацетазоламид, D-маннит, изосорбид, аминофиллин и т.п.

(15) транквилизатор

диазепам, лоразепам, оксазепам, хлордиазепоксид, медазепам, оксазолам, клоксазолам, клотиазепам, бромазепам, этизолам, флюдиазепам, гидроксизин и т.п.

(17) антипсихотическое лекарственное средство

хлорпромазина гидрохлорид, прохлорперазин, трифторперазин, тиоридазина гидрохлорид, перфеназина малеат, флюфеназина энантат, прохлорперазина малеат, левомепромазина малеат, прометазина гидрохлорид, галоперидол, бромперидол, спиперон, резерпин, клокапрамина дигидрохлорид, сульпирид, зотепин и т.п.

(18) противоопухолевое лекарственное средство

6-O-(N-хлорацетилкарбамоил)фумагиллол, блеомицин, метотрексат, актиномицин D, митомицин С, даунорубицин, адриамицин, неокарзиностатит, цитозина арабинозид, фторурацил, тетрагидрофурил-5-фторурацил, пицибанил, лентинан, левамизол, бестатин, азимексон, глицирризин, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, блеомицина гидрохлорид, пепломицина сульфат, винкристина сульфат, винбластина сульфат, иринотекана гидрохлорид, циклофосфамид, мелфалан, бусульфан, тиотепа, прокарбазина гидрохлорид, цисплатин, азатиоприн, меркаптопурин, тегафур, кармофур, цитарабин, метилтестостерон, тестостерона пропионат, тестостерона энантат, мепитиостан, фосфестол, хлормадинона ацетат, лейпрорелина ацетат, бузерелина ацетат и т.п.

(19) гиполипидемическое лекарственное средство

клофибрат, этил 2-хлор-3-[4-(2-метил-2-фенилпропокси)фенил]пропионат (Chem. Pharm. Bull., 38, 2792-2796 (1990)), правастатин, симвастатин, пробукол, безафибрат, клинофибрат, никомол, холестирамин, декстран сульфат натрий и т.п.

(20) мышечный релаксант

придинол, тубокурарин, панкуроний, толперизона гидрохлорид, хлорфенезина карбамат, баклофен, хлормезанон, мефенезин, хлорзоксазон, эперизон, тизанидин и т.п.

(21) противосудорожное лекарственное средство

фенитоин, этозуксимид, ацетазоламид, хлордиазепоксид, триметадион, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, сультиам, вальпроат натрия, клоназепам, диазепам, нитразепам и т.п.

(22) антидепрессант

имипрамин, кломипрамин, ноксиптилин, фенелзин, амитриптилина гидрохлорид, нортриптилина гидрохлорид, амоксапин, миансерина гидрохлорид, мапротилина гидрохлорид, сульпирид, флувоксамина малеат, тразодона гидрохлорид, и т.п.

(23) противоаллергическое лекарственное средство

дифенгидрамин, хлорфенирамин, трипеленнамин, методиламин, клемизол, дифенилпиралин, метоксифенамин, динатрия кромогликат, траниласт, репиринаст, амлексанокс,

ибудиласт, кетотифен, терфенадин, меквитазин, азеластин, эпинастин, озагрела гидрохлорид, пранлкаста гидрат, сератродаст и т.п.

(24) сердечное лекарственное средство

транс-биоксокамфора, терефиллол, аминофиллин, этилефрин, дофамин, добутамин, денопамин, аминофиллин, веснарин, амринон, пимобендан, убидекаренон, дигитоксин, дигоксин, метилдигоксин, ланатозид С, G-строфантин и т.п.

(25) вазодилататор

оксифедрин, дилтиазем, толазолин, гексобендин, баметан, клонидин, метилдопа, гуанабенз и т.п.

(26) вазоконстриктор

дофамин, добутамин, денопамин и т.п.

(27) гипотензивное диуретическое лекарственное средство

гексаметония бромид, пентолиний, мекамиламин, экаразин, клонидин, дилтиазем, нифедипин и т.п.

(28) противодиабетическое лекарственное средство

толбутамид, хлорпропамид, ацетогексамид, глибенкламид, толазамид, акарбоза, эпалрестат, троглитазон, глюкагон, глимидин, глипсид, фенформин, буформин, метформин и т.п.

(29) антинаркотическое лекарственное средство

леваллорфан, налорфин, налоксон или их соль и т.п.

(30) жирорастворимый витамин

<1> витамин А: витамин А₁, витамин А₂ и ретинола пальмитат

<2> витамин D: витамин D₁, D₂, D₃, D₄ и D₅

<3> витамин Е: α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол, δ-токоферол, d1-α-токоферола никотинат,

<4> витамин К: витамин К₁, К₂, K₃ и К₄

<5> фолиевая кислота (витамин М) и т.п.

(31) производное витамина

различные производные витаминов, например, производные витамина D₃, такие как 5,6-транс-холекальциферол, 2,5-гидроксихолекальциферол, 1-α-гидроксихолекальциферол и т.п., производные витамина D₂, такие как 5,6-транс-эргокальциферол и т.п.

(32) противоастматическое лекарственное средство

изопреналина гидрохлорид, сальбутамола сульфат, прокатерола гидрохлорид, тербуталина сульфат, триметохинола гидрохлорид, тулобутерола гидрохлорид, орципреналина сульфат, фенотерола гидробромид, эфедрина гидрохлорид, ипратропия бромид, окситропия бромид, флутропия бромид, теофиллин, аминофиллин, динатрия кромогликат, траниласт, репиринаст, анрексанон, ибудиласт, кетотифен, терфенадин, меквитазин, азеластин, эпинастин, озагрела гидрохлорид, пранлкаста гидрат, сератродаст, дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон, беклометазона дипропионат и т.п.

(33) терапевтический агент для лечения поллакиурии/анизурии

флавоксата гидрохлорид и т.п.

(34) атопический дерматит

динатрия кромогликат и т.п.

(35) терапевтический агент для лечения аллергического ринита

динатрия кромогликат, хлорфенирамина малеат, алимемазина тартрат, клемастина фумарат, гомохлорциклизина гидрохлорид, терфенадин, меквитазин и т.п.

(36) гипертензивное лекарственное средство

дофамин, добутамин, денопамин, дигитоксин, дигоксин, метилдигоксин, ланатозид С, G-строфантин и т.п.

(37) Прочие

гидроксикам, диазерин, мегестрола ацетат, ницероголин, простагландины и т.п.

Комбинированное использование соединения по изобретению или его соли или пролекарства и сочетаемого лекарственного средства демонстрирует следующие эффекты.

(1) Дозу соединения по изобретению, его соли и пролекарства можно уменьшать по сравнению с отдельным введением соединения по изобретению или его соли или пролекарства.

(2) Может быть достигнут синергический терапевтический эффект против упомянутых выше сепсиса, септического шока, воспалительных заболеваний, инфекционных заболеваний и т.п.

(3) Широкие пределы терапевтического эффекта могут быть достигнуты против различных заболеваний, развившихся в связи с вирусной инфекцией, и т.п.

Что касается использования соединения по изобретению или его соли или пролекарства и сочетаемого лекарственного средства, соединение по изобретению или его соль или пролекарство и сочетаемое лекарственное средство не имеют никаких ограничений по времени введения или соединение по изобретению, его соль или пролекарство и сочетаемое лекарственное средство можно вводить одновременно объекту введения или можно вводить с разницей во времени. Доза сочетаемого лекарственного средства соответствует клинической дозе и может быть должным образом определена в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания, комбинации и т.п.

Способ введения соединения по изобретению, его соли или пролекарства и сочетаемого лекарственного средства особым образом не ограничивается, если соединение по изобретению, его соль или пролекарство и сочетаемое лекарственное средство объединяют для введения. В то же время способ указанного введения варьирует в зависимости от вида сочетаемого лекарственного средства и т.п., например, (1) введение препарата, полученного одновременным добавлением соединения по изобретению, его соли или пролекарства и сочетаемого лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов, полученных раздельным изготовлением композиции по настоящему изобретению и фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства, посредством одного пути введения, (3) разнесенное по времени введение двух видов препаратов, полученных раздельным изготовлением композиции по настоящему изобретению и фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства, посредством одного пути введения, (4) одновременное введение двух видов препаратов, полученных раздельным изготовлением композиции по настоящему изобретению и фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства, посредством различных путей введения, (5) разнесенное по времени введение двух видов препаратов, полученных раздельным изготовлением композиции по настоящему изобретению и фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства, посредством различных путей введения (например, введение по очереди композиции по настоящему изобретению, а затем фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства, или в обратном порядке, и т.п.).

Фармацевтическая композиция сочетаемого лекарственного средства имеет низкую токсичность и может безопасно вводиться путем смешивания сочетаемого лекарственного средства, например, с фармакологически приемлемым носителем, согласно способу, известному per se, с получением фармацевтической композиции, такой как таблетки (включая таблетки в сахарной оболочке и таблетки с пленочным покрытием), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, инъекции, суппозитории, агенты с замедленным высвобождением и т.п., для перорального или парентерального (например, местного, ректального или внутривенного введения) введения. Инъекцию можно вводить внутривенно, внутримышечно, подкожно, в органы или непосредственно в пораженный участок.

В качестве фармакологически приемлемого носителя, пригодного для изготовления фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства, упомянуты различные обычные органические или неорганические носители, в качестве материала для изготовления. Примеры включают в себя наполнители, смазывающие агенты, связующие агенты и разрыхлители для твердых препаратов, и растворители, агенты, способствующие солюбилизации, суспендирующие агенты, изотонические агенты и смягчающие средства для жидких препаратов. Где это необходимо, можно должным образом, в подходящих количествах, использовать обычные добавки, такие как антисептики, антиоксиданты, красители, подсластители, абсорбенты, увлажняющие агенты и т.п.

В качестве наполнителя упомянуты, например, лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота и т.п.

В качестве смазывающего агента упомянуты, например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п.

В качестве связующего агента упомянуты, например, кристаллическая целлюлоза, сахароза, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, крахмал, сахароза, желатин, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и т.п.

В качестве разрыхлителя упомянуты, например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилкрахмал, L-гидроксипропилцеллюлоза и т.п.

В качестве растворителя упомянуты, например, вода для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.

В качестве агента, способствующего солюбилизации, упомянуты, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.

В качестве суспендирующего агента упомянуты, например, поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерилмоностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.

В качестве изотонического агента упомянуты, например, глюкоза, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п.

В качестве успокаивающего средства упомянуты, например, бензиловый спирт и т.п.

В качестве антисептика упомянуты, например, п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусная кислота, сорбиновая кислота и т.п.

В качестве антиоксиданта упомянуты, например, сульфит, аскорбиновая кислота, α-токоферол и т.п.

Когда сочетаемое лекарственное средство добавляют к композиции по настоящему изобретению, количество сочетаемого лекарственного средства можно должным образом определить в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания и т.п., и может быть подобрано таким же образом, как соединение по изобретению, его соль и пролекарство.

Когда композицию по настоящему изобретению и фармацевтическую композицию сочетаемого лекарственного средства используют в комбинации, содержание сочетаемого лекарственного средства в фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства можно должным образом определить в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания и т.п. Обычно оно составляет приблизительно 0,01-100% масс., предпочтительно, приблизительно 0,1-50% масс., более предпочтительно, приблизительно 0,5-20% масс., на основе препарата в целом.

Содержание добавки, такой как носитель, в фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства варьирует в зависимости от формы препарата. Оно обычно составляет приблизительно 1-99,99% масс., предпочтительно, приблизительно 10-90% масс., на основе препарата в целом.

Фармацевтическую композицию сочетаемого лекарственного средства можно изготовить способами, известными per se, из которых используют общеизвестный процесс изготовления.

Например, сочетаемое лекарственное средство можно изготовить в форме водного препарата для инъекций вместе с диспергирующим агентом (например, Tween 80 (ATLASPOWDER, USA), HCO60 (NIKKO CHEMICALS), полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, аргинатом натрия, гидроксипропилметилцеллюлозой, декстрином и т.п., стабилизирующим агентом (например, аскорбиновой кислотой, пиросульфитом натрия и т.п.), поверхностно-активным веществом (например, полисорбатом 80, макроголом и т.п.), солюбилизирующим агентом (например, глицерином, этанолом и т.п.), изотоническим агентом (например, хлоридом натрия, хлоридом калия, маннитом, сорбитом, глюкозой и т.п.), агентом для регулирования величины рН (хлористоводородной кислотой, гидроксидом натрия и т.п.), консервантом (этил п-гидроксибензоатом, бензойной кислотой, метилпарабеном, пропилпарабеном, бензиловым спиртом и т.п.), солюбилизатором (например, концентрированным глицерином, меглумином и т.п.), агентом, способствующим солюбилизации (например, пропиленгликолем, сахарозой и т.п.), успокаивающим средством (например, глюкозой, бензиловым спиртом и т.п.), и т.п., или растворением, суспендированием или эмульгированием в растительном масле (например, оливковом масле, кунжутном масле, хлопковом масле, кукурузном масле и т.п.) или агенте, способствующем солюбилизации, таком как пропиленгликоль и т.п., с получением композиции для инъекций на масляной основе.

Помимо этого, сочетаемое лекарственное средство можно использовать вместо соединения по изобретению, его соли или пролекарства, с получением эмульсионной композиции для инъекций по настоящему изобретению.

Композицию для перорального введения можно изготавливать общеизвестным способом прессования сочетаемого лекарственного средства с добавлением наполнителя (например, лактозы, сахарозы, крахмала и т.п.), разрыхлителя (например, крахмала, карбоната кальция и т.п.), связующего агента (например, крахмала, аравийской камеди, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы и т.п.) или агента, обеспечивающего скольжение (например, талька, стеарата магния, полиэтиленгликоля 6000 и т.п.), соответствующими способами, с последующим процессом нанесения покрытия, известным per se, для целей маскировки вкуса, формирования энтеросолюбильной оболочки или обеспечения замедленного высвобождения. Указанное покрытие может представлять собой, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80, Pluronic F68, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксиметилцеллюлозы, Eudragid (ROHME, Германия, сополимер метакриловой кислоты и акриловой кислоты), краситель (например, колкотар, оксид титана и т.п.). Препарат для перорального введения может представлять собой препарат с быстрым высвобождением или препарат с замедленным высвобождением.

Например, в случае изготовления суппозитория сочетаемое лекарственное средство можно изготавливать в виде суппозитория на масляной основе или водного твердого или полутвердого или жидкого суппозитория, способом, известным per se. Основой суппозитория на масляной основе может быть, например, глицерид высших жирных кислот (например, масло какао, WITEPSOL (DYNAMIT NOBEL, Германия) и т.п.), жирная кислота со средней длиной цепи (например, MYGLYOL (DYNAMIT NOBEL, Германия) и т.п.) или растительное масло (например, кунжутное масло, соевое масло, хлопковое масло и т.п.) и т.п. Водной основой может быть, например, полиэтиленгликоли или пропиленгликоль, а водной гелевой основой может быть, например, натуральная камедь, производное целлюлозы, виниловый полимер, акриловый полимер и т.п.

Примеры упомянутого выше препарата с замедленным высвобождением включают в себя микрокапсулу с замедленным высвобождением и т.п.

Микрокапсулу с замедленным высвобождением можно изготавливать способом, известным per se, и, например, предпочтительно изготавливают и вводят препарат с замедленным высвобождением, показанный ниже в [2].

Сочетаемое лекарственное средство можно изготавливать в виде препарата для перорального введения, такого как твердый препарат (например, порошок, гранула, таблетка и капсула) и т.п., или в виде препарата для ректального введения, такого как суппозиторий и т.п., в зависимости от вида лекарственного средства.

Далее конкретно описываются [1] препарат сочетаемого лекарственного средства для инъекций и его изготовление, [2] препарат с замедленным высвобождением или препарат с быстрым высвобождением сочетаемого лекарственного средства и его изготовление и [3] сублингвальная таблетка, препарат сочетаемого лекарственного средства, быстро распадающийся в защечном пространстве или ротовой полости, и его изготовление.

[1] Препарат для инъекций и его изготовление

Препарат для инъекций, содержащий сочетаемое лекарственное средство, растворенное в воде, является предпочтительным. Препарат для инъекций может содержать бензоат и/или салицилат.

Препарат для инъекций получают растворением сочетаемого лекарственного средства и, если желательно, бензоата и/или салицилата в воде.

Соль упомянутой выше бензойной кислоты и салициловой кислоты включает, например, соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий и т.п., соли с щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний и т.п., соль аммония, соль меглумина, и соль органической кислоты, такой как трометамол и т.п., и т.п.

Концентрация сочетаемого лекарственного средства в препарате для инъекций составляет приблизительно от 0,5 до 50% (масс./об.), предпочтительно, приблизительно от 3 до 20% (масс./об.). Концентрация бензоата и/или салицилата составляет приблизительно от 0,5 до 50% (масс./об.), более предпочтительно, приблизительно от 3 до 20% (масс./об.).

Препарат для инъекций может содержать добавки, обычно используемые в препаратах для инъекций, такие как стабилизирующий агент (например, аскорбиновая кислота, пиросульфит натрия и т.п.), поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80, макрогол и т.п.), солюбилизирующий агент (например, глицерин, этанол и т.п.), изотонический агент (например, хлорид натрия, хлорид калия и т.п.), диспергирующий агент (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, декстрин), агент для регулирования рН (хлористоводородная кислота, гидроксид натрия и т.п.), консервант (этил п-оксибензоат, бензойная кислота и т.п.), солюбилизатор (например, концентрированный глицерин, меглумин и т.п.), агент, способствующий солюбилизации (например, пропиленгликоль, сахароза и т.п.), успокаивающее средство (например, глюкоза, бензиловый спирт и т.п.), и т.п. Указанные добавки добавляют в пропорциях, которые обычно используются в препаратах для инъекций.

Препарат для инъекций можно получить растворением сочетаемого лекарственного средства и, если это желательно, бензоата и/или салицилата, и, если необходимо, упомянутых выше добавок, в воде. Указанные агенты можно растворять в произвольном порядке подходящим способом, как при изготовлении обычных препаратов для инъекций.

Водный раствор для инъекций предпочтительно нагревают и, как в случае обычных препаратов для инъекций, подвергают, например, стерилизации фильтрованием, стерилизации нагреванием при высоком давлении и т.п., для изготовления препарата для инъекций.

Водный раствор для инъекций предпочтительно подвергают стерилизации нагреванием при высоком давлении, например, при температуре от 100°С до 121°С в течение периода времени от 5 мин до 30 мин.

Его можно изготовить в антибактериальном растворе таким образом, что его можно использовать в качестве препарата для множества введений.

[2] Препарат с замедленным высвобождением или препарат с быстрым высвобождением и его изготовление

Препарат с замедленным высвобождением, в котором ядро, содержащее сочетаемое лекарственное средство, покрыто, при необходимости, пленкообразующим агентом, таким как не растворимый в воде материал, набухающий полимер и т.п., является предпочтительным. Например, препарат с замедленным высвобождением для перорального введения один раз в день является предпочтительным.

Не растворимый в воде материал, который следует использовать в качестве пленкообразующего агента, представляет собой, например, эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и т.п.; сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы и т.п.; поливиниловые сложные эфиры, такие как поли(винилацетат), поли(винилбутират) и т.п.; акриловые полимеры, такие как сополимер акриловой кислоты/метакриловой кислоты, сополимер метилметакрилата, сополимер этоксиэтилметакрилат/циннамоэтилметакрилат/аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, сополимер метакриловой кислоты и алкиламида, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, полиметакриловый амид, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимер поли(метакрилового ангидрида) и глицидилметакрилата, особенно, Eudragit (Rohm Pharma), такие как Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (сополимер этилакрилат·метилметакрилат·этилметакрилат·хлорид триметиламмония), Eudragit NE-30D (сополимер метилметакрилат·этилакрилат) и т.п., и т.п.; гидрированные масла, такие как гидрированное касторовое масло (например, Lovely Wax (Freund Inc.)) и т.п. и т.п.; воски, такие как карнаубский воск, эфир глицерина и жирных кислот, парафин и т.п.; полиглицериновый эфир жирных кислот и т.п.

В качестве набухающего полимера предпочтительным является полимер, имеющий кислую, способную диссоциировать, группу, который демонстрирует рН-зависимое набухание, и предпочтительным является полимер, имеющий кислую, способную диссоциировать, группу, который демонстрирует меньшее набухание в кислой среде, такой как в желудке, но ведет себя иначе в нейтральной среде, такой как в тонком кишечнике и толстом кишечнике.

Примеры полимера, имеющего кислую, способную диссоциировать, группу, который демонстрирует рН-зависимое набухание, включают в себя полимеры полиакриловой кислоты сшитого типа, такие как Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 и т.п., поликарбофил, кальций-поликарбофил (все упомянутые выше продукты представляют собой продукты компании BF Goodrich), HI-BIS-WAKO 103, 104, 105, 304 (все упомянутые выше продукты представляют собой продукты компании Waco Pure Chemicals Industries, Ltd.) и т.п.

Пленкообразующий агент для препарата с замедленным высвобождением может дополнительно содержать гидрофильный материал.

Примеры гидрофильного материала включают в себя полисахариды, необязательно имеющие группу серной кислоты, такие как пуллулан, декстрин, соль альгиновой кислоты с щелочным металлом и т.п.; полисахариды, имеющие гидроксиалкильную группу или карбоксиалкильную группу, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и т.п.; метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и т.п.

Содержание не растворимого в воде материала пленкообразующего агента для препарата с замедленным высвобождением составляет приблизительно от 30 до 90% (масс./масс.), предпочтительно, приблизительно от 35 до 80% (масс./масс.), более предпочтительно, приблизительно от 40 до 75% (масс./масс.), а содержание набухающего полимера составляет приблизительно от 3 до 30% (масс./масс.), предпочтительно, от 3 до 15% (масс./масс.). Пленкообразующий агент может дополнительно содержать гидрофильный материал; в указанном случае содержание гидрофильного материала для пленкообразующего агента составляет не более приблизительно 50% (масс./масс.), предпочтительно, приблизительно от 5 до 40% (масс./масс.), более предпочтительно, приблизительно от 5 до 35% (масс./масс.). используемое в настоящем документе обозначение % (масс./масс.) означает массу в % относительно композиции пленкообразующего агента, в которой растворитель (например, вода, низший спирт, такой как метанол, этанол и т.п.) удален из пленкообразующего жидкого агента.

Препарат с замедленным высвобождением получают изготовлением ядра, содержащего лекарственное средство, и нанесением покрытия на полученное ядро с использованием пленкообразующего жидкого агента, изготовленного растворением с использованием нагревания или растворением или диспергированием в растворителе не растворимого в воде материала, набухающего полимера и т.п., как указано ниже в примере.

I. Изготовление ядра, содержащего лекарственное средство

Форма ядра, содержащего лекарственное средство (далее в настоящем документе иногда упоминается просто как «ядро»), на которое необходимо нанести покрытие с использованием пленкообразующего агента, особым образом не ограничивается, но предпочтительно его изготавливают в форме частиц, таких как гранулы, тонкие гранулы и т.п.

В случае когда ядро изготовлено из гранул или тонких гранул, средний размер частиц предпочтительно составляет приблизительно от 150 до 2000 мкм, более предпочтительно, приблизительно от 500 до 1400 мкм.

Ядро можно изготавливать с использованием обычного способа производства. Например, лекарственное средство смешивают с подходящими наполнителями, связующими агентами, разрыхлителями, смазывающими агентами, стабилизаторами и т.п., и подвергают влажному гранулированию экструзией, гранулированию с использованием псевдоожиженного слоя и т.п.

Содержание лекарственного средства в ядре составляет приблизительно от 0,5 до 95% (масс./масс.), предпочтительно, приблизительно от 5,0 до 80% (масс./масс.), более предпочтительно, приблизительно от 30 до 70% (масс./масс.).

Примеры наполнителя для использования в ядре включают в себя полисахариды, такие как сахароза, лактоза, маннит, глюкоза и т.п., крахмал, кристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, кукурузный крахмал и т.п. Среди названных веществ предпочтительными являются кристаллическая целлюлоза и кукурузный крахмал.

Примеры связующего агента включают в себя поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, Pluronic F68, аравийскую камедь, желатин, крахмал и т.п. Примеры разрыхлителя включают в себя кальций-карбоксиметилцеллюлозу (ECG505), натрий-кроскармеллозу (Ac-Di-Sol), сшитый поливинилпирролидон (Crospovidone), малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC) и т.п. Среди названных веществ предпочтительными являются гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон и малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза. Примеры смазывающего агента и агента, предупреждающего коагуляцию, включают в себя тальк, стеарат магния и их неорганические соли, и примеры смазывающего агента включают в себя полиэтиленгликоль и т.п. Примеры стабилизатора включают в себя кислоты, такие как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п.

Ядро также можно изготавливать, помимо указанных выше способов, например, с использованием гранулирования прокаткой, при которой лекарственное средство или смесь лекарственного средства и наполнителя, смазывающего агента и т.п. добавляют малыми порциями с одновременными распылением связующего агента, растворенного в подходящем растворителе, таком как вода, низший спирт (например, метанол, этанол и т.п.), и т.п. на частицы инертного носителя, являющиеся будущим центром ядра, с использованием способа нанесения покрытия на поддоне, с использованием способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или с использованием способа гранулирования расплава. Примеры частиц инертного носителя включают в себя частицы, изготовленные из сахарозы, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы и восков, которые предпочтительно имеют средний размер частиц приблизительно от 100 мкм до 1500 мкм.

Для отделения друг от друга лекарственного средства, содержащегося в ядре, и пленкообразующего агента на поверхность ядра можно наносить защитный агент. Примеры защитного агента включают в себя упомянутый выше гидрофильный материал, не растворимый в воде материал и т.п. В качестве защитного агента предпочтительно используют полиэтиленгликоль, полисахариды, имеющие гидроксиалкильную группу или карбоксиалкильную группу, более предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Защитный агент может содержать, в качестве стабилизатора, кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п., и смазывающий агент, такой как тальк и т.п. В случае когда используется защитный агент, количество для нанесения составляет приблизительно от 1 до 15% (масс./масс.), предпочтительно, от 1 до 10% (масс./масс.), более предпочтительно, от 2 до 8% (масс./масс.), относительно ядра.

Защитный агент можно наносить обычным способом нанесения. Конкретно, защитный агент, например, наносят на ядро распылением с использованием способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, способом нанесения покрытия на поддоне и т.п.

II. Нанесение на ядро покрытия из пленкообразующего агента

На ядро, полученное в описанном выше разделе I, наносят пленкообразующий жидкий агент, изготовленный растворением при нагревании или растворением или диспергированием в растворителе упомянутого выше не растворимого в воде материала, рН-зависимого набухающего полимера, и гидрофильного материала, для получения препарата с замедленным высвобождением.

Для нанесения пленкообразующего жидкого агента на ядро можно использовать, например, способ нанесения покрытия распылением и т.п.

Соотношения не растворимого в воде материала, набухающего полимера или гидрофильного материала в составе пленкообразующего жидкого агента удобно определять таким образом, чтобы содержание каждого компонента покрывающей пленки соответствовало упомянутому выше содержанию.

Покрывающее количество пленкообразующего агента составляет приблизительно от 1 до 90% (масс./масс.), предпочтительно, приблизительно от 5 до 50% (масс./масс.), более предпочтительно, приблизительно от 5 до 35% (масс./масс.), относительно ядра (исключая покрывающее количество защитного агента).

В качестве растворителя для пленкообразующего жидкого агента воду и органические растворители можно использовать по отдельности или в смеси. Соотношение (вода/органический растворитель: массовое соотношение) воды и органического растворителя в смеси может варьировать в пределах от 1 до 100%, предпочтительно, от 1 до приблизительно 30%. Органический растворитель не ограничивают каким бы то ни было особым образом, если только он растворяет не растворимый в воде материал. Например, используют низшие спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и т.п., низший алканон, такой как ацетон и т.п., ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид и т.п. Из названных агентов предпочтительным является низший спирт, и особенно предпочтительными являются этиловый спирт и изопропиловый спирт. Воду и смесь воды и органического растворителя предпочтительно используют в качестве растворителя для пленкообразующего агента. Где это необходимо, пленкообразующий жидкий агент может содержать кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п., для стабилизации пленкообразующего жидкого агента.

В случае когда используют нанесение покрытия распылением, способ соответствует обычному способу нанесения покрытия, который, конкретно, представляет собой нанесение покрытия распылением пленкообразующего жидкого агента на ядро, например, способ нанесения покрытия с использованием псевдоожиженного слоя, способ нанесения покрытия с использованием поддона и т.п. Когда это необходимо, тальк, оксид титана, стеарат магния, стеарат кальция, легкую безводную кремниевую кислоту и т.п. можно добавлять в качестве смазывающего агента, и эфир глицерина и жирных кислот, гидрированное касторовое масло, триэтилцитрат, цетиловый спирт, стеариловый спирт и т.п. можно добавлять в качестве пластификатора.

После нанесения пленкообразующего агента антистатический агент, такой как тальк и т.п., можно добавлять, если это необходимо.

Препарат с быстрым высвобождением может представлять собой жидкость (раствор, суспензию, эмульсию и т.п.) или твердый препарат (частицы, пилюлю, таблетку и т.п.). Несмотря на то что используется агент для перорального введения и агент для парентерального введения, такой как препарат для инъекций и т.п., предпочтение отдается агенту для перорального введения.

Препарат с быстрым высвобождением может, как правило, содержать, помимо лекарственного средства, которое представляет собой активный ингредиент, носители, добавки и наполнители (далее в настоящем документе упоминаются просто как «наполнитель»), которые обычно используются при изготовлении препаратов. Наполнитель для препарата особым образом не ограничивается, если только он обычно используется в качестве наполнителя для препаратов. Например, наполнитель для твердого препарата для перорального введения включает в себя лактозу, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу (Asahi Kasei Corporation, Avicel PH101 и т.п.), сахарную пудру, гранулированный сахар, маннит, легкую безводную кремниевую кислоту, карбонат магния, карбонат кальция, L-цистеин и т.п., предпочтительно, кукурузный крахмал и маннит и т.п. Указанные наполнители можно использовать по отдельности или в комбинации. Содержание наполнителя составляет, например, приблизительно от 4,5 до 99,4% масс./масс., предпочтительно, приблизительно от 20 до 98,5% масс./масс., более предпочтительно, приблизительно от 30 до 97% масс./масс., относительно общего количества препарата с быстрым высвобождением.

Содержание лекарственного средства в препарате с быстрым высвобождением соответственно определяется из пределов приблизительно от 0,5 до 95%, предпочтительно, приблизительно от 1 до 60%, относительно общего количества препарата с быстрым высвобождением.

В случае когда препарат с быстрым высвобождением представляет собой твердый препарат для перорального введения, он обычно содержит разрыхлитель, помимо упомянутых выше компонентов. Примеры разрыхлителя включают в себя кальций-карбоксиметилцеллюлозу (производство Gotoku Yakuhin ECG-505), натрий-кроскармеллозу (Asahi Kasei Corporation, Actisol), кросповидон (например, Colicone CL, BASF), малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), карбоксиметилкрахмал (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), натрий-карбоксиметилкрахмал (производство Kimura Sangyo, Exprotab), особенно, α-крахмал (PCS, Asahi Kasei Corporation) и т.п. Например, можно использовать разрыхлитель, способный разлагать гранулы при поглощении воды, набухать, формировать канал между активным ингредиентом, составляющим ядро, и наполнителем при контакте с водой, и т.п. Указанные разрыхлители можно использовать по отдельности или в комбинации. Количество разрыхлителя соответственно определяют в зависимости от вида используемого сочетаемого лекарственного средства и его количества, строения высвобождающего препарата и т.п. Оно обычно составляет приблизительно от 0,05 до 30% масс./масс., предпочтительно, приблизительно от 0,5 до 15% масс./масс., относительно общего количества препарата с быстрым высвобождением.

В случае когда препарат с быстрым высвобождением представляет собой твердый препарат для перорального введения, твердый препарат для перорального введения может дополнительно содержать, помимо упомянутой выше композиции, обычные добавки, используемые, по желанию, в твердых препаратах. Примеры добавки включают в себя связующий агент (например, сахарозу, желатин, порошкообразную аравийскую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пуллулан, декстрин и т.п.), смазывающий агент (например, полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк, легкую безводную кремниевую кислоту (например, Aerosil (Nippon Aerosil)), поверхностно-активный агент (например, анионогенный поверхностно-активный агент, такой как алкилсульфат натрия и т.п., неионогенный поверхностно-активный агент, такой как полиоксиэтиленовый эфир жирных кислот и эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, полиоксиэтиленовое производное касторового масла и т.п., и т.п.), краситель (например, синтетический краситель, карамель, красный оксид железа, оксид титана, рибофлавины), где это необходимо, корригент (например, подсластитель, отдушку и т.п.), абсорбент, антисептик, увлажняющий агент, антистатический агент и т.п. В качестве стабилизатора можно добавлять органическую кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота и т.п.

Примеры упомянутого выше связующего агента предпочтительно включают в себя гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и т.п.

Препарат с быстрым высвобождением можно изготавливать на основе обычного способа изготовления, смешиванием каждого из упомянутых выше компонентов и, где это необходимо, дальнейшим замешиванием и формованием. Упомянутое выше смешивание можно осуществлять обычным способом, таким как смешивание, замешивание и т.п. Конкретно, например, в случае, когда препарат с быстрым высвобождением формируют в виде частиц, для смешивания используют вертикальный гранулятор, универсальную месильную машину (производство Hata Tekkosho), гранулятор с псевдоожиженным слоем FD-5S (Powrex Corporation) и т.п., с последующим гранулированием с использованием влажного гранулирования экструзией, гранулирования с использованием псевдоожиженного слоя и т.п., с получением препарата, как при изготовлении ядра упомянутого выше препарата с замедленным высвобождением.

Препарат с быстрым высвобождением и препарат с замедленным высвобождением, полученные описанными способами, можно использовать непосредственно в том виде, в котором они изготовлены. Альтернативно, после соответствующего отдельного изготовления с использованием наполнителя и т.п., согласно обычному способу, их можно вводить одновременно или с оптимальными интервалами. Альтернативно, их можно изготавливать в виде единого препарата для перорального введения (например, гранулы, тонкой гранулы, таблетки, капсулы и т.п.) в том виде, в котором они существуют, или вместе с наполнителем и т.п. Оба препарата превращают в гранулы или тонкие гранулы и заполняют ими единую капсулу и т.п., с получением препарата для перорального введения.

[3] Cублингвальная таблетка, буккальный и пероральный быстрый дезинтегратор и их изготовление

Cублингвальная таблетка, буккальный препарат и дезинтегратор, быстро действующий в ротовой полости, могут представлять собой твердый препарат, такой как таблетка и т.п., или адгезионная таблетка для нанесения на слизистую оболочку ротовой полости (пленка).

В качестве сублингвальной таблетки, буккальный и пероральный быстрый дезинтегратор, препарат, содержащий сочетаемое лекарственное средство и наполнитель, является предпочтительным. Он может содержать вспомогательные агенты, такие как смазывающий агент, изотонический агент, гидрофильный носитель, диспергирующийся в воде полимер, стабилизатор и т.п. Для легкого всасывания и усиления биодоступности могут включаться в состав β-циклодекстрин или производное β-циклодекстрина (например, гидроксипропил-β-циклодекстрин и т.п.) и т.п.

Примеры упомянутого выше наполнителя включают в себя лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и т.п. Примеры смазывающего агента включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п., особенно, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния являются предпочтительными. Примеры изотонического агента включают в себя хлорид натрия, глюкозу, фруктозу, маннит, сорбит, лактозу, сахарозу, глицерин, мочевину и т.п., особенно, маннит является предпочтительным. Примеры гидрофильного носителя включают в себя набухающие гидрофильные носители, такие как кристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, сшитый поливинилпирролидон, легкая безводная кремниевая кислота, кремниевая кислота, фосфат дикальция, карбонат кальция и т.п., особенно, кристаллическая целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза и т.п.) является предпочтительной. Примеры диспергирующегося в воде полимера включают в себя камедь (например, трагакантовую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь), альгинат (например, альгинат натрия), производное целлюлозы (например, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), желатин, водорастворимый крахмал, полиакриловую кислоту (например, карбомер), полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поликарбофил, аскорбат, пальмитат и т.п.; предпочтительными являются гидроксипропилметилцеллюлоза, полиакриловая кислота, альгинат, желатин, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и т.п. Особенно предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза. Примеры стабилизатора включают в себя цистеин, тиосорбит, винную кислоту, лимонную кислоту, карбонат натрия, аскорбиновую кислоту, глицин, сульфит натрия и т.п., особенно, лимонная кислота и аскорбиновая кислота являются предпочтительными.

Сублингвальную таблетку, буккальный и пероральный быстрый дезинтегратор можно изготовить смешиванием сочетаемого лекарственного средства и наполнителя способом, известным per se. Где это желательно, можно включать в состав упомянутые выше вспомогательные агенты, такие как смазывающий агент, изотонический агент, гидрофильный носитель, диспергирующийся в воде полимер, стабилизатор, краситель, подсластитель, антисептик и т.п. После смешивания упомянутых выше компонентов, одновременно или с определенными промежутками времени, смесь подвергают формованию под давлением, с получением сублингвальной таблетки, буккальной таблетки или быстро распадающейся в ротовой полости таблетки. Для получения достаточной твердости растворитель, такой как вода, спирт и т.п., используют для увлажнения или смачивания, по необходимости, перед прессованием и после него. После формования таблетки сушат.

Когда изготавливают адгезионную таблетку для нанесения на слизистую оболочку ротовой полости (пленку), сочетаемое лекарственное средство и упомянутый выше диспергирующийся в воде полимер (предпочтительно, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), наполнитель и т.п. растворяют в растворителе, таком как вода и т.п., и полученный раствор отливают с получением пленки. Помимо этого, можно включать в состав добавку, такую как пластификатор, стабилизатор, антиоксидант, консервант, краситель, подсластитель и т.п. Для придания пленке подходящей эластичности можно добавлять гликоли, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.п., а для улучшения адгезии пленки к слизистой оболочке ротовой полости можно добавлять биоадгезивный полимер (например, поликарбофил, карбопол). Формование отливкой включает в себя разливание раствора на неадгезивную поверхность, распределение раствора с равномерной толщиной (предпочтительно, приблизительно от 10 до 1000 микрон) с помощью распределяющего инструмента, такого как ракельный нож и т.п., и сушку раствора с получением пленки. Полученную описанным формованием пленку можно сушить при комнатной температуре или с нагреванием и нарезать на кусочки с желательной площадью поверхности.

Пример предпочтительного перорального быстрого дезинтегратора представляет собой твердый, быстро диффундирующий при введении агент, который имеет сетчатую структуру сочетаемого лекарственного средства и водорастворимого или диффундирующего в воду носителя, который является инертным по отношению к сочетаемому лекарственному средству. Сетчатую структуру можно получить выпариванием растворителя из твердой композиции, состоящей из раствора, полученного растворением сочетаемого лекарственного средства в подходящем растворителе, и носителя.

Композиция перорального быстрого дезинтегратора предпочтительно содержит, помимо сочетаемого лекарственного средства, матриксобразующий агент и второстепенный компонент.

Примеры матриксобразующего агента включают в себя белки животного происхождения или растительные белки, такие как желатины, декстрины, белки соевых бобов, пшеницы, семян псиллиума и т.п.; резиноподобные вещества, такие как аравийская камедь, гуаровая камедь, агар, ксантан и т.п.; полисахариды; альгиновые кислоты; карбоксиметилцеллюлозы; каррагенаны; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон и т.п.; материал, полученный из комплекса желатин-аравийская камедь, и т.п. Помимо этого, примерами являются сахариды, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза, трегалоза и т.п.; циклические сахариды, такие как циклодекстрин и т.п.; неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия, силикат алюминия и т.п.; аминокислота, имеющая от 2 до 12 атомов углерода, такая как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин, L-фенилаланин и т.п.

Возможно введение одного или более матриксобразующих агентов в раствор или суспензию до получения твердого препарата. Указанный матриксобразующий агент может существовать с поверхностно-активным веществом или без поверхностно-активного вещества. Матриксобразующий агент может образовывать матрикс, а также может способствовать поддержанию диффузии соединения по изобретению или сочетаемого лекарственного средства в растворе или суспензии.

Композиция может содержать второстепенный компонент, такой как консервант, антиоксидант, поверхностно-активное вещество, загуститель, краситель, агент для регулирования величины рН, отдушку, подсластитель, агент для маскировки вкуса и т.п. Примеры подходящего красителя включают в себя красный, черный и желтый оксиды железа и FD&C красители Elis и Eberald, такие как FD&C синий № 2, FD&C красный № 40 и т.п. Подходящая отдушка содержит мятную, малиновую, лакричную, апельсиновую, лимонную, грейпфрутовую, карамельную, ванильную, вишневую, виноградную отдушку и их комбинации. Подходящие агенты для регулирования величины рН включают в себя лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту и малеиновую кислоту. Подходящий подсластитель включает в себя аспартам, ацесульфам К, тауматин и т.п. Подходящий агент для маскировки вкуса включает в себя бикарбонат натрия, ионообменную смолу, соединение включения циклодекстрина, адсорбирующее вещество и микрокапсулированный апоморфин.

Препарат содержит сочетаемое лекарственное средство, главным образом, в пропорции приблизительно от 0,1 до 50% масс., предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 30% масс., и предпочтительным является препарат (такой как упомянутая выше сублингвальная таблетка, буккальная и т.п.), который способен растворять 90% или более сочетаемого лекарственного средства в воде в течение приблизительно от 1 мин до 60 мин, предпочтительно, приблизительно от 1 мин до 15 мин, более предпочтительно, приблизительно от 2 мин до 5 мин, и пероральный быстрый дезинтегратор, который распадается в течение периода времени от 1 до 60 с, предпочтительно, от 1 до 30 с, более предпочтительно, от 1 до 10 с, после помещения в ротовую полость.

Содержание упомянутого выше наполнителя во всем препарате составляет приблизительно от 10 до 99% масс., предпочтительно, от 30 до 90% масс. Содержание β-циклодекстрина или производного β-циклодекстрина относительно всего препарата составляет приблизительно от 0 до 30% масс. Содержание смазывающего агента относительно всего препарата составляет приблизительно от 0,01 до 10% масс., предпочтительно, приблизительно от 1 до 5% масс. Содержание изотонического агента относительно всего препарата составляет приблизительно от 0,1 до 90% масс., предпочтительно, приблизительно от 10 до 70% масс. Содержание гидрофильного носителя относительно всего препарата составляет приблизительно от 0,1 до 50% масс., предпочтительно, приблизительно от 10 до 30% масс. Содержание диспергируемого в воде полимера относительно всего препарата составляет приблизительно от 0,1 до 30% масс., предпочтительно, приблизительно от 10 до 25% масс. Содержание стабилизатора относительно всего препарата составляет приблизительно от 0,1 до 10% масс., предпочтительно, приблизительно от 1 до 5% масс. Упомянутый выше препарат может содержать добавки, такие как краситель, подсластитель, антисептик и т.п., если это необходимо.

В то время как доза фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства варьирует в зависимости от вида сочетаемого лекарственного средства, возраста, массы тела и состояния пациента, лекарственной формы и способа и периода введения, количество сочетаемого лекарственного средства может, в общих чертах, составлять, например, приблизительно от 0,01 до 1000 мкг, предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, более предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг, наиболее предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг, и, особенно, приблизительно от 1,5 до 30 мг/кг в день для пациента (взрослого с массой тела около 60 кг); указанную суточную дозу вводят внутривенно всю сразу или несколькими частями в течение дня. Само собой разумеется, что более низкая суточная доза может быть достаточной или что может потребоваться более высокая доза, поскольку доза может варьировать в зависимости от факторов, обсуждавшихся выше.

Сочетаемое лекарственное средство может содержаться в любом количестве до тех пор, пока побочные эффекты не представляют собой проблем. В то время как суточная доза сочетаемого лекарственного средства может варьировать в зависимости от болезненного состояния, возраста, пола, массы тела и различий в чувствительности объекта введения, время и интервал введения, характеристики, отпуск и вид фармацевтического препарата, вид активного ингредиента и т.п. особым образом не ограничиваются; количество лекарственного средства обычно составляет приблизительно от 0,001 до 2000 мг, предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 500 мг, более предпочтительно, приблизительно от 0,1 до 100 мг, на 1 кг массы тела млекопитающего при пероральном введении, которое обычно вводится все сразу или 2 или 4 порциями в течение дня.

В случае когда композицию по настоящему изобретению и фармацевтическую композицию сочетаемого лекарственного средства вводят одновременно, их можно вводить в одно и то же время, или фармацевтическую композицию сочетаемого лекарственного средства можно вводить первой, а затем вводить композицию по настоящему изобретению. Альтернативно, композицию по настоящему изобретению можно вводить первой, а затем вводить фармацевтическую композицию сочетаемого лекарственного средства. При введении с интервалами, разница во времени введения варьирует в зависимости от активного ингредиента, который вводят, лекарственной формы и пути введения. Например, когда фармацевтическую композицию сочетаемого лекарственного средства вводят первой, композицию по настоящему изобретению вводят через промежуток времени от 1 мин до 3 дней, предпочтительно, от 10 мин до 1 дня, более предпочтительно, от 15 мин до 1 часа, после введения фармацевтической композиции сочетаемого лекарственного средства. Когда композицию по настоящему изобретению вводят первой, фармацевтическую композицию сочетаемого лекарственного средства вводят через промежуток времени от 1 мин до 1 дня, предпочтительно, от 10 мин до 6 часов, более предпочтительно, от 15 мин до 1 часа, после введения композиции по настоящему изобретению.

[Примеры]

Далее настоящее изобретение дополнительно описывается с использованием ссылочных примеров, примеров и сравнительных примеров. Следующие примеры и т.п. предназначены для описания настоящего изобретения, и изобретение ими не ограничивается.

¹Н ЯМР спектр определен с помощью спектрометра VARIAN GEMINI 200 (200 МГц), с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, и представлен полностью в виде величин δ в миллионных долях (м.д.). Число в скобках [()], когда применялась смесь растворителей, представляет собой объемное соотношение каждого растворителя. % представляет собой % масс., если не указано иное. Соотношение растворителей для хроматографии на силикагеле представляет собой объемное соотношение растворителей, предназначенных для смешивания.

Более полярный диастереомер означает диастереомер, имеющий меньшую величину Rf при определении с использованием тонкослойной хроматографии с нормальной фазой в одинаковых условиях (например, с использованием этилацетата/гексана в качестве элюента), в то время как менее полярный диастереомер означает диастереомер, имеющий большую величину Rf в таком же определении.

Значения сокращений, используемых в примерах, являются следующими:

с: синглет д: дублет т: триплет кв: квартет дд: дублет дублетов тт: триплет триплетов м: мультиплет уш: уширенный J: константа взаимодействия

Ссылочный пример А, упомянутый ниже, может быть воспроизведен согласно ссылочному примеру WO99/46424, и ссылочный пример В может быть воспроизведен согласно примеру WO99/46424.

[Ссылочный пример А]

Ссылочный пример А1 этил 2-сульфо-1-циклогексен-1-карбоксилат

Ссылочный пример А2 этил 2-хлорсульфонил-1-циклогексен-1-карбоксилат

Ссылочный пример А3 этил 2-хлорсульфонил-1-циклопентен-1-карбоксилат

Ссылочный пример А4 этил 2-хлорсульфонил-1-циклогептен-1-карбоксилат

Ссылочный пример А5 натриевая соль 6-[N-(4-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты

Ссылочный пример А6 1-(3-фтор-4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол

Ссылочный пример А7 1-(4-амино-3-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол

Ссылочный пример А8 метил 4-бензилоксикарбониламино-3-хлорбензоат

Ссылочный пример А9 4-бензилоксикарбониламино-3-хлорбензойная кислота

Ссылочный пример А10 трет-бутил N-(4-бензилоксикарбониламино-3-хлорбензоил)глицинат

Ссылочный пример А11 трет-бутил N-(4-амино-3-хлорбензоил)глицинат

Ссылочный пример А12 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоновая кислота

Ссылочный пример А13 этил 2-меркапто-5-фенил-1-циклогексен-1-карбоксилат

Ссылочный пример А14 этил 2-хлорсульфонил-5-фенил-1-циклогексен-1-карбоксилат

Ссылочный пример А15 этил 5-трет-бутил-2-меркапто-1-циклогексен-1-карбоксилат

Ссылочный пример А16 этил 5-трет-бутил-2-хлорсульфонил -1-циклогексен-1-карбоксилат

Ссылочный пример А17 этил 5,5-диметил-2-меркапто-1-циклогексен-1-карбоксилат

Ссылочный пример А18 этил 2-хлорсульфонил-5,5-диметил-1-циклогексен-1-карбоксилат

[Ссылочный пример В]

Ссылочный пример В1 этил 6-[N-(4-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 1)

Ссылочный пример В2 этил 6-[N-(4-хлор-2-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 2)

Ссылочный пример В3 этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 3)

Ссылочный пример В4 этил 6-[N-(2,6-диизопропилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 4)

Ссылочный пример В5 этил 6-[N-(4-нитрофенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 5)

Ссылочный пример В6 этил 6-(N-фенилсульфамоил)-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 6)

этил 2-(N-фенилсульфамоил)-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 7)

Ссылочный пример В7 этил 2-[N-(4-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 9)

Ссылочный пример В8 1,1-диоксид 2-(4-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она (соединение 67)

этил 2-[N-(4-метоксифенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 8)

Ссылочный пример В9 этил 6-[N-(2-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 10)

Ссылочный пример В10 этил 6-[N-(3-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 11)

Ссылочный пример В11 1,1-диоксид 2-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она (соединение 68)

этил 6-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 12)

этил 2-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 18)

Ссылочный пример В12 этил 6-[N-(2,6-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 13)

Ссылочный пример В13 этил 6-[N-(2,3-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 14)

Ссылочный пример В14 этил 6-[N-(2,5-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 15)

Ссылочный пример В15 этил 6-[N-(3,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 16)

Ссылочный пример В16 этил 6-[N-(3,5-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 17)

Ссылочный пример В17 l-этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 19)

d-этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (d-этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат) (соединение 20)

Ссылочный пример В18 этил 6-[N-(2-этоксикарбонилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 21)

Ссылочный пример В19 метил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 22)

Ссылочный пример В20 пропил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 23)

Ссылочный пример В21 метил 6-[N-(4-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 24)

Ссылочный пример В22 изопропил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 25)

Ссылочный пример В23 этил 6-[N-(2-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 26)

Ссылочный пример В24 этил 6-[N-(2-фтор-4-метилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 27)

Ссылочный пример В25 этил 6-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (этил 6-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат) (соединение 28)

Ссылочный пример В26 этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 29)

Ссылочный пример В27 этил 6-[N-(4-хлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 30)

Ссылочный пример В28 этил 6-[N-(2,3,4-трифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 31)

Ссылочный пример В29 изобутил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 32)

Ссылочный пример В30 бутил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 33)

Ссылочный пример В31 этил 6-[N-(4-бром-2-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 34)

Ссылочный пример В32 этил 6-[N-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 35)

Ссылочный пример В33 этил 6-[N-(2-ацетоксифенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 36)

Ссылочный пример В34 этил 6-[N-(3-хлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 37)

Ссылочный пример В35 этил 6-[N-(2,3-дихлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 38)

Ссылочный пример В36 этил 6-[N-(2-этилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 39)

Ссылочный пример В37 этил 6-[N-[4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 40)

Ссылочный пример В38 этил 6-[N-(2,5-дихлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 41)

Ссылочный пример В39 этил 6-[N-(2-трифторметоксифенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 42)

Ссылочный пример В40 этил 6-[N-(2,4,5-трифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 43)

Ссылочный пример В41 этил 6-[N-[4-(2Н-тетразол-2-ил)фенил]сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 44)

Ссылочный пример В42 этил 6-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (этил 6-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат) (соединение 45)

Ссылочный пример В43 этил 6-[N-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 46)

Ссылочный пример В44 этил 6-[N-(2,6-дихлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 47)

Ссылочный пример В45 этил 6-[N-[4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил]сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 48)

Ссылочный пример В46 этил 6-[N-[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 49)

Ссылочный пример В47 этил 6-[N-(2-трифторметилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 50)

Ссылочный пример В48 этил 6-[N-(4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 51)

Ссылочный пример В49 бензил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 52)

Ссылочный пример В50 этил 6-[N-[4-[2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидинометил]фенил]сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 53)

Ссылочный пример В51 этил 6-[N-(2-хлор-4-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 54)

Ссылочный пример В52 этил 6-[N-(2-хлор-4-цианофенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 55)

Ссылочный пример В53 2-гидроксиэтил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 56)

Ссылочный пример В54 этил 6-[N-[2-фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 57)

Ссылочный пример В55 этил 2-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклопентен-1-карбоксилат (соединение 66)

этил 5-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклопентен-1-карбоксилат (соединение 58)

Ссылочный пример В56 трет-бутил [6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-ил]карбонилоксиацетат (соединение 59)

Ссылочный пример В57 [6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-ил]карбонилоксиуксусная кислота (соединение 60)

Ссылочный пример В58 этил 7-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогептен-1-карбоксилат (соединение 61)

Ссылочный пример В59 этил 6-[N-[2-хлор-4-(N-трет-бутоксикарбонилметилкарбамоил)фенил]сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 62)

Ссылочный пример В60 этил 6-[N-[2-хлор-4-(N-этоксикарбонилметилкарбамоил)фенил]сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 63)

Ссылочный пример В61 этил 5-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогептен-1-карбоксилат (соединение 64)

Ссылочный пример В62 1,1-диоксид 2-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она (соединение 69)

Ссылочный пример В63 этил 7-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогептен-1-карбоксилат (соединение 65)

Ссылочный пример В64 1,1-диоксид 2-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,7а-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-она (соединение 70)

Ссылочный пример В65 этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 29)

Ссылочный пример В66 l-этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 71)

d-этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (этил (6R)-6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]- циклогекс-1-ен-1-карбоксилат) (соединение 72)

Ссылочный пример В67 этил 6-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 73)

Ссылочный пример В68 этил 6-[N-(4-бром-2-хлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 74)

Ссылочный пример В69 высокополярный диастереомер (соединение 75) и низкополярный диастереомер (соединение 76) этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-3-фенил-1-циклогексен-1-карбоксилата

Ссылочный пример В70 высокополярный диастереомер (соединение 77) и низкополярный диастереомер (соединение 78) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-фенил-1-циклогексен-1-карбоксилата

Ссылочный пример В71 высокополярный диастереомер (соединение 79) и низкополярный диастереомер (соединение 80) этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-3-трет-бутил-1-циклогексен-1-карбоксилата

Ссылочный пример В72 высокополярный диастереомер (соединение 81) и низкополярный диастереомер (соединение 82) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-трет-бутил-1-циклогексен-1-карбоксилата

Ссылочный пример В73 этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-3,3-диметил-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 83)

Ссылочный пример В74 этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметил-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 84)

Ссылочный пример В75 этил 3-бром-6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 85)

Конкретные примеры показаны в таблицах с 1 по 5.

[Таблица 1-1] Соед. № R¹ R² Ar n 1 C₂H₅ H 2 2 C₂H₅ CH₃ 2 3 C₂H₅ H 2 4 C₂H₅ H 2 5 C₂H₅ Н 2 6 C₂H₅ Н 2 10 C₂H₅ H 2

[Таблица 1-2] Соед. № R¹ R² Ar n 11 C₂H₅ H 2 12 C₂H₅ H 2 13 C₂H₅ H 2 14 C₂H₅ H 2 15 C₂H₅ H 2 16 C₂H₅ H 2 17 C₂H₅ H 2 19 (l-форма) C₂H₅ H 2

[Таблица 1-3] Соед. № R¹ R² Ar n 20(d-форма) C₂H₅ H 2 21 C₂H₅ H 2 22 CH₃ H 2 23 (CH₂)₂CH₃ H 2 24 CH₃ H 2 25 CH(CH₃)₂ H 2 26 C₂H₅ H 2 27 C₂H₅ H 2

[Таблица 1-4] Соед. № R¹ R² Ar n 28 C₂H₅ H 2 29 C₂H₅ H 2 30 C₂H₅ H 2 31 C₂H₅ H 2 32 CH₂CH(CH₃)₂ H 2 33 (CH₂)₃CH₃ H 2 34 C₂H₅ H 2 35 C₂H₅ H 2 36 C₂H₅ H 2

[Таблица 1-5] Соед. № R¹ R² Ar n 37 C₂H₅ H 2 38 C₂H₅ H 2 39 C₂H₅ H 2 40 C₂H₅ H 2 41 C₂H₅ H 2 42 C₂H₅ H 2 43 C₂H₅ H 2 44 C₂H₅ H 2 45 C₂H₅ H 2

[Таблица 1-6] Соед. № R¹ R² Ar n 46 C₂H₅ H 2 47 C₂H₅ H 2 48 C₂H₅ H 2 49 C₂H₅ H 2 50 C₂H₅ H 2 51 C₂H₅ H 2 52 H 2 53 C₂H₅ Н 2 54 C₂H₅ Н 2

[Таблица 1-7] Соед. № R¹ R² Ar n 55 C₂H₅ H 2 56 (CH₂)₂OH H 2 57 C₂H₅ H 2 58 C₂H₅ H 1 59 CH₂COOC(CH₃)₃ H 2 60 CH₂COOH H 2 61 C₂H₅ H 3 62 C₂H₅ H 2

[Таблица 1-8] Соед. № R¹ R² Ar n 63 C₂H₅ H 2 64 C₂H₅ H 1 65 C₂H₅ H 3 71
(l-форма) C₂H₅ H 2 72
(d-форма) C₂H₅ H 2 73 C₂H₅ H 2 74 C₂H₅ H 2

[Таблица 2] Соед. № R¹ Ar n 7 C₂H₅ 2 8 C₂H₅ 2 9 C₂H₅ 2 18 C₂H₅ 2 66 C₂H₅ 1

[Таблица 3] Соед. № Ar 67 68 69 70

[Таблица 4-1] Соед. № R¹ R² R^* Ar 75 (высокополярный диастереомер) C₂H₅ H 76 (низкополярный диастереомер) C₂H₅ H 77 (высокополярный диастереомер) C₂H₅ H 78 (низкополярный диастереомер) C₂H₅ H 79 (высокополярный диастереомер) C₂H₅ H C(CH₃)₃ 80 (низкополярный диастереомер) C₂H₅ H C(CH₃)₃

[Таблица 4-2] Соед. № R¹ R² R^* Ar 81 (высокополярный диастереомер) C₂H₅ H C(CH₃)₃ 82 (низкополярный диастереомер) C₂H₅ H C(CH₃)₃ 85 C₂H₅ H Br

[Таблица 5] Соед. № Ar 83 84

Ссылочный пример С, упомянутый ниже, может быть воспроизведен согласно ссылочному примеру WO01/10826, и ссылочный пример D может быть воспроизведен согласно примеру WO01/10826.

[Ссылочный пример С]

Ссылочный пример С1

К раствору этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата (1 г, синтезирован согласно способу, описанному в JP-A-10-056492) и фенилметантиола (719 мг) в N,N-диметилформамиде (20 мл) по каплям добавляли при охлаждении льдом 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (441 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (70 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (70 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали с использованием колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: толуол), с получением этил 6-(бензилсульфанил)-1-циклогексен-1-карбоксилата (673 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,55-2,36 (6H, м), 3,76 (1H, м), 3,86 (2H, c), 4,19 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,95 (1H, т, J=4,0 Гц), 7,22-7,39 (5H, м).

Ссылочный пример С2

Так же, как в ссылочном примере С1, этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (1 г) и (4-метоксифенил)метантиол (893 мг) взаимодействовали с получением этил 6-[(4-метоксибензил)сульфанил]-1-циклогексен-1-карбоксилата (848 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,57-2,32 (6H, м), 3,74 (1H, м), 3,80 (3H, c), 3,82 (2H, c), т 4,20 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,94 (1H, т, J=4,0 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц).

Ссылочный пример С3

Так же, как в ссылочном примере С1, этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (455 мг) и (2,4-дифторфенил)метантиол (421 мг) взаимодействовали с получением этил 6-[(2,4-дифторбензил)сульфанил]-1-циклогексен-1-карбоксилата (185 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,60-2,40 (6H, м), 3,78 (1H, м), 3,84 (2H, c), 4,18 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,76-6,88 (2H, м), 6,97 (1H, т, J=4,4 Гц), 7,34-7,46 (1H, м).

Ссылочный пример С4

Так же, как в ссылочном примере С1, этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (835 мг) и (2-хлор-4-фторфенил)метантиол (853 мг) взаимодействовали с получением этил 6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфанил]-1-циклогексен-1-карбоксилата (625 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,56-2,36 (6H, м), 3,82 (1H, м), 3,94 (2H, c), 4,19 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,96 (1H, тд, J=8,6 Гц, 2,6 Гц), 6,98 (1H, м), 7,12 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,6 Гц), 7,46 (1H, дд, J=8,6 Гц, 6,0 Гц).

Ссылочный пример С5

3-пиранон (20,0 г) взаимодействовал так же, как описано в Tetrahedron., vol. 19, стр. 1625 (1963), с получением этил 5-гидрокси-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (7,52 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,31-2,38 (2H, м), 3,79 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,14 (2H, т, J=1,8 Гц), 4,24 (2H, кв, J=7,2 Гц), 11,85 (1H, c).

SIMS: 172(М⁺)

Ссылочный пример С6

Этил 5-гидрокси-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (12,9 г) взаимодействовал так же, как описано в Tetrahedron., vol. 30, стр. 3753 (1974), с получением этил 5-сульфанил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (12,0 г) в виде масла бледно-голубого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,42-2,50 (2H, м), 3,70 (1H, c), 3,84 (2H, т, J=5,6 Гц), 4,22 (2H, т, J=2,2 Гц), 4,25 (2H, кв, J=7,2 Гц).

Элементный анализ: как C₈H₁₂O₃S

Рассчитано (%): C, 51,04; H, 6,43; S, 17,03.

Обнаружено (%):C, 50,99; H, 6,54; S, 16,91.

Ссылочный пример С7

Тетрагидрат пероксобората натрия (24,5 г) добавляли к уксусной кислоте (130 мл) и смесь нагревали до 50-55°С. К указанной смеси по каплям добавляли этил 5-сульфанил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (10,0 г) в уксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов. Смесь перемешивали при 50-55°С в течение 3 ч, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ацетонитрил (230 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, и полученный нерастворимый материал удаляли фильтрованием и промывали ацетонитрилом (70 мл). Фильтрат и промывные воды объединяли и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (160 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученный нерастворимый материал удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (100 мл) и выпавший в осадок нерастворимый материал отфильтровывали с получением 4-(этоксикарбонил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-сульфоновой кислоты в виде бледно-желтого масла (27,6 г), содержащего неорганический продукт.

¹H-ЯМР(DМSO-d₆) δ: 1,19 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,17-2,21 (2H, м), 3,65 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,04 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,16 (2H, т, J=2,4 Гц).

Ссылочный пример С8

4-(этоксикарбонил)-5,6-дигидро-2Н-пиран-3-сульфоновую кислоту (27,5 г) растворяли в тионилхлориде (82,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре →85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Полученный раствор разделяли добавлением разбавленного солевого раствора (120 мл). Слой этилацетата промывали дважды насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан =1/7→1/5). Целевой продукт концентрировали при пониженном давлении и кристаллы, полученные замораживанием, промывали гексаном с получением этил 5-(хлорсульфонил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (7,81 г) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,37 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,62-2,70 (2H, м), 3,87 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,34 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,53 (2H, т, J=2,6 Гц).

Элементный анализ: как C₈H₁₁ClO₅S.

Рассчитано (%): C, 37,73; H, 4,35.

Обнаружено (%): C, 37,64; H, 4,27.

[Ссылочный пример D]

Ссылочный пример D1

К раствору этил 6-(бензилсульфанил)-1-циклогексен-1-карбоксилата (100 мг), полученного в ссылочном примере С1, в метиленхлориде (3 мл) добавляли м-хлорбензойную кислоту (196 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×2). Слой этилацетата промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали с использованием флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гексан→этилацетат/гексан = 1/30) и кристаллизовали из гексана с получением этил 6-(бензилсульфонил)-1-циклогексен-1-карбоксилата (соединение 86, 106 мг) в виде кристаллов белого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,41-2,50 (6H, м), 4,28 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,29 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,35 (1H, м), 4,55 (1H, д, J=13,8 Гц), 7,37-7,45 (4H, м) 7,50-7,55 (2H, м).

Элементный анализ: как C₁₆H₂₀O₄S·0,5 Н₂О

Рассчитано (%): C, 60,55; H, 6,67.

Обнаружено (%): C, 60,98; H, 6,32.

Ссылочный пример D2

Так же, как в ссылочном примере D1, этил 6-[(4-метоксибензил)сульфанил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (98 г), полученный в ссылочном примере С2, взаимодействовал с получением этил 6-[(4-метоксибензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилата (соединение 87, 88 мг) в виде кристаллов белого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,34 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,42-2,50 (6H, м), 3,82 (3H, c), 4,21 (1H, д, J=13,6 Гц), 4,28 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,31 (1H, м), 4,50 (1H, д, J=13,6 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,41 (1H, т, J=3,6 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,8 Гц).

Элементный анализ: как C₁₇H₂₂O₅S.

Рассчитано (%): C, 60,33; H, 6,55.

Обнаружено (%): C, 60,42; H, 6,58.

Ссылочный пример D3

Так же, как в ссылочном примере D1, этил 6-[(2,4-дифторбензил)сульфанил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (161 мг), полученный в ссылочном примере С3, взаимодействовал с получением этил 6-[(2,4-дифторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилата (соединение 88, 134 мг) в виде кристаллов белого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,59-2,50 (6H, м), 4,27 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,35 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,39 (1H, м), 4,51 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,83-6,96 (2H, м), 7,42 (1H, т, J=4,0 Гц), 7,49-7,61 (1H, м).

Элементный анализ: как C₁₆H₁₈F₂O₄S.

Рассчитано (%): C, 55,80; H, 5,27.

Обнаружено (%): C, 55,95; H, 5,40.

Ссылочный пример D4

Так же, как в ссылочном примере D1, этил 6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфанил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (509 мг), полученный в ссылочном примере С4, взаимодействовал с получением этил 6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилата (соединение 89, 422 мг) в виде кристаллов белого цвета.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,55-2,52 (6H, м), 4,25 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,41 (1H, д, J=5,6 Гц), 4,59 (2H, c), 7,03 (1H, тд, J=8,4 Гц, 2,6 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,6 Гц), 7,42 (1H, т, J=4,0 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,4 Гц, 6,2 Гц).

Элементный анализ: как C₁₆H₁₈ClFO₄S.

Рассчитано (%): C, 53,26; H, 5,03.

Обнаружено (%): C, 53,08; H, 4,95.

Ссылочный пример D5

Этил 6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (соединение 89, 100 мг), полученный в ссылочном примере D4, разделяли на два энантиомера с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (CHIRALPAK AD; элюент: гексан/этанол 8/2). Элюаты фильтровали через 0,45 мкм фильтр, концентрировали и кристаллизовали из гексана с получением, соответственно, этил (-)-6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилата (соединение 90, 50 мг) и этил (+)-6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилата (соединение 91, 49 мг), каждый в виде кристаллов белого цвета.

Соединение 90

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,56-2,55 (6H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,42 (1H, д, J=5,6 Гц), 4,59 (2H, c), 7,03 (1H, тд, J=8,6 Гц, 2,4 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,4 Гц), 7,42 (1H, т, J=4,2 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,6 Гц, 6,0 Гц).

Элементный анализ: как C₁₆H₁₈ClFO₄S.

Рассчитано (%): C, 53,26; H, 5,03.

Обнаружено (%): C, 53,24; H, 4,85.

[α]_D ²⁰ -97,0° (c=0,5, в метаноле).

Соединение 91

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,56-2,55 (6H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,42 (1H, д, J=6,2 Гц), 4,59 (2H, c), 7,03 (1H, тд, J=8,6 Гц, 2,4 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,4 Гц), 7,42 (1H, т, J=4,4 Гц), 7,60 (1H, дд, J=8,6 Гц, 6,0 Гц).

Элементный анализ: как C₁₆H₁₈ClFO₄S.

Рассчитано (%): C, 53,26; H, 5,03.

Обнаружено (%): C, 53,29; H, 4,82.

[α]_D ²⁰ +95,0° (c=0,5, в метаноле).

Ссылочный пример D6

2,4-дифторанилин (0,45 г) растворяли в этилацетате (10 мл) и к полученному раствору добавляли триэтиламин (0,55 мг) при охлаждении льдом. Затем по каплям добавляли раствор этил 5-(хлорсульфонил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (0,69 г), полученного в ссылочном примере С8, в этилацетате (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в токе азота при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 5,8 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой (50 мл), 0,5 N хлористоводородной кислотой (50 мл), водой (50 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Слой этилацетата сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 1/2). Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением этил 3-[(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (соединение 92; 0,57 г) в виде кристаллов белого цвета.

¹H-ЯМР(DМSO-d₆) δ: 1,14 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,69 (1H, дд, J=12,8 Гц, 3,0 Гц), 4,08 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,25 (2H, c), 4,33 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,41-4,48 (1H, м), 7,00-7,05 (1H, м), 7,12 (1H, ушир.), 7,22-7,33 (1H, м), 7,43-7,55 (1H, м), 9,82 (1H, c).

Элементный анализ: как C₁₄H₁₅F₂NO₅S.

Рассчитано (%): C, 48,41; H, 4,35; N, 4,03.

Обнаружено (%): C, 48,47; H, 4,35; N, 3,96.

Ссылочный пример D7

Так же, как в ссылочном примере D6, этил 5-(хлорсульфонил)-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (0,70 г), полученный в ссылочном примере С8, взаимодействовал с 2-хлор-4-фторанилином (0,52 г) с получением этил 3-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (соединение 93, 0,54 г) в виде кристаллов белого цвета.

¹H-ЯМР(DМSO-d₆) δ: 1,11 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,72 (1H, дд, J=12,8 Гц, 3,0 Гц), 4,07 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,15-4,25 (2H, м), 4,37 (1H, д, J=2,2 Гц), 4,46-4,55 (1H, м), 7,15 (1H, ушир.), 7,22-7,26 (1H, м), 7,46-7,59 (2H, м), 9,68 (1H, c).

Элементный анализ: как C₁₄H₁₅ClFNO₅S.

Рассчитано (%): C, 46,22; H, 4,16; N, 3,85.

Обнаружено (%): C, 46,35; H, 4,11; N, 3,73.

Конкретные примеры соединения по настоящему изобретению, которые можно синтезировать так же, как описано в упомянутых выше ссылочных примерах, показаны в таблице 6 и таблице 7. Однако настоящее изобретение не ограничивается соединениями, которые в качестве примера показаны в таблице 6 и таблице 7.

[Таблица 6] Соед. № Ar' 86 87 88 89 90 (-)-форма 91 (+)-форма

[Таблица 7] Соед. № Ar' 92 93

Пример 1

  Состав 1 Сравнительный состав 2 Соединение 72 11 г 17 г Соевое масло 220 г 340 г Лецитин яичного желтка 13,2 г 20,4 г Глицерин 24,7 г 38,25 г Димиристоилфосфатидилглицерин 2,2 г 3,4 г Уксусная кислота 11,2 мМ - Безводный ацетат натрия 8,8 мМ - Дистиллированная вода, общее количество 1,1 л 1,7 л

11 г соединения 72 растворяли в 220 г соевого масла и 13,2 г лецитина яичного желтка и 2,2 г димиристоилфосфатидилглицерина растворяли дополнительно. 24,7 г глицерина растворяли в дистиллированной воде и ацетатный буферный агент смешивали и растворяли таким образом, что конечные концентрации составляли 11,2 мМ уксусной кислоты и 8,8 мМ ацетата натрия. Указанные агенты смешивали и грубо эмульгировали, а затем тонко эмульгировали под давлением 8000 фунт/дюйм² с использованием гомогенизатора высокого давления. Полученной эмульсионной композицией наполняли 20-мл флакон в количестве 20 мл. После удаления азота флакон герметично запечатывали резиновой пробкой и пластиковым колпачком. Указанную композицию стерилизовали в автоклаве при 121°С или выше в течение не менее 15 мин с получением эмульсионной композиции, имеющей указанный выше состав 1.

Далее, для сравнения, 17г соединения 72 растворяли в 340 г соевого масла и 20,4 г лецитина яичного желтка и 3,4 г димиристоилфосфатидилглицерина растворяли дополнительно. 38,25 г глицерина растворяли в дистиллированной воде. Указанные агенты смешивали и грубо эмульгировали, а затем тонко эмульгировали под давлением 8000 фунт/дюйм² с использованием гомогенизатора высокого давления. Полученной эмульсионной композицией наполняли 20-мл флакон в количестве 20 мл. После удаления азота флакон герметично запечатывали резиновой пробкой и пластиковым колпачком. Указанную композицию стерилизовали в автоклаве при 121°С или выше в течение не менее 15 мин с получением эмульсионной композиции, имеющей указанный выше сравнительный состав 2.

Пример 2

Эмульсионные композиции с составом 1 и сравнительным составом 2, полученные в примере 1, хранили при 25°С, и с определенными интервалами времени определяли их внешний вид, величины рН и средний размер частиц. Размер частиц определяли с использованием Malvern Mastersizer S.

Результаты представлены в таблице 8.

В композиции с составом 1, содержавшей ацетатный буферный агент, величина рН почти не изменялась до и после стерилизации и после длительного хранения при 25°С, и композиция с составом 1 имела стабильный внешний вид, величину рН и средний размер частиц. Однако в композиции со сравнительным составом 2 величина рН уменьшалась с 4,6 до 4,0 до и после стерилизации и дополнительно уменьшалась до 3,6 после хранения в течение 3 месяцев при 25°С. В соответствии с уменьшением величин рН наблюдалась нестабильность эмульсионной композиции. Когда ее хранили в течение 6 месяцев при 25°С, внешний вид становился неудовлетворительным, поскольку частицы диспергированной фазы и вода, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы, претерпели фазовое разделение, и, таким образом, средний размер частиц увеличился до 0,8 мкм. Стало возможным улучшить снижение величин рН во время стерилизации или длительного хранения путем добавления ацетатного буферного агента к эмульсионной композиции, содержащей соединение 72.

[Таблица 8]     Внешний вид рН Средний размер частиц (мкм) Состав 1 До стерилизации Уд.¹⁾ 4,4 0,3 Исходный Уд. 4,4 0,3 3 месяца при 25°С Уд. 4,4 0,3 6 месяцев при 25°С Уд. 4,5 0,3 Сравнительный состав 2 До стерилизации Уд. 4,6 0,3 Исходный Уд. 4,0 0,3 3 месяца при 25°С Уд. 3,6 0,3 6 месяцев при 25°С Неуд.²⁾ 3,6 0,8 Уд.: удовлетворительный
Неуд.: неудовлетворительный
1) Капли свободного масла, отстаивание и фазовое разделение не наблюдались.
2) Частицы диспергированной фазы и вода, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы, претерпели фазовое разделение.

Пример 3

  Состав 3 Сравнительный состав 4 Соединение 72 600 г 600 г Соевое масло 12000 г 12000 г Лецитин яичного желтка 720 г 720 г Глицерин 1350 г 1350 г Димиристоилфосфатидилглицерин 120 г 120 г Ледяная уксусная кислота 40,35 г - Тригидрат ацетата натрия 71,85 г - Дистиллированная вода, общее количество 60 л 60 л

600 г соединения 72 растворяли в 12 кг соевого масла и 720 г очищенного лецитина яичного желтка и 120 г димиристоилфосфатидилглицерина растворяли дополнительно при температуре от 50 до 60°С. 1350 г глицерина растворяли в 20 кг дистиллированной воды и 40,35 г ледяной уксусной кислоты и 71,85 г тригидрата ацетата натрия смешивали и растворяли при температуре от 50 до 60°С. Указанные агенты затем смешивали, добавляли дистиллированную воду до общего количества 60 л и грубо эмульгировали с использованием гомогенизатора Polytron в течение 5 мин, и тонко эмульгировали в условиях давления 8000 фунт/дюйм² и 8-кратного прохождения через гомогенизатор высокого давления. Растворение и эмульгирование соединения 72 осуществляли в токе газообразного азота. Полученную эмульсионную композицию пропускали через мембранный фильтр, имеющий размер пор 4,5 мкм, и наполняли ею 20-мл флакон в количестве 20 мл. После удаления азота флакон герметично запечатывали резиновой пробкой и пластиковым колпачком. Указанную композицию стерилизовали в автоклаве при 121°С или выше в течение не менее 15 мин с получением эмульсионной композиции, имеющей указанный выше состав 3.

Затем, для сравнения, 600 г соединения 72 растворяли в 12 кг соевого масла и 720 г очищенного лецитина яичного желтка и 120 г димиристоилфосфатидилглицерина растворяли дополнительно при температуре от 50 до 60°С. 1350 г глицерина растворяли в 35 кг дистиллированной воды при температуре от 50 до 60°С. Указанные агенты затем смешивали, добавляли дистиллированную воду до общего количества 60 л и грубо эмульгировали с использованием гомогенизатора Polytron в течение 5 мин.

Затем их тонко эмульгировали в условиях давления 8000 фунт/дюйм² и 8-кратного прохождения через гомогенизатор высокого давления. Растворение и эмульгирование соединения 72 осуществляли в токе газообразного азота. Полученную эмульсионную композицию пропускали через мембранный фильтр, имеющий размер пор 5 мкм, и наполняли ею 20-мл флакон в количестве 20 мл. После удаления азота флакон герметично запечатывали резиновой пробкой и пластиковым колпачком. Указанную композицию стерилизовали в автоклаве при 121°С или выше в течение не менее 15 мин с получением эмульсионной композиции, имеющей указанный выше сравнительный состав 4.

Пример 4

Эмульсионные композиции с составом 3 и сравнительным составом 4, полученные в примере 3, хранили при 25°С, и с определенными интервалами времени определяли их внешний вид, величины рН и средний размер частиц. Средний размер частиц в композиции с составом 3 определяли с использованием Malvern Mastersizer 2000, а средний размер частиц в композиции со сравнительным составом 4 определяли с использованием Malvern Mastersizer S.

Результаты представлены в таблице 9. В композиции с составом 3, содержавшей ацетатный буферный агент, величина рН была стабильной до и после эмульгирования-стерилизации, и величина рН не уменьшалась даже после длительного хранения в течение 18 месяцев при 25°С, и внешний вид и средний размер частиц не изменялись, таким образом, композиция с составом 3 имела высокую стабильность.

Однако в композиции со сравнительным составом 4 величина рН уменьшалась после 3 месяцев хранения при 25°С, и внешний вид был неудовлетворительным, поскольку на поверхности эмульсионной композиции появлялись капли свободного масла, а средний размер частиц увеличился до 3,6 мкм после 6 месяцев хранения при 25°С. Соответственно, эмульсионная композиция, имеющая величину рН, которая не уменьшается во время изготовления, стерилизации и длительного хранения, была, возможно, получена путем добавления 20 мМ ацетатного буферного агента к эмульсионной композиции, содержащей соединение 72. Таким образом, стало возможным изготовление эмульсионных композиций, имеющих высокую стабильность.

[Таблица 9]     Внешний вид рН Средний размер частиц (мкм) Состав 3 До эмульгирования-стерилизации Уд.¹⁾ 4,5 - Исходный Уд. 4,4 0,2 3 месяца при 25°С Уд. 4,5 0,2 6 месяцев при 25°С Уд. 4,5 0,2 15 месяцев при 25°С Уд. 4,5 0,2 18 месяцев при 25°С Уд. 4,5 0,2 24 месяца при 25°С Уд. 4,5 0,2 Сравнительный состав 4 До эмульгирования-стерилизации Уд. 5,2 - Исходный Уд. 4,0 0,3 3 месяца при 25°С Уд. 3,6 0,3 6 месяцев при 25°С Неуд.²⁾ 3,6 3,6 Уд.: удовлетворительный
Неуд.: неудовлетворительный
1) Капли свободного масла, отстаивание и фазовое разделение не наблюдались.
2) Визуально наблюдались капли свободного масла.

Пример 5

С целью изготовления общего объема 25 мл композиций, содержащих различные типы буферных агентов в том же соотношении, что в сравнительном составе 2, буферные агенты различных концентраций добавляли и растворяли в водной фазе, состоящей из глицерина и дистиллированной воды. Композиции каждого буферного агента представляют собой уксусную кислоту и ацетат натрия в случае ацетатного буферного агента, молочную кислоту и лактат натрия в случае лактатного буферного агента, лимонную кислоту и цитрат натрия в случае цитратного буферного агента, гидрофосфат натрия и лимонную кислоту в случае фосфат-цитратного буферного агента, дигидрофосфат натрия и гидрофосфат натрия в случае фосфатного буферного агента и карбонат натрия и гидрокарбонат натрия в случае карбонатного буферного агента; и указанные буферные агенты добавляли с концентрациями, описанными в таблицах 10-13. Затем, соединение 72, лецитин яичного желтка и димиристоилфосфатидилглицерин растворяли в соевом масле. Указанные агенты смешивали и грубо эмульгировали с использованием гомогенизатора, а затем эмульсионные композиции изготавливали с использованием источника ультразвука Sonicator. Полученные эмульсионные композиции пропускали через мембранный фильтр, имеющий размер пор 5 мкм, и наполняли ими 20-мл флаконы в количестве 20 мл. После удаления азота композиции герметично запечатывали резиновой пробкой и пластиковым колпачком и стерилизовали в автоклаве при 121°С или выше в течение не менее 15 мин с получением эмульсионных композиций, в которые должны были добавлять буферные агенты различных типов. В каждой эмульсионной композиции определяли величину рН до обработки в автоклаве и после нее.

Результаты представлены в таблицах 10-13. Путем добавления ацетатного буферного агента, лактатного буферного агента, цитратного буферного агента и фосфат-цитратного буферного агента в концентрации от 5 мМ до 32 мМ к эмульсионным композициям, содержащим соединение 72, были получены эмульсионные композиции с рН 4-5 с почти не изменяющимися величинами рН после стерилизации паром высокого давления.

Также, в случае когда величину рН эмульсионных композиций доводили до 6 добавлением жидкого буфера, несмотря на то, что использовали фосфатный буферный агент, карбонатный буферный агент и цитратный буферный агент, величина рН значительно уменьшалась после стерилизации паром высокого давления. При использовании карбонатного буферного агента величина рН изменялась приблизительно до 7 до стерилизации паром высокого давления.

[Таблица 10] Величина рН эмульсионной композиции Типы буферного агента Концентрация буферного агента Стерилизация паром высокого давления pH 4 Ацетатный буферный агент 5 мМ до обработки 4,1 после обработки 4,1 10 мМ до обработки 4,0 после обработки 4,0 15 мМ до обработки 4,0 после обработки 4,0 20 мМ до обработки 4,0 после обработки 4,0 Лактатный буферный агент 5 мМ до обработки 4,2 после обработки 4,1 12,5 мМ до обработки 4,2 после обработки 4,1 25 мМ до обработки 4,2 после обработки 4,1 Цитратный буферный агент 5 мМ до обработки 4,1 после обработки 4,1 10 мМ до обработки 4,0 после обработки 4,1 15 мМ до обработки 4,0 после обработки 4,1 20 мМ до обработки 4,1 после обработки 4,2

[Таблица 11] Величина рН эмульсионной композиции Типы буферного агента Концентрация буферного агента Стерилизация паром высокого давления pH 4,5 Ацетатный буферный агент 5 мМ до обработки 4,6 после обработки 4,5 10 мМ до обработки 4,6 после обработки 4,4 15 мМ до обработки 4,5 после обработки 4,4 20 мМ до обработки 4,5 после обработки 4,4 Лактатный буферный агент 5 мМ до обработки 4,5 после обработки 4,4 12,5 мМ до обработки 4,5 после обработки 4,4 25 мМ до обработки 4,5 после обработки 4,4 Фосфат-цитратный буферный агент 8 мМ до обработки 4,7 после обработки 4,3 16 мМ до обработки 4,6 после обработки 4,3 32 мМ до обработки 4,6 после обработки 4,3 Цитратный буферный агент 5 мМ до обработки 4,6 после обработки 4,7 10 мМ до обработки 4,6 после обработки 4,7 15 мМ до обработки 4,5 после обработки 4,7 20 мМ до обработки 4,5 после обработки 4,7

[Таблица 12] Величина рН эмульсионной композиции Типы буферного агента Концентрация буферного агента Стерилизация паром высокого давления pH 5 Ацетатный буферный агент 5 мМ до обработки 5,0 после обработки 4,8 10 мМ до обработки 5,0 после обработки 4,8 15 мМ до обработки 4,9 после обработки 4,8 20 мМ до обработки 5,0 после обработки 4,9 Цитратный буферный агент 5 мМ до обработки 5,1 после обработки 5,1 10 мМ до обработки 5,1 после обработки 5,2 15 мМ до обработки 5,1 после обработки 5,1 20 мМ до обработки 5,0 после обработки 5,0

[Таблица 13] Величина рН эмульсионной композиции Типы буферного агента Концентрация буферного агента Стерилизация паром высокого давления pH 6 Цитратный буферный агент 5 мМ до обработки 6,3 после обработки 5,6 10 мМ до обработки 6,3 после обработки 5,7 15 мМ до обработки 6,3 после обработки 5,7 20 мМ до обработки 6,3 после обработки 5,6 Фосфатный буферный агент 5 мМ до обработки 6,1 после обработки 4,6 10 мМ до обработки 6,1 после обработки 4,7 15 мМ до обработки 6,0 после обработки 5,0 20 мМ до обработки 6,0 после обработки 5,3 Карбонатный буферный агент 5 мМ до обработки 7,0   после обработки 4,3 10 мМ до обработки 7,0   после обработки 4,3 15 мМ до обработки 7,0   после обработки 5,0 20 мМ до обработки 7,1   после обработки 5,6

Пример 6

  Состав 5 Соединение 72 500 г Соевое масло 10000 г Лецитин яичного желтка 600 г Глицерин 1125 г Димиристоилфосфатидилглицерин 100 г Ледяная уксусная кислота 33,63 г

Тригидрат ацетата натрия 59,88 г Дистиллированная вода, общее количество 50 л

500 г соединения 72 растворяли в 10 кг соевого масла и 600 г очищенного лецитина яичного желтка и 100 г димиристоилфосфатидилглицерина растворяли дополнительно при температуре от 50 до 55°С. 1125 г глицерина растворяли приблизительно в 10 кг дистиллированной воды и 33,63 г ледяной уксусной кислоты и 59,88 г тригидрата ацетата натрия смешивали и растворяли при температуре от 50 до 55°С. Указанные агенты затем смешивали, добавляли дистиллированную воду до общего количества 50 л, грубо эмульгировали и тонко эмульгировали в условиях давления 8000 фунт/дюйм² и 8-кратного прохождения через гомогенизатор высокого давления. Растворение и эмульгирование соединения 72 осуществляли в токе газообразного азота. Полученную эмульсионную композицию пропускали через мембранный фильтр, имеющий размер пор 4,5 мкм, и наполняли ею 20-мл флакон в количестве 20 мл. После удаления азота флакон герметично запечатывали резиновой пробкой и пластиковым колпачком. Сходным образом, полученной эмульсией наполняли 20-мл флакон в количестве 10 мл, 20-мл флакон в количестве 5 мл, 10-мл флакон в количестве 10 мл и 5-мл флакон в количестве 5 мл, и после удаления азота каждую композицию герметично запечатывали резиновой пробкой и пластиковым колпачком. Указанные композиции стерилизовали в автоклаве при 121°С или выше в течение не менее 15 мин с получением эмульсионных композиций, имеющих указанный выше состав 5, при различных размерах флаконов и различных количествах помещенных в них композиций.

Пример 7

Величины рН и средние размеры частиц эмульсионных композиций с составом 5, полученных в примере 6, измеряли до и после обработки в автоклаве. Размер частиц определяли с использованием Malvern Mastersizer 2000.

Результаты представлены в таблице 14.

В композиции с составом 5, содержавшей ацетатный буферный агент, независимо от размера флакона и количества помещенной в него композиции, величины рН оставались постоянными, а средние размеры частиц не изменялась до и после стерилизации, и, таким образом, композиция с составом 5 являлась высокостабильной.

Таблица 14   Размер флакона Количество помещенной
во флакон композиции Стерилизация паром высокого давления pH Средний размер частиц (мкм) Состав 5 20 мл 20 мл до обработки 4,6 0,2       после обработки 4,6 0,2   20 мл 10 мл до обработки 4,6 0,2       после обработки 4,5 0,2   20 мл 5 мл до обработки 4,6 0,2       после обработки 4,6 0,2   10 мл 10 мл до обработки 4,6 0,2       после обработки 4,6 0,2   5 мл 5 мл до обработки 4,6 0,2       после обработки 4,6 0,2

Пример 8

  Состав 6 Соединение 72 5000 г Соевое масло 100000 г Лецитин яичного желтка 6000 г Глицерин 11250 г Димиристоилфосфатидилглицерин 1000 г Ледяная уксусная кислота 336,3 г Тригидрат ацетата натрия 598,8 г Дистиллированная вода, общее количество 500 л

5000 г соединения 72 растворяли в 100 кг соевого масла и 6000 г очищенного лецитина яичного желтка и 1000 г димиристоилфосфатидилглицерина растворяли дополнительно при температуре от 50 до 55°С. 11250 г глицерина растворяли в дистиллированной воде и 336,3 г ледяной уксусной кислоты и 598,8 г тригидрата ацетата натрия смешивали и растворяли при температуре от 50 до 55°С. Указанные агенты затем смешивали, добавляли дистиллированную воду до общего количества 500 л, грубо эмульгировали и тонко эмульгировали в условиях давления 8000 фунт/дюйм² и 6-кратного прохождения через гомогенизатор высокого давления. Растворение и эмульгирование соединения 72 осуществляли в токе газообразного азота. Полученную эмульсионную композицию пропускали через мембранный фильтр, имеющий размер пор 4,5 мкм, и наполняли ею 10-мл флакон в количестве 10 мл и 10-мл флакон в количестве 5 мл. После удаления азота композиции герметично запечатывали резиновой пробкой и пластиковым колпачком. Указанные композиции стерилизовали в автоклаве при 121°С или выше в течение не менее 15 мин с получением эмульсионных композиций, имеющих указанный выше состав 6, при различных количествах помещенных во флаконы композиций.

Пример 9

Величины рН и средние размеры частиц эмульсионных композиций с составом 6, полученных в примере 8, измеряли до и после обработки в автоклаве. Размер частиц определяли с использованием Malvern Mastersizer 2000.

Результаты представлены в таблице 15.

В композиции с составом 6, содержавшей ацетатный буферный агент, независимо от количества помещенной во флакон композиции величины рН оставались постоянными, а средние размеры частиц не изменялись до и после стерилизации, и, таким образом, композиция с составом 6 являлась высокостабильной.

Таблица 15   Размер флакона Количество помещенной во флакон композиции Стерилизация паром высокого давления pH Средний размер частиц (мкм) Состав 6 10 мл 10 мл до обработки 4,6 0,2       после обработки 4,5 0,2   10 мл 5 мл до обработки 4,6 0,2       после обработки 4,5 0,2

Сравнительный пример 1

С целью изготовления общего объема 25 мл композиций, содержащих различные концентрации гидроксида натрия в качестве агента для регулирования рН, в том же соотношении, что в сравнительном составе 2, гидроксид натрия, соответственно, растворяли в водной фазе, состоящей из глицерина и дистиллированной воды, таким образом, чтобы конечные концентрации гидроксида натрия составляли 0, 0,5, 0,75, 1, 1,5 и 2,0 мМ. Затем соединение 72, лецитин яичного желтка и димиристоилфосфатидилглицерин растворяли в соевом масле. Указанные агенты смешивали и грубо эмульгировали с использованием гомогенизатора, а затем эмульсионные композиции составляли с использованием источника ультразвука Sonicator. Полученные эмульсионные композиции пропускали через мембранный фильтр, имеющий размер пор 5 мкм, и наполняли ими 20-мл флаконы в количестве 20 мл. После удаления азота композиции герметично запечатывали резиновой пробкой и пластиковым колпачком и стерилизовали в автоклаве при 121°С или выше в течение не менее 15 мин с получением эмульсионных композиций, в которые в качестве агента для регулирования рН был добавлен гидроксид натрия в различных концентрациях. В каждой эмульсионной композиции определяли величину рН до обработки в автоклаве и после нее.

Результаты представлены в таблице 16. Эмульсионные композиции, в которые было добавлено соединение 72, или не было добавлено соединение 72, имели значительно более низкую величину рН после стерилизации паром высокого давления, при всех концентрациях добавленного гидроксида натрия.

[Таблица 16] Концентрация гидроксида натрия Стерилизация паром высокого давления рН 0 мМ до обработки 5,4 после обработки 4,6 0,5 мМ до обработки 6,5 после обработки 4,5 0,75 мМ до обработки 6,7 после обработки 4,5 1 мМ до обработки 6,7 после обработки 4,5 1,5 мМ до обработки 6,7 после обработки 4,6 2,0 мМ до обработки 6,9 после обработки 4,7

Применимость в промышленности

Как следует из приведенного выше описания, рН эмульсионной композиции по настоящему изобретению доводят приблизительно до 3,7-5,5 добавлением буферного агента. Таким образом, рН эмульсионной композиции и средний размер частиц диспергированной фазы почти не изменяются после стерилизации в автоклаве и т.п. или после длительного хранения, и композиция является стабильной. Следовательно, эмульсионная композиция по настоящему изобретению и соединение, его соль или пролекарство, которые являются активным ингредиентом эмульсионной композиции, демонстрируют превосходную стабильность. Кроме того, стерилизация эмульсионной композиции по настоящему изобретению в автоклаве и т.п. и ее длительное хранение не приводят к образованию визуально различимых капель свободного масла. Иными словами, частица диспергированной фазы и вода, в которой диспергирована частица диспергированной фазы, не претерпевают фазового разделения и являются стабильными.

Помимо этого, поскольку рН эмульсионной композиции по настоящему изобретению можно доводить приблизительно до 3,7-5,5 добавлением буферного агента с получением стабильной эмульсионной композиции, оптимальную величину рН можно определить в зависимости от различных других условий, таких как характеристики эмульгатора и стабильность соединения и т.п. Таким образом, даже когда другие условия, которые можно преодолеть доведением рН приблизительно до 3,7-5,5, имеют место, как в случае, когда имеет место воздействие на стабильность эмульсионной композиции и т.п., можно получить эмульсионную композицию, удовлетворяющую различным условиям, путем корректировки рН.

Эмульсионная композиция по настоящему изобретению, кроме того, демонстрирует стабильность при долгосрочном хранении в течение 24 месяцев. Это превышает обычный период времени 18 месяцев для эмульсионных препаратов.

Данная заявка основана на патентной заявке № 2005-131807, зарегистрированной в Японии, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к эмульсионной композиции для лечения заболевания сердца, аутоиммунного заболевания, сепсиса, септического шока, тяжелого сепсиса, органопатии, септицемии, эндотоксинового шока, шока, воспалительного заболевания, заболевания центральной нервной системы или инфекционного заболевания. Композиция включает (А) соединение, стабильное в кислотных условиях, которое представляет собой (а) соединение, представленное формулой:

где R представляет собой необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, группу, представленную формулой -OR¹, где R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, или группу, представленную формулой:

где R^lb представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, a R^lc имеет такое же значение, что и R^lb, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, R⁰ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰ объединены, с образованием связи, кольцо А¹ представляет собой циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR¹, где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, и (4) атома галогена, Аr представляет собой необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, и группа, представленная формулой

представляет собой группу, представленную формулой

n представляет собой целое число от 1 до 4, или (b) соединение, представленное формулой:

где R¹ представляет собой необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, группу, представленную формулой: OR^la', где R^la' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, или группу, представленную формулой:

где R^lb' и R^lc' одинаковы или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, X представляет собой метиленовую группу, атом

азота, атом серы или атом кислорода, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу или необязательно замещенный атом азота, кольцо А представляет собой 5-8-членное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: OR^2', где R^2' представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, и (4) атома галогена, Аr' представляет собой необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, и группа, представленная формулой:

представляет собой группу, представленную формулой

m представляет собой целое число от 0 до 2, n′ представляет собой целое число от 1 до 3, а сумма m и n′ равна 4 или менее, при условии, что когда X представляет собой метиленовую группу, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу, или их соль или пролекарство, (В) буфер, (С) масло, (D) эмульгатор и (Е) воду. Величина рН композиции доведена приблизительно до 3,7-5,5. Также предложены способ получения эмульсионной композиции и способ долгосрочной стабилизации эмульсионной композиции. Технический результат - получение композиции, обладающей улучшенной стабильностью. 3 н. и 25 з.п. ф-лы, 24 табл.

1. Эмульсионная композиция для лечения заболевания сердца, аутоиммунного заболевания, сепсиса, септического шока, тяжелого сепсиса, органопатии, септицемии, эндотоксинового шока, шока, воспалительного заболевания, заболевания центральной нервной системы или инфекционного заболевания, включающая
(А) соединение, стабильное в кислотных условиях, которое представляет собой
(а) соединение, представленное формулой:

где R представляет собой
необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу,
необязательно замещенную гетероциклическую группу,
группу, представленную формулой -OR¹,
где R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
или группу, представленную формулой:

где R^1b представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, a R^lc имеет такое же значение, что и R^lb, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
R⁰ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
или R и R⁰ объединены, с образованием связи,
кольцо А¹ представляет собой циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители,
(2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители,
(3) группы, представленной формулой: -OR¹,
где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, и
(4) атома галогена,
Аr представляет собой необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, и
группа, представленная формулой

представляет собой группу, представленную формулой

n представляет собой целое число от 1 до 4, или
(b) соединение, представленное формулой:

где R^1' представляет собой
необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу,
необязательно замещенную гетероциклическую группу, группу,
представленную формулой: OR^la',
где R^la' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
или группу, представленную формулой:

где R^lb' и R^lc' одинаковы или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
X представляет собой метиленовую группу, атом азота, атом серы или атом кислорода,
Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу или необязательно замещенный атом азота,
кольцо А представляет собой 5-8-членное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители,
(2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители,
(3) группы, представленной формулой: OR^2',
где R^2' представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, и
(4) атома галогена,
Аr' представляет собой необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, и
группа, представленная формулой:

представляет собой группу, представленную формулой:

m представляет собой целое число от 0 до 2,
n' представляет собой целое число от 1 до 3, а сумма m и n' равна 4 или менее,
при условии, что, когда X представляет собой метиленовую группу, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу, или
их соль или пролекарство,
(B) буфер,
(C) масло,
(D) эмульгатор и
(E) воду,
в которой величина рН доведена приблизительно до 3,7-5,5.

2. Композиция по п.1, которая дополнительно включает анионный синтетический фосфолипид в качестве эмульгатора.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой соединение, представленное формулой (I), выбрано из группы, состоящей из этил (6R)-6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилата, d-этил 6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилата, этил 6-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилата или этил 6-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилата.

4. Композиция по любому из пп.1 и 2, в которой буфер представляет собой 1, 2 или более буферов, выбранных из группы, состоящей из ацетатного буфера, лактатного буфера, цитратного буфера и фосфатного буфера.

5. Композиция по п.4, в которой ацетатный буфер представляет собой уксусную кислоту и ацетат натрия.

6. Эмульсионная композиция по любому из пп.1 и 2, в которой концентрация буфера составляет 100 мМ или менее.

7. Композиция по п.1, которая относится к типу «масло-в-воде».

8. Композиция по любому из пп.1 или 2, которая включает частицы диспергированной фазы, включающие соединение, стабильное в кислотных условиях, масло и эмульгатор, и воду, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы.

9. Композиция по п.8, в которой частицы диспергированной фазы имеют средний размер приблизительно от 0,025 до 0,7 мкм.

10. Композиция по п.8, в которой частицы диспергированной фазы и вода, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы, не разделены на фазы и являются стабильными.

11. Композиция по п.7, которая не содержит визуально идентифицируемых капель свободного масла.

12. Композиция по п.1, в которой масло представляет собой растительное масло.

13. Композиция по п.12, в которой растительное масло представляет собой соевое масло.

14. Композиция по п.1, в которой эмульгатор представляет собой фосфолипид.

15. Композиция по п.14, в которой фосфолипид представляет собой лецитин яичного желтка или фосфатидилглицерин.

16. Композиция по п.2, в которой анионный синтетический фосфолипид представляет собой фосфатидилглицерин.

17. Композиция по п.1, в которой содержание масла составляет приблизительно от 1 до 30 массовых процентов от всей композиции.

18. Композиция по п.1, в которой содержание эмульгатора составляет приблизительно от 0,1 до 10% (мас./об.) от всей композиции.

19. Композиция по любому из пп.15 или 16, в которой фосфатидилглицерин представляет собой димиристоилфосфатидилглицерин.

20. Композиция по п.1, которая дополнительно включает соевое масло, лецитин яичного желтка, глицерин и воду.

21. Композиция по любому из пп.1 и 2, которая предназначена для инъекций.

22. Композиция по любому из пп.1 и 2, в которой содержание соединения, стабильного в кислотных условиях, составляет приблизительно от 0,1 до 3 массовых процентов от всей композиции.

23. Способ получения эмульсионной композиции по п.1, включающий стадии
(1) диспергирование смеси, содержащей масло, эмульгатор и соединение, стабильное в кислотных условиях, в воде с получением эмульсионной композиции; и
(2) добавление к эмульсионной композиции буфера с получением эмульсионной композиции, имеющей величину рН приблизительно от 3,7 до 5,5.

24. Способ получения по п.23, в котором эмульгатор представляет собой анионный синтетический фосфолипид.

25. Способ получения по п.23, в котором стабильность рН эмульсионной композиции и размера частиц диспергированной фазы во время стерилизации автоклавированием улучшается.

26. Способ долгосрочной стабилизации эмульсионной композиции, которая содержит соединение, стабильное в кислотных условиях, буфер, масло, эмульгатор и воду, включающий стадию доведения рН эмульсионной композиции до величины приблизительно от 3,7 до 5,5,
причем соединение, стабильное в кислотных условиях, представляет собой
(а) соединение, представленное формулой:

где R представляет собой
необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу,
необязательно замещенную гетероциклическую группу,
группу, представленную формулой -OR¹,
где R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
или группу, представленную формулой:

где R^lb представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу, a R^lc имеет такое же значение, что и R^lb, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
R⁰ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
или R и R⁰ объединены, с образованием связи,
кольцо А¹ представляет собой циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители,
(2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители,
(3) группы, представленной формулой: -OR¹,
где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, и
(4) атома галогена,
Аr представляет собой необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, и
группа, представленная формулой

представляет собой группу, представленную формулой

n представляет собой целое число от 1 до 4, или
(b) соединение, представленное формулой:

где R¹ представляет собой
необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу,
необязательно замещенную гетероциклическую группу,
группу, представленную формулой: OR^la',
где R^la' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
или группу, представленную формулой:

где R^1b' и R^1с' одинаковы или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или необязательно замещенную алифатическую углеводородную группу,
X представляет собой метиленовую группу, атом азота, атом серы или атом кислорода,
Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу или необязательно замещенный атом азота,
кольцо А представляет собой 5-8-членное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители,
(2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители,
(3) группы, представленной формулой: OR^2',
где R^2' представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, и
(4) атома галогена,
Аr' представляет собой необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу, и
группа, представленная формулой:

представляет собой группу, представленную формулой:

m представляет собой целое число от 0 до 2,
n' представляет собой целое число от 1 до 3, а сумма m и n' равна 4 или менее,
при условии, что когда X представляет собой метиленовую группу, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу,
или их соль или пролекарство.

27. Способ по п.26, в котором эмульгатор представляет собой анионный синтетический фосфолипид.

28. Композиция по п.1 или 2, где соединение, представленное формулой (II), выбрано из группы, состоящей из этил 6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, этил (+)-6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфонил]-1-циклогексен-1-карбоксилата и этил 3-[(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-карбоксилата.