СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ АКУШЕРСКОЙ ПАТОЛОГИИ Российский патент 2011 года по МПК A61K33/06 A61K31/353 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и найдет применение для профилактики таких патологий, как плацентарная недостаточность и задержка роста плода.

Задержки роста плода (ЗРП) является многофакторным осложнением беременности, формирующимся в результате нескольких патогенетических вариантов. Вместе с тем совершенно очевидно, что ЗРП начинает формироваться задолго до появления клинических признаков страдания плода (Kahler С., Schleussner E., Moller A., 2004).

Причины развития плацентарной недостаточности и ЗРП зависят от многих факторов, сложны и до конца не изучены. Несмотря на многочисленные исследования, во всем мире до сих пор нет единого мнения о причинах возникновения ПН. Каждая отдельно взятая причина не может объяснить многообразие клинических проявлений, но многие выявляемые отклонения находят подтверждение в патогенезе происходящих при ПН и ЗРП изменений (Соколов Д.И., 2007).

Особый интерес представляют данные современной литературы, посвященные анализу причин развития ФПН и ЗРП. По данным литературы частота этой патологии при привычном невынашивании колеблется от 50 до 77% (Мамедалиева Н.М. 1993), при гестозах она составляет 30,6% (Радзинский В.E., 1999), при экстрагенитальной патологии 24-45% (Савельева Г.М., 1991).

Ведущей причиной развития ФПН и ЗРП являются гестозы. За последние годы частота гестозов увеличилась и колеблется от 7 до 30% и не имеет тенденции к снижению (Савельева Г.М., Кулаков В.И., 2000; Мурашко Л.E. 2003). В патогенезе гестоза ведущая роль принадлежит сосудистым расстройствам и нарушениям микроциркуляции, которые приводят к системным гемодинамическим сдвигам в организме беременной и обуславливает основные клинические проявления заболевания, характер его течения и исход (Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., 1998).

В результате нарушений микро- и макроциркуляции уже в начале второго триместра беременности (вследствие недостаточного поступления крови в межворсинчатое пространство) развиваются нарушения маточно-плацентарного кровообращения. Перечисленные выше патологические процессы приводят к нарушению оттока крови из плаценты, недостаточному поступлению крови в межворсинчатое пространство в результате периферического спазма, атероматоза и тромбоза сосудов и аналогичными изменениями плодово-плацентарного кровотока (Савельева Г.М. и соавт., 1991). Дальнейшее прогрессирование патологических изменений маточно-плацентарной, плодовой и внутриплацентарной гемодинамики является главной причиной развития плацентарной недостаточности и ЗРП при гестозе.

Фетоплацентарная недостаточность является важнейшей проблемой акушерства и перинатологии, но наши теоретические знания о ней неадекватны практическим возможностям. Несмотря на обилие информации о феномене плацентарной недостаточности, многие вопросы (от причин и классификации до выбора оптимальной акушерской тактики) остаются без четкого ответа. Нельзя поставить знак равенства между многокомпонентным диагностическим мониторингом и возможностью проведения адекватной медикаментозной коррекции, что и определило поиск новых фармакологических препаратов для терапии ПН (Краснопольский В.И и соавт., 2008).

Одним из препаратов, отвечающим указанным современным требованиям, является небиволол (небилет) - высокоселективный β-адреноблокатор длительного действия с вазодилятирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота (NO) эндотелием сосудов. В настоящее время является доказанным, что оксид азота - важнейшая молекула, регулирующая сосудистый гомеостаз и поддерживающая нормальный базальный тонус сосудов, нормализацию реактивности сосудов и уровень артериального давления.

Безусловно внедрение допплерометрии с цветовым допплеровским картированием сделало возможным исследование гемодинамики в сосудах фетоплацентарного комплекса, позволило существенно расширить представления о возможностях ранней диагностики и прогнозирования различных осложнений беременности (Юдина Е.В., 2002; Campbell S. et al., 2000). Как известно, нарушения маточно-плацентарной гемодинамики играют важную роль в патогенезе многих осложнений беременности, а данный метод позволяет диагностировать отклонения в маточно-плацентарной гемодинамике с ранних сроков. Изменение параметров кривых скоростей кровотока в маточно-плацентарной сосудистой системе, является неспецифическим проявлением различных патологических состояний плода, предшествуя появлению клинических симптомов при ЗРП, гестозе, угрозе прерывания беременности (Gomes О. et al., 2005).

По мнению авторов в I и II триместре беременности допплерометрия является методом выбора для оценки состояния плода наряду с ультразвуковым исследованием. Несколькими многоцентровыми исследованиями было показано, что изменение параметров допплерометрии во втором триместре беременности (18-24 нед.) позволяет с вероятностью до 75% отразить страдания плода, ведущие к неблагоприятному исходу беременности (Soregaroli M. et al., 2001).

В последние годы значительно расширился арсенал лекарственных средств, используемых для предупреждения нарушений внутриутробного роста при ПН, сопровождающейся дефицитом кислородного снабжения плода. Эффект применяемых лекарственных средств реализуется в основном на уровне микроциркуляторного русла плаценты. При этом условно выделяют средства, действующие на сосудистый компонент кровотока, на реологические свойства и антикоагулянтный потенциал крови (Шаповаленко С.А., 2001).

В последние годы усилия акушеров-гинекологов направлены на разработку методов лечения ФПН и СЗРП с учетом патогенетических механизмов формирования данной акушерской патологии. Полученные при анализе литературы данные о главной роли оксида азота в формировании ФПН и гестоза, снижение его уровня при СЗРП (Салов И.А., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П., 2006).

Наиболее эффективный метод лечения начальных проявлений ПН - применение активатора клеточного метаболизма актовегина. По мнению Афанасьева Н.В. (2004) применение актовегина значимо улучшает показатели артериального и венозного кровотока в системе мать-плацента-плод, что позволяет уменьшить частоту досрочного родоразрешения при ПН и ЗРП и неблагоприятных перинатальных исходов.

В последние годы стали применяться эфферентные методы лечения (плазмаферез). Фальянц А.Г. и Захаров И.В. предложили для лечения ПН комплекс препаратов, улучшающих маточно-плацентарный кровоток (дипиридамол - 25 мг 3 раза в день, пентоксифиллин 400 мг по 1 др. 2 раза в день и актовегин - 0,2 г 3 раза в день). Авторы применяли у беременным с ПН на фоне экстрагенитальной патологии, длительно текущего гестоза, длительной угрозы прерывания и синдромом задержки роста плода II степени данное лекарственное средство назначали внутривенно капельно в виде 10% раствора с хлоридом натрия (250 мл на курс 7-10 процедур). Таким образом, многокомпонентное лечение, включающее инфузионную терапию гидроксиэтилированным крахмалом, плазмоферезом, озонотерапией, низкомолекулярными гепаринами, β-миметиками, инстеноном и актовегином является перспективным и его применение позволяет добиться хороших результатов в лечении и профилактике плацентарной недостаточности и ЗРП.

Описан способ лечения хронической фетоплацентарной недостаточности путем проведения лекарственного электрофореза синусоидальными модулированными токами, отличающийся тем, что с целью уменьшения побочных реакций и повышения эффективности лечения в качестве лекарственного вещества используют гепарин, активный электрод - катод располагают на передней брюшной стенке в области проекции матки, а при проведении процедур первые 4-5 дней воздействуют I родом работы (постоянная, модуляция), а затем переходят к последовательному воздействию I родом работы (постоянная модуляция) и IV родом работы (перемежающиеся частоты) по 10 мин каждым (патент РФ №2123363, 20.12.1998).

Однако данный способ имеет ряд недостатков:

1) локальная направленность воздействия;

2) симптоматическое воздействие;

4) невысокая эффективность;

6) постоянный лабораторный контроль гемостазиологических показателей при лечении гепарином;

7) сохранение гиперкоагуляции по показателям гемостаза при активации ферментативного фибринолиза.

Известно, что основным методом профилактики и лечения плацентарной недостаточности у беременных остается фармакологический. Например, способ, включающий медикаментозную коррекцию, отличающийся тем, что дополнительно вводят альгинат натрия или кальция по 2 г чистого вещества в сутки в виде водного раствора или геля одномоментно утром натощак за 30-40 мин до еды в течение 21 дня, двумя курсами, первый - до 12-14 недель беременности, второй - через 4-6 недель после окончания первого (патент РФ № 2149592, 27.05.2000). А также использующие нутриенты-антиоксиданты (автореферат канд. дис. Т.П.Князевой, 1997), В-адреномиметики (А.А. Агаджанова, 1996), блокаторы кальциевых каналов (Kupferminc M. et al., 1993) и другие.

Однако эти методы не учитывают индивидуальных особенностей беременных, что усиливает медикаментозную нагрузку на организм матери и плода и может привести к нежелательным осложнениям.

Известны также методы лечения хронической фетоплацентарной недостаточности путем воздействия абдоминальной декомпрессии на переднюю брюшную стенку в области проекции матки, отличающийся тем, что перед процедурой на эту область наносят гепарин, содержащий препарат ЛИОТОН-1000, а разрежение воздуха в декомпрессионной камере не должно превышать 50 мм рт.ст., при этом его дозируют, ориентируясь на ощущение пациенткой безболезненного втягивания передней брюшной стенки (патент РФ №2145859, 27.02.2000).

Недостаток - сложность заключается в необходимости высококвалифицированного медперсонала для выполнения манипуляций и наблюдения за беременными.

Известен способ лечения фетоплацентарной недостаточности (патент РФ №2195289, 2002.12.27), включающий использование реополиглюкина, отличающийся тем, что сначала проводят внутривенное введение озонированного физиологического раствора с концентрацией растворенного озона 1,5-2 мг/л в количестве 400 мл с последующим внутривенным капельным введением 400 мл реополиглюкина 1 раз в сутки через день курсом 3 инфузии.

Недостаток - при использовании озонированных соединений возникает большая концентрация активных форм кислорода.

Известен способ лечения хронической фетоплацентарной недостаточности, включающий медикаментозное лечение и воздействие лазерным излучением, отличающийся тем, что на фоне медикаментозного лечения используют низкоинтенсивное инфракрасное лазерное излучение, которым воздействуют на область проекции петель пуповины на брюшную стенку путем сканирования, в сочетании с "Модифиланом" в течение 14 дней, причем при компенсированной форме в объеме одной процедуры на объект воздействуют инфракрасным лазерным излучением в течение 4-5 мин, суммарная плотность потока энергии (ППЭ) составляет 2,4-3,0 Дж/см², продолжительность курса - 7 ежедневных процедур и "Модифилан" принимают по 1 таблетке 3 раза в день; при субкомпенсированной форме воздействуют в течение 5-6 мин, суммарная плотность потока энергии (ППЭ) составляет 3,0-3,6 Дж/см², продолжительность курса - 10 ежедневных процедур и "Модифилан" принимают по 2 таблетке 3 раза в день (патент РФ №2215563, 10.11.2003).

Недостаток - сложность заключается в необходимости высококвалифицированного медперсонала для выполнения манипуляций и наблюдения за беременными.

Известен способ лечения беременных с фетоплацентарной недостаточностью с помощью метаболического комплекса, включающего витамин Е и фолиевую кислоту, отличающийся тем, что дополнительно включают эпиталамин, который вводят по 10 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней, проводят 1-2 курса лечения (патент РФ №2240129, 20.11.2004).

Известен способ медикаментозного лечения фетоплацентарной недостаточности, отличающийся тем, что внутривенно вводят нимотол в общей дозе 10 мг/сутки в течение 3-5 дней и перорально в промежутках между инфузиями нимотола вводят нимодипин в дозе 30-60 мг (патент РФ №2270011, 20.02.2006).

Однако в силу своей специфичности они не получили большого практического применения.

Известен способ лечения хронической плацентарной недостаточности, включающий комплексную медикаментозную терапию, отличающийся тем, что назначают внутривенно капельное введение цитофлавина в дозе 10 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы 1-2 раза в сутки на протяжении 5-10 дней и дважды, с интервалом в 3-5 дней проводят инфузии перфторана в дозе 0,75 мл/кг веса со скоростью 15 кап./мин на фоне вдыхания увлажненной 40% кислородо-воздушной смеси через носовой катетер (патент №2348399, 27.10.2008).

К недостаткам данных способов следует отнести возможность возникновения осложнений медикаментозной терапии, а также назначение приема лекарственных препаратов без учета преимущественного расположения плаценты у беременной, что значительно влияет на эффективность лечения.

Известен способ лечения фетоплацентарной недостаточности у беременных (патент РФ №2324486, 2008.05.20), заключающийся в назначении традиционной терапии и одновременном проведении лечебных ингаляций с использованием газообразного агента, отличающийся тем, что лечебную ингаляцию проводят с использованием ксенона, для чего вначале в полуоткрытый дыхательный контур подают в течение 5-10 мин 100%-ный кислород, затем переводят дыхательный контур в закрытый и подают смесь ксенона и кислорода - при компенсированной хронической фетоплацентарной недостаточности в соотношении 60:40, при субкомпенсированной - 70:30, а для проведения повторных процедур при отсутствии значимого эффекта от проводимой терапии - 80:20, в течение 2-10 мин, затем подачу ксенона прекращают, переводят дыхательный контур в полуоткрытый и в течение 5-8 мин увеличивают концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до 100%, всего выполняют 2-3 ингаляции с перерывом 5-10 дней.

Недостаток способа состоит в том, что лечебные ингаляции проводятся 1) с ксеноном, что резко удорожает лечебный процесс. Получение инертных газов, в частности ксенона, требует дорогостоящего оборудования и сложных производственных схем.

2) всем беременным, без учета состояния свободнорадикальной активности в организме.

Учитывая вышеизложенное, поиск новых методов лечения хронической фетоплацентарной недостаточности является чрезвычайно актуальной задачей.

Установление эндогенной природы оксида азота, оказавшегося идентичным эндотелиальному фактору релаксации - это одно из наиболее ярких открытий последних лет, имеющих фундоментальное значение и позволившее подойти к пониманию молекулярного механизма ряда физиологических процессов в клетке (Лупинская З.А., 2003; Зинчук В.В. и соавт., 2006).

Это диктует необходимость применения для лечения осложнений беременности, эндогенных источников оксида азота. Было отмечено, что при использовании доноров оксида азота - нитроглицерина, усиливалась выработка эндотелий релаксирующего фактора и снижение выброса простациклинов. А.В.Вишина (2009) убедительно доказала эффективность терапии при угрозе прерывания беременности в ранние сроки для коррекции нарушений маточно-плацентарной гемодинамики донором оксида азота - депонитом 10. Данный метод принят нами за прототип.

Недостатки данного метода: у 80% пациенток применение депонита-10 сопровождается головной болью через 4-6 часов от начала лечения. Это связано с перераспределением кровотока из бассейна мозговых артерий в пользу органов малого таза. Терапевтический эффект от применения депонита-10 краткосрочный и препарат рекомендован для применения в качестве скоропомощного, до госпитализации в стационар.

Задача изобретения - разработать эффективную методику лечения стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока во втором триместре беременности для профилактики тяжелых форм плацентарной недостаточности и формирующегося ЗРП.

Поставленная задача решается тем, что беременным во 2 триместре предварительно проводят допплерометрию состояния маточно-плацентарной гемодинамики /исследуют гемодинамику маточных артерий/, затем осуществляют инфузию магнезии в дозе 30,0 мл и через сутки после инфузии проводят повторную допплерометрию маточных артерий и при сохраняющемся спазме маточных сосудов назначают фармпрепарат - донор оксида азота - небилет в минимальной дозе в дозе 2,5 мг × 2 раза в сутки под контролем АД и пульса.

Новый технический результат, достигаемый от использования данной методики: индивидуализация терапии тяжелых форм плацентарной недостаточности и формирующегося ЗРП за счет предварительного определения показаний к выбору терапии, а также снижение медикаментозной нагрузки на организм беременной за счет назначения монотерапии.

Плацентарная недостаточность формируется в ранние сроки беременности и связана с нарушениями плодово-материнского кровообращения, в основе которой лежит повреждение эндотелия маточно-плацентарных сосудов.

Патологическая экспрессия ангиогенных и проангиогенных факторов способствуют развитию эндотелиальной дисфункции и повышению периферического сопротивления в маточных артериях и неполноценной перестройке спиральных артерий в плаценте.

Дисфункция эндотелия как наиболее ранняя фаза повреждения сосудов связана, прежде всего, с нарушением синтеза оксида азота, обладающего мощным вазодилататорным действием и вазоконстриктора эндотелина-1.

Поиск препаратов, фармакологическое действие которых основано на понимании механизма развития ПН, открыло новое направление в этой области. На современном этапе схемы лечения должны быть: коротким курсом (10 дней); лекарственное средство должно назначаться в качестве монотерапии; препарат должен быть относительно безопасным для матери и плода; минимум побочных эффектов; удобство применения. К таким лекарственным средствам относится - небилет - кардиоселективный β1-адреноблокатор. Фармакологическое действие небилета основано на том, что он конкурентно и избирательно блокирует синаптические и внесинаптичекие β1-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, моделирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора - NO.

Терапия плацентарной недостаточности и формирующихся форм ЗРП донором оксида азота - небилетом снижает тяжесть эндотелиальной дисфункции, способствует восстановлению интенсивности маточно-плацентарного и не оказывает отрицательного действия на фетоплацентарный кровоток. В связи с этим привлекает внимание препарат Небилет (небиволол), который представляет собой высокоселективный β-адреноблокатор III поколения, модулирующий синтез оксида азота эндотелием сосудов и вызывающий эндотелий - зависимую вазодилятацию. Небилет обладает гипотензивным, антиангинальным и антиишемическим свойствами. В последнее время целью многих исследований явилось наблюдение за эффективностью небиволола при лечении АГ беременных в ходе комплексной оценки состояния сердечно-сосудистой системы и почек. Данные рекомендации основаны, прежде всего, на результатах оценки безопасности применения препарата для матери и плода (Стрюк Р.И., Брыткова Я.В. и др., 2008). Основной механизм действия препарата связан со стимуляцией синтеза NO и брадикинина, и как следствие - периферическая вазодилятация (Лупанов В.П., 2005; Grossman Т., Messerli F.H., 2004). Применение во II триместре β-адреноблокаторов считается абсолютно безопасным для матери и плода (Bayliss H., Chuchilli D. Et al., 2005). Наши собственные исследования показали, что лечебный эффект небилета при стойких нарушениях маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре беременности связан с нормализацией выработки ЭТ-1, NO и NOs.

Приказом №380 от 24 мая 2006 года Министерства здравоохранения и социального развития РФ небилет вошел в стандарт лечения в акушерстве и гинекологии. Согласно инструкциям Фармацевтического комитета Российской Федерации применение при беременности разрешено для лечения симптоматической артериальной гипертензии, для лечения и профилактики приступов ишемической болезни сердца.

Его использование в акушерской практике для лечения ЗРП представляет исключительный интерес в виду многогранности его лечебного действия. Как известно, магнезия обладает спазмолитическим действием. В связи с этим нами было решено использовать инфузию магнезии как маркер (показатель) гемодинамического сдвига. Для этого после проведения токолитической терапии магнезией для контроля эффективности лечения проводили повторное допплерометрическое исследование. Результат допплерометрического исследования свидетельствовал о том, что спазм маточных артерий сохранен, что дает основание сделать вывод о нарушении маточно-плацентарной гемодинамики и, тем самым, выбрать оптимальную тактику медикаментозной коррекции. В нашем случае отсутствие изменений гемодинамики в нарушенных маточных артериях являлось показанием к назначению терапии небилетом.

После проведения токолитической терапии магнезией для контроля эффективности лечения проводилось повторное допплерометрическое исследование. Результат допплерометрического исследования свидетельствовал о том, что спазм маточных артерий сохранен, что дает основание сделать вывод о стойких нарушениях маточно-плацентарной гемодинамики.

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения

При клиническом обследовании беременных были использованы общепринятые методы: сбор анамнеза, жалобы, осмотр, лабораторные исследования. Для оценки состояния беременности пациенткам всех клинических групп проводили ультразвуковое исследование, допплерометрический контроль, и факторов роста: фактора роста плаценты (ФРП), сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) и вазоактивных пептидов, эндотелина-1, оксида азота (NO), NO-синтазы (NOs).

У беременных исследуемых групп регистрация маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока проводилась с использованием ультразвукового диагностического прибора «ALOKA SSP-1400», 1998, путем активирования функции цветного допплеровского сканирования, что позволило проводить визуализацию сосудов, располагающихся на различной глубине, с одновременной селективной регистрацией кривых скоростей кровотока с их проекцией.

Главные маточные артерии отчетливо визуализировались как идущие от области внутреннего зева, вдоль латеральных стенок матки (S. Leible et.al., 1998). Размещая датчик над окрашенными областями и активируя функцию допплера, получали типичные для II триместра кривые скоростей, характеризующиеся высоким систолическим и низким диастолическим компонентами, а также наличием выраженной протодиастолической выемки.

Для качественного анализа характера кровотока в сосуде во внимание принимали систоло-диастолическое отношение (СДО), пульсационный индекс (ПИ) и индекс резистентности (ИР). УЗИ и ДПМ исследование проводилось до и после лечения.

Всем беременным женщинам со стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики во втором триместре беременности назначался препарат небиволол. Препарат разрешен к применению приказом Минздравсоцразвития РФ от 10.04.2006 г. №264. Небиволол представляет собой липофильный, высокоселективный β1-адреноблокатор III поколения, без внутренней симпатомиметической активности, модулирующий синтез оксида азота эндотелием сосудов и вызывающий эндотелийзависимую вазодилатацию.

Препарат представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволол и L-небиволол, каждый из которых обладает особыми свойствами.

- D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β1-адренорецепторов.

- L-небиволол является вазодилататором за счет модуляции синтеза оксида азота.

После перорального применения происходит быстрое всасывание обоих энантомеров. Пища не влияет на всасывание препарата. Каждый энантиомер небиволола подвергается активному метаболизму путем алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирование с образованием активных гидроксиметаболитов, обладающих теми же свойствами, что и «материнская» молекула. Препарат назначался беременным с нарушением маточно-плацентарного кровотока I А - II Б степени, в минимальной дозе 2,5 мг (1/2 т) × 2 р./сутки под контролем допплерометрии на 3-й и 7-й день от начала лечения. Курс терапии составлял 10 дней. Терапия небивололом осуществлялась под контролем показателей гемодинамики (АД, PS). Длительность лечения определялась показателями допплерометрии, индивидуальной переносимостью, а также клинической ситуацией.

Пример 1

Б-я, Щ-на Л.В. и/б - 5822/754; 27 лет. Беременность 15-16 недель. Нарушение маточно-плацентарной гемодинамики. Из анамнеза: с 25 лет хронический двусторонний аднексит. Бесплодие I в течение 2-х лет (женский фактор). Беременность 1-я, индуцированная индукторами овуляции в сочетании с десинтетайзерами. С 6-7 недель гестации течение беременности осложнилась угрожающими явлениями (кровотечение, болевой синдром).

При допплерометрическом исследовании нарушение маточно-плацентарной гемодинамики. Доминантная артерия правая. Систоло-диастолическое отношение в правой маточной артерии 2,35>N (N - норма); систоло-диастолическое отношение в левой маточной артерии 2,4>N. Повторное допплерометрическое исследование после внутривенной магнезиальной терапии выявило сохранение спазма в обеих маточных артериях, что свидетельствовало о стойких нарушениях маточно-плацентарной гемодинамики. Для лечения стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока под контролем артериального давления 2 раза в день был назначен небилет в дозе 2,5 мг\2 раза в сутки, с интервалом приема 12 часов. Допплерометрическое исследование в динамике через 10 дней не выявило спазм в обеих маточных артериях, что свидетельствовало о восстановлении интенсивности кровотока. Систоло-диастолическое отношение в правой маточной артерии составило 1,4-N, в левой маточной артерии 1,5-N. Исход беременности: роды в сроке 39-40 недель, девочка с массой тела 2700 г. Таким образом, своевременное и обоснованное назначение терапии небилетом позволило профилактировать тяжелую акушерскую патологию.

Пример 2

Б-я, Р-ко О.Ю. и/б - 576; 35 лет. Беременность 15-16 недель. Нарушение маточно-плацентарной гемодинамики. Из анамнеза: в 2001 г. роды через естественные родовые пути. В 2003 г. медицинский аборт в сроке 6-7 недель беременности, без осложнений. В 2005 г. самопроизвольный аборт, в сроке 7 недель беременности с последующим выскабливанием стенок полости матки, без осложнений. Данная беременность 4-я, наступила спонтанно. Течение беременности в I триместре, без осложнений.

При допплерометрическом исследовании нарушение маточно-плацентарной гемодинамики. Доминантная артерия правая. Систоло-диастолическое отношение в правой маточной артерии 2,9>N; систоло-диастолическое отношение в левой маточной артерии 2,85>N. Повторное допплерометрическое исследование после проведения магнезиальной терапии выявило сохранение спазма в обеих маточных артериях, что свидетельствовало о стойких нарушениях маточно-плацентарной гемодинамики. Для лечения стойких нарушений маточно-плацентарного кровотока, проводили комплексную спазмолитическую терапию без включения доноров оксида азота. Допплерометрическое исследование в динамике через 10 дней выявило сохраняющийся спазм в обеих маточных артериях. После лечения систоло-диастолическое отношение в правой маточной артерии составило 2,8>-N, в левой маточной артерии 2,75>N. Исход беременности: роды в сроке 35-36 недель-преждевременные, мальчик с массой тела 2480 г (гипотрофия I степени).

Пример 3

Б-я, Ч-н И.Л. и/б - 551; 35 лет. Беременность 13 недель. Нарушение маточно-плацентарной гемодинамики. В анамнезе в 2004 г. медицинский аборт в сроке 8-9 недель беременности, без осложнений. Бесплодие в течение 3-х лет. При обследовании гипофункция яичников воспалительного генеза (хламидиоз). Данная беременность 2-я, наступила на фоне приема гестагенов с 16 по 25 день менструального цикла. Течение беременности в I триместре без осложнений.

При допплерометрическом исследовании нарушение маточно-плацентарной гемодинамики. Доминантная артерия правая. Систоло-диастолическое отношение в правой маточной артерии 3,6>N; систоло-диастолическое отношение в левой маточной артерии 3,7>N. Повторное Допплерометрическое исследование после внутривенной магнезиальной терапии не выявило спазма в обеих маточных артериях, что свидетельствовало о положительном эффекте проводимой терапии. Для дальнейшего лечения была назначена спазмолитическая терапия но-шпа по 1 таб-3 раза в день и курантил 25 мг × 3 р./день После лечения систоло-диастолическое отношение в правой маточной артерии составило 2,5-N, в левой маточной артерии 3,0-N. Исход беременности: роды в сроке 36-37 недель, мальчик с массой тела 2700 г.

Для формирования базы данных исследуемых групп и при проведении статистического анализа эмпирических данных использовались возможности табличного процессора Excell 2003 и пакетов прикладных программ («Мегастат» и Statistica 6.0). Для сравнения выборок (основная группа) до и после лечения применялся парный критерий Вилкоксона, при максимально допустимом уровне ошибок р<0,05.

Для решения поставленных задач в период с 2007 по 2009 годы произведено обследование и наблюдение 145 беременных женщин со сроком 13-28 недель.

Все обследованные беременные были условно разделены на три клинические группы.

I группа - контрольная, включены 20 пациенток с физиологическим течением беременности.

II группа - основная, включены в исследование 75 беременных, со стойкими нарушениями маточно-плацентарной гемодинамики и формирующейся плацентарной недостаточностью, получавших терапию НЕБИЛЕТОМ в дозе 2,5 мг (1/2 таб) × 2 раза в день, в течение 10 дней, наблюдавшихся в отделении патологии беременности.

III группа - группа сравнения, 50 беременных также с нарушением маточно-плацентарной гемодинамики получали комплексное лечение по схеме: курантил 25 мг × 3 р./день, трентал по 5 мл в/в капельно-ежедневно №5, актовегин 200 мг в/в капельно-ежедневно №7.

Таблица 1 Показатели кровотока в маточных артериях у пациенток клинических групп S/D (до лечения) Изучаемый сосуд Исследуемые группы I II III (n=20) (n=75) (n=50) Медиана (1 и 3 квартиль) Правая маточная артерия 1,7 2,1* 2,23*   (1,67-2,38) (1,80-2,73) (1,83-2,86) Левая маточная артерия 2,08 2,12 2,13   (1,55-2,07) (1,75-2,70) (1,73-2,68)

Как видно из данных, приведенных в таблице, значимые отличия имелись в показателях кровотока в правой маточной артерии между группой контроля и у пациенток с нарушением маточно-плацентарной гемодинамики. В отличие от пациенток I группы показатель систоло-диастолического отношения в правой маточной артерии, у которых был равен 1,72 (1,67-2,38), у беременных II группы 2,1 (1,80-2,73), а в III группе женщин - 2,23 (1,83-2,86). При сравнении интенсивности кровотока в правой маточной артерии в обеих группах с осложненным течением беременности систоло-диастолическое отношение в группе сравнения незначительно превышало аналогичный показатель в основной группе, что свидетельствовало о более выраженном снижении интенсивности кровотока. Обратим внимание и на тот факт, что у беременных с физиологическим течением беременности сохранен принцип асимметрии с более интенсивным кровотоком в бассейне правой маточной артерии, так как превалирует правосторонний тип расположения плаценты. В обеих клинических группах с осложненным течением беременности этот признак отсутствует. При этом, если в основной группе пациенток интенсивность кровотока в обеих маточных артериях одинаково снижена, то в группе сравнения более выраженный спазм отмечается в правой маточной артерии (доминантной по расположению плаценты). Указанные изменения влекут за собой снижение маточно-плодовой перфузии и свидетельствуют об отсутствии 4-х составляющих у пациенток основной группы и группы контроля, характерных для физиологически протекающей беременности.

Таблица 2 Показатели кровотока в маточных артериях, у пациенток клинических групп S/D после лечения небилетом Изучаемый сосуд Исследуемые группы I II III (n=20) (n=75) (n=50) Медиана (1 и 3 квартиль) Правая маточная артерия 1,72 1,90• 1,80• (1,67-2,38) (1,66-2,30) (1,61-2,10) Левая маточная артерия 2,08 2,00• 1,81• (1,55-2,07) (1,65-2,22) (1,68-2,27) * - достоверность различий р<0,05 между показателями S/D в правой и левой маточных артериях у пациенток контрольной группы и беременных II и III группы; ♦ - достоверность различий р<0,05 между показателями S/D в правой и левой маточных артериях между пациентками II и III групп с ПН; • - достоверность различий р<0,05 между показателями S/D в правой и левой маточных артериях, относительно первоначальных данных.

После лечения периферическое сопротивление в правой маточной артерии в основной группе беременных снизилось до 1,90 (1,66-2,30), что было диагностически значимо, относительно первоначальных показателей. Достоверно возросла интенсивность кровотока у этих пациенток в левой маточной артерии и составила 2,00 (1,65-2,22). Необходимо отметить, что был восстановлен из главных принципов допплерометрии при физиологическом течении беременности - признак асимметрии, что выражалось в более интенсивном кровотоке в доминантной, правой маточной артерии. Достоверно значимые изменения систоло-диастолического отношения в обеих маточных артериях отмечались и в группе со стандартной схемой лечения. Так, скорость кровотока в правой маточной артерии составила 1,80 (1,61-2,1), что в 1,2 раза было диагностически значимо ниже результата до лечения. В левой маточной артерии 1,81 (1,68-2,27), что было в 1,2 раза достоверно ниже исходных данных. В то же время следует отметить, что в данной группе не наметилось доминантного типа кровоснабжения и после лечения.

После лечения по заявленному способу восстановление интенсивности кровотока у 65 пациенток (86,7%). У 10 беременных (13,3%) с исходно спазмированными обеими маточными артериями сохранялся высокий индекс систоло-диастолического отношения в одной маточной артерии (у 3-х пациенток - спазм в правой артерия, у 7 беременных - левая артерия). Вероятно, у данных пациенток причина плацентарной недостаточности мультифакториальна и необходима более длительная терапия. Этим пациенткам рекомендовалась терапия из триады препаратов: β-миметики, ангиопротекторы и нейропротекторы.

Другим важным наблюдением явился тот факт, что у этих пациенток не отмечалось тяжелых форм позднего гестоза. Это связано с еще одни механизмом действия небилета - нормализация АД. Контроль за показателями фетального кровотока не выявил отрицательного влияния, что, безусловно, относится к положительным результатам от лечения небилетом.

Исходы беременности изучены у 53 пациенток, что составило 70,7% от общего числа пациенток, включенных в исследование. В 47 наблюдениях беременность завершилась родами в сроке 37-41 неделя (88,7%).

Полученные нами результаты наблюдения и исследования свидетельствуют о целесообразности внедрения в арсенал фармакопрепаратов небилета (донор оксида азота), с целью коррекции нарушений маточно-плацентарной гемодинамики во втором триместре беременности в качестве превентивной терапии, что позволит добиться снижения перинатальных потерь.

Информированное согласие на проведение исследования было получено у всех беременных женщин исследуемых групп.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом. Таким образом, следует отметить преимущества заявляемого способа лечения перед известными:

- схема лечения коротким курсом (10 дней);

- лекарственное средство назначается в качестве монотерапии;

- препарат безопасен для матери и плода;

- минимум побочных эффектов для беременной;

- удобство применения.

Использование данного способа в акушерской практике позволит снизить число осложнений беременности, связанных с тяжелой формой акушерской патологии, а также перинатальные потери.

Способ апробирован на достаточном по объему клиническом материале и может быть рекомендован к использованию в акушерских стационарах.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для профилактики тяжелых форм акушерской патологии. Способ включает предварительное проведение беременным во 2 триместре допплерометрии состояния маточно-плацентарной гемодинамики. Затем осуществляют инфузию магнезии в дозе 30,0 мл. Через сутки после инфузии проводят повторную допплерометрию маточных артерий и при сохраняющемся спазме маточных сосудов назначают - донор оксида азота - небилет в минимальной дозе в дозе 2,5 мг × 2 раза в сутки под контролем АД и пульса. Использование изобретения позволяет снизить число осложнений беременности, связанных с тяжелой формой акушерской патологии, и перинатальные потери за счет снижения тяжести эндотелиальной дисфункции и восстановления интенсивности маточно-плацентарного кровотока без отрицательного действия на фетоплацентарный кровоток. 2 табл.

Способ профилактики тяжелых форм акушерской патологии путем проведения медикаментозной терапии, отличающийся тем, что беременным во 2-м триместре предварительно проводят допплерометрию состояния маточно-плацентарной гемодинамики, затем осуществляют инфузию магнезии в дозе 30,0 мл и через сутки после инфузии проводят повторную допплерометрию маточных артерий и при сохраняющемся спазме маточных сосудов назначают - донор оксида азота - небилет в минимальной дозе в дозе 2,5 мг × 2 раза в сутки под контролем АД и пульса.