БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ ЭНДОТЕЛИНА Российский патент 1997 года по МПК C07D239/69 C07D311/20 A61K31/505 

Настоящее изобретение касается новых сульфонамидов и их применения в качестве лечебного средства. Изобретение в частности относится к новым соединениям формулы:

где R¹ водород, низшую-алкил, низшую-алкокси-, группу;
R² водород;
R³ водород, галоген, низшую-алкил-, трифторметил-, низшую-алкокси- группу;
R² и R³ вместе метиледиоксигруппу;
R⁴ водород, низшую-алкил-, трифторметилгруппу, фенил, фурил, пиримидинил, пиридил, пиридил N-оксид;
R⁵ водород, низший-аканоил;
R⁶ R⁹ водород, галоген, низшую-алкил-, низшую-алкокси-, низшую-алкилтио-, группу, метилсульфинил;
R⁷ вместе с R⁶ или R⁸ бутадиенил или -OCH₂O;
Z- -O-, винилен;
X и J -O-, и n равно 2, 3 или 4,
и их соли.

Примененное здесь выражение "низший" означает группы с 1 6 атомами углерода, преимущественно с 1 4 атомами углерода. Алкильные группы, алкокси- и алкилтиогруппы, а также алкильные группы в качестве компонентов алканоильных групп могут быть нормального или изостроения. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторичный и третичный бутил. Галоген означает фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительным является хлор. Примерами арильных радикалов служат фенильные и замещенные фенильные радикалы, причем в качестве заместителей предложены, в частности, галоген, низшая-алкильная, низшая-алкоксигруппа, карбоксильная, трифторметилгруппа. Примерами гетероарил-радикалов являются, в частности моноциклические 5-, 6-членные гетероароматические радикалы с азотом или серой в качестве гетероатома, таких, как пиримидинил, пиридил, диазинил и тиенил такие, как пиримидинил, пиридил, диазинил и тиенил.

Соединения приведенной выше формулы I являются ингибиторами для эндотелин-рецепторов. Соединения формулы I могут быть применены для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина, в частности, заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертония, ишемия, спазмы сосудов и Angina pectoris (стенокардия).

Особую группу соединения внутри формулы I представляют те соединения, где Z является -O- и далее те группы, где R⁷ и R⁸ означает водород и R⁶ низшую-алкоксигруппу.

Соединения формулы I могут быть получены таким образом, что
a) соединения формулы

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ R⁹ имеют выше названное значение.

Hal представляет собой галоген, взаимодействует с соединением формулы
MX(CH₂)_nJR⁵
где X, J, n и R⁵ имеют выше названное значение;
M является щелочным металлом.

b) соединение формулы

где R¹ R⁵, X, J и n имеют выше названное значение, взаимодействует с соединением формулы

где R¹ R³ имеют выше названное значение;
Q означает арил и A анион, или
c) соединение формулы

где R¹ R⁹, X, J и n имеют вышеназванное значение, подвергают гидрированию и, в данном случае, заместители, присутствующие в полученном соединении формулы I модифицируют и/или переводят полученное соединение формулы I в соль.

Взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III целесообразно проводить с применением гликоля, лежащего в основе соединения III, в этиленгликоле в том случае, когда n 2. В качестве щелочного металла M применяют преимущественно натрий. Целесообразно проводить реакцию при нагревании, например до 40 120^oC. В предпочтительном варианте выполнения мононатриевую соль этилен-, пропилен- или бутиленгликоля применяют в качестве соединения формулы III.

Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V может проводиться по общепринятой методике при обычных условиях реакции Виттига. Ариловый радикал Q является преимущественно фенилом, примерами анионов A- могут служить Cl^-, Br^-, HSO-4

и тозилоксигруппа. Целесообразно взаимодействие компонентов реакции проводить в присутствии кислотосвязывающего средства, например в присутствии сильного основания, такого, как бутиллитий, гидрид натрия или натриевой соли диметилсульфоксида или трет-бутилата калия, преимущественно в присутствии этиленоксида, в данном случае, замещенного низшим алкилом таким, как 1,2-бутиленоксид, в данном случае в растворителе, например в эфире (простом), таком, как диэтиловый эфир или в тетрагидрофуране, или в ароматическом углеводороде, например в бензоле, в интервале температур между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси.

Реактивные группы компонентов реакции, интерферируемые реакцией Виттига такие, как карбоксильная или аминогруппа целесообразно защищать интермедиально, например как эфир карбоновой кислоты или трет.-бутоксикарбониламинодериват. Гидрирование соединения формулы VI может быть проведено как обычно принято для гидрирования олефиновых двойных связей, например с водородом при нормальном или повышенном давлении в присутствии катализаторов из благородных металлов таких, как палладий, в частности палладий на носителях, таких, как Pd/c.

В полученном таким образом соединении формулы I могут быть модифицированы присутствующие в нем заместители. Гидроксильная группа может быть, например, этерифицирована (в сложный или простой эфир).

Гидроксильная группа R⁵ может превращаться в эфирную группу (простой эфир), например в тетрагидропиранилэфир или эфирную группу (сложный эфир), например ацетат. Метилтиогруппы могут быть окислены в метилсульфинильную или метилсульфонильную группу.

Все эти процессы протекают в соответствии с известными методами.

Соединения формулы I могут быть превращены в соли, например щелочные, такие как натриевые или калиевые.

Исходные соединения формулы II могут быть получены по следующей схеме.

При алкилировании фенола VII с диэтиловым эфиром хлормалоновой кислоты получают соединение VШ, которое с ацетатом формамидина или с гомологическим соединением, таким как ацетат ацетамидина, конденсируют до пиримидиндиондеривата IX. Вместе с оксихлоридом форфора из него получают дихлорсоединение X, которое при взаимодействии со стехиометрическим количеством соединения XI дает соединение II. Все эти реакции взаимодействия являются стандартными и могут быть проведены обычными способами для таких реакций и при условиях, известных специалистам.

Соединения формулы IV могут быть получены по ниже представленной схеме.

Конденсация эфира аллилмалоновой кислоты с ацетатом формамидина или с R⁴-замещенным производным, происходящая в результате обмена гидроксигрупп на хлор в полученном пиримидиндионе, дает дихлорпиримидин XII, который конденсируют щелочной солью R¹, R², R³ - бензолсульфонамида при перегруппировке двойных связей аллила до соединения XIII.

Взаимодействие соединения XIII с соединением III приводит к образованию соединений XIV. Оксидативное расщепление двойной связи боковой цепи пропенила в соединении XIV дает, наконец альдегид IV.

Тормозящее действие соединений формулы I на рецепторы эндотелина может быть показано в ниже описанном опыте:
1. Торможение эндотелин-связи на мембране человеческой плаценты (сравни Vgl. Life Sci 44 1429/1989).

Человеческую плаценту гомогенизируют в 5 ммол трис-буффера при pH 7,4, содержащего 1 ммол MgCl₂ и 250 ммол сукрозы. Гомогенизат центрифугируют при 3000 g в течение 15 мин при 4^oC, надосадок, содержащийся в плазмамембранной функции, центрифугируют при 72000g в течение 30 мин и осадок промывают с 75 ммол трисбуффера при pH 7,4, который содержит 25 ммол MgCl₂. Затем осадок, полученный из 10 г основной ткани, суспендируют в 1 мл 75 ммольного трис-буффера при pH 7,4, содержащего 25 ммол MgCl₂ и 250 ммол сукрозы и замораживают в 1 мл аликвотного делителя Кратного при -20^oC.

Для связывания по методу Ассей (Assay) оттаивают замороженные препарата мембраны и через 10 мин центрифугиротвания при 25000g при температуре 20^oC ресуспендируют в Ассей-буффере (50 ммол трис-буффера, pH 7,4, содержащего 25 ммол MnCl₂ 1 ммол этилендиамитетрауксусной кислоты и 0,5% сыворотки альбумина крупного рогатого скота). 100 μл этой мембранной суспензии, содержащей 70 μг протеина, инкубируют с 50 μл ¹²⁵ 1-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммол в Ассей-буффере (Assay) (25000 cpm. конечная концентрация 20 пмол) и 100 μл Ассей-буффера, содержащем меняющуюся концентрацию соединений теста. Инкубирование проводят в течение 2-х ч при 20^oC или в течение 24 ч при 4^oC. Разделение свободной или связанной мембраной радиолиганды проводится путем фильтрации над фильтром из стекловолокна.

В табл. 1 показано тормозящее действие соединений формулы 1, рассмотренное в этом опыте, в качестве IC₅₀, то есть как концентрация ( μмол ), необходимая для торможения 50% специфических связей ¹²⁵I-эндотелина (эндотелин меченный ¹²⁵I).

II. Торможение эндотелин-индуцированных сокращений на изолированных кольцах аорты крыс.

Из грудной аорты взрослой крысы Вистар-Киото вырезались кольца длиной 5 мм. Эндотелий удалялся легким растиранием внутренней поверхности. Каждое кольцо погружалось при температуре 37^oC в изолированную ванну из 10 мл раствора Кребс-Гензелайта при фумигации 95%-ный O₂ и 5%-ым СO₂. Измерялось изометрическое напряжение кольца. Кольца растягивались до предварительного напряжения 3g. Через 10 мин инкубации с тест-соединением или связующим добавляли кумулированные дозы эндотелина-1. Активность тест-соединений определялась вычислением отношения дозы, то есть смещением вправо, индуцированного 100 μмол тест-соединения (смещение к большим значениям), EC₅₀ эндотелина, причем EC₅₀ (Прим. перевод: EC - эффективная концентрация) означает эндотелин-концентрацию, необходимую для половины максимального сокращения. Чем больше это отношение дозы, тем тест-соединение потенциальнее тормозит биологическое действие эндотелина-1. EC₅₀ эндотелина в отсутствии тест-соединения составляет 0,3 нмол.

Значение сдвига вправо EC₅₀ эндотелина, полученные с помощью соединений формулы 1, представлены в табл. 2.

III. Тормозящее действие соединений формулы 1 на сужение сосудов может наблюдаться in vivo на крысах в описанном ниже опыте:
Крысы были анестезированы тиобутабарбиталом натрия (100 мг/кг) (i.p.) - внутрипекторального. Через феморальную артерию вводился катетер для измерения системного артериального давления крови и через феморальную вену вводился катетер в вену (Vena cava inferior) для инъекцирования тест-соединения. Зонт Допплера накладывался вокруг левой артерии почки и связывался с измерительным прибором Допплера. Через 45 мин с момента сжатия левой артерии почки на месте выхода образовалась почечная ишемия. Тест-соединения вводились (i. a. внутриартериально) за 10 мин до начала ишемии в дозах 5 мг/кг или внутривенно (i.v.) в дозах 10 мг/кг. В контрольных опытах почечное кровоснабжение по сравнению с предишемическим значением уменьшено на 43±4%
Значения измерения, полученные с помощью двух соединений формулы 1, представлены в табл. 3.

Соединения формулы 1 на основании их способности тормозить связывание эндотелина могут быть применены в качестве средства для лечения заболеваний, ассоциирующихся со спазмом сосудов. Примерами таких заболеваний являются высокое кровяное давление, заболевания коронарных сосудов, сердечная недостаточность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, церебральная ишемия, инфаркт мозга, мигрень, субарахноидальная геморрагия, синдром Роно (Raynaud) и легочное высокое давление. Они могут также быть применены при атеросклерозе, устранении рестонезирования по сосудистой дилатации, индуцированной по Баллону, при воспалениях, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, язве (Ulkis cruris), грам-отрицательном сепсисе, шоке, воспалении почечных клубочков, почечной колике, глаукоме, астме, при лечении и профилактики диабетических осложнений и осложнения при приеме циклоспоринов, а также при других заболеваниях, связанных с активностью эндотелина.

Соединения формулы 1 могут применяться орально, ректально и параллельно, например внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикапсульно, трансдермально; или может применяться подъязычно или в качестве офтальмологического средства или в виде аэрозоля. Примерами форм применения могут служить капсулы, таблетки, применяемые через рот суспензии или растворы, свечи, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы для распыления.

Предпочтительной формой является внутривенное, внутримышечное или оральное применение. Дозировка, при которой принимают соединения формулы 1 в действенных количествах, зависит от вида специфического действующего вещества, от возврата и от потребности пациента, а также от способа применения. В основном применяются дозировки примерно 0,1-100 мг/кг веса тела в день. Препараты, содержащие соединения формулы 1, могут содержать инертные или фармакодинамические активные добавки. Таблетки или гранулы могут содержать связующие, наполнители, носители или разбавители. Жидкие препараты могут быть представлены, например, в виде стерильных, смешивающихся с водой растворов. Капсулы могут помимо действующего вещества дополнительно содержать наполнитель или сгуститель. Кроме этого, могут иметь место добавки, улучшающие вкусовые качества, а также вещества; применяемые в качестве консервирующих, стабилизирующих, увлажняющих и эмульгирующих средств, а также соли для изменения осмотического давления, буфферы и другие добавки.

Указанные выше носители и разбавители могут состоять из органических или неорганических веществ, например, из воды, желатины, молочного сахара, крахмала, стеарата магния, талька, Jummi arabicum, полиалкиленгликоля и подобных веществ. Предпосылкой всему является то обстоятельство, что при получении препаратов все применяемые вспомогательные вещества являются нетоксичными.

Пример 1. a) К раствору гликолята натрия из 30 г этиленгликоля и 138 мг натрия добавляют 886 мг n-трет.-бутил-N[6-хлор- 5(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 4 ч при 95^oC. Затем отгоняют этиленгликоль и распределяют остаток между этилацетатом и 1 н соляной кислотой. Органическую фазу сушат и растворитель отгоняют. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают 870 мг n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5- (о-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид. Температура плавления 143-148^oC.

b) 775 мг полученного выше сульфонамида растворяют в 20 мл теплого этанола. Смесь смешивают со стехиометрическим количеством этилата натрия, затем этанол отгоняют до тех пор пока образуется осадок. Для получения осаждения добавляют 3 мл изопропилового эфира. Получают 775 мг n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)- 4-пиримидинил] бензолсульфонамида-натрия. Температура плавления > 250^oC.

Исходный материал получают следующим образом:
c) К раствору метилата натрия из 150 мл метанола и 4,6 г натрия прикапывают последовательно 25 г гуаякола и 37 г диметилового эфира хлормалоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение одного часа при 45^oC при удалении влаги, затем отгоняют метанол. Остаток растворяют в 200 мл толуола и промывают водой, 1% -ным раствором едкого натра и водой до тех пор, пока органическая фаза становится бесцветной. После сушки и упаривания растворителя отгоняют остаток. Получают 39,5 г диметил-(о-метоксифенокси) малонат. Температура кипения 128^oC/0,05 мм рт.ст.

d) К раствору метилата натрия из 150 мл метанола и 3,5 г натрия при охлаждении на льду добавляют 5,5 г ацетата формамидина и 12,7 г диметил-(о-метоксифенокси)малонат. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при удалении влаги при 0-5^oC, после этого перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем отгоняют растворитель, растворяют остаток в 100 мл воды, экстрагируют водную фазу толуолом и удаляют органическую фазу. Водную фазу подкисляют, при этом выпадает в осадок 5-(о-метоксифенокси)-6-гидрокси-4(3H)-пиримидинон.

e) 9,4 г полученного выше пиримидинона суспендируют в 20 мл ацетонитрила и смешивают с 12 г коллидина. Далее прибавляют по каплям 5 мл POCl₃ в 15 мл ацетонитрила при удалении влаги. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при температуре дефлегматора, а после этого отгоняют растворитель и избыточный реагент. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой, насыщенной раствором гидрогенкарбоната натрия и насыщенной раствором гидрогенкарбоната натрия и насыщенной раствором поваренной соли. Раствор концентрируют и через короткую колонну на кизельгеле вносят вместе с метиленхлоридом в качестве средства для элюции. Элюат концентрируют, остаток из этанол/гексана перекристаллизовывают. Получают 8,5 г 4,6-дихлор-5-(о-метоксифенокси) пиримидин. Температура плавления 79-80^oC.

f) 0,8 г 4,6-дихлор-(о-метоксифенокси)пиримидина и 1,5 г n-трет.-бутилсульфонамид калия в 3-х мл сухого диметилсульфоксида нагревают в атмосфере аргона в течение 1,5 ч до 120^oC. Затем отгоняют диметилсульфоксид, распределяют остаток между этилацетатом и 1 н. соляной кислоты и промывают органическую фазу до нейтральной реакции. Органическую фазу сушат, растворитель выпаривают и остаток смешивают с 3 мл метанола. Получают 950 мг n-трет. -бутил-N-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 152^oC.

Пример 2. Аналогично примеру 1, раздел a) из n-изопропил-N-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получают N-[6-(гидроксиэтокси)-5-(o-метоксифенокси)-4-пиримидинил)-n-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 142-143^oC.

Аналогично примеру 1, раздел b) соединение переводят в водорастворимую натриевую соль с примерно близким количественным выходом. Исходный материал получают аналогично примеру 1, раздел f) путем взаимодействия 540 мг 4,6-дихлор-5-(о-метоксифенокси)пиримидина с 360 мг n-изопропилбензолсульфонамида калия.

Пример 3. Аналогично примеру 1, раздел a) из N-[6-хлор-5-(о-толил-окси)-4-пиримидинил] -n-трет. -бутилсульфонамида получают n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-толилокси)-4-пиримидинил] -бензолсульфонамид. Температура плавления 190-192^oC.

Исходный материал получают следующим образом:
Аналогично примеру 1, раздел c) происходит взаимодействие диэтилброммалоната с натрий-о-крезолатом до получения диэтил-(о-толилокси)малоната. Температура кипения 120^oC/0,05 мм рт.ст.

Аналогично примеру 1, раздел d) из выше описанного малонового эфира получают 5-(о-толилокси)-6-гидрокси-4(3H)-пиримидинон, из которого аналогично примеру 1e) получают 4,6-дихлор-(о-толилокси) пиримидин; температура плавления 78-79^oC (из этанол/гексана). При взаимодействии последнего соединения с n-трет.-бутилсульфонамидом калия получают, наконец, N-[6-хлор-5(о-толилокси)-4-пиримидинил]-n-трет.-бутилсульфонамид.

Пример 4. Аналогично примеру 1, раздел a) из n-трет.-бутил-N-[2-хлор-5-(о, о-хлорфенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получают n-трет.-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-хлорфенилокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 178-179^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Аналогично примеру 1, раздел e) из диэтилброммалоната и натрий-о-хлорфенолята получают диэтил-(о-хлорфенокси)малонат в виде бесцветной жидкости, которую аналогично примеру 1, раздел d) переводят в 5-(о-хлорфенокси)-6-гидрокси-4(3H)пиримидинон. Из последнего соединения аналогично примеру 1, раздел e) получают 4,6-дихлор-5-(о-хлорфенокси)пиримидин с температурой плавления 76-77^oC (из этанол/гексана), а из последнего при взаимодействии с n-трет. -бутилсульфонамидом калия получают n-трет.-бутил- N-[2-хлор-5-(о-хлорфенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 186-187^oC (их метанола).

Пример 5. Аналогично примеру 1, раздел a) из N-[6-хлор-5-(о-хлорфенокси)-4-пиримидинил-] -n-изопропиленбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-хлорфенокси)-4-пиримидинил]-n-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 174-175^oC (из этилацетата).

Исходный материал приготавливают аналогично примеру 1, раздел f) из 4,6-дихлор-5-(о-хлорфенокси)пиримидина и n-изопропилбензолсульфонамида калия. Температура плавления 174-176^oC (из метанола).

Пример 6. Аналогично примеру 1, раздел a) из n-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(м-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получают n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(м-метоксифенокси)4- пиримидинил] бензолсульфонамид, температура плавления 165-167^oC (из диизопропилового эфира).

При взаимодействии сульфонамида с 0,5 н KOH в этаноле получают калиевую соль с температурой плавления 213-215^oC.

Натриевую соль получают аналогично примеру 1, раздел b) температура плавления 265-270^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Аналогично примеру 1, раздел c) диэтилброммалонат взаимодействует с натрий-м-метоксифенолятом до получения диэтил-(м-метоксифенокси)малоната в виде бесцветной жидкости. Температура плавления 143^oC/0,05 мм рт.ст.

Полученный таким образом малоновый эфир аналогично примеру 1, раздел d) переводят в 5-(м-метоксифенокси)-6-гидрокси-4(3H)-пиримидион, из которого аналогично примеру 1, раздел e) получают 4,6-дихлор-5-(м-метоксифенокси)пиримидин; температура плавления 109-110^oC.

При взаимодействии названного соединения с n-трет.-бутил-бензолсульфонамидом-калия получают n-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(М-метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид с температурой плавления 152^oC (из метанола).

Пример 7. Аналогично примеру 1, раздел a) из n-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-фенокси-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получают n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-фенокси -4- пиримидинил] -бензолсульфонамид; температура плавления 165-167^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Диэтилброммалонат аналогично примеру 1, раздел c) взаимодействует с фенолятом натрия до получения диэтилфеноксималоната; температура кипения 140^oC/0,05 мм рт. ст. Из малонового эфира аналогично примеру 1, раздел e) получают 5-фенокси-6-гидрокси-4(3H)-пиримидинон, а из него аналогично примеру 1, раздел e) получают 4,6-дихлор-5-феноксипиримидин; температура плавления 89-90^oC (из этанол-гексана). При взаимодействии последнего с n-трет. -бутил-бензолсульфонамидом калия получают n-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-фенокси-4-пиримидинил]бензолсульфонамид с температурой плавления 143-144^oC.

Пример 8. Аналогично примеру 1, раздел a) из 4,6-дихлор-5-(n-метоксифенокси)-4-пиримидина получают n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(n-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 141-142^oC.

Исходный материал приготавливают аналогично примеру 1, раздел c), d) и e) путем взаимодействия диэтилброммалоната с натрий-n-метоксифенолятом до получения диэтил-n-метоксифеноксималоната, температура кипения 140^oC/0,05 мм рт. ст. и дальнейшего взаимодействия до получения 5-(n-метоксифенокси)-6-гидрокси-4-(3H)-пиримидинона или 4,6-дихлор-5-(n-метоксифенокси)-4-пиримидина с температурой плавления 107-108^oC (их этанол/гексана).

Пример 9. Аналогично примеру 1, раздел а) из n-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(о-этоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида получают n-трет.-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(о-этоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 120 121^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают аналогично примеру 1, раздел c), d), e) и f) из диметилхлормалоната через следующие промежуточные стадии:
диметил-(о-этоксифенокси)малонат, температура кипения 150^oC/0,05 ммрт. ст.

5-(о-этоксифенокси)-6-гидрокси-4(3Н)-пиримидинон;
4,6-дихлор-5-(о-этоксифенокси)-4-пиримидин;
5-n-трет. -бутил-N-[6-хлор-5-(о-этоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид, температура плавления 162 163^oC (из метанола).

Пример 10. Аналогично примеру 1, раздел a) из n-(2,2- диметилпропил)-N-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-4- пиримидинил] бензолсульфонамида получают n-(2,2-диметилпропил)-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 136 137^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают аналогично примеру 1, раздел c), d) и f) через следующие промежуточные стадии:
n-(2,2-диметилпропил)бензолсульфонамид, температура кипения 105^oC/0,05 мм рт.ст.

2,2-диметил-n-(2,2-диметилпропил)бензолсульфонамид калия;
n-(2,2-диметилпропил)-N-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамид, температура плавления 164 165^oC (из метанола).

Пример 11. Аналогично примеру 1, раздел a) из N-[6-хлор-2-метил-5-(м-метоксифенокси)-4-пиримидинил] - n-изопропилбензолсульфонамида (температура плавления 152 153^oC) получают n-изопропил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-5-(м-метоксифенокси)-4-пиримидинил]-бензолсульфонамид с температурой плавления 129 130^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
Аналогично примеру 1, раздел e) при применении гидрохлорида ацетамид вместо ацетата формамидина диметил-(м-метоксифенокси)малонат, дает 5-(м-метоксифенокси)-2-метил-6-гидрокси-4(3Н)-пиримидинон.

Из него аналогично примеру 1, раздел e) получают 4,6-дихлор-2-метил-5-(м-метоксифенокси)пиримидин, а из него при помощи n-изопропилбензолсульфонамида калия получают N-[6-хлор-2-метил-5-(м-метоксифенокси)-4-пиримидинил] -n-изопропилбензолсульфонамид, температура плавления 152 153^oC (из метанола).

Пример 12. Аналогично примеру 1, раздел a) из N-[6-хлор-5-(о-метокси)-2-фенил-4-пиримидинил] -n-изопропилбензолсульфонамида получают N-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-фенил-4-пиримидинил] -n-изопропилбензолсульфонамид.

Исходный материал аналогично примеру 1, раздел d), e) и f), приготавливают из диметил-(о-метоксифенокси)малоната-5-(о-метокси)-2-фенил-6-гидрокси-4(3Н)-пиримидинона, 4,6-дихлор-2-фенил-5-(о-метоксифенокси)пиримидина (температура плавления 135 - 136^oC) и из N-[6-хлор-5-(о-метокси)-2-фенил-4-пиримидинил] -n-изопропилбензолсульфонамида (температура плавления 190 -191^oC) (из метанола).

Пример 13. К 780 мг бензилтрифенилфосфоний хлорида в 10 мл абс. тетрагидрофурана при-20^oC добавляют 1,3 мл 1,6 молярного бутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при -20^oC, а затем смешивают с 280 мг 2-[(5-формил-6-n-толуол-сульфонамид-4 -пиримидинил)окси]этилацетата. Реакционную смесь оставляют подогреваться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 2-х ч. Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют над силикагелем с метиленхлоридом этилацетатом (9 1 и 8 2). Получают 160 мг 2-[[5-[(E/Z)-стирил]-6-n-толуолсульфонамид-4-пиримидинил]окси]-этилацетат с температурой плавления 146 156^oC.

Исходный материал получают следующим образом:
Из 5-аллил-4,6-дихлорпиримидин-n-толуолсульфонамида калия получают N-[6-хлор-5-[(E/Z)-пропенил]-4-пиримидинил] -n-толуолсульфонамид и из него при взаимодействии с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-[(E/Z)-пропенил] -4-пиримидинил] -n-толуолсульфонамид; температура плавления 130 132^oC.

При взаимодействии с ацетангидридом в присутствии пиридина в тетрагидрофуране получают 2-[[5-[(E/Z)-пропенил] -6-n-толуолсульфонамида-4-пиримидинил]окси]этилацетат; температура плавления 160 163^oC.

390 г выше названного соединения и 8 мг тетроксида осмия добавляют к смеси из 2,5 мл воды и 7 мл диоксана и далее прибавляют в течение 30 мин при комнатной температуре 450 мг натрий-м-перoйдат и через 2 ч перемешивания при комнатной температуре еще один раз 8 мг тетроксида осмия. Реакционную смесь перемешивают еще 5 ч и перерабатывают, причем получают 2-[(5-формил-6-n-толуолсульфонамид-4-пиримидинил)окси] этилацетат с температурой плавления 130 144^oC(после кристаллизации из этилацетата и диэтилового эфира).

Пример 14. 120 мг 2-[[5-[(E/Z){фрагмент(масс.спектр)}-стирил] -6 -n-толуолсульфонамид-4-пиримидинил]окси]этилацетат гидрируют в 3 мл абс. этанола и 3 мл абс. тетрагидрофурана в присутствии 4 мг 5%-ного угля на палладии. По окончании растворения водорода катализатор отфильтровывают и органическую фазу упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют этилацетатом на силикагеле и получают 110 мг 2-[[5-фенилэтил-6-n-толуолсульфонамид-4-пиримидинил]окси]этилацетата с температурой плавления 120 123^oC.

Пример 15. 80 мг 2-[(5-фенилэтил-6-n-толуолсульфонамидо-4-пиримидинил] окси] этилацетат перемешивают в течение 15 ч при 20^oC в 5 мл метанола с 53 мг карбоната калия в виде порошка. После этого при пониженном давлении удаляют метанол, растворяют остаток в этилацетате, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют над силикагелем метиленхлорид/этилацетатом (1 1) и этилацетатом.

Получают 40 мг N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-фенилэтил-4-пиримидинил]-n-толуолсульфонамида в виде белой смолы.

Пример 16. Аналогично примеру 15 из 2-[[5-[(E/Z-стирил) -6-n-толуолсульфонамидо]-4-пиримидинил]окси]этилацетат получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-[(E/Z)-стирил]-4-пиримидинил] -n-толуолсульфонамид в виде белой смолы.

Пример 17. Аналогично примеру 1, раздел а) из N-[6-хлор-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидинил] -n-изопропилбензолсульфонамида и этиленгликоля натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидинил] -n-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 182- 183^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5- (2,4,6-трихлорфенокси)пиримидина и n-изопропилбензолсульфонамида; температура плавления 217- 218^oC (из метиленхлорида и изопропилового эфира).

Пример 18. Аналогично примеру 1, раздел а) из N-[6-хлор-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидинил] -о-толуолсульфонамида и этиленгликоля натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-6-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидинил] -о-толуолсульфонамид с температурой плавления 144 145^oC (из изопропилового эфира).

Исходный материал приготавливают из 4,6-дихлор-5- (2,4,6-трихлорфенокси)пиримидина и о-толуолсульфонамида; температура плавления 107 109^oC (из изопропилового эфира).

Пример 19. Аналогично примеру 1, раздел а) из N-[6-хлор -5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидинил] -2,4- ксилолсульфонамида и этиленгликоля натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидинил] -2,4-ксилолсульфонамид с температурой плавления 157 158^oC (из пропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
К раствору из 18,0 г 2,4,6-трихлорфенола и 32,0 г диэтилброммалоната в 180 мл ацетона и 20 мл толуола добавляют 16,9 г безводного K₂CO₃. Реакционную смесь нагревают в течение 24 ч при перемешивании на дефлегматоре, раствор отфильтровывают от осадка и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в толуоле, промывают органический раствор 5%-ным раствором карбоната натрия, а затем водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают после фильтрования соли при пониженном давлении. Остаток отгоняют при давлении ≅1 мм рт.ст. причем получают бесцветное масло (Klp. 171 174^oC), из которого при взаимодействии с ацетатом формамидина и метилатом натрия получают 5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4,6(3H, 5H) пиримидиндион с температурой плавления >270^oC, который перед последующей реакцией взаимодействия при 80^oC сушат в течение ночи при пониженном давлении.

Раствор из 7,6 г 5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4,6-(3H,5H)пиримидиндиона, 6,6 г тетраэтиламмонийхлорида, 3,3 мл коллидина, 13,7 мл PoCl₃ в 70 мл CH₃CN нагревают на дефлегматоре в течение 4,5 ч, раствор упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают трижды простым эфиром, объединенные органические растворы фильтруют в течение ночи, упаривают при пониженном давлении и остаток из эфира и н-гексана перекристаллизовывают.

Получают 4,6-дихлор-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-пиримидин с температурой плавления 104 105^oC.

Из 4,6-дихлор-5-(2,4,6-трихлорфенокси)пиримидина 2,4-ксилолсульфонамида получают N-[6-хлор-5-(2,4,6-трихлорфенокси)-4-пиримидил]-2,4-ксилолсульфонамид с температурой плавления 267^oC (из ацетонитрила и изопропилового эфира).

Пример 20. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-[(2-метокси-4-метил)фенокси] -пиримидина с n-трет. -бутилбензолсульфонамидом, и затем с этиленогликолем натрия получают n-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5[(2-метокси-n-толил)окси]-4-пиримидинил бензолсульфонамид в виде твердого вещества.

Исходный материал приготавливают путем взаимодействия метилгуаякола с диэтилброммалонатом, а затем с ацетатом формамидина до получения 5-[(2-метокси-4-метил)фенокси] -4,6(3H, 4H)-пиримидиндиона (температура плавления 234 236^oC, а далее путем дальнейшего взаимодействия последнего с POCl₃.

Пример 21. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-[(2-метокси -4-метил)фенокси] -пиримидина с n-изопропилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[5-(2-метокси-4-метил)фенокси -пиримидинил]-n-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 135 - 136^oC (из этилацетата).

Пример 22. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-[(2-метокси-4-метил)фенокси пиримидина с о-этилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[5-(2-метокси-4-метил)фенокси-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил] -о-этилбензолсульфонамид в виде твердого вещества.

Пример 23. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(2-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с n-трет.-бутилфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил]бензолсульфонамид с температурой плавления 123 124^oC (из эфира уксусной кислоты).

Пример 24. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(2-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с n-изопропилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил)-n-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 124 126^oC (из ацетонитрила, изопропанола и воды).

Пример 25. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)-2-трифторметилпиримидина с n-изопропилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-(2-трифторметил)-4-пиримидинил]-n-изопропилбензолсульфонамид в виде твердого вещества.

Пример 26. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) -2-трифторметилпиримидина с n-трет.-бутилбензолсульфонамидом и с этиленгликолем натрия получают n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-(трифторметил)-4-пиримидинил]-бензолсульфонамид с температурой плавления 190 192^oC (из толуола).

Натриевая соль: температура плавления 288-289^oC.

Пример 27. При взаимодействии 5-(1,3-бензодиоксол-5-илокси)-4,6-дихлорпиримидина с n-трет.-бутилфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[5-(1,3-бензодиоксол-5-илокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-n-трет.-бутилбензолсульфонамид в виде твердого вещества.

Пример 28. При взаимодействии 5-(1,3-бенходиоксол-5-илокси)-4,6-дихлорпиримидина с n- изопропилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[5-(1,3-бензодиоксол-5-илокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-4-пиримидинил]-n-изопропилсульфонамид в виде твердого вещества.

Пример 29. При взаимодействии 5-(2-метоксифенокси)-4,6-дихлорпиримидина с о-метоксифенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-(6-[2-гидроксиэтокcи)-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] -о-метоксибензолсульфонамид с температурой плавления 164-165^oC (из эфира уксусной кислоты).

Пример 30. При взаимодействии n-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил] бензолсульфонамида с мононатриевой солью 1,4-бутандиола получают n-трет.-бутил-N-[6-(4-гидроксибутокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил]бензолсульфонамид в виде белой пены.

Пример 31. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(2-нафтилокси)пиримидина с n-изопропилфенилсульфонамидом, а затем с натриевой солью этиленгликоля получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-нафтилокси)-4-пиримидинил]-n-изопропилбензолсульфонамид с температурой плавления 160-161^oC (из изопропилового эфира).

Пример 32. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(2-нафтилокси)пиримидина с n-трет. -бутилфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-нафтилокси)-4-пиримидинил]-n-трет.-бутилбензолсульфонамид с температурой плавления 197-198^oC (из изопропилового эфира).

Пример 33. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(о-метоксифенокси)-2-пропилпиримидина с n-изопропилфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси) -2-пропил-4-пиримидинил)-n-изопропилбензолсульфонамид в виде твердого вещества.

Пример 34. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(о-метоксифенокси)-2-пропилпиримидина с n-трет. -бутилфенолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают n-трет. -бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-пропил-4-пиримидинил]-бензолсульфонамид в виде твердого вещества.

Пример 35. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с α,α,α -трифтор-n-толуолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают a,α,α,,-трифтор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил] -n-толуолсульфонамид с температурой плавления 144-145^oC (из эфира уксусной кислоты).

Пример 36. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(о-метокси)-фенокси-2-метилпиримидина с n-хлорфенилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают n-хлор-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 134-135^oC (из эфира уксусной кислоты).

Пример 37. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с n-(трифторметокси) бензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)2-метил-4-пиримидинил] -n-(трифторметокси)бензолсульфонамид с температурой плавления 138-140^oC (из эфира уксусной кислоты).

Пример 38. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с о-этилбензолсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают о-этил-N-[6-(2-гидроксиэтокси) -5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил]-бензолсульфонамид в виде белой пены.

Пример 39. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с n-толуол-сульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил] -n-толуолсульфонамид в виде белой пены.

Пример 40. При взаимодействии 4,6-дихлор-5-(о-метокси)фенокси-2-метилпиримидина с 2-натрилсульфонамидом, а затем с этиленгликолем натрия получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-метил-обработки аналогичной примеру 1, раздел е).

После кристаллизации из н-гексана получают 1 г производного пиримидина с температурой плавления 89-90^oC.

d) Аналогично примеру 1, раздел f) подвергают взаимодействию 580 мг 4,6-дихлор-5-[(о-метилтио)фенокси] пиримидин с 850 мг n-трет.-бутилбензолсульфонамидом калия до получения n-трет. -бутил-N-[6-хлор-5-[(о-метилтио)фенокси)]-4-пиримидинил)бензолсульфонамида. После кристаллизации из MeOH получают 480 мг белых кристаллов; температура плавления 154-155^oC.

Пример 43. a) Аналогично примеру 1, раздел а) 350 мг n-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-2-фенил-4-пиримидинил)бензолсульфонамида переводят в n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-фенил-4-пиримидинил] бензолсульфонамид. Получают 330 мг белых кристаллов после кристаллизации из диизопропилового эфира; температура плавления 160-161^oC.

b) 225 мг этого соединения растворяют в Etoh. К раствору добавляют стехиометрическое количество KOH в MeOH. После этого смесь растворителя отгоняют и к остатку добавляют диизопропиловый эфир, при этом получают n-трет. -бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-2-фенил-4-пиримидинил)бензолсульфонамид калия;
MC-588[(M+K)⁺]
Пример 44. Аналогично примеру 1, раздел а) из N-[2-амино-6-хлор-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] -n-трет. -бутилбензолсульфонамида получают N-[2-амино-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(о-метоксифенокси)-4-пиримидинил] -n-трет.-бутилбензолсульфонамид в виде белых кристаллов с температурой плавления 168^oC (из диизопропилового эфира).

Исходный материал получают следующим образом:
а) К раствору из 2,3 г натрия в 100 мл метанола добавляют 7,65 г диметилового эфира (5-о-метокси)феноксималоновой кислоты и 3 г гидрохлорида гуанидина. Суспензию перемешивают в течение 3-х ч при комнатной температуре в среде аргона. После этого отгоняют метанол и остаток растворяют в H₂O. После общепринятой, описанной обработки соединение осаждают, прикапывают при этом уксусную кислоту до тех пор, пока pH раствора достигнет 4,5. Получают 6,4 г продукта-сырца, 1,35 г которого суспендируют в 10 мл диоксана. Затем последовательно прибавляют 1,4 г N-этилдиизопропиламина, 2 мл POCl₃ и 1 г триэтилбензиламмонийхлорида. Смесь кипятят на дефлегматоре при тщательном перемешивании в атмосфере аргона. Через 30 мин смесь растворителя отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и встряхивают с H₂O и насыщенным раствором NaHCO₃.

Хроматографируют с целью очистки на кизельгеле (CH₂Cl₂ - этилацетат, 9:1 об. в виде псевдоожиженного средства). Получают 2-амино-4,6-дихлор-5-(о-метоксифенокси)пиримидин в виде бесцветного твердого вещества; температура плавления 190^oC.

При взаимодействии 0,5 г выше описанного дихлорсоединения и 0,75 г n-трет.-бутилбензолсульфонамида натрия в 2 мл диметилсульфоксида при 90^oC получают N-[2-амино-6-хлор-5-(о-метоксифенокси) -4-пиримидинил] -n-трет. -бутилбензолсульфонамид с температурой кипения 194-195^oC.

Пример 45. а) Аналогично примеру 1, раздел а) взаимодействуют 478 мг n-трет. -бутил-N-[6-хлор-2-метил-5-[о-(метилтио) фенокси] пиримидинил]-бензолсульфонамид и гликолат натрия в этиленгликоле до получения n-трет.бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-2-метил -5-[о-(метилтио)-фенокси]-4-пиримидинил] бензолсульфонамид с температурой плавления 166-167^oC.

в) 225 мг этого соединения при добавлении стехиометрического количества водного раствора NaOH переводят в соль сульфонамида; затем разбавляют метанолом, получая при этом гомогенный раствор. К этому раствору добавляют 100 мг NaJO₄, растворенный в 2 мл H₂O, и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 8 ч. После этого смесь упаривают досуха. Остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором 0,1 н H₂SO₄. После упаривания органической фазы из диизопропилового эфира кристаллизуют n-трет.-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-5-[о-(R, S -метилсульфинил) фенокси]-4-пиримидинил] бензолсульфонамид. Получают 150 мг белых кристаллов. МС: м/е 520 (M+H)⁺
Исходный материал получают следующим образом:
При взаимодействии 5,4 г диметилового эфира о-(метилтио)-феноксималоновой кислоты с 2,1 г гидрохлорида ацетамидина получают 6-гидрокси-2 метил-5-[о-(метилтио)фенокси] -4(3H)-пиримидин и переводят его в 4,6 дихлор-2-метил-5-[о-(метилтио)фенокси]пиримидин с температурой плавления 132-133^oC.

При взаимодействии 0,9 г выше описанного дихлорсоединения с 1,3 г n-трет. -бутилбензолсульфонамида калия получают n-трет.-бутил-N-[6-хлор-2-метил-5-[о-(метилтио) фенокси]-4-пиримидинил-бензолсульфонамид с температурой плавления 162-163^oC.

Пример 46. Аналогично примеру 1 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(3-хлор-5-метокси-фенокси)-2-метилпиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида получают 4-трет. -бутил-N-[5-(2-хлор-5-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси) -2-метилпиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид. Из 500 мг исходного вещества получают 430 мг белых кристаллов. Температура плавления 141-141,5^oC (из изопропилэфира).

Пример 47. Раствор, состоящий из 0,11 г натрия и 3,0 мл этиленгликоля, нагревают вместе с 0,265 г 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-тиофен-2-ил-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида до 110^oC, после 4 ч охлаждают, выливают на лед и смешивают с IM-винной кислотой до pH 3. Полученную суспензию экстрагируют с помощью эфира уксусной кислоты, органические экстракты объединяют, промывают водой, осушают с помощью сульфата натрия и сгущают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют над кизельгелем с CH₂Cl₂ эфиром уксусной кислоты в соотношении 9:1 и получают 4-трет.-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(тиофен-2-ил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид в виде белой пены. MC M⁺ 555.

Исходный материал получают следующим образом:
а) Раствор, состоящий из 5,17 г Na в 200 мл абс. метанола, смешивают с 21,15 г диэтил-(о-метоксифеноксималоната) и 16,2 г тиофен-2-карбоксамидингидрохлорида, и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в I N-NaOH, щелочной раствор подкисляют с помощью I N-HCl, осадок фильтруют, тщательно промывают водой и высушивают в высоком вакууме при 80^oC. 5-(о-метокси-фенокси)-2-(2-тиенил)-4,6-дигидрокси-пиримидин с температурой плавления > 250^oC (распад) используют для следующей стадии без дальнейшего очищения.

б) Суспензию, состоящую из 4,6 г 5-(о-метоксифенокси)-2-(2-тиенил)4,6-дигидрокси-пиримидина, 4,7 мл N,N-диизопропил-N-этиламина и 6,4 г PCl₅ кипятят в течение 20 ч в дефлегматоре. Затем смесь при пониженном давлении упаривают, остаток выливают на лед и экстрагируют с помощью эфира уксусной кислоты. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на кизельгеле с толуолом и получают 4,6-дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-ил-пиримидин, температура плавления 118 120^oC.

в) Раствор, состоящий из 0,353 г 4,6-дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-ил-пиримидина в 5 мл ДМСО, нагревают с 0,376 г p-трет.-бутилбензолсульфонамида в течение 30 мин при 150^oC. Раствор слегка сгущают в высоком вакууме, выливают маслянистый остаток на лед, смешивают с кислотой (pH 3) и экстрагируют суспензию с помощью эфира уксусной кислоты. Органические экстракты объединяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и сгущают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на кизельгеле с толуолом-эфиром уксусной кислоты в соотношении 9:1 и получают 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-ил-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид в виде белой пены.

Пример 48. Аналогично примеру 47 из 4-трет.бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(тиофен-3-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет. -бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2- (тиофен-3-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид, температура плавления 152 - 153^oC (из толуола).

Получают 4-трет. -бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(тиофен-3-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульонамид (пена) исходя из тиофен-3-карбоксамидин-гидрохлорида над рац.-5-(2-метокси-фенокси)-2-тиофен-3-ил-3,4,5:6-тетрагидро-пиримидин -4,6-дионом (твердое вещество с т.пл. > 250^oC) и 4,6-дихлоро-5-(2-метокси-фенокси)-2-тиофен-3-ил-пиримидином (т.пл. 98 - 99^oC).

Пример 49. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-2-(фуран-2-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидинил-4-ил] -бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет. -бутил-N[2-(фуран-2-ил)-6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)- пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид в виде аморфного твердого вещества.

Получают 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-2-(фуран-2-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид (пена) исходя из фуран-2-карбоксамидин-гидрохлорида над рац.-2-(фуран-2-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4,6-дионом (твердое вещество с темп. распада 255 258^oC) и 4,6-дихлор-2-(фуран-2-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидином.

Пример 50. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-2-фуран-3-ил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет. -бутил-N-[2-фуран-3-ил-6-(2-гидрокси-этокси)-2-(2-метокси-фенокси) -пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид в виде твердого вещества с т.пл. 120 122^oC (из толуола/п-гексана).

Получают 4-трет. -бутил-N-[6-хлор-2-фуран-3-ил-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид (пена) исходя из фуран-3-карбоксамидин-гидрохлорида над рац. -2- (фуран-3-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-4,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидином (твердое вещество с т.пл. превышающей 300^oC с распадом), и 4,6-дихлор-2-(фуран-3-ил)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидином.

Пример 51. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6- хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет.бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид в виде твердого вещества с т.пл. превышающей 250^oC (из эфира уксусной кислоты).

Получают 4-трет. -бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид с т. пл. 197 198^oC из изопропилэфира) исходя из пиридин-2-карбоксамидин-гидрохлорида над 5-(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-2-ил)-пиримидин-4,6-диолом и 4,6-дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-2-ил)-пиримидином, т. пл. 122 - 123^oC.

Пример 52. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-4-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет. -бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-4-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид в виде твердого вещества с т. пл. 166 167^oC (из эфира ацетона).

Получают 4-трет. бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2- (пиридин-4-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид-калий (1:1) с т. пл. 193-196^oC из H₂O исходя из пиридин-4-карбоксамидин-гидрохлорида над 5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-4-ил)-пиримидин-4,6-диолом и 4,6-дихлор-5(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-4-ил)-пиримидином с т. пл. 173-176^oC.

Пример 53. Аналогично примеру 47 из 4-трет.бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-3-ил)-пиримидин -4-ил] -бензосульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет. бутил- N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид-K в виде пены. MC (M+H)⁺ 551,2.

Получают 4-трет. бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил] -бензосульфонамид исходя из пиридин-3-карбоксамидин-гидрохлорида над рац. -5-(2-метокси-фенокси)-2-пиримидин-3-ил-тетрагидро-IH-пиримидин-4,6-дионом и 4,6-дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-3-ил)-пиримидином (т. пл. 164-165^oC.)
Пример 64. Суспензию, состоящую из 525 мг 4-трет.бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензосульфонамида в 1 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 2,5 мл 40% надуксусной кислоты и медленно нагревают до рефлюкса. По истечении 2 мин охлаждают, при пониженном давлении упаривают и остаток перекристаллизируют из эфира уксусной кислоты. В результате получают 2-[4-(4-трет.-бутил-фенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил] -пиридин-1-оксид с т. пл. 201-202^oC (при распаде).

Пример 55. К раствору, состоящему из 46 мг Na в чистом этиленгликоле добавляют 216 мг 2-(4-4-трет.-бутил-фенилсульфониламино)-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил] -пиридин-1-оксида и медленно образующийся раствор нагревают в течение ночи при температуре 80^oC. Затем раствор выливают на водянистую уксусную кислоту, осадок с помощью эфира уксусной кислоты экстрагируют, растирают эфиром и фильтруют. В результате получают 2-[4-(4-трет. -бутил-фенилсульфониламино)-6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил] -пиридин-1-оксид в виде аморфной массы, которую при 40^oC высушивают в высоком вакууме. MC (M + H)⁺ 567,4.

Пример 56. Аналогично примеру 54 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиридин-4-ил)-пиримидинил-4-ил] -бензосульфонамида и надуксусной кислоты получают 4-[4-(4-трет. -бутил-фенил-сульфониламино)-6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-1-оксид, т. пл. 247-249^oC (из CH₂Cl₂ и изопропилэфира).

Пример 57. Аналогично примеру 55 из 4-[4-(4-трет. -бутил-фенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил] -пиридин-1-оксида и Na-этиленгликолята и этиленгликоле получают 4-[4-(4 -трет.-бутил-фенилсульфониламино-6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-2-ил]-пиридин-1-оксид в виде аморфной массы. MC (M+H)⁺ 567,4; (M+Na)⁺ 589,4.

Пример 58. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-2-этил-5-(2-метокси-фенокси)-2-пиримидин-4-ил] -бензосульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет. -бутил-N-[2-этил-6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензосульфонамид в виде пены.

Получают 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-2-этил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид исходя из пропионамидингидрохлорида над рац.-2-этил-5-(2-метокси-фенокси)-1H-пиримидин-4,6-дионом (т.пл. 265^oC при распаде) и 4,6-дихлор-2-этил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидином (т.пл. 70 - 71^oC).

Пример 59. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-2-изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] - бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-трет.-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-2-изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид в виде твердого вещества.

Получают 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-2-изопропил-5-(2-метоксифенокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид исходя из изопропионамидин-гидрохлорида над рац. -2-изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-4,6-дионом и 4,6-дихлор-2-изопропил-5-(2-метокси-фенокси)-пиримидином (т.пл. 70
72^oC).

Пример 60. Аналогично примеру 47 из 4-хлор-N-[6-хлор-5- (5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-мл] -бензолсульфонамида и этиленгликоля-Na получают 4-хлор-N-[3-[5-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид, т.пл. 152 154^oC (из CH₃CN и изопропилэфира).

Получают 4-хлор-N-[6-хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид (т.пл. 169-171^oC) из 4,6-дихлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидина и 4-хлорбензолсульфонамида-K.

Пример 61. Аналогично примеру 47 из N-[6-хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -4-трифторметил-бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия получают N-[5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -4-трифторметил-бензолсульфонамид, т.пл. 154-155^oC (из изопропилэфира).

Получают N-[6-хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси) -пиримидин-4-ил] -4-трифторметил-бензолсульфонамид (т. пл. 185 186^oC) из 4,6-дихлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидина и 4-трифторметил-бензолсульфонамида-K.

Пример 62. Аналогично примеру 47, но при температуре реакции, равной 100^oC, из 4-трет. -бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиримидин-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и этиленгликолята натрия в этиленгликоле получают 4-трет.-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(2-метокси-фенокси)-2-(пиримидин-2-ил)-пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде твердого вещества. Соль натрия: т.пл. 195 198^oC.

Получают 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(2-метокси-фенокси) -2-пиримидин-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид исходя из пиримидин -2-карбоксамидин-гидрохлорида над рац.-5-(2-метокси-фенокси)-2-пиримидин-2-ил-тетрагидро-пиримидин-4,6-дионом и 4,6-дихлор-5-(2-метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидином.

Пример 63. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(3-метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгликоле получают 4-трет.-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(3-метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид в виде твердого вещества.

Получают 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(3-метокси-фенокси) -2,2'-бипиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид исходя из рац.-5-(3-метокси-фенокси)-2-(пиримидин-2-ил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-4,6-диона над 4,6-дихлор-5-(3-метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидинилом.

Пример 64.

Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгликоле получают 4-трет.-бутил-N-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)2,2'-бипиримидин-4-ил-бензолсульфонамид с т.пл. 161 163^oC.

Получают 4-трет. бутил-N-[6-хлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид (т. пл. 225 227^oC) исходя из 4-фтор-2-метокси-феноксималоновой кислоты - диэтилэфира над 5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2,2'-пиримидин-4,6-диолом (темп.распада > 131^oC) и 4,6-дихлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2,2'-бипиримидином (т.пл. 179 - 180^oC).

Пример 65. Аналогично примеру 47 из 4-трет.бутил-N-[6-хлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгликоле получают 4-трет.-бутил-N-[5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-2 -метил-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид с т.пл.141 142^oC (из CH₂Cl₂-изопропилэфира).

Получают 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид (т.пл. 164 165^oC) исходя из 4-фтор-2-метокси-феноксималоновой кислоты-диэтилэфира над рац.-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2-метил-1,4,5,6 -тетрагидро-пиримидин-4,6-дионом и 4,6-дихлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-2-метил-пиримидином (т.пл. 129 - 130^oC).

Пример 66. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгликоле получают 4-трет.-бутил-N-[5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид, т. пл. 143 144^oC (из CH₂Cl₂-изопропилэфира).

Получают 4-трет. -бутил-N-[6-хлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид (т.пл. 146 147^oC) исходя из 4-фтор-2-метокси-феноксималоновой кислоты-диэтилэфира над рац. -5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-1,4,5,6-тетрагидро-пиримидин-4,6-дионом и 4,6-дихлор-5-(4-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидином с т.пл. 100 101^oC.

Пример 67. Аналогично примеру 47 из N-[6-хлор-5-(5-фтор -2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-4-изопропил-бензолсульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгликоле получают N-[5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил] -4 -изопропилбензолсульфонамид, т.пл. 131 132^oC (из изопропилэфира).

Пример 68. Аналогично примеру 47 из N-[6-хлор-5-(5-фтор-2 -метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-4-трет.-бутил-бензолсульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгиколе получают N-[5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-6-(2-гидрокси-этокси-пиримидин-4-ил] -4-трет. -бутил-бензолсульфонамид, т. пл. 126 127^oC (из изопропилэфира).

Получают N-[6-хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -4-изопропил-бензолсульфонамид, т.пл. 138-139^oC, исходя из 5-фтор-2-метокси-фенокси)-малоновой кислоты-диэтилэфира над рац.-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-тетрагидро-пирамидин-4,6-дионом, 4,6-дихлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидином (т.пл. 98-100^oC) и N-[6-хлор-5-(5-фтор-2-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-4-трет.-бутил -бензолсульфонамидом (т.пл. 163-164^oC).

Пример 69. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(2-фтор-6-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгликоле получают 4-терт. -бутил-N-[5-(2-фтор-6-метокси)-6-(2-гидрокси-этокси)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид, т.пл. 158-159^oC (из CH₂Cl₂-изопропилэфира).

Получают 4-трет. -бутил-N-[6-хлор-5-(2-фтор-6-метокси-фенокси)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфаномид (т.пл. 181-182^oC) исходя из 2-(2-фтор-6-метокси)-малоновой кислоты-диэтилэфира над рац. -5-2-фтор-6-метокси-фенокси)-1,4,5,6, тетрагидро-пиримидин-4,6-дионом и 4,6-дихлор-5-(2-фтор-6-метокси-фенокси)-пиримидином (т.пл. 78-79^oC).

Пример 70. Аналогично примеру 47 из 4-трет.-бутил-N-[6-хлор-5-(3-метокси-фенокси)-2-(тиофен-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамида и Na-этиленгликолята в этиленгликоле получают 4-трет.-бутил-N-[6-(2-гидрокси-этокси)-5-(3-метокси-фенокси)-2-(тиофен-2-ил)-пиримидин-4-ил]-бензолсульфонамид, т.пл. 159-161^oC (толуол/п-гексан).

Получают 4-трет.бутил-N-[6-хлор-5-(3-метокси-фенокси)-2-(тиофен-2-ил)-пиримидин-4-ил] -бензолсульфонамид (т. пл. 206-207^oC) исходя из рац.-5-(3-метокси-фенокси)-2-(тиофен-2-ил)-3,4,5,6, -тетрагидропиримидин-4,6-диона над 4,6-дихлор-5-(3-метокси-фенокси)-2-тиофен-2-ил)-пиримидином (т. пл. 120-121^oC).

Пример A. Таблетки, содержащие следующие компоненты, могут быть получены общепринятыми методами:
Компоненты на 1 таблетку
Соединение формулы 1 10,0 100,0 мг
лактоза 125,0 мг
кукурузный крахмал 75,0 мг
тальк 4,0 мг
стеарат магния 1,0 мг
Пример В. Капсулы, содержащие следующие компоненты,могут быть получены общепринятыми методами:
Компоненты на 1 капсулу
соединение формулы 1 25,0 мг
лактоза 150,0 мг
кукурузный крахмал 20,0 мг
тальк 5,0 мг
Пример С. Растворы для инъекций могут иметь следующий состав:
соединение формулы 1 13,0 мг
желатин 150,0 мг
фенол 4,7 мг
вода для инъекционных растворов до 1,0 мл
Пример. В 3,5 мл миглиола 812 и 0,08 бензилового спирта суспендируют 500 мг соединения формулы 1. Эту суспензию вносят в сосуд с дозирующим клапаном. Через клапан под давлением в сосуд вводят 5,0 г фреона 12. При встряхивании фреон растворяется в смеси из миглиолбензилового спирта. Этот сосуд с разбрызгивателем содержит примерно 100 разовых доз,которые могут быть применены в отдельности.

Использование: в медицине. Сущность изобретения: бензосульфамидные производные пиримидина ф-лы 1, где R₁ - водород, низший алкил, низшая алкилоксигруппа; R₂ - водород; R₃ - водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшая алкоксигруппа; R₂ и R₃ вместе метилендиоксигруппа; R₄ - водород, низший алкил, трифторметил, фенил, фурил, пиримидинил, пиридил, пиридил-N-оксид; R₅ - водород, низший алканоил; R₆ - R₉ - водород, галоген, низший алкил, низшая алкилокси-, низшая алкилтиогруппа или метилсульфинил; R₇ вместе с R₆ или R₈ бутадиенил или -OCH₂O-; Z=-O, винилин; X и Y=-O-и n - 2, 3 или 4 или их соли. Реагент 1: соединение ф-лы 2. Реагент 2: MX(CH₂)_n YR₅, M - Щелочной металл или реагент 1 ф-лы 3 или реагент 2 ф-лы 4, где Q - арил, A - анион с последующим гидрированием или их соли. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотемина, содержащая в качестве активного начала бензольсульфамидные производные пиримидина ф-лы 1 в количестве 0,1 - 100 мк/кг и фармацевтически приемлемый носитель. Структура соединений формул 1, 2, 3, 4:


(R₁R₂R₃)C₆H-CH₂P^⊕(Q)₃A^-; Q=арил III

2 с. п. ф-лы, 3 табл.

1. Бензолсульфонамидные производные пиримидина общей формулы

где R¹ водород, низший алкил, низшая алкилоксигруппа;
R² водород;
R³ водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшая алкоксигруппа;
R² и R³ вместе метилендиоксигруппа;
R₄ водород, низший алкил, трифторметил, фенил, фурил, пиримидинил, пиридил, пиридил-N-оксид;
R₅ водород, низший алканоил;
R⁶ R⁹ водород, галоген, низший алкил, низшая алкилокси-, низшая алкилтиогруппа или метилсульфинил;
R⁷ вместе с R⁶ или R⁸ бутадиенил или -ОСН₂О-;
Z -О-, винилен;
Х и Y -О-;
n 2, 3 или 4,
или их соли. 2. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит бензолсульфамидные производные пиримидина общей формулы

где R¹ водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа;
R² водород;
R³ водород, галоген, низший алкил, трифторметил, низшая алкоксигруппа;
R² и R³ вместе метилендиоксигруппа;
R⁴ водород, низший алкил, трифторметил, фенил, фурил, пиримидинил, пиридил, пиридил-N-оксид;
R⁵ водород, низший алканоил;
R⁶ R⁹ водород, галоген, низший алкил, низшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа или метилсульфонил;
R⁷ вместе с R⁶ и R⁸ бутадиенил или -ОСН₂О-;
Z -О-, винилен;
Х и Y -О-;
n 2, 3 или 4,
или их соли в количестве 0,1 100,0 мг/кг на дозу.