ОРГАНОГЕЛЕВЫЕ СОСТАВЫ ДЛЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/00 A61K47/10 A61K47/14 A61K47/24 

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка представляет собой частичное продолжение находящейся на рассмотрении заявки автора US 11/250,254 от 13 июня 2005 г. под названием ОРГАНОГЕЛЕВЫЕ СОСТАВЫ ДЛЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, которая, в свою очередь, представляет собой частичное продолжение находящейся на рассмотрении заявки автора US 11/066,485 от 28 февраля 2005 г под названием ОРГАНОГЕЛЕВЫЕ СОСТАВЫ ДЛЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, которая, в свою очередь, представляет собой частичное продолжение находящейся на рассмотрении заявки автора US 10/960,516 от 8 октября 2004 г. под названием ОРГАНОГЕЛЕВЫЕ СОСТАВЫ ДЛЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, при этом все указанные заявки полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к составу для локальной доставки косметических и/или фармацевтических агентов в кожу и ногти. Данный состав обеспечивает быстрое проникновение лекарственного препарата, содержащего один или несколько агентов, через кожу и ногти, а также привлекательный, не жирный и не маслянистый, внешний вид и приятное ощущение.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кожа представляет собой самый обширный орган тела, выполняющий необходимые для жизнедеятельности функции. Кожа является барьером для проникновения различных патогенных микроорганизмов и токсических веществ. Кожа состоит из двух слоев: из первого слоя, эпидермиса и расположенного под ним слоя дермы.

Однако при этом кожа является чрезвычайно непроницаемой, поскольку она должна служить в качестве барьера, препятствующего поступлению патогенных микроорганизмов и токсических веществ, а также выходу физиологических жидкостей. Она должна быть непроницаемой, чтобы сохранить собственную целостность и в то же время поддерживать точный динамический электролитический баланс организма. Кожа должна выполнять функцию оболочки и вместе с тем служить микробным, химическим, радиационным и термическим барьером.

В значительной степени эта непроницаемость кожи обеспечивается природой одного очень тонкого слоя, который образуется в результате нормальных эволюционных и физиологических изменений, происходящих в коже. После того как клетки сформируются в базальном слое, они начинают мигрировать к поверхности кожи, до тех пор, пока они в конечном итоге не отшелушиваются. В процессе такой миграции клетки становятся все более обезвоженными и ороговевшими. После того как клетки достигают поверхности, перед сбросом они образуют тонкий слой плотных метаболически неактивных клеток, который имеет толщину примерно 10 микрон (10-15 клеток). Этот слой называют роговым или ороговевшим слоем. В результате высокой степени ороговения клеток, которые содержатся в роговом слое, создается труднопреодолимый барьер. Таким образом, проникновение неполярным путем, т.е. через оболочку этих клеток, остается наиболее сложной задачей.

Эта задача становится еще более сложной, если пытаться доставить фармацевтические агенты через ногти, роговые кожные пластинки, расположенные на тыльной поверхности дистального конца последней фаланги пальцев рук или стоп (ногти пальцев рук или стоп). Они состоят из плоских эпителиальных чешуек, образованных из особых клеток, называемых матриксом. Толстая и отвердевшая структура ногтей делает почти невозможным прохождение сквозь них, а также в расположенную под ними зону существующих лекарственных форм для наружного применения. Задачей настоящего изобретения является обеспечение доставки фармацевтических агентов сквозь ногти к очагам заболеваний, к которым ранее имелся минимальный доступ.

В соответствии с этим для реализации указанного способа введения и преодоления естественных препятствий, создаваемых кожей и ногтями, использовали специально выбранные наполнители и носители, в которые вводили фармацевтически активный агент, при этом такие наполнители и носители способствовали или как минимум не препятствовали проникновению выбранного активного агента. Для специалистов в данной области техники очевидно, что скорость чрезкожной доставки фармацевтически активного агента может в значительной степени уменьшаться в результате выбора неподходящего наполнителя.

Вследствие простоты доступа, динамики нанесения, большой площади поверхности, возможности обширного воздействия на сердечно-сосудистую и лимфатическую систему и неинвазивной природы лечения доставка фармацевтически активных агентов через кожу уже давно является перспективным подходом. Это справедливо во всех случаях, когда желательная биодоступность является системной или кожной, региональной или локальной.

Достоинства такой формы доставки включают, в частности, но без ограничения: исключение рисков, связанных с парентеральным введением, исключением неудобств, связанных с парентеральным введением, исключение переменной скорости абсорбции и метаболизма, свойственных пероральному введению, повышение непрерывности введения препарата за счет обеспечения доставки агентов с коротким биологическим периодом полувыведения и предотвращение раздражения желудочно-кишечного тракта вследствие воздействия фармацевтически активных агентов, консервантов, таблетированных агентов и тому подобное. Наиболее важным фактором является то, что местная доставка потенциально привлекательна для эффективного лечения состояний, которые являются локальными по своей природе (или которые имеют локальные проявления), как системно, так и локально при одинаковых режимах лечения. Поэтому эффективные составы для доставки фармацевтических агентов являются чрезвычайно востребованными.

Несмотря на то что были предложены различные составы для чрезкожной доставки определенных фармацевтически активных агентов, существует потребность в улучшении доставки косметических и фармацевтических агентов в кожу для локального лечения кожных состояний и заболеваний. В частности, состав должен легко наноситься локально в соответствующем количестве, чтобы обеспечить быстрое прохождение активного агента через кожу в нужный участок, иметь приятный запах и внешний вид и не требовать очистки для удаления агента.

Обеспечение комбинации этих желательных характеристик является затруднительным.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к составу, предназначенному для локальной доставки по меньшей мере одного косметического или фармацевтического агента или обоих агентов. Указанный состав содержит по меньшей мере два биологически совместимых органических растворителя, полярный липид, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, воду, мочевину и загуститель. Органические растворители включают сложный эфир и двухатомный и/или многоатомный спирт. Состав содержит примерно от 2 до примерно 30% по массе сложного эфира и примерно от 0.5 до 20% по массе двухатомного и/или многоатомного спирта.

Настоящее изобретение относится также к способу доставки активного агента в эпидермис или ногтевую ткань человека или животного или через эти ткани, при этом указанный способ включает локальное нанесение на кожу или ногтевую ткань человека или животного состава, содержащего косметический и/или фармацевтически активный агент, и состава, описанного выше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к составу, содержащему вышеописанный состав для доставки и косметически и/или фармацевтически активный агент. рН состава, содержащего активный агент, обычно составляет примерно от 5.5 до примерно 7.5.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения состава, пригодного для подкожной доставки косметического и/или фармацевтически активного агента, который включает:

а. Растворение полярного липида по меньшей мере в двух биологически совместимых органических растворителях, включающих по меньшей мере один сложный эфир и по меньшей мере один двухатомный или многоатомный спирт;

б. Добавление одного или нескольких поверхностно-активных веществ в раствор из стадии (а);

в. Растворение косметического и/или фармацевтически активного состава в смеси растворителей, полярного липида и поверхностно-активных веществ из стадии (б);

г. Добавление мочевины и по меньшей мере одного загустителя в воду;

е. Объединение составов из стадий (в) и (г) и корректирование рН примерно от 5.5 до 7.5 в случае необходимости,

Настоящее изобретение относится также к составу, полученному вышеописанным способом.

Другие достоинства и недостатки настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники из следующего подробного описания, в котором указаны и описаны только предпочтительные варианты реализации исключительно в целях иллюстрации лучшего варианта реализации изобретения. Следует понимать, что изобретение может иметь другие варианты реализации, а некоторые его детали могут иметь различные очевидные модификации без отклонения от сути изобретения. В соответствии с этим приведенное описание следует рассматривать только как иллюстративное, но не ограничительное.

ЛУЧШИЕ И РАЗЛИЧНЫЕ ВАРИАТЫ РЕАЛИЗАЦИИ

Термин "локальное нанесение", используемый в настоящем описании, означает непосредственное наложение или размазывание по эпидермальной или ногтевой ткани, в частности, по наружной поверхности кожи, ногтей или оболочке, включая кожу или оболочку оральной, ректальной или вагинальной полости.

Термин "безопасное и эффективное количество", используемый в настоящем описании, означает достаточное количество состава, обеспечивающее желаемую локальную терапевтическую активность и воздействие с разумным отношением польза/риск, которое имеет место при любом лекарственном лечении. В рамках обоснованной клинической оценки применяемое количество активного агента изменяется в зависимости от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, продолжительности лечения, применяемых специфических активных ингредиентов, их концентрации, состояния пациента, применяемых одновременно других терапевтических средств и аналогичных факторов в пределах конкретных знаний и опыта пациента или лечащего врача.

Термин "токсикологически или фармакологически приемлемый", используемый в настоящем описании, включает фармацевтически активные агенты, а также другие совместимые препараты, медикаменты или инертные ингредиенты, пригодные для применения в контакте с тканями человека или низших животных, не вызывающие излишнего токсикоза, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и обеспечивающие разумное отношение польза/риск.

Термин "содержащий", используемый в настоящем описании, означает, что различные другие совместимые косметические агенты, препараты и медикаменты, а также инертные ингредиенты, окклюзионные агенты и косметические наполнители могут быть совместно использованы в составах и способах согласно настоящему изобретению, если применяют улучшение критического бинарного проникновения наполнителя и косметически или фармацевтически активного агента. Таким образом, термин "содержащий" охватывает и включает более ограничительные термины "состоящий из" и "состоящий в основном из", которые означают применение основных ингредиентов в контексте настоящего описания.

Термин "пораженные участки", используемый в настоящем описании, означает локализованный участок патологии, дискомфорта, инфекции, воспаления или повреждения и непосредственно окружающую его зону.

Термин "участки нанесения", используемый в настоящем описании, означает область, пригодную для нанесения при помощи механического устройства, обеспечивающего длительное выделение, или повязки, например, за ухом, на руке, на спине, на верхней части стопы и т.п.

Термин "усиление проникновения", используемый в настоящем описании, означает, что бинарные носители, усиливающие проникновение, согласно данному изобретению обеспечивают существенно более высокую степень трансэпидермальной, подногтевой или подкожной доставки вводимого активного агента, чем другие составы с такой же химической активностью. Этот последний аспект является важным, поскольку изменение растворимости косметических или лекарственных агентов в различных наполнителях обязательно оказывает влияние на их транспортировку через кожу или ногти. Так, например, если препарат растворим в наполнителе А до 24%, а в наполнителе В - до 4%, и составы сравнивают по процентной концентрации, а не по химической активности, то носитель с более низкой растворимостью покажет кажущееся шестикратное отличие в доставке от носителя с большей растворимостью. Простейший способ обеспечить равную химическую активность, чтобы оценить усиление проникновения, заключается в применении насыщенных растворов или растворов с одинаковым процентом насыщения фармакологически активного агента в различных наполнителях.

Термин "практически не содержит", используемый в настоящем описании, означает, что состав, усиливающий проникновение согласно настоящему изобретению, содержит примерно менее 19%, предпочтительно примерно менее 3.5%, более предпочтительно примерно менее 1%, и наиболее предпочтительно примерно менее 0.5% какого-либо конкретного соединения или члена группы соединений, описываемой данным термином.

Все проценты и отношения, приведенные в данном описании, относятся к массе всего состава, если не указано иного.

Термины "активный", "фармацевтически активный", "фармакологически активный", "фармацевтический агент", "фармакологический агент", "фармацевтически или фармакологически активный агент", "химический агент" и "терапевтический агент" в настоящем описании используются как синонимы.

Составы согласно настоящему изобретению содержат косметический агент и/или фармацевтически активный агент, способный вырабатывать или проявлять локальную активность в бинарном наполнителе или носителе. Наполнитель или носитель содержит полярный липид, в частности лецитин или фосфатидилхолин, два биологически совместимых органических растворителя, один из которых выбран из группы сложных эфиров, а другой - из группы жидких двухатомных или многоатомных спиртов, а также консервант, воду, загуститель и мочевину и имеет рН примерно от 5.5 до 7.5, предпочтительно - от 6.0 до 7.0. Составы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать другие компоненты, которые уменьшают раздражение кожи или повышают их косметическую привлекательность или приемлемость, например, пигменты, ароматизаторы, отдушки и т.п.

Используемые типичные полярные липиды представляют собой лецитин и фосфатидилхолин. Предпочтительно используют лецитин или фосфатидилхолин высокого качества, фармацевтической марки. Соответствующий лецитин или фосфатидилхолин можно получить в форме серийно выпускаемых соевого лецитина или соевого фосфатидилхолина. В составе согласно настоящему изобретению предпочтительно используют соевый лецитин.

Биологически совместимые сложноэфирные растворители могут представлять собой любой нетоксичный сложный эфир, в котором можно растворить полярный липид, косметически или фармацевтически активное соединение и мочевину и который в качестве солюбилизирующего наполнителя способствует переносу косметически или фармацевтически активных соединений через кожу млекопитающего.

Указанные сложные эфиры обычно представляют собой сложные моноэфиры жирных кислот, которые образуются в результате замещения алкильной группой одноатомного спирта активного водорода жирной кислоты, содержащей от 4 до 22 атомов углерода, более типично - от 8 до 18 атомов углерода, в конкретном примере - 12 атомов углерода. Жирная кислота может быть насыщенной или ненасыщенной, более типично - насыщенной. Одноатомный спирт типично содержит от 2 до 8 атомов углерода, более типично - от 2 до 5 атомов углерода, в конкретном примере 3 атома углерода.

Приемлемые сложные эфиры для этой цели включают, в частности, но без ограничения сложные изопропиловые эфиры. Сложный эфир предпочтительно представляет собой изопропилмиристат или изопропилпальмитат, особенно предпочтительно изопропилмиристат.

Биологически совместимые органические двухатомные и многоатомные спиртовые растворители могут представлять собой любой нетоксичный двухатомный и многоатомный спирт, в котором полярный липид и активное соединение являются растворимыми, и который в качестве солюбилизирующего наполнителя способствует переносу косметически или фармацевтически активных соединений через кожу млекопитающего. Приемлемые для этой цели двухатомные и многоатомные спирты включают, в частности, но без ограничения, диолы и триолы. Такие спирты типично содержат от 3 до 8 атомов углерода, более типично - от 3 до 5 атомов углерода и являются насыщенными спиртами. Многоатомный спирт предпочтительно представляет собой пропиленгликоль или глицерин, при этом пропиленгликоль является наиболее предпочтительным.

Составы согласно настоящему изобретению типично содержат примерно от 2 до 30% по массе, более типично - от 4 до 10% по массе сложного эфира и примерно от 0.5 до примерно 20% по массе, более типично - от 1 до примерно 20% по массе и еще более типично - от 1 до примерно 10% по массе спирта. Многие составы содержат примерно от 2 до примерно 20% по массе или от 2 до примерно 10% по массе спирта. Составы согласно настоящему изобретению вызывают раздражение кожи в меньшей степени.

Для получения состава согласно настоящему изобретению полярный липид обычно растворяют в сложном органическом эфирном растворителе и двух- или многоатомном спиртовом растворителе при соотношении масс примерно от 5:1:1 до 1:5:5. Предпочтительно полярный липид, сложный органический эфир и двух- или многоатомный спирт смешивают в равном отношении масс. Так, например, в одном из вариантов реализации изобретения соевый лецитин, изопропилмиристат и пропиленгликоль смешивают в равном отношении масс и перемешивают до равномерного распределения лецитина Полученный состав называют смесью растворителей и полярного липида.

В зависимости от природы косметически или фармацевтически активного соединения и желаемых характеристик конечного состава в состав можно включить поверхностно-активное вещество с концентрацией примерно 1-20% по массе относительно массы конечного состава. Установлено, что для состава, содержащего поликатионный активный агент, согласно настоящему изобретению предпочтительными являются неионогенные или катионные поверхностно-активные вещества. С другой стороны, в случае наличия других активных ингредиентов вполне приемлемыми являются анионные, катионные или неионогенные поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой поверхностно-активное вещество, которое является приемлемым для введения in vivo и не вызывает нежелательных побочных эффектов. Одним из предпочтительных поверхностно-активных веществ является докузат натрия и его более водорастворимая форма - докузат натрия/бензоат. Другими пригодными ионогенными или неионогенными поверхностно-активными веществами являются, в частности, полисорбат 80, Tween 80, докузат кальция, тетрадецилтриметиламмоний бромид, пентаоксиэтиленгликолевый монодециловый эфир или триэтаноламинлаурет сульфат. После того как поверхностно-активное вещество тщательно диспергировано в смеси растворителя и полярного липида, можно добавить и растворить косметически или фармацевтически активное соединение.

Дозировка косметического или фармацевтического агента, разумеется, изменяется в зависимости от известных факторов, в частности, от косметических или фармацевтических характеристик конкретного агента, возраста, состояния здоровья и веса пациента, природы и силы симптомов, вида одновременно проводимого лечения, частоты лечения и желаемого эффекта. Суточная доза активного ингредиента может составлять примерно от 0.001 до 1000 миллиграмм (мг) на килограмм массы тела, при этом более типичная доза составляет от 0.1 до примерно 30 мг/кг.

Активный агент типично присутствует в количестве примерно от 0.001 до примерно 30%, более типично - примерно от 0.001 до примерно 20% и еще более типично - примерно от 0.5 до примерно 12% по массе относительно общей массы системы доставки и активного агента. Для твердых активных ингредиентов это наиболее просто обеспечить путем нагрева аликвоты смеси поверхностно-активного вещества, растворителя и полярного липида, добавления активного компонента в количестве примерно от 0.01% до примерно 30% по массе относительно массы смеси поверхностно-активного вещества, растворителя и полярного липида и перемешивания до полного растворения. Так, в частности, примерно 1-20 г нифедипина в порошкообразной форме добавляют примерно к 100 г нагретой смеси соевого лецитина, изопропилмиристата и пропиленгликоля с отношением 1:0.5:0.5 и растворяют при перемешивании.

Некоторые примеры активных агентов включают сосудорасширяющие агенты, в частности, нитроглицерин и нифедипин; противомикробные и противогрибковые агенты, в частности циклопирокс, итраконазол, метронидазол, миконазол и аллиламины, в частности нафтифин, тербинафин и их соли; ингибиторы роста или пролиферации клеток, в частности 2-дезокси-D-глюкозу; ингибиторы транспортировки полиаминов; ингибиторы синтеза полиаминов; индукторы антизимов; агенты, декальцинирующие кожу, в частности, молочную кислоту; противовоспалительные агенты, в частности ибупрофен и кетопрофен; местные анастетики, в частности лидокаин; стероидные противовоспалительные соединения, в частности кортизон; пептиды, белки или гормоны, в частности фактор активации тромбоцитов 4; антагонисты вещества Р, в частности капсацин; миорелаксанты, в частности циклобензаприн; противовоспалительные анальгетики, в частности диклофенак натрия, и ингибиторы фосфодиэстеразы, в частности суденифил.

В случае использования летучего активного агента или белковоподобного активного агента добавление активного агента в относительно теплый раствор смеси поверхностно-активного вещества, растворителя и полярного липида обычно является нежелательным, поскольку это может уменьшать содержание активного агента в конечном составе.

Так, например, в случае активного нитроглицерина, активный агент применяют в форме 10% концентрации в пропиленгликоле, которую можно непосредственно добавлять в смесь полярного липида, растворителя и поверхностно-активного вещества.

Содержание сосудорасширяющего агента для лечения заболеваний периферической артериальной системы, включая болезнь Рейно (Raynaud′s), диабетическую парестезию и ночные судороги ног, обычно составляет примерно от 0.2 до примерно 1.8% состава.

Содержание противомикробного или противогрибкового агента для лечения инфекционных заболеваний кожи и ногтей, включая онихомикоз, эпидермофитию стоп, розацеа и микоз влагалища, обычно составляет примерно от 0.5 до примерно 12% по массе.

Содержание ингибитора роста или пролиферации клеток для лечения старческого кератоза составляет примерно от 0.001 до примерно 10% по массе.

Содержание ингибитора транспорта полиаминов обычно составляет примерно от 0.001 до примерно 5% по массе. Содержание ингибитора синтеза полиаминов для лечения аутоиммунных заболеваний, включая кожную красную волчанку, крапивницу, псориаз, атопический дерматоз, обычно составляет примерно от 0.001 до примерно 5% по массе.

Содержание агента, декальцинирующего кожу, в частности, молочной кислоты, для лечения сухости кожи, включая ксероз, склеродермию, ихтиоз, обычно составляет примерно от 0.5 до примерно 10% по массе.

Следует понимать, что можно также применять два или более различных типов активных агентов для одновременного лечения нескольких состояний. Так например, два или несколько активных агентов можно одновременно использовать для лечения воспалительных, аутоиммунных, инфекционных состояний и/или сухости кожи.

После добавления косметически или фармацевтически активного соединения в смесь поверхностно-активного вещества, растворителя и полярного липида можно добавить некоторое количество мочевины, предпочтительно в форме загущенного водного раствора. Мочевину обычно добавляют в таком количестве, чтобы ее концентрация составляла примерно от 1 до примерно 15%, более типично примерно от 5 до 10% по массе относительно массы конечного состава.

Загуститель выбирают из общего Национального Справочника загустителей (National Formulary thickening agents), включая, в частности, но без ограничения молекулярных масс соответствующих полимеров, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, карбомер и метилцеллюлозу. Содержание загустителя обычно составляет примерно от 0.5 до примерно 5% по массе.

Так, в одном из примеров около 5 г 10% водного раствора мочевины, содержащего 0.7% карбомера 934, добавляют примерно в 100 г смеси поверхностно-активного вещества, растворителя и полярного липида с растворенным фармацевтически активным соединением. В некоторых случаях фармацевтически активный агент легче растворяется, если его добавлять после добавления водного раствора мочевины, в других случаях - перед добавлением водного раствора мочевины. Во любом случае, специалист в данной области техники, ознакомленный с данным изобретением, может легко сделать соответствующий выбор в зависимости от конкретного приготавливаемого состава и характеристик растворения конкретного растворяемого косметически или фармацевтически активного соединения. Если активный агент представляет собой белок, необходимо проверить сохранение биологической активности этого белка после воздействия соответствующей концентрации мочевины, используемой в составе, поскольку известно, что хаотропные свойства мочевины вызывают денатурацию некоторых белков. Такой анализ может легко провести специалист в данной области техники.

После приготовления вышеуказанного состава с косметически или фармацевтически активным агентом корректируют величину рН, обычно в пределах примерно от 5.5 до примерно 7.5, и более типично от 6.0 до 7.0. Это можно быть достигнуто, например, при добавлении основания, в частности, водного гидроксида натрия и троламина, поскольку составы первоначально имеют кислый рН. Однако, если фармацевтически активный агент имеет тенденцию к образованию сильно щелочных растворов, желательно добавлять кислоту для уменьшения рН. Для этого можно использовать кислоту, в частности лимонную кислоту, или биологический буфер, такие как, карбонат натрия или фосфат калия. При рН в пределах примерно 5.5-7.5 состав загущается и образует однородный вязкий гель, пригодный для локального нанесения.

В одном из вариантов реализации изобретения получают состав с сосудорасширяющим агентом, в частности с нитроглицерином. Такой состав быстро проникает через кожу и обеспечивает локальное расширение сосудов, увеличение кровотока и восстановление нормальной температуры в конечностях с низким кровотоком. В другом варианте реализации изобретения получают состав с антибактериальным агентом. Такой состав быстро проникает через кожу или несколько медленнее через ногти, чтобы обеспечить локальную доставку для уничтожения проникающих микроорганизмов, в частности грибков или бактерий.

При помощи стандартных экспериментов, используя указанные компоненты данного состава, специалист в данной области техники, ознакомленный с настоящим изобретением, может приготовить специфические гели практически любого активного ингредиента или их комбинации для широкой области типичных применений. Кроме того, следует понимать, что указанные составы могут содержать вспомогательные агенты, в том числе традиционно известные и/или применяемые в данной области техники, в частности, но без ограничения, консерванты и ароматизаторы.

Для простоты изготовления удобно вначале приготовить гелеобразный состав, называемый в данном описании "MQX-GEL", который можно использовать для добавления к другим компонентам рецептуры конечного состава, предназначенного для локального введения. Существует несколько возможных составов MQX-GEL. Так, например, MQX-GEL можно получить путем смешивания лецитинового органогеля (lecithin organogel, L.O.) в форме смеси лецитина, изопропилмиристата и пропиленгликоля с отношением масс 1:1:1 с маслом LID (смесь L.O. и докузата натрия с отношением масс 1:1), растворения в этой смеси дополнительного поверхностно-активного вещества или порошкообразного докузата натрия и последующего добавления загущенной водной мочевины.

В одном из вариантов состава MQX-GEL конечные концентрации составляют: L.O.=30%, докузат натрия = 9%, мочевина = 5%, загуститель = 1% и вода = 55%. Эти отношения можно легко изменить, чтобы получить следующие конечные содержания каждого компонента: L.O.=15-50%, докузат натрия и/или другое поверхностно-активное вещество = 3-15%, мочевина = 1-15%, загуститель = 0.5-5% и вода = 40-65%. Затем в MQX-GEL можно добавлять другие растворенные активные ингредиенты. Наполнители, которые могут быть пригодными для повышения растворимости активного ингредиента, включают L.O., пропиленгликоль, изопропилмиристат, масло перечной мяты, глицерин и/или полиэтиленгликоль. Затем путем тщательного перемешивания различных компонентов получают однородную смесь.

После приготовления вышеописанных составов их применение заключается в простом нанесении на пораженные участки, на которых желательна подкожная доставка фармацевтически активного агента. Так, например, в случае болезни Рейно составы, содержащие нитроглицерин, втирают в пораженные участки, в частности в пальцы рук. Применение повторяют при появлении симптомов или в качестве профилактического лечения непосредственно перед возможным появлением симптомов. При использовании составов, приготовленных согласно настоящему изобретению, нормальный кровоток в пальцах пациента, страдающего болезнью Рейно, восстанавливался при применении в течение пяти минут.

В другом аспекте настоящего изобретения противогрибковое противомикробное соединение вводят в состав для нанесения на ногти пальцев ног, зараженные грибком. После девятимесячного курса лечения пациенты и доктора в различных регионах страны подтвердили почти полное уничтожение грибковой инфекции. Это отличается от результатов, наблюдаемых при применении существующих серийно выпускаемых составов для локального нанесения с тем же самым активным ингредиентом, который обеспечивает весьма умеренное снижение грибковой инфекции за такой же период времени.

Еще одним показанием для применения органогелевых составов согласно настоящему изобретению является лечение псориаза ногтей. Применяемые в этом случае активные ингредиенты включают одно или несколько соединений, полезных для лечения псориаза, обычно в количестве примерно от 0.0005 до 10% в зависимости от типа агента, в частности, кортикостероидов (клобетазол пропионат примерно от 0.005 до примерно 0.05%, бетаметазон дипропионат примерно от 0.005 до примерно 0.05%, дифлоразон диацетат примерно от 0.005 до примерно 0.05%, хальцинонид примерно от 0.01 до примерно 0.1%, дезоксиметазон примерно от 0.005 до примерно 0.5%, триамцинолон ацетонид примерно от 0.01 до примерно 0.5%), антипролиферативные противораковые агенты (фтороурацил, метотрексат, ингибиторы синтеза и транспортировки полиаминов, индукторы антизимов, при этом содержание каждого компонента составляет примерно от 0.5 до примерно 5.5%), ретиноиды (тазаротен, ацетретин), аналоги витамина D (кальципотриен); комбинации этих агентов, а также комбинацию с противогрибковым агентом (например, миконазол, циклопирокс, тербинафин, при этом содержание каждого компонента составляет примерно от 0.5 до примерно 10%).

В другом аспекте настоящего изобретения получают состав, содержащий антибактериальный агент, например, при помощи включения бацитрацина или другого соответствующего антибиотика. Это позволяет вводить антибактериальный агент в зоны инфекции, вызванной колотыми ранами.

В общем случае составы согласно настоящему изобретению имеют концентрацию активного соединения примерно от 0.001 до 30% по массе. Кроме того, настоящее изобретение включает составы, содержащие несколько активных ингредиентов, которые могут быть введены пациенту, нуждающемуся в лечении несколькими активными агентами в одном локализованном участке. Так, например, состав, содержащий сосудорасширяющий агент и противогрибковый агент, обеспечит лечение грибковой инфекции и будет способствовать долгосрочному выздоровлению за счет восстановления кровотока и снабжения пораженного участка питательными веществами.

Предполагается, что составы согласно настоящему изобретению наносят локально с необходимой частотой, если локальные реакции или токсичность активного ингредиента не становятся проблемой. Так, например, при введении противоопухолевого соединения может потребоваться более жесткий контроль нанесения, чем при введении уже метаболизированного нетоксичного соединения такого, как кетопрофен. В последнем случае пациент, нуждающийся в соответствующем лечении, может по мере необходимости наносить состав, чтобы снизить местные болевые ощущения или воспаление.

Приведенное выше описание относится к общим принципам приготовления и применения составов согласно настоящему описанию. Далее следуют примеры, которые более конкретно показывают возможности практической реализации изобретения. Однако следует понимать, что область распространения изобретения, определяемая прилагаемой формулой изобретения, не ограничивается специфическими деталями следующих примеров. Кроме того, следует понимать, что содержание активных и других ингредиентов в специфических составах может отличаться по меньшей мере на 10% от соответствующих значений, указанных в описании и формуле изобретения, сохраняя при этом объективную эквивалентность конкретным описанным составам.

В качестве дополнительной иллюстрации настоящего изобретения представлены следующие неограничительные примеры.

ПРИМЕР 1 - Приготовление MQX-GEL

  500 г Масло LID* 50 г Лецитиновый органогель** (L.O.) 100 г Порошкообразный докузат натрия 50 г Мочевина 50 г Загуститель 5 г Дистиллированная вода 245 мл * Масло LID представляет собой смесь лецитинового органогеля и докуазата натрия с отношением масс 1:1. ** L.O. представляет собой смесь лецитина, изопропилмиристата и пропиленгликоля с отношением масс 1:1:1.

1. LID добавили к L.O. и нагрели.

2. Добавили порошкообразный докузат натрия и перемешали смесь до однородного состояния.

3. Загуститель и мочевину полностью растворили в воде, нагрели и добавили в смесь из стадии 2 при перемешивании.

4. Откорректировали рН в пределах от 6.5 до 6.9.

MQX-GEL можно также просто получить следующим образом:

  1000 г L.O. 250 г Порошкообразный бензоат   докузата натрия 150 г Мочевина 100 г Загуститель 10 г Дистиллированная вода 490 мл

L.O. нагрели, добавили порошкообразный бензоат докузата натрия и перемешивали в нагретом L.O. до получения чистого раствора. Нагрели воду и растворили в воде загуститель и мочевину, затем загущенный раствор мочевины тщательно смешали с раствором L.O., содержащим докузат натрия. В результате получили плотный, прозрачный гель желтого цвета с рН около 6.0.

Еще один способ получения MQX-GEL заключается в следующем:

  1000 г L.O. 100 г LID 300 г Мочевина 100 г Загуститель 10 г Дистиллированная вода 490 г

LID и L.O. хорошо перемешали, приготовили нагретый водный раствор загустителя и мочевины и добавили его в раствор LID-L.O. В результате получили плотный, прозрачный гель желтого цвета с рН около 6.0.

ПРИМЕР 2 - Приготовление геля, содержащего 1.2% нитроглицерина

  500 г Нитроглицерин (в виде 10% активного агента в пропиленгликоле или 54.0 г пропиленгликоля) 6.0 г Лецитиновый органогель (L.O.) 90.0 г Докузат натрия 22.6 г Мочевина 25.1 г Карбомер 934 3.5 г Метилцеллюлоза 4.4 г Дистиллированная вода 294.4 г

1. Докузат натрия добавили в L.O. и перемешали для получения прозрачного раствора.

2. В раствор с операции 1 добавили нитроглицерин (в виде 10% активного агента в пропиленгликоле).

3. Добавили мочевину в дистиллированную воду при нагревании и перемешали для получения однородного раствора.

4. Для загущения водного раствора мочевины из стадии 3 добавили карбомер 934 и метилцеллюлозу.

5. Лецитиновый органогель с активным компонентом с операции 2 объединили с загущенным водным раствором мочевины с операции 4, получив однородную смесь.

6. Откорректировали рН до 6.5 разбавленным водным NaOH, получив прекрасный густой гель.

ПРИМЕР 3 - Приготовление геля, содержащего 0.5% нитроглицерина

  500 г Нитроглицерин (в виде 10% активного агента в пропиленгликоле или 22.5 г пропиленгликоля) 2.5 г Лецитиновый органогель (L.O.) 125.0 г Докузат натрия 22.6 г Мочевина 25.1 г Карбомер 934 3.5 г Метилцеллюлоза 4.4 г Дистиллированная вода 294.4 г

Использовали такой же способ смешивания ингредиентов, как и описанный в примере 2.

MQX-GEL можно получить также с другими соотношениями трех компонентов лецитинового органогеля. В следующем примере в смеси лецитинового органогеля (L.O. №2), представляющего собой смесь лецитина, изопропилмиристата и пропиленгликоля с отношением 1:0.9:0.1 по массе, с маслом LID (смесь L.O. №2 и докузата натрия с отношением масс 1:1) растворили дополнительное поверхностно-активное вещество и/или порошкообразный докузат натрия, а затем добавили загущенную водную мочевину.

В данном варианте состава MQX-GEL конечные концентрации составляют: L.O. №2 = 25%, докузат натрия = 10%, мочевина = 10%, загуститель = 1% и вода = 54%. Эти отношения можно легко изменить, чтобы получить следующие конечные содержания каждого компонента: L.O. №2 = 15-50%, докузат натрия и/или другое поверхностно-активное вещество = 3-15%, мочевина = 1-15%, загуститель = 0.5-5% и вода = 40-65%. Затем в MQX-GEL можно добавлять другие растворенные активные ингредиенты. Наполнители, которые могут быть использованы для повышения растворимости активного ингредиента, включают L.O. №2, пропиленгликоль, изопропилмиристат, масло перечной мяты, глицерин и/или полиэтиленгликоль. Затем путем тщательного перемешивания различных компонентов получают однородную смесь.

ПРИМЕР 4 - Приготовление другого состава геля, содержащего 1.2% нитроглицерина

  500 г Нитроглицерин (в виде 10% активного агента в пропиленгликоле или 54.0 г пропиленгликоля) 6.0 г L.O. №2 115.0 г Докузат натрия 45.0 г Мочевина 45.0 г Карбомер 934 3.5 г Метилцеллюлоза 4.4 г Дистиллированная вода 227.1 г

Использовали такой же способ смешивания ингредиентов, как и описанный в примере 2.

ПРИМЕР 5 - Приготовление геля, содержащего 0.5% нитроглицерина

  500 г Нитроглицерин (в виде 10% активного агента в пропиленгликоле или 22.5 г пропиленгликоля) 2.5 г L.O. №2 150.0 г Докузат натрия 45.0 г Мочевина 45.0 г Карбомер 934 3.5 г Метилцеллюлоза 4.4 г Дистиллированная вода 227.1 г

Использовали такой же способ смешивания ингредиентов, как и описанный в предыдущем примере.

ПРИМЕР 6 - Приготовление геля, содержащего 0.8% циклопирокса

    Циклопирокс 40.0 г L.O. №2 128.9 г Докузат натрия 45.0 г Мочевина 45.0 г Карбомер 934 2.6 г Метилцеллюлоза 1.5 г Дистиллированная вода 237.0 г

1. Докузат натрия добавили в L.O. №2 и перемешали для получения прозрачного раствора.

2. В раствор из стадии 1 добавили циклопирокс.

3. Добавили мочевину в дистиллированную воду при нагревании и перемешивали для получения однородного раствора.

4. Для загущения водного раствора мочевины с операции 3 добавили карбомер 934 и метилцеллюлозу.

5. Лецитиновый органогель с активным компонентом с операции 2 объединили с загущенным водным раствором мочевины с операции 4, получив однородную смесь.

6. Откорректировали рН до 6.5 разбавленным водным NaOH, получив прекрасный густой гель.

ПРИМЕР 7 - Приготовление геля, содержащего 15% молочной кислоты

  500 г Молочная кислота 2.5 г L.O. №2 118.9 г Докузат натрия 30.0 г Мочевина 45.0 г Карбомер 934 2.6 г Метилцеллюлоза 1.5 г Дистиллированная вода 232.0 г

Использовали такой же способ приготовления, как и описанный в примере 6.

ПРИМЕР 8 - Приготовление геля, содержащего 8% циклопирокса и 1% нитроглицерина

  500 г Нитроглицерин (в форме 10% активного агента в пропиленгликоле или 22.5 г пропиленгликоля) 5.0 г Циклопирокс 40.0 г L.O. №2 115.0 г Докузат натрия 35.0 г Мочевина 35.0 г Карбомер 934 2.8 г Метил целлюлоза 1.7 г Дистиллированная вода 220.5 г

1. Докузат натрия добавили в L.O. №2 и перемешали для получения прозрачного раствора.

2. В раствор с операции 1 добавили циклопирокс и 10% раствор нитроглицерина в пропиленгликоле.

3. Добавили мочевину в дистиллированную воду при нагревании и перемешивали для получения однородного раствора.

4. Для загущения водного раствора мочевины с операции 3 добавили карбомер 934 и метилцеллюлозу.

5. Лецитиновый органогель с активным компонентом с операции 2 объединили с загущенным водным раствором мочевины с операции 4, получив однородную смесь.

6. Откорректировали рН до 6.5 разбавленным водным NaOH, получив прекрасный густой гель.

ПРИМЕР 9 - Приготовление геля, содержащего 10% ибупрофена и 0.5% нитроглицерина

  500 г Нитроглицерин (в форме 10% активного агента в пропиленгликоле или 22,5 г пропиленгликоля) 2.5 г Ибупрофен 50.0 г L.O. №2 135.0 г Докузат натрия 15.0 г Мочевина 35.0 г Карбомер 934 2.8 г Метилцеллюлоза 1.7 г Дистиллированная вода 220.5 г

1. Докузат натрия и ибупрофен добавили в L.O. №2 и перемешали для получения прозрачного раствора.

2. В раствор из стадии 1 добавили нитроглицерин в форме 10% раствора в пропиленгликоле.

3. Добавили мочевину в дистиллированную воду при нагревании и перемешивали для получения однородного раствора.

4. Для загущения водного раствора мочевины с операции 3 добавили карбомер 934 и метилцеллюлозу.

5. Лецитиновый органогель с активным компонентом с операции 2 объединили с загущенным водным раствором мочевины с операции 4, получив однородную смесь.

6. Откорректировали рН до 6.5 разбавленным водным NaOH, получив прекрасный густой гель.

ПРИМЕР 10 - Приготовление геля, содержащего 5.0% 2-деокси-D-глюкозы

  500 г 2-деокси-D-глюкоза 25.0 г L.O. №2 128.9 г Докузат натрия 45.0 г Мочевина 45.0 г Карбомер 934 2.6 г Метилцеллюлоза 1.5 г Дистиллированная вода 252.0 г

1. Докузат натрия и ибупрофен добавили в L.O. №2 и перемешали для получения прозрачного раствора

2. В раствор из стадии 1 добавили 2-деокси-D-глюкозу.

3. Добавили мочевину в дистиллированную воду при нагревании и перемешивали для получения однородного раствора.

4. Для загущения водного раствора мочевины с операции 3 добавили карбомер 934 и метилцеллюлозу.

5. Лецитиновый органогель с активным компонентом с операции 2 объединили с загущенным водным раствором мочевины с операции 4, получив однородную смесь.

6. Откорректировали рН до 6.5 разбавленным водным NaOH, получив прекрасный густой гель.

Ниже указаны дополнительные составы для лечения онихомикоза, которые можно приготовить по аналогии с примером 6.

ПРИМЕР 11 - Состав геля, содержащего 2% миконазола

По аналогии с примером 6 приготовили состав, содержащий 2% миконазола нитрата, 48.5% дистиллированной воды, 10% мочевины, 0.45% карбопола, 8.8% изопропилмиристата, 9.8% лецитина, 19.1% докузата натрия, 0.4% полисорбата 80, 1% пропиленгликоля, 0.8% троламина и 0.12% 1.0 Н NaOH.

ПРИМЕР 12 - Состав геля, содержащего 2% нафтифина

По аналогии с примером 6 приготовили состав, содержащий 2% нафтифина, 48.5% дистиллированной воды, 10% мочевины, 0.45% карбопола, 88% изопропилмиристата, 9.8% лецитина, 19.1% докузата натрия, 0.4% полисорбата 80, 1% пропиленгликоля, 0.8% троламина и 0.12% 1.0 Н NaOH.

ПРИМЕР 13 - Состав геля, содержащего 5% тербинафина

По аналогии с примером 6 приготовили состав, содержащий 5% тербинафина гидрохлорида, 45.5% дистиллированной воды, 9.75% мочевины, 0.7% карбопола, 8.8% изопропилмиристата, 9.8% лецитина, 19.1% докузата натрия, 0.4% полисорбата, 80.1% пропиленгликоля, 0.8% троламина и 0.12% 1.0 Н NaOH.

ПРИМЕР 14 - Состав геля, содержащего 2% циклопирокса

По аналогии с примером 6 приготовили состав, содержащий 2% циклопироксоламина, 48.5% дистиллированной воды, 10% мочевины, 0.45% карбопола, 8.8% изопропилмиристата, 9.8% лецитина, 19.1% докузата натрия, 0.4% полисорбата, 80.1% пропиленгликоля, 0.8% троламина и 0.12% 1.0 Н NaOH.

ПРИМЕР 15 - Состав геля, содержащего 4% циклопирокса

По аналогии с примером 6 приготовили состав, содержащий 4% циклопироксоламина, 46.5% дистиллированной воды, 10% мочевины, 0.45% карбопола, 8.8% изопропилмиристата, 9.8% лецитина, 19.1% докузата натрия, 0.4% полисорбата 80, 1% пропиленгликоля, 0.8% троламина и 0.12% 1.0 Н NaOH.

ПРИМЕР 16 - Состав, содержащий 0.001% бетаметазона дипропионата и 2.5% метотрексата для лечения псориаза ногтей

По аналогии с примером 11 можно приготовить состав путем замены 2% миконазола на 0.001% бетаметазона дипропионата и 2.5% метотрексата.

ПРИМЕР 17 - Состав, содержащий 0.001% бетаметазона дипропионата, 2.5% метотрексата и 2% миконазола для лечения псориаза ногтей

По аналогии с примером 11 можно приготовить состав путем замены 2% миконазола на 0.001% бетаметазона дипропионата, 2.5% метотрексата и 2% миконазола.

В приведенном выше описании изложено и проиллюстрировано настоящее изобретение. При этом в описании показаны только предпочтительные варианты реализации изобретения, однако, как указано выше, следует понимать, что возможны изменения или модификации в пределах выраженных здесь общих принципов в соответствии с вышеприведенными положениями и/или профессиональными знаниями и опытом. Предполагается также, что в вышеприведенном описании изложены оптимальные варианты реализации изобретения, которые позволят другим специалистам в данной области техники использовать их или другие варианты, в том числе с различными модификациями, необходимыми для конкретных областей применения, или для описанных здесь областей применения. В соответствии с этим предполагается, что данное описание не ограничивает изобретения изложенными вариантами. Кроме того, предполагается, что прилагаемая формула изобретения включает также альтернативные варианты реализации.

Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном описании, включены в него в качестве ссылок во всех случаях и во всех целях, как если бы для каждой отдельной публикации, патента или патентной заявки было специально и отдельно указано, что они включены в качестве ссылок. В случае противоречий настоящее изобретение имеет преимущественную силу.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к составам для локальной доставки через кожу и ногти косметических и/или фармацевтических агентов. Предлагаемый состав содержит два биологически совместимых органических растворителя, полярный липид, один или несколько поверхностно-активных агентов, содержащих докузат, а также воду, мочевину и загуститель. При этом указанные органические растворители содержат сложный эфир, представляющий собой изопропиловый эфир жирной кислоты, содержащей от 4 до 22 атомов углерода, и пропиленгликоль в определенных количествах. Предлагается также способ получения указанного состава. В зависимости от используемого фармацевтического агента, состав может быть использован для лечения пациентов с различными заболеваниями, такими как, например, онихомикоз - при использовании миконазола, псориаз ногтей - при использовании бетаметазона дипропионата и метотрексата, болезнь Рейно - при использовании нитроглицерина. Предлагаемые составы обладают приятным запахом и тактильными характеристиками и обеспечивают быстрое проникновение активного вещества через кожу и/или ногти и эффективное действие его в требуемой локализации. 8 н. и 18 з.п. ф-лы.

1. Состав, подходящий для доставки по меньшей мере одного косметического агента, или фармацевтического агента, или обоих агентов через кожную или ногтевую ткань млекопитающего, который содержит два биологически совместимых органических растворителя, полярный липид, по меньшей мере один или несколько поверхностно-активных агентов, содержащих докузат, примерно от 40 до 65 мас.% воды, мочевину и загуститель, причем указанные органические растворители содержат сложный эфир и пропиленгликоль, и указанный состав содержит примерно от 2 до примерно 30% сложного эфира и примерно от 0.5 до примерно 20% пропиленгликоля, где указанный сложный эфир представляет собой изопропиловый эфир жирной кислоты, содержащей от 4 до 22 атомов углерода.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что сложный изопропиловый эфир представляет собой изопропилмиристат или изопропилпальмитат.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что полярный липид представляет собой по меньшей мере один из следующих: лецитин или фосфалидилхолин.

4. Состав по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один поверхностно-активный агент выбирают из группы, включающей докузат натрия, бензоат докузата натрия и докузат кальция.

5. Состав по п.1, отличающийся тем, что загуститель выбран из группы, включающей полиэтиленгликоль, метилцеллюлозу и карбомер.

6. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержание полярного липида составляет примерно от 6 до примерно 30% по массе, поверхностно-активного вещества примерно от 0.5 до примерно 19% по массе, мочевины примерно от 1 до примерно 15% по массе и загустителя примерно от 0.05 до примерно 5% по массе.

7. Состав по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один из следующих агентов: косметический агент, или фармацевтический агент, или оба указанных агента.

8. Состав по п.7, отличающийся тем, что содержание косметического агента, или фармацевтического агента, или обоих указанных агентов составляет примерно от 0.001 до примерно 30% по массе.

9. Состав по п.8, отличающийся тем, что имеет рН примерно от 5.5 до примерно 7.5, предпочтительно имеет рН примерно от 6 до примерно 7.

10. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительно по меньшей мере 0.2-1.8% сосудорасширяющего агента, такого как нитроглицерин.

11. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительно примерно от 1 до примерно 12% противомикробного агента.

12. Состав по п.11, отличающийся тем, что противомикробный агент выбран из группы, включающей циклопирокс, миконазол, итраконазол, метронидазол, аллиламин, тербинафин и нафтифин, а также их смесей и фармацевтически приемлемых солей.

13. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительно примерно от 0.001 до 10.0% ингибитора роста или пролиферации клеток, такого как 2-деокси-D-глюкоза.

14. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительно примерно 0.001-5.0% ингибитора транспортировки полиаминов или примерно 0.005-5.0% ингибитора синтеза полиаминов.

15. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительно примерно 0.001-5.0% индуктора антизимов.

16. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительно примерно 0.5-10% агента, декальцинирующего кожу, такого как молочная кислота.

17. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит дополнительно эффективное количество одного или нескольких агентов для лечения псориаза, таких как бетаметазон дипропионат и метотрексат.

18. Состав по п.17, отличающийся тем, что содержит дополнительно миконазол.

19. Состав по п.1, отличающийся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере два активных ингредиента.

20. Способ доставки активного агента в ткань эпидермиса человека или животного или через указанную ткань, который включает локальное нанесение на кожу человека или животного состава по п.7.

21. Способ лечения пациента, страдающего онихомикозом, включающий локальное нанесение состава по п.12 на ногти пациента, зараженные грибком.

22. Способ получения состава по п.1, подходящего для подкожной доставки фармацевтически активного вещества, включающий:
а. растворение полярного липида по меньшей мере в двух биологически совместимых органических растворителях, включающих по меньшей мере один сложный эфир и пропиленгликоль, где указанный сложный эфир представляет собой изопропиловый эфир жирной кислоты, содержащей от 4 до 22 атомов углерода;
б. добавление одного или нескольких поверхностно-активных веществ, содержащих докузат, в состав с операции (а);
в. растворение фармацевтически активного соединения в полученной в операции (б) смеси растворителей, полярного липида и поверхностно-активных веществ;
г. добавление в воду мочевины и одного или нескольких загустителей и
д. объединение составов с операции (в) и (г) и корректирование рН примерно от 5.5 до примерно 7.5 в случае необходимости; или
а. растворение полярного липида по меньшей мере в двух биологически совместимых органических растворителях, содержащих по меньшей мере один сложный эфир, представляющий собой изопропиловый эфир жирной кислоты, содержащей от 4 до 22 атомов углерода, и пропиленгликоль;
б. добавление одного или нескольких поверхностно-активных веществ, содержащих докузат, в состав с операции (а);
в. добавление в воду мочевины и одного или нескольких загустителей;
г. растворение фармацевтически активного соединения в загущенном водном растворе мочевины и
д. объединение составов с операции (б) и (г) и корректирование рН примерно от 5.5 до примерно 7.5 в случае необходимости.

23. Состав, полученный способом по п.22.

24. Способ лечения пациента, страдающего псориазом ногтей, включающий локальное нанесение на ногти пациента состава по п.17 или состава по п.18.

25. Способ лечения инфекций у пациента, включающий локальное нанесение пациенту состава по п.1, который дополнительно содержит эффективное количество антибиотика.

26. Способ лечения пациента, страдающего болезнью Рейно, включающий локальное нанесение пациенту состава по п.1, который дополнительно содержит эффективное количество нитроглицерина.