НАНОЧАСТИЦЫ ГЕТЕРОКРИСТАЛЛИЧЕСКОГО МИНЕРАЛА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2011 года по МПК A61K33/00 A61K33/26 A61K33/06 A61K9/14 A61P31/04 A61P31/12 A61P35/00 A61P17/02 A61P7/06 C01B13/14 B82B1/00 B82B3/00 

Изобретение относится к наночастицам, в частности наночастицам для применения в медицине.

Вариант исполнения субстанции для терапевтического применения, основанный на ее свойствах - генерировать химически активные реагенты, известен из заявки WO 96/26730. Известный материал включает металлоорганическое соединение, которое используется для формирования активных химических частиц в среде с умеренно кислотной величиной рН. Активные химические частицы действуют на клетки, вызывая их повреждение благодаря формированию активных радикалов и активного кислорода в процессе химических реакций.

Недостаток известной субстанции состоит в том, что ее химическая активность весьма зависит от степени кислотности ткани, которая должна искусственно поддерживаться на некотором уровне с помощью, например, применения гипо- или гипертермии.

Целью изобретения является представление субстанции для применения в качестве лекарственного средства, которое проявляет собственную высокую химическую и биологическую активность.

С этой целью, согласно изобретению, наночастицы гетерокристаллического минерала предоставляются для применения в качестве лекарственного средства.

В определениях по настоящему изобретению, наночастицы, в частности, имеют отношение к размерам 0,5-200 нм, более предпочтительно к размерам 0,5-100 нм, более предпочтительно к размерам 0,5-50 нм. Наночастицы могут иметь сферические и/или стержневидные формы, при измерении их размеров с помощью общеизвестных атомно-силового микроскопа (AFM) или сканирующей туннельной микроскопии (STM). Следует отметить, что наночастицы могут включать разнообразные смеси наночастиц с переменными размерами, благодаря чему относительная процентная доля наночастиц с конкретными размерами также может варьировать. Понятие «размер» относится ко всем размерам наночастиц. Под понятием «гетерокристаллический минерал» следует понимать по существу химически однородную субстанцию, образовавшуюся в кристалле с отличающимися решетками, различающимися в плане их типов и структур, образующих полиморфный материал, который может быть определен общеизвестным методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).

Наночастицы согласно изобретению могут быть, в частности, применены в одной или более из следующих областей: лечение инфекционных заболеваний, в особенности бактериальной и/или вирусной инфекции; лечение рака; заживление ран; лечение анемии; детоксификация.

В технологии считается, что наночастицы имеют размеры, сравнимые с размерами молекулы глюкозы, и тем самым они являются в тысячи раз более мелкими, чем человеческая клетка средней величины. Поэтому наночастицы могут участвовать в химических реакциях и биологических процессах путем, сравнимым с поведением молекул, причем их свойства зависят от свойств материала, из которого они произведены. Вариант исполнения минерала (графита), диспергированного до наночастиц, известен из российского патента RU 1263840. Известный материал применяется в качестве фильтра для очистки воды.

Техническая область изобретения основывается на понимании, что наночастицы отвечают требованиям, предъявляемым в отношении их медицинского употребления, благодаря тому факту, что их высокая химическая активность свойственна им изначально, и по существу никакие дополнительные меры не должны предприниматься для повышения их специфической химической или биологической активности у реципиента, будь то человек или животное. Изобретение основывается на дальнейшем понимании, что наночастицы обладают способностью десорбировать в водной среде многие ранее поглощенные материалы, что в особенности привлекательно для медицинских целей. В этом отношении наночастицы кремнезема SiO₂ представляют особый интерес. Также рассматриваются наночастицы как таковые, в особенности включающие биосовместимую композицию, для применения в качестве лекарственного средства. Предпочтительно для приготовления наночастиц используются минералы с гетерокристаллической структурой, в особенности рутил (TiO₂; (Ti, Nb, Fe)O₂), титанит (CaO·SiO₂, TiO₂), лопарит (Ti, Nb)₂(Na, Ca, Ce)₂O₆), перовскит (CaTiO₃), анатаз (TiO₂,(Ti, Nb, Fe)O₂), ильменит (Fe_1.10Ti₉₀O₃; FeTiO₃; Fe+2TiO₃; (Fe, Mg)(Ti, Fe)O₃, Fe+2TiO₃, (Fe, Mg)TiO₃; Fe+2TiO₃/Fe+2O·TiO₂)), лейкоксен (TiO₂Fe₂O₃+nH₂O/Cr, Al, Si, P, Nb, Zr, Tr, Ta) феррит (Fe₂O₃, FeO₂), кварцит (SiO₂). Эти минералы широко распространены в природе и могут быть легко диспергированы до частиц с наноразмерами. Поэтому при выборе этих минералов для получения наночастиц, предназначенных для использования в качестве лекарственного средства, обеспечен эффективный и относительно недорогой источник полезных лекарственных средств. Под названием «гетерокристаллический минерал» следует понимать по существу химически однородную субстанцию, образовавшуюся в кристалле с отличающимися решетками, различающимися в плане их типов и структур, образующих полиморфный материал, который может быть определен общеизвестным методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).

Предпочтительные примеры гетерокристаллических минералов включают рутил, титанит, лопарит, перовскит, анатаз, ильменит, лейкоксен, феррит, кварцит, барит, аргирит, графит, оксид кальция, фосфоритмонооксиды, фосфоритдиоксиды и оксид серебра.

Ферриты принадлежат к классу материалов, включающих диоксид железа, большая часть которого является ферромагнитной. Ферриты могут иметь отношение как к природному минералу, так и химически полученному материалу с использованием Fe₂O₃. Рутил представляет собой природный минерал, будучи главной титановой рудой как источником металла, который применяется для высокотехнологичных сплавов благодаря его низкой плотности, высокой прочности и коррозионной устойчивости. Микроскопические включения рутила могут быть найдены в кварце, турмалине, рубине, сапфире. Кварц, содержащий игольчатые включения рутила, также может быть выбран как минеральный источник для получения наночастиц. Этот камень в процессе формирования при высоких температурах и давлениях образуется в стабильной в этих условиях форме n(SiO₂)-n(TiO₂), но при снижении температуры и уменьшении давления эти два компонента разделяются с образованием кристаллов рутила, захваченых кристаллами кварца. Другие гетерокристаллические минералы, применимые в качестве источников наночастиц, в особенности содержащие TiO₂, включают титанит, лопарит, перовскит, анатаз, ильменит, лейкоксен. Кварцит представляет собой природный минерал, состоящий почти полностью из кристаллов кварца, образованных из песчаника или из кремнистого сланца. Песчаники превращаются в кварцит двумя различными путями. Первый путь реализуется при низких давлении и температуре, где циркулирующие жидкости заполняют промежутки между зернами песка, цементируя их кремнеземом. Когда эта горная порода разрушается, трещины проходят непосредственно по первоначальным зернам, но не мимо них. Этот тип кварцита, ортокварцит, строго говоря, не является метаморфной породой, поскольку оригинальные минеральные зерна остаются прежними, и по-прежнему очевидны плоскости напластования и прочие осадочные структуры. При высоких давлениях и температурах в условиях глубокого залегания минеральные зерна подвергаются перекристаллизации, и все следы первоначальных отложений стираются. Результатом является подлинная метаморфная порода, называемая метакварцитом.

Техническая область изобретения основывается на понимании, что, когда гетерокристаллический минерал разрушается с образованием наночастиц, полученные наночастицы включают фрагменты кристаллической решетки с ненасыщенными связями, тем самым создавая частицы с повышенной химической активностью, так как активные группы, способные инициировать ковалентные и ионные связи, в особенности формируются по местам разрыва межмолекулярных взаимодействий. Техническая область изобретения основывается на дальнейшем понимании, что практически все токсины, а также индукторы или медиаторы патологических процессов в организме относятся к агрессивным химическим соединениям, имеющим повышенную реакционную способность для участия в химических реакциях разнообразных типов. Энергетическая нейтрализация свободных химических связей таких токсичных материалов путем их насыщения с помощью комплементарных наночастиц может прекратить практически все экзогенные и эндогенные интоксикации. В случае, когда наночастицы сами по себе не проявляют какого-либо токсического действия и могут быть легко выведены из организма, такой класс материалов является в особенности преимущественным для применения в качестве средств обезвреживания ядовитых веществ. Поэтому наночастицы как таковые могут быть использованы как лекарственные средства. Широкий класс минералов, например, рутилов, ферритов, кварцитов и тому подобных, относится к материалам, пригодным для применения в качестве лекарственных средств для обезвреживания ядовитых веществ, будучи раздробленным до наночастиц. Эти материалы имеют гетерокристаллическую структуру, в которой фрагменты кристаллической решетки связаны с помощью гидроксидного иона (ОН-). Предпочтительно эти материалы подвергаются термическому разложению в целях формирования наночастиц, при котором режим охлаждения чередуется с режимом нагревания. В ходе фазы охлаждения химические связи гидроксидного иона подвергаются кристаллизации, тем самым разрушая кристаллическую решетку. Попеременное воздействие режимов охлаждения/нагревания может выглядеть как внутренние взрывы, вызывающие сокращение размеров материала до нанометров, тем самым формируя наночастицы. Дальнейшие подробности способа термического диспергирования будут обсуждены со ссылкой на фиг.1.

Наряду со своим детоксифицирующим действием, наночастицы рутила, титанита, лопарита, перовскита, анатаза, ильменита, лейкоксена, феррита, кварцита в качестве дополнительного эффекта проявляют антибактериальное и противовирусное действие и пригодны для применения в качестве лекарственного средства с антибактериальным и противовирусным действием. Они применимы либо для системного введения, либо для местного применения. Преимущественно наночастицы могут быть использованы для целей санитарии, гигиены, включая радиационную защиту и радиационную гигиену. Антибактериальное и противовирусное действие наночастиц, сформированных из рутила, титанита, лопарита, перовскита, анатаза, ильменита, лейкоксена, феррита и кварцита, основывается на их способности дезактивировать ненасыщенные химические связи пептидов, гликозидов и тому подобных. Кроме того, они могут быть применены в качестве покрытий или включений на хирургических нитях, перевязочных материалах. Альтернативно, такие наночастицы могут быть использованы для покрытий при внутритканевом протезировании, например, типа искусственных сердечных клапанов, шунтов и т.д. Поэтому такие наночастицы сами по себе пригодны для употребления в качестве антибактериального и противовирусного материала.

Предпочтительным является применение минералов, включающих диоксиды металлов, типа рутила, титанита, лопарита, перовскита, анатаза, ильменита, лейкоксена и ферритов, как источника наночастиц, так как полученные наночастицы могут быть использованы как лекарственное средство для лечения рака благодаря их дополнительным фотосенсибилизирующим свойствам, позволяющим генерировать активный кислород, в особенности в синглетной форме, при облучении светом. Техническая область изобретения основывается на понимании, что наночастицы диоксида биологически совместимого металла проявляют множество преимущественных эффектов, когда используются в качестве фотосенсибилизатора. Наночастицы имеют максимальную поверхность контакта, тем самым увеличивая эффективность процесса активации, который представляет собой по существу процесс массообмена, зависящий от площади реагирующих поверхностей. Предпочтительно получаются наночастицы с размерами 0,5-200 нм, еще предпочтительнее с размерами 0,5-100 нм, еще предпочтительнее с размерами 0,5-50 нм, поскольку они сравнимы по размеру с молекулой глюкозы, еще более увеличивая свою химическую активность. Наночастицы могут иметь сферические и/или стержневидные формы, при измерении их размеров с помощью общеизвестных атомно-силового микроскопа (AFM) или сканирующей туннельной микроскопии (STM). Следует отметить, что фотосенсибилизатор согласно изобретению может включать разнообразные смеси наночастиц с переменными размерами, благодаря чему относительная процентная доля наночастиц с конкретными размерами также может варьировать. Понятие «размер» касается всех размеров наночастиц.

Наночастицы металлического катализатора имеют двойное действие, во-первых, благодаря изначальным свойствам наночастиц, как указано выше, и, во-вторых, благодаря свойствам фотосенсибилизатора, так как они катализируют образование активного кислорода в ответ на облучение светом, преимущественно в широком диапазоне длин волн, от ультрафиолетовой до инфракрасной области. Кроме того, приготовление фотосенсибилизатора в форме наночастиц имеет дополнительный преимущественный эффект в том, что материал является прозрачным в широком диапазоне длин волн, тем самым повышая эффективность отклика материала на облучение светом.

Следует далее отметить, что фотосенсибилизатор, включающий наночастицы диоксида титана и диоксида железа, будучи по существу прозрачной средой, может быть активирован видимым светом. Поэтому такие материалы исключительно пригодны для применения в форме порошка, наносимого локально на поверхностные объекты. Например, подходящее количество порошка из наночастиц, включающего диоксид титана или диоксид железа, может быть нанесено на область мишени и может быть подвергнуто воздействию естественного света, или, альтернативно, оно может быть подвергнуто воздействию другого источника активации, например от лазера, перед соответствующей клинической или косметической процедурой или во время таковой. Следует отметить, что для поверхностного воздействия активный кислород формируется из атмосферного кислорода, и действие фотосенсибилизатора для катализирования образования активного кислорода должно быть эффективным. Активный кислород следует понимать как кислород с повышенной реакционной способностью, главным образом (ε, Δ) синглетный кислород.

Альтернативно, есть возможность получать подходящую концентрированную суспензию из наночастиц, приготовленных из рутила, титанита, лопарита, перовскита, анатаза, ильменита, лейкоксена или феррита, которая позволяет вводить фотосенсибилизатор реципиенту системно, внутриполостным или инъекционным путем. Предпочтительные варианты исполнения жидкости, пригодной для применения согласно изобретению, включают воду, раствор или коллоид, жидкость, содержащую белок, например, альбумин, или физиологический солевой раствор. Предпочтительно полученная суспензия готовится с использованием соотношения по меньшей мере 0,5 мг наночастиц, в особенности диоксида титана или диоксида железа, на 1 литр жидкости. Следует отметить, что минералы типа рутила, титанита, лопарита, перовскита, анатаза, ильменита, лейкоксена или феррита в общем включают массовую долю 10%-30% соответствующих диоксидов металлов. Поэтому для этих минералов общая масса приготовленных наночастиц должна выбираться на уровне по меньшей мере 5 мг на 1 литр жидкости. Следует далее отметить, что, когда наночастицы употребляются в качестве фотосенсибилизатора, они могут действовать как катализаторы образования активных форм кислорода, тем самым не участвуя в химических реакциях. Поэтому общее количество фотосенсибилизатора не является критически важным параметром для продуцирования активного кислорода, при условии, что готовится минимальное количество 0,5 мг TiO₂ или FeO₂ или их смеси на литр жидкости. Поскольку поверхностного взаимодействия жидкости с окружающим кислородом может оказаться недостаточно для достижения необходимого уровня оксигенирования суспензии, кислород может быть введен в полученную суспензию из подходящего баллона с помощью насоса. Предпочтительно парциальное давление кислорода внутри суспензии составляет около 40-100 мм ртутного столба, еще предпочтительнее около 70 мм ртутного столба. Предпочтительно фотосенсибилизатор активируется действием облучения с использованием света лазера с длиной волны в диапазоне 0,8-0,9 микрометра, которая соответствует максимальной степени поглощения кислородом и области оптической прозрачности тканей для света.

Еще предпочтительнее фотосенсибилизатор активируется в устройстве, приспособленном для облучения суспензии фотосенсибилизатора источником света, преимущественно в проточном режиме для названной суспензии. При облучении потока суспензии фотосенсибилизатора генерирование активного кислорода обеспечивается по существу во всем объеме суспензии, содержащей фотосенсибилизатор. Эта стадия преимущественно проводится вне организма (ex vivo), например, как стадия приготовления для фотодинамического лечения соответствующего расстройства здоровья. Предпочтительно интенсивность применяемого света составляет по меньшей мере 1 Дж/мл суспензии, включающей фотосенсибилизатор. Еще предпочтительнее интенсивность света выбирается в диапазоне 2-3 Дж/мл суспензии фотосенсибилизатора. Далее предпочтительно, что скорость течения суспензии, содержащей фотосенсибилизатор, выбирается в диапазоне 1-2 мл/с. Предпочтительно для устройства используется Y-образный корпус, в котором первое плечо Y-образного корпуса используется для подачи потока суспензии фотосенсибилизатора в главный канал устройства, и второе плечо Y-образного корпуса используется для поступления света в главный канал Y-образного корпуса, предпочтительно, с помощью должным образом выбранного и присоединенного оптоволоконного кабеля. Предпочтительно скорость течения суспензии фотосенсибилизатора выбирается в соответствии с интенсивностью света, подаваемого по оптоволоконному кабелю. В общем, предпочтительное соотношение между скоростью течения и интенсивностью света варьирует в диапазоне 2-5 ватт световой энергии на 1 мл суспензии. Еще предпочтительнее главный канал Y-образного корпуса присоединяется к накопительной камере для хранения активированного фотосенсибилизатора перед его употреблением. Предпочтительно камера готовится в стерильном исполнении, так что требуемый объем активированного фотосенсибилизатора может быть извлечен, например, инъекционной иглой в процессе медицинской и косметической процедуры. Предпочтительный вариант исполнения устройства будет описан более подробно со ссылкой на фиг.2. Альтернативно, устройство может быть скомпоновано для перевода активированного фотосенсибилизатора в питающий блок, который используется для введения активированного фотосенсибилизатора в целевую область. В этом случае поток фотосенсибилизатора преимущественно служит как оптический проводник для световых волн, тем самым далее фокусируя введение активного кислорода в целевую область.

Еще предпочтительнее суспензия подвергается озонированию, для такой обработки может быть использована общеизвестная аппаратура для озонирования жидкостей. Преимущество этой стадии состоит в создании увеличенной концентрации кислорода в среде, включающей фотосенсибилизатор, и в продуцировании разнообразных типов активного кислорода (ε, Δ) в реакции с активированным фотосенсибилизатором. Предпочтительно уровень озонирования поддерживается в пределах диапазона 5-10 мг озона на 1 литр суспензии, включающей фотосенсибилизатор. Процесс озонирования является предпочтительным, поскольку он обеспечивает разнообразие форм активного кислорода в суспензии, таких как синглетный кислород и озон, которые взаимно дополняют друг друга в своей химической и биологической активности. При взаимодействии с другими элементами окружающей среды активный кислород и его вторичные производные становятся источником повреждения многих биологических объектов, которые обеспечивают подведение питательных веществ в клетки. В результате в биологической ткани, подвергнутой воздействию соединений согласно изобретению, инициируются процессы фиброза, а также процессы кровяной и лимфатической блокады, действуя как механический барьер для циркуляции крови и лимфы, тем самым изолируя, например, опухоль от источников питания. В результате метаболическая активность и инвазивные свойства опухолевых клеток значительно снижаются, и опухоль не может проявлять свою инвазивную и метастатическую активность.

Альтернативный вариант осуществления имеет отношение к минералу, включающему феррит, диспергированному до наночастиц и используемому в качестве лекарственного средства для лечения анемий. Наряду с преимуществами наночастиц в плане их специфической химической активности, присутствие железа используется для лечения анемий разнообразного генезиса, в особенности железодефицитного происхождения. Эта техническая область основывается на понимании, что доставка железа внутрь клеток положительно влияет на механизмы синтеза белков, в котором железосодержащие ферменты играют активную роль. Благодаря тому факту, что наночастицы являются в тысячи раз меньшими по размеру, чем средняя величина клетки живого организма, они могут легко мигрировать внутрь клетки и участвовать в химических реакциях сходным с молекулами образом. Предпочтительно для инъекций общая доза FeO₂ выбирается на уровне около 10 мг, причем для наружного употребления ограничений дозировки нет.

В дальнейшем альтернативном варианте осуществления минерал, диспергированный до наночастиц для применения в качестве лекарственного средства, включает кварцит. Кварциты характеризуются наличием оксида кремния SiO₂, который в форме наночастиц имеет полезный эффект инициирования роста соединительной ткани. Этот полезный эффект, в общем проявляющийся в кровяной и лимфатической блокаде, может быть использован для локализации раковой ткани, тем самым устраняя любой источник питания клеток злокачественного новообразования. Для введения наночастиц SiO₂ с использованием инъекции предпочтительная доза SiO₂ составляет около 10 мг, для наружного применения без ограничения. Далее следует отметить, что наночастицы SiO₂ могут быть использованы в качестве транспортных средств, будучи химически связанными с подходящей молекулой. Например, наночастицы SiO₂ могут быть химически связаны с оксидами или диоксидами серебра, которые могут дополнять действие SiO₂ благодаря своим фотосенсибилизирующим свойствам. Альтернативно, связанный с SiO₂ диоксид серебра AgO₂ может быть добавлен к наночастицам, включающим диоксид титана или диоксид железа, тем самым взаимно дополняя их действие как металлических катализаторов для продуцирования активных форм кислорода.

В еще одном варианте осуществления наночастицы гетерокристаллического минерала, включающие молекулу ДНК, применяются в качестве лекарственного средства. Предпочтительно наночастицы связываются с молекулой ДНК главным образом электростатическими силами или ковалентными связями. Следует отметить, что предусмотрен ряд вариантов исполнения такого связывания, а именно, во-первых, когда отдельная наночастица связывается с отдельной молекулой ДНК, во-вторых, когда несколько наночастиц связываются с отдельной молекулой ДНК, и, в-третьих, когда несколько молекул ДНК связываются с наночастицей. Эта техническая область может быть выполнена введением, например, натриевой соли ДНК-молекулы, известной на рынке под названием “Derinat”, в суспензию, включающую названные наночастицы, предпочтительно в расчете на отношение 1 часть 1,5%-ного раствора натриевой соли на 1 часть наночастиц, включающих по меньшей мере дозу 0,5 мг диоксида титана, диоксида железа или диоксида кремния. Когда наночастицы, полученные из SiO₂, связываются с молекулой ДНК и дополнительно с подходящим антиметаболитом, обеспечивается технический эффект улучшения отложения фиброгенного материала (SiO₂) внутри клетки в одном случае, и дальнейшего повреждения клетки действием антиметаболита, в другом случае. Когда как молекула ДНК, так и антиметаболит связываются с наночастицами, может возникать эффект синергизма двух действий, изложенных выше, еще более улучшая терапевтическое воздействие наночастиц на реципиента. Этот вариант осуществления проявляет технический эффект еще большего повышения селективности биохимического действия названных наночастиц благодаря тому факту, что они транспортируются внутрь клетки с помощью молекулы ДНК.

Еще предпочтительнее наночастицы, преимущественно по меньшей мере из рутила, титанита, лопарита, перовскита, анатаза, ильменита, лейкоксена, феррита, кварцита, барита, аргирита, графита, оксида кальция, фосфоритмонооксидов, фосфоритдиоксидов и серебра, включают антиметаболит.

В частности, такие средства включают противоопухолевые препараты с антиметаболическим действием, цитостатические средства с антиметаболическим действием и противораковые средства с антиметаболическим действием. Антиметаболиты в общем известны в технологии.

Эта техническая область основывается на понимании, что соединение нанометрического масштаба может быть использовано в качестве транспортного средства для переноса прочих лекарственных препаратов внутрь клетки. Названное связывание может быть достигнуто простым добавлением антиметаболита к наночастицам. Связывание антиметаболита с названными наночастицами создает лекарственное средство с кумулятивным цитотоксическим действием на клетку, тем самым еще более повышая эффективность приготовленной таким образом субстанции. Например, антиметаболит может включать подходящий химиотерапевтический материал, общеизвестный в технологии.

Следует отметить, что, хотя конкретные технические эффекты объясняются со ссылкой на отдельные варианты исполнения наночастиц, формируемых путем диспергирования гетерокристаллического минерала, рассматриваются также разнообразные модификации вариантов осуществления, в частности, применение смеси представленных минералов в качестве источника наночастиц. Рассматриваются также наночастицы для применения в качестве лекарственного средства, в особенности наночастицы, содержащие молекулу ДНК и/или антиметаболит. Далее следует отметить, что приготовление наночастиц из представленных минералов открывает простой и экономичный путь к эффективному производству лекарственных средств, поскольку эти минералы в изобилии имеются в природе. Некоторые иллюстрации раскрытых наночастиц для применения в качестве лекарственных средств обсуждаются с привлечением примеров.

Пример 1: наночастицы из рутила или феррита для применения в качестве лекарственного средства для лечения рака.

Эта область применения основывается на фотосенсибилизирующем свойстве диоксидов металлов, которое способствует генерированию активных форм кислорода при облучении светом. Для раковых масс с поверхностной локализацией активирующий фотосенсибилизатор в форме наночастиц наносится поверхностно и вокруг массы, например, с использованием подходящей инъекционной иглы. Объем суспензии, включающей активированные наночастицы фотосенсибилизатора, должен быть по меньшей мере в несколько раз большим, чем объем массы. Предпочтительно он является в 5-10 раз большим, чем объем массы. Следует отметить, что есть возможность оснастить инъекционную иглу Y-образным устройством, одно плечо которого представляет собой канал подачи суспензии, включающей фотосенсибилизатор, и другое плечо представляет собой оптический канал, подводящий свет. Предпочтительно интенсивность света составляет не менее чем 1 Вт/см². Еще предпочтительнее свет подводится в направлении течения суспензии и дополнительно воздействует на ткань, предназначенную для лечения. Когда в качестве источника света выбирают лазер и обеспечивают возможность его воздействия внутри ткани, подвергаемой фотодинамическому лечению, это оказывает дополнительный эффект, вызывающий локальную гипертермию, еще более усиливая терапевтическое действие процедуры. Скорость течения жидкости предпочтительно составляет не менее чем 1 мл на 1 Джоуль световой энергии. Для уменьшения болевых ощущений у реципиента предпочтительнее вводить в суспензию подходящий анестетик перед проведением процедуры. Предпочтительно используют 0,2% лидокаина и 10 мг/л озона.

Случай 1.

Пациент В., возраст 18 лет (карта больного № 212/01) в 2001 году был подвергнут лечению рецидивной мягкотканевой саркомы в правой половине грудной клетки. Гистологически подтвержденный рецидив появился спустя три месяца после резекции опухоли. Во время обследования было обнаружено сферическое утолщение примерно 4 см в диаметре в области послеоперационного рубца, причем названное утолщение было статическим, плотно проросшим в надкостницу передней поверхности II-III ребер. Отдаленные метастазы не были обнаружены с использованием ультразвуковых и рентгеновских обследований, однако подмышечные лимфатические узлы были увеличены. Пациент получил интерстициально 200 мл суспензии, содержащей 1 мг наночастиц, приготовленных термическим диспергированием рутила, облученной светом лазера с длиной волны 0,56 микрометра и интенсивностью 5 Вт в течение 6 и 8 минут. Процедура была повторена дважды с недельным интервалом. Температура ткани в ходе лечения не повышалась более чем на 1,4 градуса Цельсия. Биопсия, проведенная через три дня после второй процедуры, показала, что опухоль относится к саркомам. Через 1 год последующего наблюдения роста опухоли не наблюдалось, и на месте рецидива диаметром 4 см найден нарост соединительной ткани размером 1 см. В ходе последующего наблюдения обследования не выявили признаков опухоли.

Случай 2.

Для глубоколежащих опухолей, которые не могут быть локализованы простым обследованием, в настоящее время для выявления пространственного расположения целевой области, включающей опухоль и ее размеры, применяются диагностические средства. Кроме того, в этом варианте осуществления должным образом ориентированная инъекционная игла может быть использована для введения активированного фотосенсибилизатора в опухоль и/или вокруг нее. Пациент К., возраст 64 года (карта больного № 923) в ноябре 2000 года был госпитализирован в урологическую клинику с диагнозом дизурея. В процессе обследования была обнаружена аденокарцинома верхней части левой доли предстательной железы (4 и 4 по показателю Глиссона). Дополнительно к катетеризации мочевого пузыря с 12.07.2001 года было проведено лечение введением наночастиц, приготовленных из рутила. Обе доли предстательной железы получили 250 мл суспензии, содержащей 1,5 мг диоксида титана в растворе диоксида серебра, облученной светом лазера с длиной волны 0,84 микрометра и интенсивностью 16 Вт/см² в течение 8 минут. Температура ткани контролировалась и не повышалась более чем на 1,2 градуса Цельсия в процессе лечения. Симптомы дизуреи были устранены, и диагностический скрининг показал только соединительную ткань на месте первоначальной опухоли. Это состояние было подтверждено в ходе последующего наблюдения через три года после лечения согласно изобретению. Биопсия (8 точек), проведенная в сентябре 2004 года, показала отсутсвие опухолевых клеток и подтвердила фиброз тканей железы. В январе 2005 года ввиду нарастающей дизуреи была проведена трансуретральная резекция. Некоторые фрагменты тканей, удаленных при хирургической процедуре, обнаружили «островки» опухоли, окруженные устойчиво зажившей тканью. Никаких дальнейших проявлений неопластического процесса не было выявлено. В апреле 2006 года концентрация простатического антигена составляет 2,1 мг/мл.

Случай 3.

Пациентка L., возраст 59 лет (карта больной № 176/32) была включена в группу пациентов-добровольцев для получения лечения с помощью введения наночастиц, приготовленных из минерала согласно изобретению. У пациентки была диагностирована карцинома дуктального типа в левой груди на стадии T3N2Mx. Радиотерапия, полученная пациенткой, была безуспешной. В ходе ее обследования перед лечением согласно изобретению была выявлена опухолевая масса значительных размеров (10 см³), которая также образовала язву площадью 30 см². В процессе лечения пациентка получила 10-кратные интрапаратуморальные инъекции с активированным фотосенсибилизатором, включающим 20% диоксида титана, 30% оксида кальция и по меньшей мере 15% диоксида кремния. 5 мг фотосенсибилизатора были применены для приготовления суспензии объемом около 1 литра с использованием стерильной воды, к которой были добавлены 5 мл 1,5%-ного Derinat и 5 мг антиметаболита в форме доксорубицина. После интратуморальных инъекций и инъекций вокруг опухоли припухлые лимфатические железы также получили суспензию активированного фотосенсибилизатора. В процессе последующего наблюдения каких-либо признаков раковых клеток в леченном объеме обнаружено не было, что было подтверждено обстоятельным гистологическим анализом. Площадь язвы была сокращена примерно в 5 раз, и также не было заметно никаких признаков ракового процесса. Нарушение кожи в области язвы было устранено с помощью пластической хирургии.

Пример 2: применение наночастиц, приготовленных из гетероструктурного материала для использования в качестве лекарственного средства для заживления ран.

Случай 4.

Пациентка 76 лет (случай № 318/А) после того, как она была пациенткой нескольких онкологических клиник в течение периода свыше четырех лет ввиду наличия значительной (18 см³) раковой язвы в левой части ее грудной клетки. Попытки применения общеупотребительных подходов для устранения нарушения кожного покрова были безуспешными. Тогда она приняла месячный курс лечения наночастицами, приготовленными с использованием смеси феррита и кварцита, причем наночастицы были введены в виде сухого порошка. При нанесении порошка на язву она была облучена светом галогенной лампы с интенсивностью 3 Вт/см² в дозе 1,3 кДж. После лечения дефект кожи исчез, причем отпечатки язвы показали образование клеток соединительной ткани в фазах апоптоза. Следует отметить, что хотя данный пример показывает кумулятивное действие наночастиц из феррита и кварцита, первый из них был применен для лечения рака и второй был использован как вспомогательное терапевтическое средство для стимулирования фиброза, чтобы устранить кожный дефект. Следует понимать, что клиническое применение наночастиц, приготовленных из кварцита для заживления ран, тем самым также рассматривается как таковое.

Случай 5.

Пациент мужского пола 60 лет, после сложной операции по поводу рака поджелудочной железы, проявившейся в фистуле тонкой кишки, закрыть которую общеупотребительным путем не удалось. Один месяц спустя слой сухого порошка, приготовленного из 60% SiO₂ и 70% TiO₂, был нанесен на область фистулы и предлежащий участок тонкого кишечника во время перевязки. После этого в течение 5 минут область была облучена с помощью прибора для светотерапии «Биоптрон» (20 мВт/дм²). Через неделю гноящаяся рана стала подсыхать и сокращаться. В течение второй недели фистула была закрыта постоянной перевязкой.

Пример 3: наночастицы из гетероструктурного минерала (феррита) в качестве лекарственного средства для лечения анемии.

Случай 6.

Пациент мужского рода, возраст 31 год (случай № 1272/А) в 2003 году был прооперирован по поводу меланомы на левой половине его спины, прошел курс дополнительной химиотерапии и радиотерапии, и поэтому проявились симптомы острой анемии (уровень гемоглобина 6,8 г/литр). Он был подвергнут лечению наночастицами, приготовленными из феррита, лечение проводилось на фоне незаживающей раны на месте оперативного вмешательства. Лечение включало 10 сеансов введения 10 мг наночастиц (22% по массе диоксида железа), приготовленных в общем объеме 150 мл водной суспензии. Во время инъекции приготовленной таким образом суспензии она была облучена светом лазера с длиной волны 0,88 микрометра при общей дозе 1,4 кДж. Уже после третьей инъекции концентрация гемоглобина в крови повысилась на 50% до уровня 9 г/л, и был показан процесс грануляции раны, ведущий к полному заживлению раны.

Эти и другие аспекты изобретения будут обсуждены более подробно со ссылками на фигуры.

Фигура 1 схематически показывает вариант исполнения установки для приготовленя наночастиц с использованием способа термического диспергирования.

Фигура 2 схематически показывает вариант исполнения Y-образного корпуса устройства для активации наночастиц, применяемых в качестве фотосенсибилизатора.

Фигура 1 представляет схематическую иллюстрацию варианта исполнения установки 10 для приготовления наночастиц с использованием способа термического диспергирования. Для этой цели слой 12 из гетерокристаллического минерала размещается на подходящем носителе 12а для обеспечения термического контакта с подходящим источником 14а, 14b, 14c, 14d. Предпочтительно толщина слоя 12 в z-направлении, схематически показанном на фиг.1, составляет величину порядка нескольких миллиметров, еще предпочтительнее она выбирается по величине порядка одного миллиметра, соответственно размеру кристаллической решетки рутилов, титанитов, лопаритов, анатазов, ильменитов, лейкоксенов, ферритов, кварцитов. Размер слоя в х-направлении, схематически показанном на фиг.1, может быть более одного метра. Предпочтительно для носителя 12а выбирается керамический материал, который может проводить энергию в диапазоне 9-15 Вт/см². Источники 14а, 14b, 14c, 14d включают термоэлементы, электрически соединенные с источником энергоснабжения 16. Предпочтительно источник энергоснабжения управляется процессором 18, который предпочтительно работает по подходящей компьютерной программе 18а. Еще предпочтительнее блок энергоснабжения 16 и контрольный блок 18 исполняются как интегральное устройство 17. В соответствии со способом согласно изобретению, источник энергоснабжения производит пульсирующий постоянный ток с амплитудой по меньшей мере 10 А/мм², который подается на термоэлементы 14а, 14b, 14c, 14d. Термоэлемент, предназначенный для работы в соответствии с общеизвестным термоэлектрическим эффектом Пельтье-Зеебека, может быть использован в способе согласно изобретению, причем при подведении тока соответствующей полярности паяные соединения термоэлемента могут действовать как охладители или как нагреватели. Следует отметить, что рассматривается применение одиночного термоэлемента или нескольких термоэлементов. В варианте исполнения способа согласно изобретению импульс тока прямой полярности подается в течение, например, периода от 10^-4 до 1 секунды, в результате чего температура поверхности термоэлемента, обращенной к слою 12, мгновенно понижается по меньшей мере до -50 градусов Цельсия, предпочтительно до -73 градусов Цельсия. Это вызывает значительное охлаждение материала слоя 12, благодаря чему гидроксильные группы молекул воды кристаллизуются, тем самым инициируя появление крошечных ударных волн в материале слоя 12. После этого импульс тока прямой полярности изменяется на импульс тока обратной полярности, тем самым вызывая мгновенное повышение температуры поверхности термоэлемента, обращенной к слою 12, по меньшей мере до +80 градусов Цельсия, предпочтительно до +95 градусов Цельсия, расплавляя при этом водный компонент в кристалле и разрывая структуру кристаллической решетки вследствие термических колебаний в решетке. После этого полярность блока энергоснабжения 16 опять меняется, обусловливая кристаллизацию водного компонента. Предпочтительно это переключение повторяется по меньшей мере несколько раз в течение периода, например, от 1 секунды до 1 минуты. После повторения режимов охлаждения и нагревания слой 12 разрушается на наночастицы. Количество повторений может быть выбрано в соответствии с желаемым размером наночастиц. В общем, в соответствии со способом согласно изобретению могут быть приготовлены наночастицы с размерами 0,5-200 нм. Возможно также получать смесь наночастиц, имеющих разнообразные размеры в диапазоне 0,5-200 нм. Далее возможно варьировать относительные процентные доли наночастиц с конкретными размерами в смеси.

Фигура 2 схематически представляет вариант исполнения 20 устройства для активации потока фотосенсибилизатора. Блок смешения 20а включает Y-образный корпус, с одним плечом 21, предназначенным для принятия преимущественно потока суспензии фотосенсибилизатора 21, и другим плечом 23, предназначенным для подведения световых волн 24 от источника света (не показан), предпочтительно с использованием подходящего оптоволоконного кабеля. Y-образный корпус блока 20а скомпонован так, чтобы жидкий фотосенсибилизатор 22а полностью облучался световым пучком 24а. Эта компоновка обеспечивает полную активацию фотосенсибилизатора во всем облучаемом объеме. Часть 25 Y-образного корпуса может быть изготовлена со значительными размерами, чтобы поместить весь объем фотосенсибилизатора, предназначенного для употребления во время лечебной процедуры. Показано, что достаточным для формирования части 25 является объем 10-500 мл.

Предпочтительно объем части 25 выбирается равным примерно 50 мл. Когда фотосенсибилизатор активируется и хранится в отсеке 25, блок подачи 27 может быть присоединен к его отдаленной части. Блок подачи может включать катетер, инъекционную иглу или распылительное устройство, применяемое для введения фотосенсибилизатора 29 в целевую область реципиента. В случае, когда применяются инъекционная игла или катетер, может быть предпочтительным не прерывать поток 22b активированного фотосенсибилизатора, позволяя ему служить проводником оптического излучения в ткань реципиента. На этом пути введение активированного фотосенсибилизатора выполняется по существу в режиме реального времени одновременно с активацией, причем жидкий фотосенсибилизатор действует как оптический проводник светового пучка в ткань. Эта процедура имеет преимущество клинического эффекта, так как фотосенсибилизатор нанометрического размера мгновенно вводит дозу активированного кислорода и оптическую дозу на микроуровне. В случае, когда используется свет лазера, поставляемая таким образом оптическая доза вызывает дополнительное повреждение ткани благодаря локальному иссечению вследствие вызываемой лазером гипертермии. Предпочтительно применяется свет лазера с длиной волны 0,8-0,9 микрометра, которая соответствует максимальной степени поглощения кислородом и области оптической прозрачности ткани.

Изобретение относится к лекарственному средству для лечения инфекционного заболевания, лечения рака, заживления ран и/или детоксификации субъекта, которое содержит наночастицы гетерокристаллического минерала, выбранного из группы гетерокристаллических минералов SiO₂, кварцита, сфена, лейкоксена и рутилированного кварца. Наночастицы указанных минералов имеют размеры от 0,5 до 200 нм, обладают способностью десорбировать в воде, могут транспортироваться внутрь клетки с помощью молекулы ДНК и применяться совместно с антиметаболическим противоопухолевым средством. Наночастицы гетерокристаллических минералов по изобретению проявляют высокую химическую и биологическую активность. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Лекарственное средство для лечения инфекционного заболевания, лечения рака, заживления ран и/или детоксификации субъекта, где указанное лекарственное средство содержит наночастицы гетерокристаллического минерала, выбранного из группы гетерокристаллических минералов SiO₂, кварцита, сфена, лейкоксена и рутилированного кварца.

2. Лекарственное средство по п.1, где лекарственное средство дополнительно включает наночастицы по меньшей мере одного минерала, выбранного из группы, включающей лопарит, перовскит, ильменит, феррит, анатаз, рутил, барит, аргирит, графит, оксид кальция, фосфоритмонооксид, фосфоритдиоксид и оксид серебра.

3. Лекарственное средство по любому из пп.1 или 2, в котором наночастицы включают молекулу ДНК.

4. Лекарственное средство по п.1, в котором наночастицы включают антиметаболическое противоопухолевое средство.

5. Лекарственное средство, включающее наночастицы, как определено в любом из пп.1-4 и текучую среду, предпочтительно воду или воздух.

6. Применение лекарственного средства по любому из пп.1-5 для лечения инфекционных заболеваний, предпочтительно бактериальной или вирусной инфекции.

7. Применение по п.6, где лекарственное средство содержит гетерокристаллический минерал SiO₂.

8. Применение лекарственного средства по любому из пп.1-5 для лечения рака.

9. Применение по п.8, где лекарственное средство содержит рутил, состоящий из 20% диоксида титана, 30% оксида кальция, 15% диоксида кремния, и феррит.

10. Применение лекарственного средства по пп.1-5 для заживления ран.

11. Применение по п.10, где лекарственное средство содержит смесь феррита и кварцита и/или смесь 30% SiO₂ и 70% TiO₂ и/или гетерокристаллический минерал SiO₂.

12. Применение лекарственного средства по пп.1-5 для детоксификации субъекта.

13. Применение по п.12, где лекарственное средство содержит гетерокристаллический минерал SiO₂.