КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НОГТЕЙ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/4196 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2519664C2

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к лечению заболеваний ногтей и ногтевого ложа. В частности, изобретение относится к способам лечения таких нарушений, как онихомикоз или псориаз, поражающий ногти.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Онихомикоз, грибковое заболевание ногтевого блока, вызываемое дрожжами, дерматофитами или другими плесневыми грибками, составляет приблизительно 50% всех нарушений, поражающих ногти человека. Приблизительно в 80% случаев онихомикоза поражены ногти пальцев ног, в то время как оставшиеся 20% составляют случаи инфицирования ногтей пальцев рук. Симптомы данного заболевания включают расщепление, утолщение, затвердевание и огрубление ногтевых пластин.

Другим часто встречающимся нарушением ногтей является псориаз ногтей, поражающий до 50% пациентов, страдающих псориазом. Характерные симптомы псориаза ногтей включают точечное выкрашивание, проявляющееся в виде точечных ямок или ямок неправильной формы, расположенных на поверхности ногтевой пластины; изменение цвета ногтевого ложа; онихолиз или отслоение ногтевой пластинки от ногтевого ложа; подногтевой кератоз; или аномалии ногтя (ногтевой пластины). Другие заболевания и нарушения, поражающие ногти человека и других животных, включают онихию, онихокриптоз (вросший ноготь), ониходистрофию, онихогрифоз (искривление ногтевой пластины), онихолиз, онихомадезис (полную отслойку ногтей), онихофоз, онихоптоз (выпадение ногтя), паронихию, койлонихию, подногтевую гематому и ламинит.

Ногтевая пластина толстая, твердая и плотная и представляет собой очень труднопреодолимый барьер для проникновения лекарственного средства. Несмотря на то что материал ногтей по многим параметрам аналогичен роговому слою кожи, ноготь в основном состоит из твердого кератина, плотно сшитого дисульфидными мостиками, и приблизительно в 100 раз толще рогового слоя кожи.

Для лечения таких нарушений ногтей, как онихомикоз, были предложены различные виды местной терапии. Описаны лаки для ногтей, покрытия, средства для полировки ногтей, эмали и глянцы для ногтей. В патенте США No. 4957730, Bohn, описан лак для ногтей, содержащий нерастворимое в воде пленкообразующее вещество и противогрибковое соединение. В патенте США No. 5120530, Ferro, описан противогрибковый лак для ногтей, содержащий аморолфин в акриловом сополимере, содержащем четвертичные аммонийные группы. Вещество, образующее нерастворимую в воде пленку, представляет собой сополимеризат сложных эфиров акриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, имеющий низкое содержание четвертичных аммонийных групп. В патенте США No. 5264206, Bohn, описан маникюрный лак, обладающий противогрибковым действием, который содержит противогрибковое средство и нерастворимые в воде вещества, образующие пленку, включающие поливинилацетат, сополимер поливинилацетата и акриловой кислоты, сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты. В патенте США No. 5346692, Wohlrab, описан маникюрный лак для лечения онихомикоза, состоящий из пленкообразующего средства, вещества с противогрибковой активностью, и мочевины, и при нанесении лака из него высвобождаются противогрибковое средство и мочевина. Предпочтительный состав содержит производные целлюлозы в качестве пленкообразующего средства, клотримазол в качестве противогрибкового средства, дибутилфталат в качестве пластификатора, и смесь ацетона и этанола в качестве растворителя. В патенте США No. 5487776, Nimni, описана композиция маникюрного лака, который после испарения системы органических растворителей образует водопроницаемую пленку, содержащую гризеофульвин, и при этом часть гризеофульвина остается в растворе, а часть гризеофульвина присутствует в виде коллоидной суспензии. В патенте США No. 6143794, Chaudhuri, описана композиция для местного применения для лечения грибковых инфекций ногтей, которая содержит противогрибковое средство, растворитель, желирующее средство, средство, способствующее адгезии, пленкообразующее средство, поверхностно-активное вещество и возможно кератолитическое средство. Средство, способствующее адгезии, представляет собой полиуретан с терминальными гидроксильными группами, такой как полиолпреполимер-2. Во всех указанных патентах и публикациях описаны продукты, наносимые на ноготь, которые образуют на ногте самостоятельное покрытие или пленку, содержащую лекарственное средство, из которой указанное лекарственное средство должно проникать внутрь ногтя. Было доказано, что ни один из этих способов по существу не эффективен при лечении таких нарушений ногтей, как онихомикоз.

Для усиления проникновения через ноготь были предложены различные виды местной терапии с применением описанных химических соединений. В патенте США No. 5652256, Knowles, описано применение метилацетата в качестве соединения, усиливающего проникновение, в комбинации с нафтифином или сулконазолом и нафтифином, в составе геля для местного применения для лечения грибковых заболеваний ногтей. В патенте США No. 5972317, Sorenson, показано, что такой протеолитический фермент, как папаин, наносимый тампонами, смоченными в растворе этого фермента, повышает проницаемость ногтя. В патенте США No. 6231875, Sun, описаны подкисленные композиции противогрибковых средств, усиливающие транспорт через толщу ногтя и кожи. В патенте США No. 6391879, Reeves, описана комбинация противогрибкового средства, растворенного в безводной смеси полигликоля и ДМСО. Несмотря на то что указанные и другие составы для усиления проникновения через ноготь были описаны, показано, что они клинически неэффективны при лечении таких состояний ногтей, как онихомикоз.

Учитывая сложность получения клинически эффективных концентраций медикамента в ногтевом ложе при местном нанесении фармацевтической композиции на пораженный ноготь, такие нарушения ногтей, как онихомикоз, обычно лечат при помощи медикаментов, вводимых системно, или медикаментов, вводимых местно после удаления ногтя. Системное лечение онихомикоза и других нарушений ногтей часто неудовлетворительно, поскольку лечение должно продолжаться в течение длительного периода времени, часто в течение мноих недель или месяцев, и при этом медикамент оказывает действие не только на пораженные ткани ногтей, но и на другие ткани. Было показано, что противогрибковые соединения, например, миконазол и кетоконазол, эффективны при местном лечении онихомикоза после удаления ногтя. Тем не менее, понятно, что удаление ногтя является мерой, к которой большинство индивидуумов, страдающих онихомикозом, не хотели бы прибегать, если бы менее жесткий способ лечения был бы эффективным.

В патентной публикации США 2007/0041910, Pitre, поданной в виде заявки на патент США №11/432410; и в патентной публикации США 2006/0147383, Mallard, поданной в виде патентной заявки США №11/315259, показано, что нанесение фармацевтической композиции, содержащей носитель, летучее кремнийорганическое соединение и нелетучую масляную фазу, обеспечивает усиленное проникновение фармацевтически активного соединения при местном нанесении композиции на кожу или слизистую оболочку. Такое усиленное проникновение достигается без применения гликолей, таких как пропиленгликоль, которые, как известно, усиливают проникновение через кожу фармацевтических соединений, но при этом вызывают раздражение кожи. Составы, предлагаемые Pitre и Mallard, содержат по меньшей мере 25% масс. летучего кремнийорганического соединения и, если их приготавливают на спиртовом носителе, содержат по меньшей мере 15% спирта. Все спиртовые композиции, описанные в патентах Pitre и Mallard, содержат более 50% летучего кремнийорганического соединения, и концентрация летучего кремнийорганического соединения по меньшей мере в два раза превышает концентрацию спирта в композиции.

В публикациях Pitre и Mallard не описано и не предложено применение таких композиций для лечения таких заболеваний ногтей, как онихомикоз. Кроме того, были проведены исследования, включающие исследования в лабораториях, проведенные авторами настоящего изобретения, которые показали, что проникающая способность активного агента из композиции внутрь кожи не коррелирует с проникающей способностью активного агента из композиции в ноготь или через ноготь.

Таким образом, имеется значительная необходимость фармацевтической композиции, обеспечивающей повышенное проникновение фармацевтического агента, содержащегося в композиции, в ноготь и через неповрежденную ногтевую пластину. Такая композиция была бы пригодна для местного лечения состояний, поражающих ноготь или ногтевое ложе, таких как онихомикоз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг.1 представлен график, показывающий проникновение КР-103 in vitro через кожу из композиции согласно изобретению и из трех композиций существующего уровня техники.

На Фиг.2 представлен график, показывающий проникновение КР-103 in vitro через ткань ногтя из композиции согласно изобретению и из трех известных из уровня техники композиций.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было обнаружено, что фармацевтическая композиция, содержащая активный фармацевтический ингредиент (АФИ), растворитель, называемый в настоящем описании «носитель» или «летучий носитель», смачивающее средство, которое может представлять собой то же соединение, что и носитель, или может отличаться от носителя, и нелетучий растворитель, имеющий ограниченную смешиваемость с водой, обеспечивает улучшенное проникновение АФИ внутрь и через неповрежденный ноготь. Предпочтительно, композиция согласно изобретению не содержит пленкообразующих полимерных соединений. Предполагается, что такие композиции могут быть использованы для доставки АФИ с целью лечения медицинских состояний, поражающих ноготь и/или нижележащее ногтевое ложе.

Согласно одному из вариантов реализации, данное изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения нарушений ногтей или ногтевого ложа. Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению содержит летучий и/или проникающий носитель, нелетучий растворитель, который растворен, суспензирован, диспергирован или эмульгирован в носителе, АФИ, растворимый в нелетучем растворителе и/или смеси носителя и нелетучего растворителя и возможно растворимый в носителе, и смачивающее средство, которое может представлять собой или не представлять собой непосредственно носитель.

Согласно другому варианту реализации, данное изобретение представляет собой фармацевтический состав для доставки АФИ к ногтю или ногтевому ложу с целью лечения нарушений в данной области. В соответствии с данным вариантом состав содержит летучий и/или проникающий носитель, нелетучий растворитель, который растворен, суспензирован, диспергирован или эмульгирован в носителе, и смачивающее средство, которое может представлять собой или не представлять собой непосредственно носитель. АФИ, применяемый в составе согласно изобретению, представляет собой АФИ, растворимый в нелетучем растворителе и/или смеси носителя и нелетучего растворителя и возможно растворимый в одном носителе.

Согласно другому варианту реализации, данное изобретение представляет собой способ лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа. В соответствии с данным вариантом реализации изобретения, фармацевтическую композицию, содержащую летучий и/или проникающий носитель, нелетучий растворитель, который растворен, суспензирован, диспергирован или эмульгирован в носителе, АФИ, растворимый в нелетучем растворителе и/или смеси носителя и нелетучего растворителя и возможно растворимый в одном носителе, и смачивающее средство, которое может представлять собой или не представлять собой непосредственно носитель, наносят местно на поверхность ногтя, пораженного нарушением, в количестве и в течение времени, достаточного для снижения выраженности симптомов нарушения.

В настоящем описании термин "летучий", относящийся к носителю, означает, что носитель представляет собой соединение, которое испаряется с поверхности ногтя при нанесении. Летучие носители представляют собой соединения, которые имеют измеряемое давление пара, и предпочтительно представляют собой соединения, давление пара которых составляет более 100 Па при комнатной температуре. Примеры летучих носителей включают: ацетон, 2-амино-2-метил-1-пропанол, 1,2-бутандиол, 1,4-бутандиол, 2-бутанол, циклометикон-4, циклометикон-5, циклометикон-6, этанол, этилацетат, н-гептан, изобутанол, изопропиловый спирт, 1-пропанол и 2-пропанол.

В настоящем описании термин "проникающий", относящийся к носителю, означает, что носитель представляет собой соединение, которое быстро проникает в ноготь при нанесении на поверхность ногтя таким образом, что спустя 10 минут после нанесения тонкого слоя носителя на поверхность ногтя не более 10% нанесенного количества остается на поверхности ногтя. Таким образом, термин «проникающий» включает как летучие, так и нелетучие носители.

Примеры фармацевтических композиций, применяемых для реализации способа согласно настоящему изобретению, описаны в заявке на патент США №11/432410, Pitre; и в заявке на патент США 11/315259, Mallard, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтические композиции, предлагаемые Pitre и Mallard, которые могут быть использованы для лечения медицинских состояний ногтей в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать в качестве АФИ витамин D, как описано в публикации Pitre, или клобетазол, как описано в публикации Mallard, или могут содержать другие АФИ, вместо или в дополнение к указанным АФИ, как указано в настоящем описании.

АФИ в композиции согласно изобретению представляет собой ингредиент, пригодный для лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа. АФИ растворим в растворителе композиции и/или в сочетании растворителя и носителя композиции. Примеры подходящих АФИ включают противовоспалительные средства, противомикробные средства, такие как антибиотики и противогрибковые средства, анестезирующие средства, стероидные средства, витамины и их производные, противопсориатические лекарственные средства и обезболивающие средства.

Согласно предпочтительному варианту реализации, АФИ в композиции согласно изобретению, представляет собой противогрибковое химическое соединение, в частности эффективное при лечении онихомикоза. Примеры подходящих противогрибковых средств включают полиеновые противогрибковые средства, например натамицин, римоцидин, филипин, нистатин и амфотерицин В; соединения имидазола, например миконазол, кетоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол, суконазол и тиоконазол; соединения триазола, например флуконазол, итраконазол, равуконазол, позаконазол, вориконазол, (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-метиленпиперидин-1-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (обозначенный в настоящем описании "КР-103") и терконазол; соединения аллиламина, например тербинафин, аморолфин, нафтифин и бутенафин; соединения эхинокандина, например анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин; и другие противогрибковые лекарственные средства, такие как циклопирокс, флуцитозин, гризеофульвин, генциановый фиолетовый, галопрогин, толнафтат и ундециленовая кислота. В качестве АФИ согласно данному изобретению подходит любое противогрибковое соединение, пригодное для фармацевтического применения для человека или млекопитающих, и, в частности, средства, активные in vitro против Candida albicans, Trichophyton rubrum или Trichophyton mentagrophytes. Особенно предпочтительными являются противогрибковые АФИ, имеющие относительно низкое связывание с кератином, например соединения триазола, подобные КР-103.

Другие АФИ, подходящие для композиции согласно изобретению, включают АФИ, эффективные при лечении заболеваний и нарушений ногтей, отличных от онихомикоза, в особенности заболеваний и нарушений, поражающих ткани, лежащие глубоко под внешней поверхностью ногтя, такие как внутренняя часть ногтя, глубокая поверхность ногтя, прилегающая к ногтевому ложу, и ногтевое ложе. Такие заболевания и нарушения могут включать онихию, онихокриптоз, ониходистрофию, онихогрифоз, онихолиз, онихомадезис, онихофоз, онихоптоз, паронихию, койлонихию, подногтевую гематому и ламинит.

Носитель в композиции согласно данному изобретению представляет собой фармацевтически приемлемый носитель, в котором могут быть растворены, суспензированы, диспергированы или эмульгированы составляющие компоненты композиции согласно данному изобретению. Составляющие компоненты композиции могут находиться в носителе в виде одной фазы. Например, АФИ, смачивающее средство и нелетучая фаза могут быть растворены в носителе. В альтернативном случае составляющие компоненты могут находиться в носителе в разных фазах. Например, АФИ может быть растворен в носителе, а другие составляющие компоненты могут быть суспензированы, диспергированы или эмульгированы в растворителе. В другом примере АФИ может быть растворен в растворителе, который суспензирован, диспергирован или эмульгирован в носителях, а остальные составляющие компоненты растворены либо в носителе, либо в растворителе. Предпочтительно, но необязательно, что АФИ, смачивающее средство и нелетучая фаза способны смешиваться с носителем.

Примеры подходящих носителей включают одно или более из следующих веществ: вода, спирты, полиолы, простые эфиры, сложные эфиры, альдегиды, кетоны, жирные кислоты, жирные спирты и эфиры жирных кислот. Конкретные примеры подходящих носителей включают этанол; 3-пропандиол; 1,2-бутандиол; 1,2,3-пропантриол; 1,3-бутандиол; 1,4-бутандиол; изопропиловый спирт; и 2-амино-2-метил-1-пропанол. В предпочтительном варианте реализации носитель представляет собой спирт, и наиболее предпочтительно линейный или разветвленный алифатический низший спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол.

Смачивающее средство в композиции согласно данному изобретению представляет собой химическое соединение, которое уменьшает поверхностное натяжение жидких композиций и не повышает их вязкости. Смачивающее средство может представлять собой поверхностно-активное вещество, которое может быть анионным, катионным или неионным.

Предпочтительно, смачивающее средство представляет собой летучее кремнийорганическое соединение. Такие летучие кремнийорганические соединения включают линейные или циклические соединения полиорганосилоксанов, имеющие формулу [R1SiOR2]n, где n=6 или менее, и R1 и R2 представляют собой алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, и при этом указанное соединение имеет измеряемое давление пара в обычных условиях. Предпочтительно, n= от 3 до 6, и наиболее предпочтительно n= 4 или 5. Предпочтительно R1 и R2 = метил.

Примеры циклических летучих кремнийорганических соединений включают полидиметилциклосилоксаны, в общем случае известные как циклометиконы. Конкретные примеры циклических летучих кремнийорганических соединений включают циклопентасилоксан, циклотетрасилоксан, децилметилциклопентасилоксан и октилметилциклотетрасилоксан. Примеры линейных летучих кремнийорганических соединений включают линейные полисилоксаны. Конкретные примеры линейных летучих кремнийорганических соединений включают гексаметилдисилоксан, октаметилтрисилоксан и диметиконы.

В одном из конкретных вариантов реализации изобретения, одно соединение представляет собой и носитель, и смачивающее средство композиции. Например, носитель может представлять собой летучее кремнийорганическое соединение. В данном случае летучее кремнийорганическое соединение также может представлять собой смачивающее средство в композиции. В том случае, когда смачивающее средство также служит и носителем, концентрация смачивающего средства в композиции достаточно велика для того, чтобы оно служило носителем, в котором растворены, суспензированы, диспергированы или эмульгированы все остальные компоненты композиции.

Нелетучий растворитель композиции представляет собой неводный растворитель, который может быть растворимым или нерастворимым в носителе композиции или смешиваться или не смешиваться с носителем композиции. АФИ в композиции предпочтительно, но необязательно, растворим в нелетучем растворителе. В предпочтительном варианте реализации, в котором АФИ гидрофильный, нелетучий растворитель представляет собой полярную или полуполярную молекулу. В другом предпочтительном варианте реализации, в котором АФИ гидрофобный, нелетучий растворитель неполярный.

Подходящие нелетучие растворители для гидрофобных лекарственных средств описаны в заявке на патент США №11/432410, Pitre, в абзацах с 0069 по 0082, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Например, нелетучий растворитель может представлять собой сложный эфир формулы RCO-OR', где R и R' могут быть одинаковыми или различными, и каждый из R и R' представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкоксикарбонилалкильный или алкоксикарбонилоксиалкильный радикал, содержащий от 1 до 25 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 20 атомов углерода. Нелетучий растворитель может представлять собой глицериловый эфир жирной кислоты, например сложные эфиры природных жирных кислот или триглицериды животного или растительного происхождения. Нелетучий растворитель может представлять собой глицерид жирной кислоты, включающий синтетические или полусинтетические глицериловые сложные эфиры, например моно-, ди- или триглицериды жирных кислот, которые представляют собой масла или жиры. Нелетучий растворитель может представлять собой нелетучий углеводород, такой как парафины, изопарафины и минеральное масло. Нелетучий растворитель может представлять собой эфир Guerbet. Нелетучий растворитель может представлять собой нелетучее кремнийорганическое соединение, при условии, что присутствие нелетучего кремнийорганического соединения в композиции не приводит к образованию твердой полимерной пленки при нанесении композиции на ноготь. Такие не образующие пленки кремнийорганические соединения включают соединения полиорганосилоксанов, имеющие формулу [R1SiOR2]n, в которой n>6, и R1 и R2 представляют собой алкильные группы, которые могут быть как одинаковыми, так и различными, и указанные соединения могут иметь или могут не иметь измеряемое давление пара в обычных условиях.

Другие примеры подходящих нелетучих растворителей для гидрофобных лекарственных средств в дополнение к описанным в публикации Pitre включают сквалан, дибутилсебакат, изопропиллаурат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, миристиловый спирт, олеиловый спирт, олеиновую кислоту, лауриллактат, миристиллактат, смешанные С12-15-алкиллактаты, диизопропиладипат, октилдодеканол, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лаурилбензоат, миристилбензоат, смешанные С12-15-алкилбензоаты, бензилбензоат, тридецилнеопентаноат, спермацет, вазелиновое масло и альфа-терпинеол. Примеры подходящих нелетучих растворителей для гидрофильных лекарственных средств включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, н-метилпирролидон, диметилсульфоксид, этиллактат, гексиленгликоль, глицерин, бензиловый спирт и триацетат глицерина.

Композиция согласно изобретению может содержать дополнительные необязательные компоненты, например смачивающие средства, консерванты, стабилизаторы, лубриканты, увлажняющие средства, регуляторы содержания влаги, вспениватели, связующие вещества, регуляторы рН, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, антиоксиданты, красители, отдушки или вещества, маскирующие запах. При необходимости композиция также может содержать дополнительные модификаторы ногтей или усилители проникновения, например мочевину, пропиленгликоль, лаурилсульфат натрия и гликолевую кислоту.

Композиция должна оставаться в жидком или полутвердом состоянии после нанесения на ноготь и не образует на ногтях твердое лаковое покрытие, оболочку или пленку, которая образуется после затвердевания растворителя, остающегося после испарения летучего растворителя, в результате чего остается твердый остаток, образующий лак, оболочку или пленку. Таким образом, предпочтительно компоненты композиции могут смешиваться в композиции и также могут смешиваться во «вторичной» композиции, которая остается после испарения летучего носителя или проникновения летучего носителя внутрь ногтей. Также приемлемо, если компоненты композиции, отличные от носителя, могут быть суспензированы, диспергированы или эмульгированы во вторичной композиции, например в нелетучем растворителе.

Композиция согласно данному изобретению может быть приготовлена в любой форме, например в виде мазей, кремов, косметического молочка, бальзамов, пропитанных тампонов, растворов, настоек, жидких мазей, жидкостей, спреев, пенок, суспензий, лосьонов или пластырей. Композиция может быть приготовлена таким образом, чтобы обеспечивать немедленное или контролируемое высвобождение АФИ из композиции.

Концентрации различных обязательных и необязательных компонентов композиции согласно данному изобретению могут быть различными, в зависимости от конкретных компонентов, содержащихся в композиции, формы композиции, конкретного заболевания или состояния, подвергаемого лечению с помощью композиции, и от того, предназначен ли состав для немедленного или для контролируемого высвобождения.

Концентрация АФИ в композиции должна быть эффективной для лечения нарушения или заболевания ногтей или ногтевого ложа. Как правило, концентрация АФИ составляет от 0,0001 до 30% или более от массы композиции.

Концентрация смачивающего средства в композиции может быть различной, в зависимости от некоторых факторов, включающих природу смачивающего средства и тот факт, представляет ли собой смачивающее средство также носитель в композиции. В общем случае концентрация смачивающего средства, например летучего кремнийорганического соединения, составляет от 0,001% до 95% от массы композиции. Предпочтительно, концентрация смачивающего средства составляет от 5% до 80%, более предпочтительно от 7% до 60%, и наиболее предпочтительно от 10% до 40% масс. композиции. В особо предпочтительном примере осуществления концентрация смачивающего средства в композиции составляет от 10% до 15% масс. В том случае, если смачивающее средство не служит носителем композиции, концентрация смачивающего средства в композиции, в общем случае, близка к наименьшему значению вышеуказанного диапазона концентрации, например от 0,001% до 10%.

Концентрация нелетучего растворителя составляет от 5 до 90% масс. композиции. В общем случае для менее вязких форм композиций применяют более низкие концентрации нелетучей фазы, а для изготовления более вязких форм применяют более высокие концентрации нелетучей фазы. Кроме того, мази и другие композиции, приготовленные преимущественно на основе масла, содержат более высокую концентрацию нелетучей фазы или нелетучих компонентов, чем такие композиции, как спреи, гели и лосьоны, и, таким образом, данные композиции будут содержать более высокие концентрации нелетучего растворителя. Типичные концентрации нелетучего растворителя составляют от 10 до 80%, и предпочтительные концентрации составляют от 12 до 60%, и наиболее предпочтительные концентрации составляют от 15 до 50% масс.

Концентрация носителя должна быть достаточной для растворения, суспензирования, диспергирования или эмульгирования других компонентов композиции. Во многих, но не во всех случаях, концентрация носителя должна быть выше концентраций любых других составляющих композиции. В некоторых случаях концентрация носителя будет выше, чем суммарная концентрация других составляющих композиции. В предпочтительном варианте реализации данного изобретения, в котором носитель представляет собой спирт, композиция содержит по меньшей мере 10% спирта, более типичное значение составляет по меньшей мере 15% спирта, и наиболее типичное значение составляет по меньшей мере 25% спирта. Концентрация спирта в композиции может достигать 80% или более. В одном из предпочтительных вариантов реализации, концентрация спирта составляет по меньшей мере 50% масс. от массы композиции.

В конкретном предпочтительном варианте реализации данного изобретения, композиция согласно изобретению представляет собой спиртовую композицию, содержащую летучее кремнийорганическое соединение. В первом предпочтительном варианте реализации, отношение количества спирта к количеству летучего кремнийорганического соединения в композиции % масс. составляет по меньшей мере 2:3, предпочтительно по меньшей мере 1:1, более предпочтительно по меньшей мере 2:1, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 3:1. Во втором предпочтительном варианте реализации, концентрация летучего кремнийорганического соединения в композиции составляет менее 25% масс. В третьем предпочтительном варианте реализации, концентрация спирта в композиции составляет по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 45%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 50% масс. В соответствии с данным вариантом реализации изобретения, композиция согласно изобретению может быть приготовлена таким образом, что она включает один, два, три любых или все варианты реализации, описанные выше. Было показано, что нанесение на поверхность ногтя спиртовой композиции согласно изобретению, содержащей летучее кремнийорганическое соединение, обеспечивает высокую степень проникновения АФИ, находящегося в композиции, внутрь ногтя.

Несмотря на то что композиции согласно данному изобретению могут быть применены для лечения различных заболеваний и нарушений кожи или слизистых оболочек, наиболее успешно они могут быть применены для лечения состояний, включающих поражения ногтей на руках и ногах. Композиции и способы согласно данному изобретению обеспечивают улучшенное проникновение АФИ, содержащегося в композиции, внутрь и через ноготь и в ногтевое ложе. Композиции согласно изобретению могут быть эффективно применены для лечения заболеваний и нарушений у человека или других животных, таких как кошки, собаки, лошади, крупный рогатый скот, овцы, козы, свиньи и птицы. В зависимости от конкретного типа животного, подвергаемого лечению, при лечении человека и ветеринарных пациентов композиции согласно данному изобретению могут быть применены для лечения состояний, поражающих ногти (когти), копыта, рога или клювы.

Композиции согласно данному изобретению особенно пригодны для лечения онихомикоза и других нарушений ногтей и ногтевого ложа. Композицию наносят местно на поверхность ногтей и окружающую ткань любым способом, которым может быть нанесена композиция. Способ нанесения может быть различным, в зависимости от физического состояния композиции, то есть жидкой, полутвердой или твердой формы, и от вязкости композиции, если она жидкая. Таким образом, например, композиция может быть нанесена втиранием, окрашиванием, тампоном, по каплям, распылением, намазыванием, распределением или налита на пораженный ноготь и окружающую ткань, или оставлена впитываться. Частота обработки и продолжительность терапии зависит от нескольких факторов, включающих состояние, подвергаемое лечению, тип и концентрацию АФИ в композиции, и тип составляющих композиции, отличных от АФИ. Как правило, частота обработки составляет от двух раз в сутки до одного раза в неделю, и предпочтительно составляет один раз в сутки.

Для лучшей иллюстрации изобретения ниже приведены примеры. Следует понимать, что приведенные примеры показаны с иллюстративной целью и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1 - Исследование проникновения в кожу

Для определения степени проникновения АФИ в кожу были испытаны четыре различных состава. Каждый состав содержал 5,00% масс. производного триазола КР-103 в качестве противогрибкового АФИ. Композиции четырех составов приведены в Таблице 1. Все концентрации компонентов композиций приведены в % масс.

Таблица 1 Состав No. 078 080 082 107 КР-103 5,00 5,00 5,00 5,00 спирт 19,35 20,00 59,998 - триацетин 15,00 - - - глицерин 35,00 24,998 - - 1,3-бутиленгликоль 25,00 - - - карбомер 980 0,50 - - - диизопропаноламин 0,10 - - - витамин Е 0,05 0,002 0,002 0,05 пропиленгликоль - 50,00 - - циклометикон - - 13,00 - диизопропиладипат - - 12,00 8,20 миристиллактат - - 10,00 - изопропилмиристат - - - 5,48 медицинский вазелин - - - 51,27 мочевина - - - 30,00

В каждый из составов, указанных в Таблице 1, было введено следовое количество меченного радиоизотопом КР-103 при приблизительно 0,90 микрокюри/доза. Единичную клинически значимую дозу (5 мг/см2) наносили на дерматом кожи человека, полученный от одного донора при плановой операции.

Впитывание через кожу оценивали, устанавливая образец ткани, взятой с помощью дерматома, в проточной диффузионной ячейке Bronaugh при 32°С. Для каждого состава проводили по шесть опытов. Под кожу непрерывно закачивали свежую рецепторную жидкость, ФСБ (фосфатно-солевой буфер), содержащий 0,1% (масс./об.) азида натрия, и 1,5% Oleth-20, при номинальной скорости потока, составляющей 1 мл/час, и собирали каждые 6 часов. Спустя 24 часа остаток состава с поверхности кожи удаляли повторным снятием с помощью наложения липкой пленки и (5 полосок/клетка). Затем эпидермис физически отделяли от дермы осторожным расслоением. Измерение активности в пластырных пробах, образцах эпидермиса, образцах дермиса и образцах рецепторной жидкости проводили жидкостным сцинтилляционным методом. Вычисленные количества АФИ, собранного в рецепторе, представлены для каждого состава в Таблице 1 и на Фигуре 1.

Как показано на Фигуре 1, составы 080 и 107 проявляли значительно более высокое значение проникновения через кожу, чем составы 078 и 082. Состав 080 содержит пропиленгликоль, известный усилитель проникновения через кожу, и имеет более высокое значение проникновения через кожу, чем любой другой состав. Состав 107 содержит мочевину, известный усилитель проникновения через кожу, и имеет второе по величине значение проникновения через кожу среди четырех испытанных композиций. Состав 082 представляет собой состав согласно настоящему изобретению и имеет самое низкое значение проникновения через кожу среди испытанных составов. Состав 078 представляет собой композицию, не включаемую в объем настоящего изобретения, и имеет несколько более высокое значение проникновения через кожу и внутрь кожи, чем состав 082. Из четырех составов самое низкое значение проникновения через кожу имел состав 082, единственный состав из указанных четырех, представляющий собой композицию согласно настоящему изобретению.

Пример 2 - Исследование проникновения через ногтевую пластину

Составы 078, 080, 082 и 107 согласно Примеру 1 были испытаны для определения проникновения АФИ из состава внутрь и через ногтевые пластины. В каждый из составов, указанных в Таблице 2, было введено следовое количество меченного радиоизотопом КР-103 при приблизительно 0,90 микрокюри/доза. При исследовании придерживались клинически значимого протокола, который включал нанесение дозы 10 мкл/см2 в сутки в течение 14 суток на здоровые ногтевые пластины пальцев человека, полученные от разных доноров.

Проникновение через толщу ногтя оценивали, помещая ногтевые пластины пальцев рук в обычные диффузионные ячейки. Для каждого состава проводили по пять опытов. Небольшой ватный (хлопковый) тампон, смоченный в 0,1 мл нормального солевого раствора, использовали в качестве рецептора. Каждые сутки исследования поверхность ногтей промывали, и на поверхность наносили 10 мкл состава. Ватный (хлопковый) тампон, служащий рецептором, заменяли каждые вторые сутки. Спустя 14 суток обработки ногтевые пластины разделяли на три части: среднюю дорсальную (верхнюю) часть, центральную вентральную (нижнюю) часть и оставшийся периферийный материал. Измерение количества радиоактивности в ежесуточных промытых поверхностях, ватных тампонах, служащих рецепторами, дорсальной, вентральной и периферийной частей ногтей проводили жидкостным сцинтилляционным методом.

Результаты показаны на Фиг.2. Как показано на Фиг.2, состав согласно изобретению, состав 082, обеспечивал более чем шестикратное значение проникновения через ногтевую пластину, вычисленное в виде процента от используемой дозы, и в насыщенный ватный тампон, служащий рецептором, по сравнению с другими составами, вычисленное в виде процента от нанесенной дозы. Ожидалось, что значение проникновения составов 080 и 107 через ноготь будет самым высоким, поскольку они проявляли значительно более высокое значение проникновения через кожу. Тем не менее, значение проникновения АФИ из составов 080 и 107 фактически было ниже, чем из других составов, даже несмотря на то, что данные составы 080 и 107 содержали хорошо известные усилители проникновения через кожу. Данное исследование показывает, что значение проникновения АФИ из состава внутрь кожи не коррелирует с проникновением АФИ из состава через ткань ногтя. Данное исследование также показывает неожиданную способность предпочтительного состава согласно изобретению. Состав 082 усиливает проникновение АФИ, содержащегося в составе, через ткань ногтя.

Пример 3 - Клиническая оценка лечения онихомикоза на животной модели

Эффективность воздействия состава согласно данному изобретению. Композиции 087, содержащие 3,00% масс. противогрибкового АФИ на основе триазола, КР-103, оценивали на модели животных, пораженных онихомикозом, и в двух отдельных исследованиях сравнивали с эффективностью нескольких доступных в продаже продуктов, предназначенных для лечения онихомикоза. Состав 087 представлен в Таблице 2.

Таблица 2 СОСТАВ 087 Компонент Концентрация (% масс.) КР-103 3,00 Спирт 60,00 Витамин Е 0,002 Циклометикон 13,00 Диизопропиладипат 10,00 Миристиллактат 13,998

Для определения эффективности состава 087 и продуктов сравнения морские свинки породы Hartley возрастом 6 недель были заражены онихомикозом. Состав 087 и каждый их продуктов сравнения были испытаны на пяти животных. Двести (200) мкл суспензии Trichophyton mentagrophytes SM-110 (1×108 артроспор/мл) инокулировали на кожу стопы и междупальцевых промежутков задней лапы животных, и всю стопу затем забинтовывали. Повязки снимали спустя 28 суток после посева грибка. Обработку испытуемыми композициями проводили в течение 30 суток, начиная с 60 суток после инфицирования.

Инфицированные когти удаляли на 7 сутки после окончания лечения и измельчали ножницами. Когти помещали в стеклянный гомогенизатор и добавляли PBS (фосфатный буферный раствор), содержащий 0,25% трипсина, полученного из поджелудочной железы свиньи, в отношении 1 мл/50 мг влажной массы когтей, и когти гомогенизировали. Гомогенизат оставляли при 37°С на 1 час. Сто микролитров гомогенизата когтей или его разбавленного раствора распределяли по среде агар-агара GPLP, содержащей антибиотики, и культивировали при 30°С в течение 7 суток. После культивирования пересчитывали грибковые колонии, появившиеся на среде, а также пересчитывали количество колониеобразующих единиц (КОЕ) ногтевых грибков. Если в чашке не образовывались грибковые колонии, то образец когтей считали не вызывающим рост культуры.

В Исследовании 1 сравнивали эффективность состава 087, наносимого на когти в дозировке 30 мкл/стопа один раз в сутки в течение 30 суток, с состоянием контрольных животных, не подвергаемых лечению, и с состоянием животных, которым на когти наносили 5% лак Аморолфин (Лоцерил®) в дозировке 30 мкл/стопа один раз в неделю в течение 30 суток. В Исследовании 2 сравнивали воздействие 1% геля нафтифина (Нафтин) и 8% лака циклопирокс (Пенлак®), каждый из которых наносили на когти в дозировке 30 мкл/стопа один раз в сутки в течение 30 суток, с состоянием контрольных животных, не подвергаемых лечению. Результаты Исследования 1 и Исследования 2 приведены в Таблице 3.

Таблица 3 Лечение Среднее количество КОЕ на когтях/стопе после лечения (log 10) Количество стоп с когтями, не вызывающими рост культуры/общее количество стоп (%) после лечения Исследование 1 Контроль (без лечения) 29512 (4,47±0,37) Не исследовали 5% лак Аморолфин (Лоцерил®) 2398 (3,38±0,87) 0/10 (0%) Состав 087 63 (1,80±0,53) 6/10 (60%) Исследование 2 Контроль (без лечения) 10964 (4,04±0,69) н.о. 1% лак Циклопирокс (Пенлак®) 214 (2,33±1,10) 1/10 (10%) 1% гель Нафтифин (Нафтин®) 501 (2,70±1,45) 1/10 (10%)

Данные, приведенные в Таблице 3, показывают, что состав согласно изобретению более эффективен при лечении онихомикоза в модели животных, зараженных человеческим заболеванием, чем некоторые из используемых в настоящее время способов лечения онихомикоза. При обработке составом 087 согласно изобретению 60% инфицированных когтей не вызывали рост культуры после проведения лечения. При обработке композициями, известными из уровня техники, 10% или менее инфицированных когтей не вызывали рост культуры после проведения лечения.

Пример 4 - Клиническая оценка лечения человека

Взрослого мужчину, страдающего онихомикозом ногтей левой стопы, ежедневно обрабатывали путем местного нанесения 10%-ного состава для местного применения согласно настоящему изобретению, содержащего КР-103. Дополнительные компоненты 10%-ного состава для местного применения включали спирт, витамин Е, бутилированный гидрокситолуол, циклометикон, диизопропиловый спирт и С12-15-алкиллактаты. Поражение ногтей онихолизом в начале лечения составляло 80% (отделение ногтевой пластины от ногтевого ложа) и утолщение подногтевой области. После 6 месяцев лечения пораженная проксимальная часть ногтя выросла за пределы дистального участка ногтевой пластины (гипонихий) и затем была отрезана. После 6 месяцев лечения отмечалось отсутствие активного грибкового поражения ногтевой пластины, признаков онихолиза или утолщения подногтевых областей или поражения ногтей.

Пример 5 - Дополнительные композиции изобретения, содержащие КР-103

Были приготовлены несколько дополнительных составов согласно изобретению, содержащих идентичные компоненты в различных концентрациях, как показано в Таблице 4.

Таблица 4 Материал Функция 10% раствор 5% раствор Носитель Спирт Носитель 56,73 59,85 63,04 Циклометикон 5 Смачивающее средство 12,30 13,00 13,67 Диизопропиладипат Нелетучий растворитель 11,36 12,00 12,62 С12-15-алкиллактат Нелетучий растворитель 9,46 10,00 10,52 КР-103 АФИ 10,00 5,00 0,00 Витамин Е Антиоксидант 0,05 0,05 0,05 Бутилированный гидрокситолуол Антиоксидант 0,10 0,10 0,10

Несмотря на то что предпочтительные варианты реализации данного изобретения были подробно описаны, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что описанные варианты реализации могут быть модифицированы. Следует понимать, что такие модификации включены в формулу изобретения. Таким образом, следует считать, что приведенное выше описание имеет иллюстративную, а не ограничивающую функцию, и объем изобретения определен следующей формулой изобретения.

Похожие патенты RU2519664C2

название год авторы номер документа
ПРОТИВОГРИБКОВОЕ ПОКРЫТИЕ ДЛЯ НОГТЕЙ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2004
  • Кепка Станли У.
  • Мо И. Джозеф
  • Ван Ханун
  • Лу Минци
  • Пфистер Уилльям Р.
RU2358718C2
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ, И/ИЛИ НАРУШЕНИЯ СТРУКТУРЫ НОГТЕЙ, ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Зузило Руди
RU2310441C9
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОНИХОМИКОЗА, ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Зузило Руди
RU2322234C2
СПОСОБ И ПЛАСТЫРЬ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ И/ИЛИ НАРУШЕНИЯ РОСТА НОГТЕЙ 2002
  • Зузило Руди
RU2302857C2
БОРСОДЕРЖАЩИЕ МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ 2006
  • Бейкер Стефен Дж.
  • Акама Цутому
  • Беллингер-Кавахара Кэролин
  • Эрнандес Винсент С.
  • Хоулд Карин М.
  • Лайден Джеймс Дж.
  • Мейплз Керк Р.
  • Платтнер Джейкоб Дж.
  • Сандерз Вирджиния
  • Чжан Юн-Кан
RU2414906C2
РАСТВОР ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОБЛАСТИ НОГТЕЙ И ОКОЛОНОГТЕВОГО ПРОСТРАНСТВА 2003
  • Ферранди Аньес
  • Орсони Сандрин
  • Фредон Лоран
RU2329063C2
СРЕДСТВО ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ НАРУШЕНИЙ РОСТА НОГТЕЙ 1997
  • Бон Манфред
  • Крэмер Карл Теодор
  • Ульбрихт Хорст
RU2178289C2
ВОДНО-СПИРТОВАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОГТЕЙ 2015
  • Отеро Эспинар Франсиско Х
  • Ангиано Ихеа М Соледад Ф
  • Кутрин Гомес М Элена
  • Гомес Амоса Хосе Луис
RU2730010C2
БОРСОДЕРЖАЩИЕ МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ 2006
  • Бейкер Стефен Дж.
  • Акама Цутому
  • Беллингер-Кавахара Кэролин
  • Эрнандес Винсент С.
  • Хоулд Карин М.
  • Лайден Джеймс Дж.
  • Мейплз Керк Р.
  • Платтнер Джейкоб Дж.
  • Сандерз Вирджиния
  • Чжан Юн-Кан
RU2606947C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ 2006
  • Мики Тойохико
  • Нозава Акира
  • Кубота Нобуо
  • Томияма Сусуму
  • Кобаяси Хироказу
RU2419429C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 519 664 C2

Реферат патента 2014 года КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НОГТЕЙ

Изобретение относится к фармацевтической области, а именно представляет собой композиции для лечения нарушений ногтей и ногтевого ложа и способы лечения нарушения ногтей. Указанные композиции не образуют пленки при нанесении на поверхность ногтя и содержат носитель, в котором растворены, суспензированы, диспергированы или эмульгированы все компоненты композиции, нелетучий растворитель, смачивающее средство и фармацевтически активный ингредиент, растворимый в нелетучем растворителе и/или в смеси носителя и нелетучего растворителя, и при этом композиция эффективна при лечении нарушения ногтей или ногтевого ложа. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 5 пр.

Формула изобретения RU 2 519 664 C2

1. Способ лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, включающий местное нанесение на поверхность ногтя индивидуума, страдающего указанным нарушением, фармацевтической композиции, содержащей
линейный или разветвленный алифатический низший спирт,
один или более сложных эфиров, растворенных, суспензированных, диспергированных или эмульгированных в указанном спирте формулы RCO-OR′, где каждый из R и R′ независимо представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкоксикарбонилалкильный или алкоксикарбонилоксиалкильный радикал, имеющий от 1 до 25 атомов углерода,
активный фармацевтический ингредиент KP-103, и
летучий силикон, выбранный из циклометикона и диметикона, и
при этом
нанесение композиции производят в количестве и в течение времени, достаточном для снижения выраженности симптомов нарушения.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что один или более сложных эфиров выбраны из группы, включающей диизопропиладипат, миристаллактат, и/или C12-15алкиллактат.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что спирт представляет собой этанол.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что летучий силикон представляет собой циклометикон.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что нарушение представляет собой онихомикоз.

6. Фармацевтическая композиция для местного лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, содержащая
линейный или разветвленный алифатический низший спирт,
циклометикон или диметикон,
один или более сложных эфиров формулы RCO-OR′, где каждый из R и R′ независимо представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкоксикарбонилалкильный или алкоксикарбонилоксиалкильный радикал, имеющий от 1 до 25 атомов углерода, и
противогрибковое средство на основе KP-103;
при этом циклометикон или диметикон присутствует в композиции в концентрации менее 25% масс.,
причем
данная композиция не содержит полимерных пленкообразующих агентов.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой сложный эфир выбран из группы, включающей изопропилмиристат, диизопропиладипат и/или C12-15алкиллактат.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой спирт представляет собой этанол.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая циклометикон.

10. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой концентрация циклометикона или диметикона составляет менее 20%.

11. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой концентрация циклометикона или диметикона составляет менее 15%.

12. Фармацевтическая композиция по п.6, которая включает спирт, циклометикон, диизопропиладипат, C12-15-алкиллактат и/или изопропилмиристат, и KP-103.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, которая содержит следующие компоненты в следующих диапазонах концентраций % масс.:
a. спирт - от 10% до 80%;
b. циклометикон - от 0,01% до менее 25%;
c. диизопропиладипат плюс одно или оба из C12-15-алкиллактата и изопропилмиристата - от 5% до 90%;
d. KP-103 - от 0,0001% до 30%.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, которая содержит:
a. спирт - от 50% до 70%;
b. циклометикон - от 10% до 15%;
c. диизопропиладипат - от 8% до 15%;
d. одно или оба из C12-15-алкиллактата и изопропилмиристата - от 8% до 15%;
e. KP-103 - от 2% до 15%.

15. Способ лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, включающий местное нанесение на поверхность ногтя индивидуума, страдающго указанным нарушением, фармацевтической композиции по любому из пп.6-14.

16. Фармацевтическая композиция для местного лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, содержащая
линейный или разветвленный алифатический низший спирт,
циклометикон или диметикон,
один или более сложных эфиров формулы RCO-OR′, где каждый из R и R′ независимо представляет собой линейный или разветвленный алкильный, алкенильный, алкоксикарбонилалкильный или алкоксикарбонилоксиалкильный радикал, имеющий от 1 до 25 атомов углерода, и
противогрибковое средство на основе KP-103,
где отношение количества спирта к количеству циклометикона или диметикона в композиции составляет по меньшей мере 2:3, и
при этом композиция не содержит полимерных пленкообразующих агентов.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой сложный эфир выбран из группы, включающей изопропилмиристат, диизопропиладипат и C12-15-алкиллактат.

18. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой спирт представляет собой этанол.

19. Фармацевтическая композиция по п.16, содержащая циклометикон.

20. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой отношение количества спирта к количеству циклометикона или диметикона составляет по меньшей мере 1:1.

21. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой отношение количества спирта к количеству циклометикона или диметикона составляет по меньшей мере 2:1.

22. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой отношение количества спирта к количеству циклометикона или диметикона составляет по меньшей мере 3:1.

23. Фармацевтическая композиция по п.16, которая содержит спирт, циклометикон, диизопропиладипат, C12-15-алкиллактата и/или изопропилмиристат, и противогрибковое средство на основе KP-103.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, которая содержит следующие компоненты в следующих диапазонах концентраций % масс.:
a. спирт - от 10% до 80%;
b. циклометикон - от 0,01% до менее 25%;
c. диизопропиладипат и C12-15-алкиллактата и/или изопропилмиристат - от 5% до 90%;
d. KP-103 - от 0,0001% до 30%.

25. Фармацевтическая композиция по п.22, которая содержит:
a. спирт - от 50% до 70%;
b. циклометикон - от 10% до 15%;
c. диизопропиладипат - от 8% до 15%;
d. С12-15-алкиллактата и/или изопропилмиристат - от 8% до 15%;
e. KP-103 - от 2% до 15%.

26. Фармацевтическая композиция по п.6, которая не содержит воды.

27. Фармацевтическая композиция по п.16, которая не содержит воды.

28. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой каждый из компонентов композиции может смешиваться со спиртом и может смешиваться со сложными эфирами, которые остаются в композиции после испарения спирта из композиции.

29. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой каждый из компонентов композиции может смешиваться со спиртом и может смешиваться со сложными эфирами, которые остаются в композиции после испарения спирта из композиции.

30. Способ лечения нарушения ногтей или ногтевого ложа, включающий местное нанесение на поверхность ногтя индивидуума, страдающего указанным нарушением, фармацевтической композиции по любому из пп.16-29.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2519664C2

РАСТВОР ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ОБЛАСТИ НОГТЕЙ И ОКОЛОНОГТЕВОГО ПРОСТРАНСТВА 2003
  • Ферранди Аньес
  • Орсони Сандрин
  • Фредон Лоран
RU2329063C2
ПРОТИВОГРИБКОВОЕ ПОКРЫТИЕ ДЛЯ НОГТЕЙ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2004
  • Кепка Станли У.
  • Мо И. Джозеф
  • Ван Ханун
  • Лу Минци
  • Пфистер Уилльям Р.
RU2358718C2
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
Дженкинс Г
и др
"Химия органических лекарственных средств", Москва, 1949 г., стр.73-134

RU 2 519 664 C2

Авторы

Винкл Гэрет

Филдсон Грэгори Т.

Даты

2014-06-20Публикация

2008-12-30Подача