Способ прогнозирования развития гестационных осложнений, ассоциированных с нарушением гемодинамических процессов в системе мать-плацента-плод Российский патент 2022 года по МПК A61B8/06 

Область техники

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и ультразвуковой диагностике, и может быть использовано для прогнозирования развития гестационных осложнений, ассоциированных с нарушением гемодинамических процессов в системе мать-плацента-плод

Уровень техники

Нарушение гемодинамических процессов в системе мать-плацента-плод, проявляется отклонением в нормальном функционировании плаценты и приводит к возникновению осложнений второй половины беременности.

Нормальный процесс развития плаценты включает важные морфологические и функциональные преобразования, происходящие в системе мать-плацента-плод. Процесс начинается с перемещения большого количества клеток трофобласта против течения крови в мелких спиральных артериях матки. Эти клетки стимулируют синтез таких биохимических молекул, как цитокины, факторы роста и молекулы адгезии. В итоге, в спиральных артериях происходит трансформация мышечного слоя (замещения мышечно-эластических волокон фибриноидом) и расширение просвета, чтобы сохранить необходимый для нормального течения беременности уровень кровоснабжения. Этот процесс начинается в конце I триместра беременности и завершается к 20 неделям.

С нарушением функционирования плаценты связаны отклонения в работе всей гемодинамической системы мать-плацента-плод, что приводит к преэклампсии и задержке роста плода (ЗРП). Отсутствие единого подхода к клинической классификации, диагностике, лечению данных гестационных осложнений приводит к нерациональной акушерской тактике и неблагоприятным исходам беременности (Клиническая значимость поражений плаценты / В.Н. Серов, А.И. Щеголев, // Акуш. и гин. - 2019. - №3. - С. 54-62; Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарной недостаточности / А.Н. Стрижаков, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков // Акуш. и гин. - 2012. - №3. - С. 20-25).

Учитывая большое количество спорных практических вопросов, касающихся своевременной диагностики гестационных осложнений, вызванных нарушением функционирования гемодинамической системы мать-плацента-плод, возникает необходимость разработки способа прогнозирования развития преэклампсии и задержки роста плода с целью своевременной профилактики неблагоприятных исходов беременности.

В настоящее время сохранение каждой желанной беременности - задача современной медицины (Резолюция XIX Всероссийского научно-образовательного форума «Мать и Дитя» и VI съезда акушеров-гинекологов России, Академик РАМН, В.Н. Серов), что связано с неблагоприятной демографической ситуацией: снижением численности и отрицательным приростом населения.

В связи с этим, необходимы новые диагностические методы, позволяющие прогнозировать развитие осложнений второй половины беременности на доклиническом этапе, что позволит своевременно обосновать адекватную акушерскую тактику.

Актуальным остается изучение адаптационных и компенсаторных изменений во плацентарном сосудистом русле. Появление современных ультразвуковых технологий, позволяющих изучать состояние кровотока на уровне микроциркуляции, находит применение в диагностике нарушений плацентарных гемодинамических процессов.

Известен способ ранней диагностики вторичной плацентарной недостаточности (патент РФ №2193864, 2000) путем одновременного доплерометрического измерения на сроке 34-35 недель беременности индекса резистентности в маточных артериях и артерии пуповины с последующим вычислением их отношения. При величине данного отношения 0,7-0,95 относительных единиц диагностируют отсутствие вторичной плацентарной недостаточности, а при соотношении индекса резистентности маточной артерии к индексу резистентности артерии пуповины больше или равном 1 - диагностируют гемодинамические нарушения, характеризующие проявление вторичной плацентарной недостаточности.

Недостатками этого способа являются:

1. Поздние сроки проведения диагностики плацентарной недостаточности, к этому времени уже могут развиться такие осложнения как преэклампсия, задержка роста плода и может возникнуть угроза преждевременных родов;

2. В 34-35 недель неэффективно проведение терапии, направленной на профилактику гестационных осложнений, связанных с плацентарной недостаточностью;

3. Данный метод не исключает развитие первичной плацентарной недостаточности;

4. Данный метод не позволяет своевременно диагностировать развитие преэклампсии и задержки роста плода и начать необходимую терапию.

Из уровня техники известен способ прогнозирования развития плацентарной недостаточности, проявлением которой является задержка роста плода и преэклампсия, с 8 недель беременности, характеризующийся тем, что проводят исследование плазмы крови беременной женщины, выделение из нее внеклеточной ДНК с последующим определением генотипа плода по rs4065 гена PLAU и при выявлении генотипа СС у плода беременную женщину относят к группе риска развития плацентарной недостаточности (патент РФ №2703463, 17.10.2019)

Недостатки способа:

1. Эффективность данного способа ограничена при многоплодной беременности;

2. Данный способ невозможен при беременности, наступившей в результате ЭКО с применением донорской яйцеклетки;

3. Данный способ невозможен при беременности, наступившей по программе суррогатного материнства;

4. Необходим постоянный динамический контроль для выявления нарушения состояния плаценты с 8 недели беременности;

5. Способ является инвазивным;

6. Отсутствуют данные о точности способа.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ ранней диагностики плацентарной недостаточности (патент РФ №2257850, 20.12.2004) путем проведения допплерометрии спиральных артерий у беременных женщин в 20-24 недели гестации. При этом определяют отношение индексов резистентности в спиральных артериях периферической к центральной части плаценты и при его значениях менее 1,0 диагностируют плацентарную недостаточность.

Недостатками данного способа являются:

1. В режиме допплерометрии затруднена идентификация артерий мелкого калибра, к которым относятся спиральные артерии, так как режим допплерометрии не позволяет получать изображение с высокой частотой кадров, и отсутствием артефактов движения;

2. В 20-24 недели беременности заканчивается вторая волна инвазии трофобласта, что в норме связано с полной трансформацией спиральных артерий, в связи с чем их визуализация затруднена;

3. Для проведения данного исследования требуется многочисленные измерения и опыт оператора.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа прогнозирования развития гестационных осложнений, ассоциированных с нарушением гемодинамических процессов в системе мать-плацента-плод, путем оценки показателей кровотока в стволовой ворсине котиледона центральной части плаценты. Для решения этой задачи мы предлагаем способ прогнозирования риска развития преэклампсии или задержки роста плода (ЗРП), отличающийся тем, что на 19-21 неделе беременности проводят ультразвуковое исследование в В-режиме, определяют зону интереса - котиледон центральной части плаценты, затем в режиме сверхточной микрососудистой визуализации исследуют сосуды стволовой ворсины котиледона и определяют параметры кровотока: индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), максимальную систолическую скорость (МСС), систоло диастолическое отношение (СДО), с последующим расчетом по формулам:

- для прогнозирования риска развития преэклампсии определяют величину Х=2,823+0,03×МСС-1,29×ИР-1,013×ПИ-0,793×СДО, затем рассчитывают риск развития преэклампсии по формуле Y=1/(1+e-X), и, если Y превышает 0,609, прогнозируют развитие преэклампсии;

- для прогнозирования риска развития ЗРП определяют величину Х=2,592+0,011×МСС 0,588×ИР-1,296×ПИ-0,673×СДО, затем рассчитывают риск СЗРП по формуле Y=1/(1+e-X), и если значение Y превышает 0,59, прогнозируют развитие ЗРП.

Технический результат заявляемого изобретения состоит в том, что для исследования параметров кровотока в сосудах стволовой ворсины котиледона центральной части плаценты проводится ультразвуковое исследование с применением технологий сверхточной микрососудистой визуализации, которая, благодаря своим техническим характеристикам, позволяет работать на высокой частоте кадров, что сводит к минимуму возникновение артефактов движения и обеспечивает высокочувствительную визуализацию, что дает возможность получить изображение мельчайших сосудов с низкой скоростью кровотока, что является невозможным при обычном допплеровском исследовании.

Сосуды стволовой ворсины являются основными сосудами ворсинчатого дерева плаценты. Параметры кровотока в данных сосудах, в том числе и в самых мелких, отражают состояние плацентарных гемодинамических процессов на данный момент. Нами установлено, что такие показатели, как индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), максимальная систолическая скорость (МСС), систоло-диастолическое отношение (СДО), определяемые при проведении сверхточной микрососудистой визуализации могут служить прогностическими и диагностическими критериями развития плацентарной недостаточности.

Вместе с тем, важным аспектом в осуществлении способа является проведение исследования в 19-21 неделю беременности. К этому времени завершается вторая волна инвазии трофобласта и процесс формирования плаценты. Ультразвуковые параметры исследования плацентарных гемодинамических процессов будут свидетельствовать о физиологическом или патологическом развитии плацентарной сосудистой сети. Выявление патологического характера гемодинамики плацентарных процессов позволяет прогнозировать развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности. Кроме того, сроки проведения исследования совпадают со сроками обязательного скринингового ультразвукового исследования второго триместра, что дает возможность получать больше информации о течении беременности.

Также можно отметить, что проведение исследований безопасно для матери и плода, Способ доступен для проведения в амбулаторных и клинических учреждениях, имеющих ультразвуковой аппарат с методикой сверхточной микрососудистой визуализации Способ позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие осложнений второй половины беременности до клинических проявлений

Технический результат направлен на расширение арсенала прогностических средств, упрощение методики, повышение точности, чувствительности и специфичности прогнозирования плацентарной недостаточности.

Предлагаемый метод исследования позволяет с высокой точностью (площадь под ROC-кривой составляет более 90%) прогнозировать развитие плацентарной недостаточности во второй половине беременности, что дает возможность провести своевременную профилактику и лечение данной патологии, снизить уровень перинатальной заболеваемости и смертности.

Способ осуществляется следующим образом. Сначала в В-режиме определяется зона интереса - котиледон центральной части плаценты. Далее с помощью ультразвуковой методики сверхточной микрососудистой визуализации обозначаются сосуды стволовой ворсины котиледона. Определяются параметры кровотока в сосудах стволовой ворсины котиледона центральной части плаценты: индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), максимальная систолическая скорость (МСС), систоло-диастолическое отношение (СДО), комбинация которых позволяет диагностировать недостаточность плаценты.

Формула прогноза преэклампсии:

1. Рассчитывается величина Х=2.823+0.03*МСС-1.29*ИР-1.013*ПИ-0.793*СДО

2. Рассчитывается риск развития преэклампсии по формуле Y=1/(1+е^-Х)

3. Если Y превышает 0.609, прогнозируют развитие преэклампсии, иначе - отсутствие указанного риска.

Формула прогноза развития ЗРП:

1. Рассчитывается величину Х=2.592+0.011*МСС-0.588*ИР-1.296*ПИ-0.673*СДО

2. Рассчитывается риск развития ЗРП по формуле Y=1/(1+e^-Х)

3. Если Y превышает 0.59, прогнозируется риск развития ЗРП, иначе - отсутствие указанного риска.

Краткое описание поясняющих материалов

Таблица 1. Прогностическая способность параметров кровотока на 20й (площадь под ROC-кривой, AUC и ее 95% доверительный интервал).

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Беременная О, 25 лет. Первобеременная. На учете в женской консультации по ведению беременности состояла с 6 недель. До 20 недель беременности неоднократно госпитализировалась с диагнозом «Угрожающий выкидыш». В 20 недель выполнено ультразвуковое исследование с исследованием внутриплацентарного кровотока. Зафиксировано снижение пульсационного индекса, индекса резистентности и увеличение максимальной систолической скорости кровотока: ПИ=0,61, ИР=0,43, МСС=19,3, СДО=1,82. По представленной выше формуле рассчитывается риск развития преэклапссии, в данном случае Y=0.687, что указывает на компенсированное снижение внутриплацентарной перфузии и свидетельствуют о развитии преэклампсии. Выбрана соответствующая тактика ведения беременности. Пациентка определена в группу риска по развитию преэклампсии. Гистологическое исследование последа после своевременных спонтанных родов выявило участки фиброза, умеренную дольчатость, явления гиперваскуляризации ворсин, склероза и фибриноидного набухания стромы, что подтвердило диагноз, поставленный по заявленному способу (компенсированная плацентарная недостаточность). Своевременная диагностика расстройства внутриплацентарных гемодинамических процессов и принятые меры по профилактике позволили компенсировать плацентарную недостаточность и избежать неблагоприятных исходов.

Пример 2. Беременная Р, 27 лет. Состояла на диспансерном учете в женской консультации с 9 недель. Настоящая беременность вторая. Экстрагенитальную патологию и гинекологические заболевания отрицает. В 20 недель выполнено ультразвуковое исследование с исследованием внутриплацентарного кровотока. Получены следующие показатели пульсационного индекса, индекса резистентности и максимальной систолической скорости кровотока: ПИ=0,78, ИР=0,53, МСС=12,6, СДО=2,12. При расчете риска развития преэклампсии Y=0.511, при расчете риска развития ЗРП Y=0.495. Рассчитанные показатели свидетельствуют об отсутствии сосудистых внутриплацентарных нарушений, рекомендовано продолжить ведение данной беременности как физиологической. После спонтанных своевременных родов проведен гистологический анализ последа, выявивший отсутствие видимых изменений материнской и плодовой поверхности, васкуляризация ворсин имеет равномерный характер, обнаружены лишь небольшие участки отложения фибриновых масс, что свидетельствует об отсутствии патологии со стороны внутриплацентарных гемодинамических процессов.

Пример 3. Беременная Н, 38 лет. Повторнобеременная. На учете в женской консультации по ведению беременности состояла с 9 недель. В 21 недель выполнено ультразвуковое исследование с исследованием внутриплацентарного кровотока. Зафиксировано снижение пульсационного индекса, индекса резистентности и снижение максимальной систолической скорости кровотока: ПИ=0,58, ИР=0,39, МСС=11,6, СДО=1,65. По представленной выше формуле рассчитывается риск развития ЗРП, в данном случае Y=0.652, что указывает на снижение внутриплацентарной перфузии. Данное состояние плацентарных гемодинамических процессов может являться прогнозом развития ЗРП. При плановом УЗИ и оценке фетометрических показателей плода в 31 неделю, выявлено отставание на 1,5-2 недели. Выставлен диагноз ЗРП. Выбрана соответствующая тактика ведения беременности. Родоразрешена в 36 недель, путем операции кесарево сечение в связи с ухудшением состояния плода по данным КТГ и допплерометрии. Гистологическое исследование последа выявило инволютивно-склеротические изменения, сужение просвета сосудов в опорных ворсинах, спазм сосудов некоторых стволовых и терминальных ворсин. Выраженный дефицит промежуточных и терминальных ворсин, незрелость промежуточных ворсин подтвердили диагноз, поставленный по заявленному способу (декомпенсированная плацентарная недостаточность).

Указанным способом обследовано 270 пациенток в сроке 19-21 недели беременности. Проведен ROC-анализ для оценки прогностической и диагностической значимости параметров кровотока в стволовой ворсине котиледона в 19-21 неделю беременности: площадь под ROC-кривой составляет 94,3% (чувствительность - 87%, специфичность - 97,1%) при прогнозировании развития преэклампсии и 96.9% (чувствительность - 95,2%, специфичность - 95,4%) при оценке прогнозирования риска развития ЗРП (Таблица 1). Способ позволяет с высокой точностью прогнозировать осложнения второй половины беременности: угрозу преэклампсии и задержки роста плода, что дает возможность обеспечить профилактику данной патологии, снизить риск развития осложнений и неблагоприятных исходов беременности, а также позволит уменьшить затраты на лечебно-профилактические мероприятия.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано в прогнозировании риска развития преэклампсии или задержки роста плода (ЗРП). Для этого на 19-21 неделе беременности проводят ультразвуковое исследование в В-режиме, определяют зону интереса - котиледон центральной части плаценты. В режиме сверхточной микрососудистой визуализации исследуют сосуды стволовой ворсины котиледона и определяют параметры кровотока: индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), максимальную систолическую скорость (МСС), систоло-диастолическое отношение (СДО), с последующим расчетом по оригинальным математическим формулам. Для прогнозирования риска развития преэклампсии определяют величину Х=2,823+0,03×МСС-1,29×ИР-1,013×ПИ-0,793×СДО, затем рассчитывают риск развития преэклампсии по формуле Y=1/(1+e-X). Если Y превышает 0,609, прогнозируют развитие преэклампсии. Для прогнозирования риска развития ЗРП определяют величину Х=2,592+0,011×МСС-0,588×ИР-1,296×ПИ-0,673×СДО, затем рассчитывают риск СЗРП по формуле Y=1/(1+е-Х). Если значение Y превышает 0,59, прогнозируют развитие ЗРП. Способ обеспечивает прогнозирование гестационных осложнений второй половины беременности, что позволит обосновать адекватную тактику ведения беременности, провести комплекс лечебно-профилактических мероприятий и снизить риск развития осложнений и неблагоприятных исходов беременности, за счет применения технологий сверхточной микрососудистой визуализации, что сводит к минимуму возникновение артефактов движения и обеспечивает высокочувствительную визуализацию, что дает возможность получить изображение мельчайших сосудов с низкой скоростью кровотока, что является невозможным при обычном допплеровском исследовании. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования риска развития преэклампсии или задержки роста плода (ЗРП), отличающийся тем, что на 19-21 неделе беременности проводят ультразвуковое исследование в В-режиме, определяют зону интереса - котиледон центральной части плаценты, затем в режиме сверхточной микрососудистой визуализации исследуют сосуды стволовой ворсины котиледона и определяют параметры кровотока: индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), максимальную систолическую скорость (МСС), систоло-диастолическое отношение (СДО), с последующим расчетом по формулам:

- для прогнозирования риска развития преэклампсии определяют величину Х=2,823+0,03×МСС-1,29×ИР-1,013×ПИ-0,793×СДО, затем рассчитывают риск развития преэклампсии по формуле Y=1/(1+e-X) и, если Y превышает 0,609, прогнозируют развитие преэклампсии;

- для прогнозирования риска развития ЗРП определяют величину Х=2,592+0,011×МСС-0,588×ИР-1,296×ПИ-0,673×СДО, затем рассчитывают риск СЗРП по формуле Y=1/(1+е-Х) и, если значение Y превышает 0,59, прогнозируют развитие ЗРП.