КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДОНОР NO И ДИТИОЛАН, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/198 A61K31/385 A61P15/10 A61P15/12 

Описание патента на изобретение RU2423120C2

Настоящее изобретение относится к твердым композициям, содержащим соединение, которое улучшает доступность оксида азота (NO), в отношении донора NO или предшественника биосинтеза оксида азота или прямого, или непрямого агониста NO, причем предпочтительным соединением является аргинин в комбинации с дитиоланом, предпочтительно в комбинации с α-липоевой кислотой в качестве предпочтительного соединения, и к их применению для улучшения сексуальной функции. Композиции по изобретению содержат донор NO или его предшественник в избытке в расчете на молярное количество компонентов. Композиции также предназначены для улучшения сексуальной функции. Прежде всего настоящее изобретение относится к применению дитиолана в комбинации с донором NO или его предшественником для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сексуальной дисфункции.

Сексуальная функция является основным биологическим и социальным фактором в жизни взрослого человека. Она вносит вклад во все сферы деятельности человека и является предопределяющей при контроле индивидуальной репродуктивности. Сексуальная функция компенсирует внешние воздействия и стресс. Полноценность или положительный опыт в сексуальной жизни таким образом оказывают положительное воздействие на функции других органов и могут в целом улучшать состояние здоровья. Большинство людей воспринимает полноценную сексуальную жизнь, как определяющий фактор положительного качества жизни.

Сексуальное здоровье и сексуальная функция могут ухудшаться по разным причинам. Возможно отсутствие либидо либо повреждение сексуальных функций. Сексуальная функция у мужчин и женщин в большинстве случаев отличается. Тем не менее современные способы лечения или усовершенствование способов лечения в настоящее время в основном направлены на улучшение эректильной дисфункции у мужчин (ЭД) и ограничены только указанным предназначением.

Поскольку эрекция требует точной последовательности событий, ЭД происходит при нарушении любого из этих событий. Последовательность включает нервный импульс в мозг, спинной мозг и область вокруг пениса, а также ответную реакцию в мускулатуре, фиброзных тканях, венах и артериях внутри и в зоне пещеристых тел полового члена.

Наиболее частой причиной ЭД является повреждение нервов, артерий, гладкой мускулатуры и фиброзных тканей в результате заболеваний. Ряд заболеваний, таких как диабет, почечные заболевания, хронический алкоголизм, рассеянный склероз, атеросклероз, сосудистые заболевания и неврологические заболевания, вызывают физическую эректильную дисфункцию. ЭД отмечается у 35-50% мужчин, больных диабетом.

Кроме того, повреждение нервов и артерий вблизи пениса при хирургических операциях (прежде всего при радикальных операциях на предстательной железе и мочевом пузыре при раке) вызывают ЭД. Повреждение пениса, спинного мозга, предстательной железы, мочевого пузыря и таза приводит к ЭД в связи с повреждением нервов, гладкой мускулатуры, артерий и фиброзной ткани внутри и в зоне пещеристых тел полового члена.

Кроме того, многие известные лекарственные средства, такие, как, например, лекарственные средства для нормализации кровяного давления, антигистаминные препараты, антидепрессанты, транквилизаторы, вещества, снижающие аппетит, и циметидин (противоязвенное лекарственное средство), в качестве побочного действия могут вызвать ЭД.

Эксперты считают, что такие физиологические факторы, как стресс, тревога, чувство вины, депрессия, низкая самооценка и страх полового бессилия также являются причиной ЭД. Мужчины, у которых ЭД вызвана физическими причинами, в большинстве случаев испытывали тот же тип физиологических реакций (стресс, тревога, чувство вины, депрессия).

Другими возможными причинами являются курение, которое влияет на кровоток в венах и артериях, и гормональные нарушения, такие, как отсутствие тестостерона.

В клинике ЭД оценивают с использованием международного индекса эректильной функции (International Index of Erectile Function, по шкале IIEF). Шкала включает 5 оценок эректильной функции от 1 балла (никогда не происходит) до 5 баллов (происходит всегда). 21-25 баллов означают отсутствие эректильной функции, 16-20 баллов означают низкий уровень эректильной функции, 11-15 баллов означают умеренные уровни эректильной функции и 5-10 баллов означают высокий уровень эректильной функции.

Женскую сексуальную функцию оценивают с использованием индекса женской сексуальной функции (Femal Sexual Function, IFSF), по 9-ти бальной шкале по данным анкетного обследования. IFSF является более полной оценкой сексуальной функции по сравнению с IIEF. Параметры оценки включают дискомфорт при половом акте, степень сухости во влагалище, число попыток сексуальных сношений, степень сексуального влечения, уровень удовлетворенности сексуальной жизнью и связью, ощущение клитора и качество оргазма.

Распространенный способ лечения ЭД включает использование ингибиторов фофодиэстеразы, тип 5 (PDE5-I), например, сильфенадин, варденафил и тадалафил. Механизм действия заключается в том, что PDE5-I не индуцирует эрекцию, а только улучшает ее. Такие средства оказывают действие только в случае сексуального возбуждения, так как сами по себе не индуцируют сексуальное возбуждение. Благодаря такому типу действия PDE5-I нельзя применять при сердечных или сосудистых заболеваниях. Прежде всего такие лекарственные средства могут оказывать тяжелые побочные действия при употреблении совместно с нитратными лекарственными средствами. Их нельзя также использовать в комбинации с сексуальными стимуляторами типа доноров NO (например, алкилнитраты и алкилнитриты).

Другими лекарственными средствами разнообразного типа действия, но с некоторой степенью ограничения, являются апоморфин и йохимбин. В качестве местного лекарственного средства используют простагландин Е1 (алпростадил), который вызывает эрекцию при введении в пенис. Однако такой способ лечения удобен не для всех пациентов.

Вышеуказанные лекарственные средства способствуют эрекции или стимулируют ее. Ни одно из таких лекарственных средств не влияет на какие-либо другие признаки или симптомы сексуальной функции, прежде всего отсутствие либидо или преждевременную эякуляцию, и они не действуют на женщин. Такие лекарственные средства не действуют даже в случае психогенной ЭД.

В течение десятилетий α-липоевую кислоту используют в качестве лекарственных средств, пищевых добавок и в составе фармацевтических составов. Ее используют в виде рацемической смеси, в виде одного из энантиомеров или в виде смеси энантиомеров (DE 4035442 А1). Используют также модифицированные производные липоевой кислоты (например, восстановленный дитиол, липоамид и их производные, как описано в патенте US 6387945 В2, β-липоевая кислота, метиллипоевая кислота, бис- и тетранорлипоевая кислота, тиосульфонаты, сульфинилсульфоны, дисульфоны, сульфоновая кислота и другие производные, описанные в патенте ЕР 089126 А1, производные эфиров липоевой кислоты и глицерина, сложные эфиры, амиды и соли и другие производные. Используют также соли и метаболиты. Для всех указанных модификаций используют окислительно-восстановительный остаток, реакционноспособную дитиолангруппу с окислительно-восстановительным потенциалом -0,325 В. Таким образом, остаток дитиолана восстанавливает все внутриклеточные окислительно-восстановительные системы и используется повторно (рециркулирует) в ферментативных и не ферментативных системах в присутствии окислительно-восстановительных эквивалентов НАДН и НАДФН. Все молекулярные производные дитиолана проявляют различные фармакодинамические свойства в зависимости от указанного механизма. Однако химическая модификация влияет на метаболизм, распределение и коэффициент оборота в окислительно- восстановительной рециклизации.

Препараты включают таблетки, капсулы, ампулы для вливания, растворы и препараты, предназначенные для чрескожного, подкожного и ректального введения, а также составы для ингаляции, в отдельности и в комбинациях. Описаны составы с быстрым высвобождением, контролируемым высвобождением и замедленным высвобождением. Согласно литературным данным соединение используют для лечения различных состояний и заболеваний, таких как, например, диабетическая полинейропатия, заболевание печени, отравление грибами, отравление тяжелыми металлами, радиационные заболевания, диабет, гиперлипидемия, кожные заболевания, мигрени и т.п. При лечении болезни Альцгеймера и других состояний используют комбинацию с ингибиторами ацетилхолинэстеразы.

В случае временной усталости используют аргинин для нормализации уровня холестерина низкой плотности после длительного потребления. Позже было предложено его применение для лечения ЭД, поскольку он является предшественником синтеза NO. Предполагают, что NO улучшает циркуляцию в пенисе и тем самым улучшает эректильное напряжение. Такое действие, однако, еще не подтверждено в клинике. Тем не менее для лечения ЭД предполагают комбинировать доноры NO или агонисты NO, подобные аргинину, с ингибиторами PDE5.

Одним из модуляторов сосудистой релаксации является оксид азота (NO), так называемый эндотелиальный фактор релаксации. Исходя из общих предположений, полагают, что все антиоксиданты, а также дитиоланы типа α-липоевой кислоты, оказывают положительное воздействие на доступность оксида азота (NO). При эксперименте в пробирке один из реакционноспособных кислородсодержащих агентов, анион супероксида, взаимодействует с NO с образованием пероксинитрита (Du и др.). Антиоксидант типа α-липоевой кислоты поглощает свободные радикалы кислорода и тем самым увеличивает биодоступность NO. Однако, согласно другим экспериментам в клеточных системах указанный предполагаемый механизм значительного увеличения биодоступности NO не подтверждается. В статье Liang и Akaike описано, что α-липоевая кислота ингибирует синтез NO в гепатоцитах, индуцированное цитокинами образование NO снижается в присутствии тиолов, включая α-липоевую кислоту (Tabatabaie и др.), и снижается продуцирование NO в результате провоспалительной стимуляции (Guo и др.). В заключение было установлено, что тиолы, включая α-липоевую кислоту, снижают активность синтазы оксида азота (NOS). В связи с этим были предложены производные α-липоевой кислоты для применения в качестве ингибиторов NO-синтаз (патенты US 6605637, US 2004/00190084 A1). Кроме того, были предложены другие ингибиторы синтазы оксида азота и синтеза NO, подобные аргинину, в комбинации с тиолами, включая α-липоевую кислоту (WO 03/028714 А2, WO 00/59448), в связи с аналогичным механизмом их фармакологического действия.

В заключение следует отметить, что в настоящее время отсутствует рациональное объяснение стимулирующего воздействия α-липоевой кислоты и дитиоланов на биодоступность NO in vivo. Напротив, в предшествующем уровне техники известно ингибирующее действие. В связи с этим до настоящего времени не описано применение смеси аргинина и α-липоевой кислоты или обоих компонентов в составе композиций для улучшения состояний, связанных с ЭД, и отсутствуют данные об аддитивном или синергетическом действии обоих компонентов на биодоступность NO. Описана только одна попытка совместного использования обоих соединений в случае ЭД для снижения аргинин-зависимого побочного действия (образование свободных радикалов кислорода) при введении антиоксидана совместно с карнитином и коэнзимом Q10 (WO 03/032751).

Прежде всего, в литературе не описано совместное введение аргинина и α-липоевой кислоты для улучшения общей сексуальной функции, включая функции, которые не зависят от оксида азота. Напротив, предлагается использовать комбинации антиоксидантов, включающие α-липоевую кислоту, только для поглощения свободных радикалов кислорода, образующихся при введении аргинина, как описано в заявке WO 03/028714, с целью предотвращения аргинин-зависимого побочного действия, например легочной токсичности.

В заявке WO 03/032751 А1 описано совместное использование соли карнитина и хлорида цинка в смеси с твердым препаратом, содержащим смесь аргинина, коэнзима Q10 и α-липоевой кислоты в соотношении 1-3 г, 80-100 мг и 20-50 мг, при лечении сексуальных расстройств у мужчин (подвижность спермы и эректильная дисфункция). Q10 и α-липоевую кислоту добавляют для снижения побочного действия аргинина (образование свободных радикалов), а не для улучшения фармакодинамического действия или повышения фармакодинамических действий.

В ЕР 1273295 А1 описаны комбинации озонированных масел с α-липоевой кислотой и аргинином, в которых максимальное содержание аргинина составляет 25 мас.%. В ЕР 947194 В1 описана смесь аргинина с α-липоевой кислотой, образующая твердую соль. Образование соли α-липоевой кислоты и основных аминокислот описано также для жидких композиций для инъекции и вливания в DE 3840076 A1. Некоторые патенты, такие как US 5281722, относятся к выделению энантиомеров α-липоевой кислоты из рацемической смеси. Образование твердых солей R(+)-α-липоевой кислоты и аргинина описано только в эквимолярном соотношении. В DE 4317646 описана смесь α-липоевой кислоты с щелочными соединениями, включая аргинин, однако в композиции α-липоевая кислота присутствует в избытке.

Ни одна из этих композиций не пригодна для лечения сексуальной дисфункции, поскольку все эти композиции не содержат комбинации компонентов в соответствующем количестве и в требуемом соотношении. Для получения композиции требуемого назначения нельзя использовать указанные выше рекомендации. Описанные композиции не пригодны для перорального введения в виде жидкости.

Таким образом, еще не предложен ни один способ для улучшения или лечения сексуальных расстройств как у мужчин, так и у женщин, без риска тяжелых побочных эффектов. Следовательно, в настоящее время существует острая необходимость в композиции, которую можно вводить без риска каких-либо тяжелых побочных эффектов, причем такую композицию можно вводить в виде пищевой добавки для улучшения сексуальной функции как у мужчин, так и у женщин, а также в качестве лекарственного средства для лечения сексуальной дисфункции. Композицию предпочтительно вводить простым способом, наиболее предпочтительно, пероральным способом и даже более предпочтительно принимать в виде жидкости с приятным вкусом. Таким образом обеспечивается высокая степень согласия пациентов с курсом лечения, прежде всего пожилых пациентов. Прежде всего, для указанной группы, обычно принимающей другие лекарственные средства, следует исключить введение указанных выше лекарственных средств (подобных ингибиторам PDE) для улучшения сексуальной функции по причине возможного отрицательного взаимодействия двух или более лекарственных средств.

Неожиданно было установлено, что все вышеуказанные проблемы можно исключить при использовании для улучшения сексуальной функции композиции, включающей комбинацию донора NO или его предшественника с аргинином в качестве предпочтительного соединения, в комбинации с дитиоланом, с α-липоевой кислотой в качестве предпочтительного соединения. Композиции по настоящему изобретению содержат донор NO или его предшественник в молярном избытке в отношении дитиолана. В одном варианте настоящего изобретения молярное количество аргинина превышает количество α-липоевой кислоты в 2,1-40, предпочтительно в 4-20 раз. Композиции пригодны также для эффективного лечения признаков и симптомов сексуальной дисфункции.

В одном варианте настоящего изобретения предлагается применение дитиолана в комбинации с донором NO или его предшественником для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сексуальной дисфункции.

Донорами NO или его предшественниками или агонистами являются, например, эндотелин, цитокины, брадикинин, калретикулин, бидакодил, фенолфталеин, органические нитраты и нитриты, включая летучие препараты алкилнитрата и т.п. Применяют также α-адренергические блокаторы, подобные фентоламину, папаверин и простагландины. Одним из предпочтительных соединений является аргинин. Соединениями дитиолана по настоящему изобретению являются, например, α-липоевая кислота, β-липоевая кислота, дигидролипоевая кислота, липоамид, бис- и тетранорлипоевая кислота, метиллипоевая кислота, 7,8-дитиогептановая кислота, 7,8-дитиононановая кислота и многие другие (см. US 6387945 В2, ЕР 089126 А1), причем можно также использовать предпочтительные предшественники, пролекарства α-липоевой кислоты и функциональные агонисты глютатиона.

Такие композиции по настоящему изобретению включают два компонента, аргинин и α-липоевую кислоту, при условии, что донор NO или его предшественник (в данном случае аргинин) присутствуют в избытке, в расчете на молярное количество дитиолана α-липоевой кислоты, а предпочтительный интервал количеств соединений, присутствующих в композиции, составляет от 200 мг до 15 г аргинина и от 25 мг до 1,2 г α-липоевой кислоты. Предпочтительное содержание аргинина составляет от 500 мг до 10 г и α-липоевой кислоты от 55 мг до 800 мг, наиболее предпочтительно содержание аргинина составляет от 3,5 г до 5 г и α-липоевой кислоты от 100 мг до 600 мг. Для введения конкретному пациенту общее количество двух соединений и их относительное соотношение выбирают в соответствии с необходимостью с учетом фармакокинетических и фармакодинамических различий, состояния пациента и приема сопутствующих лекарственных средств и пищевых добавок.

В основном композиции по настоящему изобретению включают по крайней мере донор NO или его предшественник (индуктор оксида азота) и дитиолан. Донором NO предпочтительно является природная аминокислота аргинин в качестве предшественника синтеза NO, и дитиолан, природный кофактор α-липоевой кислоты. Более предпочтительно используют природную L-форму аргинина и природный R(+)-энантиомер α-липоевой кислоты. Согласно настоящему изобретению два соединения "донор NO или его предшественник» и «дитиолан», могут присутствовать в составе отдельных композиций, так как для улучшения сексуальной функции требуется введение комбинации двух соединений. Новое применение по настоящему изобретению включает введение в виде двух отдельных композиций, причем такое введение является предпочтительным в тех случаях, когда требуется подбор индивидуальных доз двух компонентов композиций для конкретного пациента.

В предпочтительном варианте изобретения композиции по изобретению вводят пероральным способом. Предпочтительным является введение один раз в сут., но в некоторых конкретных случаях предпочтительно разделить суточную дозу на несколько доз.

Обычно в связи с низким содержанием дитиолана в композиции по сравнению с донором NO или его предшественником, прежде всего аргинином, в композицию необходимо добавлять фармацевтически приемлемую соль компонента и органической или неорганической кислоты. Такие соли прежде всего необходимо добавлять в жидкие составы, поскольку оба соединения, аргинин и α-липоевая кислота, характеризуются чрезвычайно низкой растворимостью. Соль необходимо использовать для достижения требуемой концентрации активных компонентов прежде всего в жидких составах. Однако те же самые требования относятся и к твердым пероральным композициям, если необходимо полное и воспроизводимое растворение в кишечнике. При получении солей аргинина предпочтительно используют такие органические кислоты, как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, пировиноградная кислота, бензойная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, винная кислота или полианионы, или карбоновые кислоты. Предпочтительно в качестве кислоты для получения соли аргинина используют более сильную кислоту, чем α-липоевая кислота (рКа 5,3), например, аскорбиновую кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту и др. Таким образом, использование жидких композиций является более предпочтительным, поскольку легко получить раствор с более высокой требуемой концентрацией активных соединений. Чрезвычайно неприятный вкус α-липоевой кислоты обычно ограничивает ее пероральное введение в жидком виде, однако в предлагаемых композициях пероральное введение жидкой композиции становится возможным. Указанное относится также к твердым композициям, предпочтительно предназначенным для перорального введения, поскольку растворимость солей активных компонентов возрастает после введения. Преимущество композиции по настоящему изобретению заключается также в том, что вкус композиций улучшается за счет добавления небольшого избытка кислоты по сравнению с количеством, которое требуется для компенсации щелочного аргинина. Однако в отношении стабильности, композиции с более высоким содержанием α-липоевой кислоты (примерно 100 мг и более) должны содержать небольшой избыток щелочных компонентов. Этот избыток обеспечивается при добавлении аргинина или предпочтительно другого щелочного компонента, предпочтительно с более высоким рКb, такого как этаноламин или трометамин, или органические щелочные соединения.

Для получения твердых диспергируемых форм можно использовать твердую матрицу или полианионную коллоидную диспергируемую гелевую матрицу. В другом варианте используют также коллоидный диспергируемый золь для получения жидкой формы. Композиции по изобретению можно получать в виде лекарственных форм с контролируемым высвобождением. Для получения стандартных лекарственных форм используют фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Кроме двух указанных компонентов, описанных в данном контексте, добавляют пригодные соединения, такие как, например, витамины и минералы, промежуточные метаболиты, углеводы, липиды, жирные кислоты, спирты, аминокислоты и пептиды фармацевтического или фармакологического, или пищевого назначения или соединения для улучшения вкуса или запаха.

Для твердых пероральных лекарственных форм общая масса одной формы находится в интервале масс, которые обеспечивают легкое проглатывание. Таким образом можно вводить несколько лекарственных форм одновременно или несколько раз в сут. Общую суточную дозу можно легко вводить в виде одной лекарственной формы с тонизирующим напитком или с шипучим составом, который растворяют в воде перед введением. Твердую лекарственную форму растворяют перед проглатыванием и она предпочтительно должна разрушаться в ротовой полости.

Введение жидких композиций облегчается при добавлении подсластителей, ароматизаторов и красителей. Предпочтительно одна доза содержится в одной стандартной лекарственной форме. Более предпочтительно оба соединения (донор NO и дитиолан) содержатся в одной стандартной лекарственной форме в фиксированном соотношении. При предварительной упаковке предусматривается возможность индивидуальной дозировки композиции при распределении лекарственного средства. Жидкая композиция может содержать, например, 10 г R(+)-α-липоевой кислоты в качестве соединения дитиолана, 300 г аргинина в качестве донора NO, 199,5 г аспарагиновой кислоты в качестве дополнительного аниона для образования соли. Соединения растворяют при перемешивании в смеси с 2% раствором сахарозы в смеси вода-этанол, 95:5 мас./мас. в общем объеме 5 л, стерилизуют для инъекции и фильтруют через мембранный фильтр диаметром 0,2 мкм. Порции по 50 мл разливают в питьевые ампулы в асептических условиях.

В некоторых случаях необходимо, чтобы два соединения были связаны друг с другом не ионной, а химической связью. Для этой цели оба активных компонента соединяют через функциональный спейсер, который связывает оба компонента через их химически активные остатки, например, амидными связями, простыми эфирными, тиоэфирными или сложноэфирными связями.

В изобретении предлагаются также фармацевтические или пищевые упаковки, содержащие одну или более соответствующих лекарственных форм по изобретению. К упаковке прилагается инструкция по применению, в которой указаны государственное учреждение или орган, регулирующий или осуществляющий производство, распространение, хранение и применение фармацевтических, биологических и пищевых продуктов. Упаковка также содержит информацию о содержании и композиции упаковки, о стабильности, способах введения, условиях дозировки, введения и о назначении лекарственного средства. Указанная информация представлена во вкладыше-инструкции или напечатана на упаковке.

При введении композиций по настоящему изобретению впервые наблюдается улучшение эректильной функции с использованием соединений природного происхождения и в большинстве случаев нормализация функции. Комбинация донора NO и дитиолана в указанном количестве и соотношении эффективна в тех случаях ЭД, когда даже высокие дозы аргинина или α-липоевой кислоты не оказывают лечебного эффекта. Следовательно действие предлагаемой комбинации на ЭД является синергетическим и не связано со снижением аргинин-зависимых побочных эффектов, вызванных тиолом. Неожиданно было установлено, что эффективность композиции наблюдается не только в случае физической ЭД, но и в случае диагностируемой психогенной ЭД, а также при наличии признаков и симптомов сексуальной дисфункции, за исключением ЭД, такой как слабое либидо или сниженная способность к оргазму или ее отсутствие, снижение или отсутствие саливации, снижение или отсутствие эрекции клитора и возбудимости и снижение лабиального и вагинального наполнения. Важно отметить, что вклад аргинина в действие на сексуальную функцию основан, как известно, на метаболизме NO. Следовательно, любое потенциальное комбинированное действие ограничивается только физической ЭД. Как отмечено выше, неожиданно было установлено, что действие комбинации донора NO и дитиолана не ограничивается NO-зависимыми фармакологическими свойствами. Полученные результаты позволяют преодолеть предубеждение в предшествующем уровне техники. Можно предположить, что хотя настоящее изобретение не ограничивается таким предположением, что интерактивное действие композиции по изобретению является частично не зависимым от действия метаболизма оксида азота. Такое предположение подтверждается данными, которые свидетельствуют о том, что улучшается не только эректильная функция, но и сексуальная функция в целом, включая либидо, как у мужчин, так и у женщин. Хотя механизм наблюдаемых клинических действий композиций полностью еще не установлен, положительное действие по-видимому связано с указанным соотношением двух соединений, которыми являются предпочтительно аргинин и α-липоевая кислота, причем аргинин присутствует в избытке.

Следует отметить, что композиция по изобретению проявляет эффективность при лечении в случае ЭД, которая не поддается лечению ингибиторами PDE5.

В настоящем изобретении прежде всего предлагаются:

композиция, содержащая донор NO или его предшественник и дитиолан, в которой донор NO или его предшественник присутствуют в избытке в молярном соотношении, указанная выше композиция, в которой донором NO или его предшественником является аргинин, а дитиоланом является производное α-липоевой кислоты,

указанная выше композиция, в которой производным α-липоевой кислоты является α-липоевая кислота,

указанная выше композиция, в которую дополнительно добавляют кислоту, предпочтительно фармацевтически приемлемую кислоту, такую как L-аспарагиновая кислота, L-глютаминовая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, бензойная кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота и т.п.,

указанная выше композиция, в которой производные α-липоевой кислоты и/или аргинина используют в виде солей, простых и сложных эфиров, амидов и других химических производных, причем производное получают за счет образования химических связей или конъюгатов,

указанная выше композиция, которую используют в виде лекарственного средства, диетических продуктов, пищевой добавки, нутрицевтика или продукта питания,

указанная выше композиция в жидкой форме, содержащая дополнительный анион для образования соли в отличие от α-липоевой кислоты, в качестве противоиона для донора NO или его предшественника, которым предпочтительно является аргинин,

указанная выше композиция в жидкой форме для перорального введения, содержащая дополнительный анион для образования соли в отличие от α-липоевой кислоты в качестве противоиона для донора NO или его предшественника, которым предпочтительно является аргинин,

указанная выше композиция в твердой форме, содержащая дополнительный анион для образования соли в отличие от α-липоевой кислоты в качестве противоиона для донора NO или его предшественника, которым предпочтительно является аргинин,

упаковка лекарственной формы, содержащая описанную выше композицию в твердой или жидкой форме,

упаковка лекарственной формы, содержащая две отдельные лекарственные формы, которые при совместном введении образуют описанную в данном контексте композицию, причем в одну из лекарственных форм можно добавить дополнительный анион для образования соли,

применение описанной в данном контексте композиции для улучшения сексуальной функции,

применение описанной в данном контексте композиции для улучшения сексуальной функции у мужчин,

применение описанной в данном контексте композиции для улучшения сексуальной функции у женщин, применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является ЭД,

применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является психогенная ЭД,

применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является физическая ЭД,

применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является потеря либидо у мужчин,

применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является потеря либидо у женщин,

применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальная дисфункция обоснована физической причиной,

применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальная дисфункция обоснована психогенной причиной,

применение описанной в данном контексте композиции, в котором сексуальной дисфункцией является фригидность, неспособность достигать оргазма, неприемлемо короткий половой акт в связи с преждевременной эякуляцией, отсутствие саливации, снижение или отсутствие клиторальной эрекции или возбудимости и снижение лабиального или вагинального наполнения,

применение описанной в данном контексте композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сексуальной дисфункции,

применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальной дисфункцией является ЭД,

применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальной дисфункцией является потеря либидо у мужчин или женщин,

применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальная дисфункция обусловлена физической причиной,

применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальной дисфункцией является фригидность,

применение для лечения указанного выше состояния, при котором фригидность приводит к неспособности достигать оргазма, применение для лечения указанного выше состояния, при котором сексуальная дисфункция обоснована психогенной причиной,

применение для лечения указанного выше состояния у мужчин,

применение для лечения указанного выше состояния у женщин,

применение для лечения указанного выше состояния, в котором сексуальной дисфункцией является преждевременная эякуляция,

применение для лечения указанного выше состояния, в котором преждевременная эякуляция приводит к неприемлемо короткому половому акту,

указанное выше применение, в котором α-липоевая кислота и аргинин или родственные соединения вводят перорально или парентерально, в твердой или жидкой форме,

указанное выше применение, в котором α-липоевую кислоту используют в виде энантиомера (R(+) или S(-)) или в виде смеси энантиомеров, включая рацемическую смесь,

указанное выше применение, в котором аргинин используют в виде L- или D-изомера или их смеси,

указанное выше применение, в котором дозу лекарственного средства, которую обычно используют для основного лечения ЭД, можно снизить, причем основным лекарственным средством является ингибитор PDE5, усилитель скорости кровотока, стимулятор эрекции, средства для заместительной гормональной терапии,

применение описанной в данном контексте композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сексуальной дисфункции, при этом одновременно снижают дозу лекарственного средства для лечения ЭД, что позволяет снизить побочное действие, которое наблюдается при основном лечении,

применение композиции или обоих компонентов совместно, как описано в данном контексте, в дополнение к основному лечению алкилнитратами, такими как летучие алкилнитраты или другие сексуальные стимуляторы.

Примеры фармацевтических композиций

В следующих примерах 1-4 описаны типичные композиции по настоящему изобретению. При получении композиций рекомендуется непосредственно растворять соли липоевой кислоты или аргинина вместо свободной кислоты или основания, прежде всего в случае природной формы. Избыток аргинина обеспечивает стабильность и приемлемый вкус. Воду следует стерилизовать и дегазировать предпочтительно при 10°С. Антиоксиданты типа аскорбиновой кислоты используют для повышения стабильности и улучшения вкуса. Ароматизаторы добавляют для маскирования остаточного неприятного запаха. Сложные углеводы синтетического или биологического происхождения используют для маскирования неприятного вкуса.

Следующие примеры приведены только для описания отдельных вариантов и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1

холин α-липоевой кислоты 1,58 г L-аргинин 25 г β-циклодекстрин (Cavamax® W7) 16,5 г аскорбиновая кислота 1 г ромовый ароматизатор 100 мкл лимонная кислота до рН 6,8 вода до 1000 мл диоксид углерода до насыщения при 1,2 бар

композицию упаковывают в бутылки из полиэтилентерефталата PET (200 мл) и

хранят при 4°С.

Пример 2

Трометамин R(+)-α-липоевой кислоты 3,18 г L-аргинин 12,5 г β-циклодекстрин (Cavasol® W7) 33,5 г аскорбиновая кислота 1 г ванилиновый ароматизатор 200 мкл лимонная кислота до рН 7,8 вода до 1000 мл

композицию упаковывают в бутылки из полиэтилентерефталата PET (200 мл) и

хранят при 4°С.

Пример 3

α-липоевая кислота 1 г холин 0,58 г L-аргинин 25 г пастеризованный мед 50 г аскорбиновая кислота 1 г лимонная кислота до рН 7,8 вода до 1000 мл

композицию упаковывают в бутылки из полиэтилентерефталата PET (200 мл) и

хранят при 4°С.

Пример 4

аргинин α-липоевой кислоты 3,7 г L-аргинин 12,5 г β-циклодекстрин (Cavasol® W7) 16,5 г аскорбиновая кислота 1 г малиновый ароматизатор 300 мкл лимонная кислота 23 г NaHCO3 10 г

композицию упаковывают в 5 пакетиков или перерабатывают в 5 шипучих таблеток.

Клинические испытания

Пример 1

Мужчина 37 лет испытывал в течение 3 месяцев ухудшение эрекции (снижение напряжения пениса) и незначительное снижение либидо. Его состояние по IIEF составляет 9 баллов. Результаты всех биохимических анализов и гормонов находятся в норме. Доплеровская эхография сосудов пениса в норме. Реакция на ударную дозу силфенадила является положительной, что исключает развитие органической патологии ЭД. Введение силфенадила вызывает сильное покраснение лица и ощущение дискомфорта у пациента. После обследования установлен диагноз психогенной ЭД. Пероральное введение 600 мг α-липоевой кислоты не влияет на оценку в баллах IIEF. За 30 мин до полового акта вводили 5 г аргинина и 600 мг α-липоевой кислоты. После лечения наблюдается нормальная эрекция. Оценка в баллах IIEF повысилась от 9 до 21 балла.

Пример 2

Мужчина 23 лет испытывал в течение одной недели ухудшение эрекции (начал сексуальную жизнь в возрасте 18 лет, регулярно осуществляет половой акт дважды в неделю). 3 месяца спустя он сменил сексуального партнера. Во время первого акта с новым партнером он испытал сверхвозбуждение. С тех пор эрекция ухудшилась, а оценка IIEF снизилась до 8 баллов. Биохимические и гормональные показатели находятся в норме. Поставлен диагноз психогенной ЭД и синдрома отсутствия ожидания. При пероральном введении 4 г аргинина оценка IIEF не изменяется. При введении 1 г аргинина и 600 мг α-липоевой кислоты за 30 мин до полового акта также не наблюдаются какие-либо улучшения. После увеличения дозы до 4 г аргинина и 300 мг α-липоевой кислоты эрекция улучшается. Оценка IIEF повысилась от 8 до 12 баллов. Впоследствии пациент снизил суточную дозу до 1 г аргинина и 100 мг α-липоевой кислоты. Иногда при необходимости перед половым актом он принимает дополнительную дозу 4 г аргинина +300 мг α-липоевой кислоты.

Пример 3

Мужчина 35 лет испытывает ухудшение эрекции в течение 7 лет. Половой акт осуществляет только в определенном положении. Кроме того, испытывает преждевременную эякуляцию, причем либидо сохраняется не прежнем уровне. Оценка по шкале IIEF составила 11 баллов. Поставлен диагноз физической ЭД и преждевременной эякуляции. Пациенту вводили 600 мг α-липоевой кислоты в виде однократной дозы и 2 г аргинина в виде 4-х однократных доз в сут. Эрекция улучшается, а продолжительность полового акта увеличивается от 1-2 мин до 7 мин. Оценка IIEF изменяется от 11 до 15 баллов. Затем 4 одноразовые дозы заменили на одноразовую дозу 10 г аргинина совместно с α-липоевой кислотой.

Пример 4

Мужчина 44 лет (менеджер фирмы, который перенес психологический стресс) испытывал снижение эрекции и снижение либидо в течение последних 13 лет. Утренние реакции сохраняются. Частота сексуальных контактов снизилась от 3 раз в неделю до 3 раз в месяц. Поставлен диагноз психогенной ЭД и синдрома менеджера. При введении однократной дозы 200 мг α-липоевой кислоты изменений не наблюдается, а при увеличении дозы до 600 мг наблюдается улучшение состояния пациента. Однако при введении 200 мг α-липоевой кислоты совместно с 5 г аргинина наблюдается полная нормализация эрекции. Оценка IIEF повышается от 9 до 24 баллов. В качестве продолжительного курса лечения суточную дозу аргинина снижали до 2 г без изменения дозы α-липоевой кислоты.

Пример 5

У мужчины 37 лет наблюдается ухудшение эрекции и преждевременная эякуляция. После введения силфенадила и верденафила эрекция улучшается, однако, все еще наблюдается преждевременная эякуляция. Поставлен диагноз психогенной ЭД и преждевременной эякуляции. В дополнение к указанному основному лечению пациенту вводили 10 г аргинина, при этом состояние пациента не изменилось. Однако введение 200 мг липоевой кислоты совместно с 10 г аргинина приводит к улучшению, т.е. повышению оценки IIEF от 8 до 20 баллов. Продолжительность полового акта увеличивается от 1 до 4 мин.

Пример 6

Женщина 32 лет испытывала потерю либидо после рождения первого ребенка. Половой акт часто сопровождается болью из-за снижения саливации. Она не испытывает никакого оргазма, поскольку полностью отсутствует либидо. В течение двух лет она со своим мужем регулярно консультировалась у сексолога. Женщина принимала аргинин в суточной дозе 3 г, затем увеличила дозу до 10 г, при этом состояние не изменилось. Затем дополнительно вводили α-липоевую кислоту, начиная с дозы 100 мг в сут. и дозу увеличивали на 100 мг в неделю. После введения 300 мг α-липоевой кислоты наблюдалось первое ощущение либидо. В течение некоторого времени ей вводят совместно 300 г α-липоевой кислоты и 5 г аргинина и у нее регулярно наблюдается ощущение оргазма, a ISFS повышается до 10 баллов. Отношения с мужем улучшились и визиты к сексологу прекращены.

Пример 7

Мужчина 55 лет способен к осуществлению полового акта только после интраназального введения изоамилнитрита в течение 5 лет. Однако половой акт все еще является неудовлетворительным из-за непредсказуемой эрекции и преждевременной эякуляции. Поставлен диагноз физической ЭД и преждевременной эякуляции. После введения 10 г аргинина +600 мг α-липоевой кислоты обычная продолжительность полового акта увеличивается от 2 мин до 5 мин, а дозу амилонитрита можно было снизить. При продолжительном введении аргинина +α-липоевой кислоты дозу комбинации снизили до 5 г +300 мг. Введение изоамилнитрата отменили.

Ни в одном из указанных примеров не наблюдалось отрицательное действие при введении компонентов комбинации. Случаев сердечно-сосудистых нарушений не наблюдалось. Для краткосрочного лечения использовали пероральные жидкие лекарственные формы, а для продолжительного лечения использовали обе жидкую и твердую лекарственные формы.

Комбинация проявляет эффективность при лечении признаков и симптомов ЭД, но применение не ограничено физической (органической) ЭД. Другие признаки сексуальной функции и либидо улучшаются как у мужчин, так и у женщин. В заключение следует отметить, что при введении комбинации наблюдается лечебное действие, которое включает действие, опосредованное оксидом азота, но не ограничивается зависимым от оксида азота фармакологическим действием.

Похожие патенты RU2423120C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПОЛОВОГО ВЛЕЧЕНИЯ (ЛИБИДО) У МУЖЧИН ПУТЕМ ПРИМЕНЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОЙ ДОБАВКИ К ПИЩЕ ДЛЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПОЛОВОГО ВЛЕЧЕНИЯ (ЛИБИДО) У МУЖЧИН 2012
  • Вакина Татьяна Николаевна
  • Петрова Елена Владимировна
  • Трифонов Вячеслав Николаевич
  • Крутяков Евгений Николаевич
  • Федоров Александр Викторович
  • Андреева Елена Станиславовна
  • Елистратова Татьяна Викторовна
  • Хомякова Ирина Владимировна
  • Толбина Галина Анатольевна
RU2496491C1
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МУЖСКОЙ И ЖЕНСКОЙ ИМПОТЕНЦИИ 2007
  • Бомбарделли Эцио
  • Мораццони Паоло
  • Рива Антонелла
  • Сегицци Роберто
RU2440127C2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МУЖСКОЙ И ЖЕНСКОЙ ИМПОТЕНЦИИ 2003
  • Бомбарделли Эцио
  • Мораццони Паоло
  • Рива Антонелла
  • Сегицци Роберто
RU2313357C2
ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МУЖСКОЙ И ЖЕНСКОЙ ИМПОТЕНЦИИ 2003
  • Бомбарделли Эцио
  • Мораццони Паоло
  • Рива Антонелла
  • Сегидзи Роберто
RU2313358C2
Композиция для коррекции сексуальной дисфункции у мужчин 2020
  • Сонбол Ассим Абдель Гани Ахмед
RU2757309C1
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНАЯ ДОБАВКА К ПИЩЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У МУЖЧИН 2011
  • Трифонов Вячеслав Николаевич
  • Елистратова Юлия Анатольевна
  • Елистратов Константин Геннадьевич
  • Курусь Наталья Вячеславовна
RU2458537C1
СРЕДСТВО КОРРЕКЦИИ МУЖСКИХ СЕКСУАЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ 2008
  • Григорьев Евгений Андреевич
  • Шварц Яков Шмульевич
RU2421211C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ ЛИБИДО У МУЖЧИН 2001
  • Дадли Роберт Е.
RU2303981C2
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ВАСКУЛОГЕННОЙ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ 2006
  • Жуков Олег Борисович
  • Зубарев Андрей Русланович
  • Кибец Сергей Анатольевич
RU2336820C2
СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АНДРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Пожарицкая Ольга Николаевна
  • Шиков Александр Николаевич
  • Макарова Марина Николаевна
  • Макаров Валерий Геннадьевич
  • Фомичев Юрий Сергеевич
RU2519226C1

Реферат патента 2011 года КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДОНОР NO И ДИТИОЛАН, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ

Изобретение относится к фармакологии и представляет собой пероральную композицию, включающую L-аргинин и R-α-липоевую кислоту в эффективном количестве, где L-аргинин присутствует в молярном избытке по отношению к количеству R-α-липоевой кислоты, присутствующей в композиции. Изобретение обеспечивает улучшение или лечение сексуальных расстройств как у мужчин, так и у женщин без риска побочных эффектов. 2 н. и 12 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 423 120 C2

1. Пероральная композиция, включающая L-аргинин и R-α-липоевую кислоту в эффективном количестве, где L-аргинин присутствует в молярном избытке по отношению к количеству R-α-липоевой кислоты, присутствующей в композиции.

2. Композиция по п.1, которую получают в виде шипучего препарата и/или упаковывают в пакетики.

3. Композиция по п.1, в которой молярный избыток по отношению к количеству R-α-липоевой кислоты составляет от 2,1 до 50 раз.

4. Композиция по п.1, в которой избыток L-аргинина по отношению к R-α-липоевой кислоте компенсируют добавлением анионного компонента соли.

5. Композиция по п.4, где добавляемым анионным компонентом соли является органическая кислота.

6. Композиция по п.5, где органическая кислота выбирается из группы, включающей аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, пировиноградную кислоту, бензойную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, малоновую кислоту, винную кислоту.

7. Композиция по п.1, в которой содержание L-аргинина составляет от 200 мг до 15 г, а содержание R-α-липоевой кислоты составляет от 25 до 1200 мг.

8. Композиция по п.1, в которой содержание L-аргинина составляет от 500 мг до 10 г, а содержание R-α-липоевой кислоты составляет от 55 до 1200 мг.

9. Композиция по п.1, которую получают в виде твердого вещества.

10. Применение композиции по любому из предшествующих пунктов для улучшения сексуальной функции у мужчин и женщин.

11. Применение по п.10, в котором сексуальной дисфункцией является эректильная дисфункция.

12. Применение по п.10, в котором сексуальной дисфункцией является потеря либидо у мужчин или женщин.

13. Применение по п.10, в котором сексуальная дисфункция вызвана физическими и/или психогенными причинами.

14. Применение по п.10, в котором: сексуальной дисфункцией является фригидность, неспособность ощущать оргазм или замедленный оргазм, ухудшение генитальной чувствительности, преждевременная эякуляция, неприемлемо короткая продолжительность полового акта, отсутствие саливации, снижение или отсутствие эрекции клитора или возбудимости и снижение лабиального или вагинального наполнения.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2423120C2

DE 3840076 A1, 15.06.1989
WO 03032751 A1, 24.04.2003
Рапопорт Л.Я
Особенности лечения эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом
Научно-практическая конференция «Сексуальная культура и сексуальное здоровье нации», 12.05.2002, найдено в Интернет на сайте: http://www.mosmedclinic.ru/conf_library/25/2/199/.

RU 2 423 120 C2

Авторы

Вессель Клаус

Даты

2011-07-10Публикация

2006-08-04Подача