ДИАМИНОПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ Р2Х Российский патент 2011 года по МПК C07D239/48 C07D403/12 C07D405/12 C07D409/12 C07D413/12 C07D417/12 A61K31/505 A61P13/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецепторов Р2Х₃. В формуле

Х представляет собой -O-; Y представляет собой -NR^dR^e, где один из радикалов R^d и R^e означает водород, а другой означает водород; С₁-С₁₂алкил; С₅-С₇циклоалкил; С₅-С₇циклоалкил-С₁-С₁₂алкил; гидрокси-С₁-С₁₂алкил; ацетил; аминокарбонилокси-С₁-С₁₂алкил или гетероциклил, представляющий собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее гетероатом S, замещенный двумя оксогруппами; D представляет собой необязательно присутствующий кислород; R¹ представляет собой изопропил; R² представляет собой водород; R⁵ представляет собой водород или С₁-С₁₂алкил; R⁴ означает водород; C₁-С₁₂алкил; галоген; галоген-С₁-С₁₂алкил; С₁-С₁₂алкокси; гидрокси; галоген-С₁-С₁₂алкокси; нитро; амино; гидрокси-С₁-С₁₂алкил; С₁-С₁₂алкоксиалкил; гидрокси-С₁-С₁₂алкокси; C₁-С₁₂алкилсульфонил; циано; гетероарил, представляющий собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из О, S и N, которое необязательно может быть замещено тиогруппой, С₁-С₁₂алкилом или С₁-С₁₂алкилсульфонилом; гетероциклил, представляющий собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее два гетероатома N, один из которых замещен C₁-С₁₂алкилсульфонилом; -(CH₂)_m-(Z)_n-(CO)-R^f или -(CH₂)_m-(Z)_n-SO₂-(NR^g)_n-R^f, где m и n каждый независимо представляет собой 0 или 1, Z означает NR^g, R^f означает С₁-С₁₂алкил, гидрокси, амино или гидрокси-С₁-С₁₂алкил, и R^g означает водород; R³ представляет собой метокси; R⁶ представляет собой водород; и один из радикалов R⁷ и R⁸ представляет собой водород, а другой представляет собой водород, ацетил или фенил. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемые соли,
где Х представляет собой -O-;
Y представляет собой -NR^dR^e, где один из радикалов R^d и R^e представляет собой водород, а другой представляет собой водород; С₁-С₁₂алкил; С₅-С₇циклоалкил; С₅-С₇циклоалкил-С₁-С₁₂алкил; гидрокси-С₁-С₁₂алкил; ацетил; аминокарбонилокси-С₁-С₁₂алкил или гетероциклил, который представляет собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее гетероатом S, замещенный двумя оксогруппами;
D представляет собой необязательно присутствующий кислород;
R¹ представляет собой изопропил;
R² представляет собой водород;
R⁵ представляет собой водород или С₁-С₁₂алкил;
R⁴ представляет собой водород; С₁-С₁₂алкил; галоген; галоген-С₁-С₁₂алкил; C₁-C₁₂алкокси; гидрокси; галоген-С₁-С₁₂алкокси; нитро; амино; гидрокси-С₁-С₁₂алкил; С₁-С₁₂алкоксиалкил; гидрокси-С₁-С₁₂алкокси; С₁-С₁₂алкилсульфонил; циано; гетероарил, который представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из О, S и N, которое необязательно может быть замещено тиогруппой, С₁-С₁₂алкилом или С₁-С₁₂алкилсульфонилом; тетразолил, гетероциклил, который представляет собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее два гетероатома N, один из которых замещен С₁-С₁₂алкилсульфонилом; -(CH₂)_m-(Z)_n-(СО)-R^f или -(CH₂)_m-(Z)_n-SO₂-(NR^g)_n-R^f, где m и n каждый независимо представляет собой 0 или 1, Z представляет собой NR^g, R^f представляет собой С₁-С₁₂алкил, гидрокси, амино или гидрокси-С₁-С₁₂алкил, и R^g представляет собой водород;
R³ представляет собой метокси;
R⁶ представляет собой водород; и
один из радикалов R⁷ и R⁸ представляет собой водород, а другой представляет собой водород, ацетил или фенил.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (II):

в которой:
Х представляет собой -O-;
R¹ представляет собой изопропил;
R³ представляет собой метокси;
R⁴ представляет собой водород; С₁-С₁₂алкил; амино; галоген; галоген-С₁-С₁₂алкил; С₁-С₁₂алкоокси; гидрокси; галоген-С₁-С₁₂алкокси; нитро; гидрокси-С₁-С₁₂алкил; С₁-С₁₂алкоксиалкил; гидрокси-С₁-С₁₂алкокси; С₁-С₁₂алкилсульфонил; циано; гетероарил, который представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из О, S и N, которое необязательно может быть замещено тиогруппой, С₁-С₁₂алкилом или С₁-С₁₂алкилсульфонилом; гетероциклил, который представляет собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее два гетероатома N, один из которых замещен С₁-С₁₂алкилсульфонилом; -(CH₂)_m-(Z)_n-(СО)-R^f или -(CH₂)_m-(Z)_n-SO₂-(NR^g)_n-R^f, где тип каждый независимо представляет собой 0 или 1, Z представляет собой NR^g, R^f представляет собой С₁-С₁₂алкил, гидрокси, амино или гидрокси-С₁-С₁₂алкил, и R^g представляет собой водород;
один из радикалов R⁷ и R⁸ представляет собой водород, а другой представляет собой:
водород; ацетил или фенил; и
один из радикалов R^d и R^e представляет собой водород, а другой представляет собой водород; С₁-С₁₂алкил; С₅-С₇циклоалкил; С₅-С₇циклоалкил-С₁-С₁₂алкил; гидрокси-С₁-С₁₂алкил; ацетил; аминокарбонилокси-С₁-С₁₂алкил или гетероциклил, который представляет собой 6-членное насыщенное кольцо, содержащее гетероатом S, замещенный двумя оксогруппами.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
5-(2-изопропил-4,5-диметоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-метилфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)-N*2*-изопропилпиримидин-2,4-диамин,
N*2*-изопропил-5-(2-изопропил-4,5-диметоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
N-[4-амино-5-(2-изопропил-4,5-диметоксифенокси)пиримидин-2-ил]ацетамид,
3-[4-амино-5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]пентан-1,5-диол,
2-[4-амино-5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-ил-амино]бутан-1-ол,
1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-этанон,
5-[5-(1Н-имидазол-2-ил)-2-изопропил-4-метоксифенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензамид,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензойную кислоту,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензонитрил,
[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]мочевину,
5-(5-амино-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
N-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]ацетамид,
5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-метилфенокси)-N*4*-фенилпиримидин-2,4-диамин,
5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)-N*2*-(1,1-диоксогексагидро-1-лямбда-*6*-тиопиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин,
2-[4-амино-5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]пропиловый эфир метилкарбаминовой кислоты,
2-[4-амино-5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]-(R)пропан-1-ол,
5-(5-хлор-2-изопропил-4-метоксифенокси)-N²-(1,1-диоксогексагидро-1λ⁶-тиопиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-йод-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамид,
3-[4-амино-5-(5-бром-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]пентан-1,5-диол,
5-(5-йод-2-изопропил-4-метоксифенокси)-1-окси-пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-пиразол-1-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(3-метилпиразол-1-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-оксазол-2-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-трифторметилфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиазол-4-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиофен-3-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
(R)-2-[4-амино-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]бутан-1-ол,
5-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-изопропил-4-метоксифенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)-N2-(2,2,2-трифтор-этил)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(2Н-пиразол-3-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-имидазол-1-ил-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
N2-изопропил-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(4-амино-2-этиламинопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензамид,
2-[4-амино-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2-иламино]этанол,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(2-метилтиазол-4-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-[1,2,3]триазол-1-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-фуран-2-ил-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-изопропил-4-метоксифенокси]пиримидин-2,4-диамин,
N2-этил-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
N2-изобутил-5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)-пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-5-изоксазол-5-ил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-[1,2,4]оксадиазол-3-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанол,
5-(2,5-диизопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1-метоксиэтил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-оксазол-4-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиазол-2-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-фуран-3-ил-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиофен-2-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метокси-N-метилбензолсульфонамид,
5-(2-изопропил-5-метансульфонил-4-метоксифенокси)-N²-метилпиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-пиррол-1-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(4-метилтиофен-2-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-тиазол-5-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-оксазол-5-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(4-метилтиофен-3-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-5-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(2-метилтиазол-5-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(2-изопропил-4-метокси-6-метилфенокси)пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-этансульфонил-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]-1H-имидазол-2-тиол,
5-[2-изопропил-4-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенокси]пиримидин-2,4-диамин,
5-(5-фтор-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин,
2-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]пропан-2-ол,
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-N-этил-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамид,
5-[5-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-изопропил-4-метоксифенокси]пиримидин-2,4-диамин.

4. Соединение по п.3, представляющее собой
5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамид;
1-[5-(2,4-диаминопиримидин-5-илокси)-4-изопропил-2-метоксифенил]этанон; или
5-(5-иодо-2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецепторов Р2Х₃, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и эффективное количество соединения по п.1.

6. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредованных антагонистом рецептора Р2Х₃.

7. Применение по п.6, где указанное заболевание представляет собой заболевание мочеполовой системы или представляет собой заболевание, связанное с болью.

8. Применение по п.7, где указанное заболевание мочеполовой системы представляет собой пониженную емкость мочевого пузыря; частые позывы к мочеиспусканию; неотложное недержание мочи; недержание мочи при напряжении; повышенную реактивность мочевого пузыря; доброкачественную гиперплазию предстательной железы; простатит; гиперрефлексию детрузора; частое мочеиспускание; никтурию (ночную полиурию); неотложный позыв к мочеиспусканию; гиперреактивный мочевой пузырь; повышенную чувствительность в области таза; уретрит; простатит; болевой синдром в области таза, простатодинию (боль в предстательной железе); цистит; или идиопатическую повышенную чувствительность мочевого пузыря; а заболевание, которое связано с болью, представляет собой: боль при воспалении; боль при хирургическом воздействии; висцеральную боль; зубную боль; предменструальную боль; центральную боль; боль в результате ожогов; мигрень или сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами; боль при повреждении нерва; боль при неврите; боль при невралгии; боль при отравлении; боль при травме, связанной с нарушением кровоснабжения; боль при интерстициальном цистите; боль при злокачественном новообразовании; боль при вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции; боль при посттравматическом повреждении; или боль, связанную с синдромом раздраженной толстой кишки.