СПОСОБЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/568 A61K31/573 A61P29/00 A61P25/00 

Данное изобретение относится к способам терапевтического применения стероидных производных для лечения или предотвращения боли, в частности, но не исключительно, невропатической или воспалительной боли, повреждения нервов и нейрозащите. В частности, данное изобретение относится к использованию некоторых гидроксистероидных производных, таких как 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион или 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-дион. Более конкретно, данное изобретение относится к использованию этих соединений, в частности, 11β-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-диона при лечении или предотвращение боли и/или стимуляции регенерации или восстановления нервов и/или нейрозащиты.

Повреждение периферического нерва вызывает изменения в клеточных телах сенсорных нейронов, расположенных в дорсальном корешковом ганглии (ДГК; DRG), который способствует выживанию и аксональной регенерации. Например, после раздавливающего повреждения, при благоприятных условиях большинство нервных волокон успешно восстанавливаются. Однако при многих клинически значимых обстоятельствах травматическое или вызванное заболеванием повреждение нервов имеет плохой проход с ограниченным восстановлением функции и часто со значительным запаздыванием. В таких случаях могут развиваться состояния невропатической или хронической боли.

Боль обычно связана с повреждением или нарушением и приводит к защитной фиксации и иммобилизации пораженной области. Ноцицепция (нейронная передача сигналов, лежащая в основе ощущения боли) поэтому приводит к защите и стимуляции быстрого излечения, несмотря на возникновение неприятных ощущений и эмоционального состояния. При многих патологических ситуациях ноцицептивные входные сигналы могут приводить к функциональным изменениям, которые являются вредными для организма.

Хроническое воспаление или повреждение нерва приводит к изменению многих свойств первичных афферентных нейронов и их центральных связей в спинном мозге, приводя к аллодинии (ощущение боли от безобидного в норме стимула), гипералгезии (чрезмерной реакции на любой полученный болевой стимул) и расширение рецептивной поля (т.е. области, которая является «болезненной», когда наносится стимул). Большинство состояний хронической боли возникают в результате повреждения или центральной, или периферической нервной ткани.

Невропатическую боль можно определить как боль, происходящую от повреждения или воспаления центральной или периферической нервной системы. Примеры болевых синдромов и причин боли этого вида включают болезненную диабетическую сенсорную невропатию, алкогольную невропатию, невралгию тройничного нерва, связанную с раковым заболеванием боль из-за опухолевой инвазии нерва, пост-герпетическую невралгию, височно-нижнечелюстное нарушение, миофасциальную боль, боль в спине (ишиас), травму или рассечение периферических нервов или спинного мозга (включая хирургическое), боль при ампутации конечности и боль культи, артериовенозные пороки развития, дефицит витамина В12, боль, вызванную побочным действием противораковой терапии и терапии от СПИД, боль после инсульта, комплексный региональный болевой синдром, невропатическую боль, связанную с фибромиалгией, рефлекторную симпатическую дистрофию, фантомный синдром конечности, связанную с рассеянным склерозом боль, связанную с ВИЧ невропатическую боль, невропатическую боль, связанную с запястным туннельным синдромом, боль, связанную с воспалением или инфекцией зубов (зубная боль) или висцеральную боль.

Подобным же образом, боль («воспалительная боль») может быть также вызвана воспалительными состояниями, такими как заболевания соединительной ткани, которые включают, без ограничения этим, ревматоидный артрит, синдром Валленберга, системная красная волчанка, рассеянный склероз и узелковый полиартериит. Кроме того, воспалительная боль может быть вызвана различными химическими ожогами и различными местными и системными инфекциями.

Невропатическая боль может возникать во всех областях организма. Ожоговое поражение также часто приводит к невропатической гипералгезии в пораженной части тела. У людей невропатические боли имеют тенденцию становиться хроническими. Среди клиницистов существует общее мнение в том, что невропатическая боль обычно является устойчивой, не отвечает или только частично отвечает на лечение опиоидными анальгетиками. Поэтому ведется широкий поиск альтернативной терапии для лечения невропатической боли. Эти средства терапии включают использование антидепрессантов и противоэпилептических средств, а совсем недавно, лекарственных средств габапентина и прегабалина. Обе группы лекарственных препаратов эффективны только в 25-35% случаев. Кроме того, благоприятное действие этих лекарственных средств является кратковременным, редко сохраняется через несколько недель или месяцев и часто связано с расходами на лечение тяжелых побочных эффектов. Побочное действие этих групп лекарственных средств включает успокоительное действие, спутанность сознания, абдоминальную боль, диарею, рвоту, токсичность для почек и токсичность для печени. Подобным же образом, современная терапия воспалительной боли включает лекарственные средства из групп нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов циклооксигеназы-II (ЦОГ-2). Лекарственные средства обеих этих групп обладают сильными побочными эффектами, включающими расстройство желудочно-кишечного тракта, тошноту и рвоту, желудочно-кишечное кровотечение и гастрит. Недавно выяснена связь ингибиторов ЦОГ-2 с сердечно-сосудистыми нарушениями, включая сердечные приступы и инсульт.

В последние годы был выявлен ряд соединений, которые модулируют характер невропатической и/или воспалительной боли. Например:

WO-А-03/007936 относится к применению карбаматных соединений для предотвращения и лечения невропатической боли;

WO-А-03/011289 и US-А-2003/0087965 относятся к применению 3-гетероцикло- и 3-циклоалкилокси-3-фенилпропанаминов для лечения хронической боли, включая невропатическую боль;

WO-А-03/032910 относится к применению карбинолов при лечении невропатической боли; и

ЕР-А-1243262 относится к применению известной группы химических соединений при лечении воспалительной боли, например, боли при ревматоидном артрите. Сообщается также, что данные соединения проявляют антиноцицептивное действие.

Патофизиологические механизмы, которые лежат в основе невропатической боли, и ее взаимосвязь с нарушенной регенерацией периферических нервов мало понятны и остаются важными клиническими и научными проблемами. Многие научно-исследовательские группы предпринимали попытки далее прояснить механизмы, которые лежат в основе адаптивной реакции периферической нервной системы на повреждение, путем изучения фактов и/или рецепторов, уровни и характер экспрессии которых, как известно, изменяются в главных сенсорных нейронах после повреждения, например, нейротрофинов, суперсемейства ФРТβ (TGFβ), и различных нейропептидов и их рецепторов. Одним из таких нейропептидов является галанин.

Галанин является нейропептидом из двадцати девяти аминокислот и был первоначально выделен из кишечника свиньи в 1983 [K. Tatemoto, A. Rokaeus, H. Jornvall, T.J. McDonald and V. Mutt. Galanin - a novel biologically active peptide from porcine intestine. FEBS Lett. 164:124-128, (1983)]. Он экспрессируется на низких уровнях у <5% интактных (неповрежденных) нейронов ДКГ (DRG) от взрослых, которые преимущественно представлены ноцицепторами с небольшим диаметром С-волокна [T. Hokfelt, Hallin Z. Wiesenfeld, M. Villar and T. Melander. Increase of galanin-like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy. Neurosci. Lett. 83:217-220, (1987)]. После рассечения нерва (аксотомии), уровни иРНК галанина и пептида повышаются до 120-кратного увеличения и полномасштабно экспрессируются в 40-50% всех нейронов ДКГ (дорсального корешкового ганглия) [T. Hokfelt, Hallin Z. Wiessenfeld, M. Villar and T. Melander. Increase of galanin-like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy. Neurosci. Lett. 83:217-220, (1987)]. Уровни пептида остаются повышенными, во время регенерации нерва [T. Hokfelt, X. Zhang and Hallin Z. Wiessenfeld. Messenger plasticity in primary sensory neurons following axotomy and its functional implications. Trends. Neurosci. 17:22-30, (1944)].

Чтобы изучить роль, которую играет галанин в адаптивной реакции нервной системы на повреждение, были получены различные новые линии трансгенных мышей, у которых сверхэкспрессия галанина (Gal-СЭ) направлена на ДКГ [F.E. Holmes, A. Bacon, R.J. Pope, P.A. Vanderplank, N.C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis, and D. Wynick. Trans genie overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-6185, (2003), and A.M. Mazarati, J. G. Hohmann, A. Bacon, H. Liu, R. Sankar, R.A. Steiner, D. Wynick, and C.G. Wasterlain. Modulation of hippocampal excitability and seizures by galanin. J.Neurosci. 20 (16):6276-6281, (2000), and K. H. Blakeman, K. Holmberg, J.X. Hao, X.J. Xu, U. Kahl, U. Lendahl, T. Bartfai, Z. Wiesenfeld-Hallin, and T. Hokfelt. Mice over-expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold. Neuroreport 12 (2):423-425, (2001)]. У многих из этих линий мышей со сверхэкспрессией было заметно повышенное время задержки при механическом и термическом испытании у интактных взрослых особей [F.E. Holmes, A. Bacon, R.J. Pope, P.A. Vandeiplank, N.C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-6185, (2003) and K.H. Blakeman, K. Holmberg, J.X. Hao, X.J. Xu, U. Kahl, U. Lendahl, T. Bartfai, Z. Wiesenfeld-Hallin, and T. Hokfelt. Mice over-expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold. Neuroreport 12 (2):423-425, (2001) and K. Hygge-Blakeman, P. Brumovsky, J.X. Hao, X.J. Xu, T. Hokfelt, J.N. Crawley, and Z. Wiesenfeld-Hallin. Galanin over-expression decreases the development of neuropathic pain-like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury. Brain Research 1025 (1-2): 152-158, (2004)]. У них проявляется также заметное снижение механической аллодинии (поведение при невропатической боли) у ряда различных моделей невропатической боли [F.E. Holmes, A. Bacon, R.J. Pope, P.A. Vanderplank, N.C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis, and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-6185, (2003) and K. Hygge-Blakeman, P. Brumovsky, J.X. Hao, X.J. Xu, T. Hofcfelt, J.N. Crawley and Z. Wiesenfeld-Hallin. Galanin over-expression decreases the development of neuropathic pain-like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury. Brain Research 1025 (1-2):152-158, (2004)]. Эти данные подтверждают ту гипотезу, что галанин играет подавляющую роль в метаболических процессах боли у интактного животного, а в частности, после повреждения нерва. Эти анализы в сочетании с использованием ряда галанинонаправленных фармакологических средств дали очень большой объем данных, показывающих, что после повреждения нерва, когда уровни эндогенного галанина являются высокими, галанин играет подавляющую роль в передаче боли.

В дополнение к модулирующей боль роли, которую играет галанин, показано, что галанин стимулирует регенерацию периферических нервов и рост аксона нервных клеток у культивируемых нейронов ДКГ взрослых мышей. Скорость регенерации периферических нервов после раздавливающего повреждения седалищного нерва была снижена на 35% у взрослых животных с выбитой продукцией галанина и была связана с длительной сенсорно-двигательной недостаточностью [F.E. Holmes, S. Mahoney, V.R. King, A. Bacon, N.C.H. Kerr, V. Pachnis, R. Curtis, J.V. Priestley and D. Wynick. Targeted disruption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons and their regenerative capacity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 (21): 11563-11568, (2000)]. Кроме того, эта нарушенная регенеративная способность in vivo отражалась дефицитом при нейритогенезе in vitro, что определено по способности разобщенных клеток удлинять аксоны в культуре. Число клеток от взрослых с выбитым галанином, продуцирующих аксоны, было снижено на треть по сравнению с контролями дикого типа, в то же время средняя длина нейрита была меньше наполовину [F.E. Holmes, S. Mahoney, V.R. King, A. Bacon, N.C.H. Kerr, V. Pachnis, R. Curtis, J.V. Priestley and D. Wynick. Targeted disruption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons and their regenerative capacity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97 (21): 11563-11568, (2000)]. Чтобы подтвердить то, что это уменьшение длины неврита (аксона) происходит из-за недостатка галанина у взрослых, а не из-за изменений развития, пептид галанина добавляли к культурам от взрослых дикого типа и от животных с выбитым галанином. Добавление пептида галанина значительно повышало рост неврита у сенсорных нейронов дикого типа и полностью избавляло от наблюдаемого дефицита у культур с выбитым галанином [S.A. Mahoney, R. Hosking, S. Farrant, F.E. Holmes, A.S. Jacoby, J. Shine, T.P. Iismaa, M.K. Scott, R. Schmidt and D. Wynick. The second galanin receptor GalR2 plays a key role in neurite outgrowth from adult sensory neurons. J. Neurosci. 23 (2): 416-421, (2003)]. Эти результаты показывают, что зрелые сенсорные нейроны зависят от галанина в отношении удлинения аксона и регенерации периферических нервов.

Подобным же образом, что и в отношении трофической и способствующей росту роли, которую играет галанин в периферических сенсорных нейронах, существуют все увеличивающиеся данные, которые показывают, что галанин играет аналогичную роль в центральной нервной системе. Галанин действует как эндогенный нейропротективный фактор в отношении гиппокампа на ряде моделей повреждения in vivo и in vitro, и это означает, что галанин или агонист галанина непременно найдут терапевтическое применение при разных формах заболеваний головного мозга и повреждений головного мозга [C.R. Elliott-Hunt, B. Marsh, A. Bacon, R. Pope, P. Vanderplank and D. Wyniclc, "Galanin acts as a neuroprotective factor to the hippocampus", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101:5105-5110, (2004); and S. Pirondi, M. Fernandez, R. Schmidt, T. Hokfelt, L. Giardino and L. Calza "The galanin-R2 agonist AR-M1896 reduces glutamate toxicity in primary neural hippocampal cells" Journal Of Neurochemistry 95 (3):821-833, (2005)], включая болезнь Альцгеймера [PCT/GB2005/000188; and S.E. Counts, S.E. Perez, S.D. Ginsberg, S. De Lacalle and E J. Mufson "Galanin in Alzheimer disease" Molecular Interventions 3 (3): 137-156, (2003); and Xiling Ding, David MacTavish, Satyabrata Kar and Jack H. Jhamandas, "Galanin attenuates beta-amyloid (A[beta]) toxicity in rat cholinergic basal forebrain neuron's", Neurobiology of Disease In Press] и рассеянный склероз [РСТ/GB 2005/000188].

Вызываемая каинатом гибель клеток гиппокампа была большей в этих областях у животных с выбитым галанином, чем у контрольных дикого типа. Воздействие глютамата или стауроспорина вызывало значительно бόльшую гибель нейронных клеток в органотипических и диспергированных первичных культурах гиппокампа с выбитым галанином, чем в контролях ДТ. И наоборот, меньшую гибель клеток наблюдали в гиппокампе у трансгенных животных со сверхэкспрессией галанина после инъекции каината и в органотипических культурах после воздействия стауроспорина. Кроме того, экзогенный галанин снижал гибель клеток при совместном введении с глютаматом или стауроспорином в культурах дикого типа [C.R. Elliott-Hunt, B. Marsh, A. Bacon, R. Pope, P. Vanderplank and D. Wynick, “Galanin acts as neuroprotective factor to the hippocampus”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101:5105-5110, (2004)]. Галанин также снижал повреждение гиппокампа у мышей дикого типа, вызванное А-бета-пептидом (этиологический фактор БА), вызывал большее повреждение у животных с выбитым галанином и меньшее повреждение у животных со сверхэкспрессией галанина [РСТ/GB 2005/000188]. Кроме того, при использовании модели экспериментального аллергического энцефалита (ЭАЭ) СМ, у животных с выбитым галанином развивалось более тяжелое заболевание на более ранних сроках, чем у контрольных животных, тогда как животные со сверхэкспрессией галанина были устойчивы к развитию какого-либо заболевания на модели ЭАЭ [РСТ/GB 2005/000188]. Эти данные снова показывают, что галанин играет нейропротективную роль в отношении головного мозга и спинного мозга при многих различных болезненных состояниях.

В WO/92/12997 описана последовательность человеческого галанина и его использование при боли.

В WO/92/20709 описан ряд предполагаемых антагонистов галанина. Антагонисты, которые описаны, все имеют в основе 12 аминокислот галанина с последующими частичными последовательностями других пептидов, т.е. являются химерными пептидами и могут применяться в качестве анальгетиков.

В JP-А-6172387 описан синтетический пептид и производные для эффективного подавления угнетающего действия галанина на секрецию инсулина, и этот пептид, как предполагают, будет применим в качестве антагонистического галанину вещества для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.

В WO 92/15681 описан пептид, имеющий аминокислотную последовательность человеческого галанина, и клоны ДНК, кодирующей этот пептид. Предполагают, что галанин может играть роль в активности поджелудочной железы, и заявлены способы модулирования активности поджелудочной железы или стимуляции продукции гормона роста, способы, включающие применение описанных пептидов.

В WO 92/15015 описана ДНК, кодирующая человеческий галанин, и способы идентификации антагонистов галанина.

В ЕР-А-0918455 описано, что восстановление после раздавливающего повреждения (показательное для регенеративной способности сенсорных аксонов у седалищного нерва), выживание нейронов при развитии и долговременном потенцировании (ДП) снижены у мышей при отсутствии гена галанина по сравнению с мышами дикого типа. Описана также мышь, которая создана генно-инженерным способом так, что у нее отсутствует ген галанина.

В WO 02/096934 описана серия соединений агонистов галанина, которые можно использовать для лечения приступов судорог, таких как происходящие при эпилепсии. Эти агонисты являются сложными органическими соединениями, и одно из этих соединений, названное «галнон» [Wu et al. (2003) Eur. J. Pharmacol. 482, 133-137] одинаково активирует и обладает агонистической активностью в отношении как GALR1, так и GALR2, и находит применение при лечении боли.

Таким образом, представленные выше данные показывают, что при введении грызунам экзогенного галанина или трансгенной повышающей регуляции уровней эндогенного галанина, в обоих случаях заметно подавляется процесс проявления невропатической боли и стимулируется регенерация периферических нервов и рост аксонов. Подобным же образом галанин играет нейропротективную роль в отношении головного мозга и спинного мозга на ряде моделей заболеваний, которые включают инсульт, повреждение головного мозга, БА (AD) или РС (MS).

К настоящему времени механизмы, которые регулируют экспрессию галанина в нервной системе и частично в зрелых ДКГ или спинном мозге, и реакции на повреждение нервов неизвестны. А также не установлены соединения или лекарственные средства, которые модулируют экспрессию галанина в ГДК или спинном мозге, в противоположность к экспрессии галанина в гипофизе, которая стимулируется при хроническом воздействии эстрогеном [M.E. Vrontakis and H.G. Friesen. Galanin an estrogen regulated hormone of anterior pituitary gland. Proceedings of the 4^th Meeting of the European Neuroendocrine Association: 25-33 (1989)].

Ни одно из соединений, описанных выше, не является стероидным. Неожиданно обнаружено, что некоторые стероидные производные эффективны в отношении снижения боли на модели УПН (SNI) (умеренного повреждения нерва).

Таким образом, данное изобретение, в одном из аспектов, состоит в использовании соединения формулы (I):

(в которой:

один из R¹ и R² представляет гидроксильную группу, а другой представляет атом водорода; или

R¹ и R² вместе представляют оксогруппу;

R³ представляет атом водорода или гидроксильную группу; и

пунктирные линии представляют одинарную или двойную углерод-углеродные связи);

и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения боли.

В соединениях данного изобретения, где R¹ или R² представляет гидроксильную группу, она предпочтительно находится в бета-конфигурации.

Примерами таких соединений являются 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-дион. Эти физиологические вещества, которые синтезируют из андростендиона (Δ4-андростен-3,17-диона) с помощью 11β-гидролазы, которая присутствует в организме в коре надпочечников, и путем отщепления боковой цепи в положении 17 глюкокортикоида кортизола. Предпочтительным соединением является 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион (11β-ОН-А).

Стероидное производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемая(ый) соль или сложный эфир можно давать одно или в комбинации с другим известным лечением от боли, таким как габапентин или прегабалин.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения представлен способ профилактики или лечения пациента от боли, включающий введение эффективного количества стероидного производного формулы (I) или его фармацевтически приемлемой(ого) соли или сложного эфира. Предпочтительно, данные соединения представляют собой 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-дион или их производные. В частности, данное соединение, наиболее предпочтительно, является 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дионом (11β-ОН-А). Данное стероидное производное можно давать одно или в комбинации с другим известным лечением от боли таким как габапентин или прегабалин.

Боль может быть невропатической болью, предпочтительно, центрально опосредуемой невропатической болью. Боль может быть хронической, аллодинией (ощущение боли от безбидного в норме стимула), гипералгезией (чрезмерная реакция на любой оказываемый болевой стимул) и увеличением рецептивного поля (т.е. области, которая является «болевой», когда применяется стимул), фантомной болью или воспалительной болью.

В дополнительной альтернативе боль может быть одним из: состояния боли при диабетической периферической невропатии, пост-герпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, боли после удара (инсульта), боли, связанной с рассеянным склерозом, боли, связанной с невропатией, такой как идиопатическая или посттравматическая невропатия и мононеврит, связанная с ВИЧ невропатическая боль, связанная с раком невропатическая боль, невропатическая боль, связанная с запястно-туннельным синдромом невропатическая боль, боль, связанная с повреждением спинного мозга, синдрома комплексной региональной боли, невропатической боли, связанная с фибромиалгией, поясничной и затылочной боли, рефлекторной симпатической дистрофии, синдрома фантомной боли конечности или периферического нерва или при травме спинного мозга, невропатии при ущемлении, рассечении нерва, включая хирургическое, рассечение тракта Лиссауера, боли при ампутации конечности и боли культи, невромы/опухолевого сдавливания, артериовенозного порока развития, дефицита витамина В12, диабетической невропатии, алкогольной невропатии, боли, вызываемой побочным действием противораковой терапии и терапии против СПИД, боли, связанной с воспалением или инфекцией зубов (зубная боль), висферальной боли, боли, вызываемой химическими ожогами, боли, вызываемой местной или системной инфекцией, или боли, вызванной заболеванием соединительной ткани. Заболевание соединительной ткани может быть одним из: ревматоидного артрита, синдрома Валленберга, системной красной волчанки, рассеянного склероза или узелкового полиартериита.

Боль может быть связана с раковым заболеванием, хирургическим вмешательством, висцеральным повреждением, головной болью или с травмой.

В соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения представлено использование стероидного производного формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфир для получения лекарственного средства для профилактики или защиты головного мозга при повреждении, травме головного мозга или заболевании головного мозга, или для улучшения состояния лиц, которые страдают от таких повреждений, травмы или заболевания. Предпочтительно, соединения представляют собой 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-дион или их производные. В частности, данное соединение, наиболее предпочтительно, является 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дионом. Другие подходящие производные также рассматриваются для использования в соответствии с данным изобретением.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения представлен способ профилактики или защиты головного мозга от повреждения, при травме или заболевании, или для улучшения состояния лиц, которые страдают от таких повреждений, травмы или заболевания, включающий введение эффективного количества стероидного производного формулы (I) или его фармацевтически приемлемой(ого) соли или сложного эфира. Предпочтительно, соединения представляют собой 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-дион или их производные. В частности, данное соединение, наиболее предпочтительно, является 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дионом.

Травма головного мозга или повреждение головного мозга может быть вызвано одним из эмболического, тромботического или геморрагического инсультов, прямой или непрямой травмой или хирургическим вмешательством на головном или спинном мозге, ишемическим или эмболическим повреждением головного мозга во время операции кардиопульмонарного шунтирования или гемодиализа, повреждением головного мозга при реперфузии после инфаркта миокарда, заболеванием головного мозга, иммунологическим повреждением, химическим повреждением или радиационным повреждением. Иммунологическое повреждение может быть результатом бактериальной или вирусной инфекции. Химическое повреждение может быть результатом приема избыточного количества алкоголя или применения химиотерапевтических средств для лечения рака. Радиационное повреждение может быть результатом радиотерапии при лечении рака.

Заболевание головного мозга является предпочтительно одним из: болезни Альцгеймера (БА; AD), болезни Паркинсона (БП; PD), рассеянного склероза (РС; MS) или варианта болезни Крейцфельда-Якоба (БКЯ; CJD).

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения представлено использование стероидного производного формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира для получения лекарственного средства для стимуляции регенерации нервов, восстановления нервов или нейропротекции. Предпочтительно, данные соединения представляют собой 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-дион или их производные. В частности, данное соединение, наиболее предпочтительно, является 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дионом.

Преимущественно, эти соединения могут дать возможность стимуляции регенерации и/или восстановления нерва после следующего, например, травмы нерва, заболевания или повреждения, включая БА, БП и РС.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения представлен способ стимуляции регенерации нерва, восстановления нерва или нейропротекции у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества стероидного производного формулы (I) или его фармацевтически приемлемой(ого) соли или сложного эфира. Предпочтительно, соединение выбрано из 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-диона и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-диона или их производных.

Соединения данного изобретения можно использовать для восстановления нерва после повреждения, травмы или заболевания при любом состоянии, когда существует повреждение нерва или потеря нерва, такие как при ишемии или гипоксии. Повреждение или потеря может быть связана с хроническим нейродегенеративным состоянием, таким как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона. Подобным же образом, соединения данного изобретения можно использовать для лечения рассеянного склероза.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения представлена фармацевтическая композиция для использования при лечении или профилактике боли, причем данная композиция содержит эффективное количество, по меньшей мере, одного из: стероидного производного формулы (I) или его фармацевтически приемлемой(ого) соли или сложного эфира. Предпочтительно, композиция содержит, 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-дион или их производные и применимый наполнитель. Наиболее предпочтительно, композиция содержит 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион.

В соответствии с дополнительным аспектом данного изобретения представлена фармацевтическая композиция для использования при лечении или профилактике повреждения головного мозга, при травме головного мозга или заболевании головного мозга, или для улучшения состояния лиц, которые страдают от такого повреждения, травмы или заболевания, причем композиция содержит эффективное количество стероидного производного формулы (I) или его фармацевтически приемлемой(ого) соли или сложного эфира. Предпочтительно, композиция содержит, по меньшей мере, один из 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-диона и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-диона или их производные и подходящий наполнитель. Наиболее предпочтительно, композиция содержит 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион.

Соответственно, эти соединения могут предотвращать или снижать гибель клеток.

Данное изобретение представляет также фармацевтическую композицию для использования при стимуляции регенерации нервов и нейропротекции, композицию, содержащую эффективное количество стероидного производного формулы (I) или его фармацевтически приемлемой(ого) соли или сложного эфира и подходящий наполнитель. Предпочтительно, композиция содержит, по меньшей мере, один из 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-диона и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-диона или их производные.

Фармацевтические композиции этого изобретения могут включать одно или более из, или комбинацию стероидных производных формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров с фармацевтически приемлемыми основой, вспомогательным веществом или носителем.

Фармацевтически приемлемые основы, вспомогательные вещества и носители, которые можно использовать в фармацевтических композициях данного изобретения, включают, например, ионообменные вещества, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двухзамещенный фосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воск разного вида, полиэтиленполиоксипропиленовые блоксополимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. В качестве пролекарства можно использовать один или более из сложных эфиров.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить перорально, парентерально, путем инъекции, с помощью безыгольного устройства, с помощью ингаляции распыляемого препарата, местно, ректально, назально, защечно, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Пероральное введение или введение путем инъекции или с помощью безыгольного устройства являются предпочтительными. Термин «парентеральное» в соответствии с описанием включает подкожные, внутрикожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, в синовиальную область, интрастернально, подоболочечные, в место повреждения и интракраниальные инъекции или метод вливания.

Когда фармацевтическую композицию вводят путем инъекции или с помощью безыгольного устройства, она может быть в форме стерильного инъекционного препарата или в форме, пригодной для доставки с помощью безыгольного устройства, которые могут быть водными или масляными суспензиями. Эта суспензия может быть изготовлена по методам, известным специалисту в данной области с использованием соответствующих диспергирующих или улучшающих смачивание средств (таких, как например, твин 80) и средств для суспендирования. Стерильный инъекционный препарат или форма, пригодная для доставки с помощью безыгольного устройства, может также быть раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для получения инъекционных препаратов, так как являются природными фармацевтически применимыми маслами, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель в виде спирта с длинной углеродной цепью или способствующее диспергированию вещество, такое как Ph. Helv или подобный спирт.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить перорально в любой приемлемой для перорального введения дозированной форме, включая, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки и водные суспензии и растворы. В случае таблеток для перорального использования основы, которые обычно используют, включают лактозу и картофельный крахмал. Обычно могут быть также добавлены улучшающие скольжение вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсульной форме применимые наполнители включают лактозу и сухой картофельный крахмал. Когда для перорального введения применяют водные суспензии, активный ингредиент сочетается с эмульгирующими и суспендирующими средствами. Если желательно, могут быть добавлены подсластители и/или улучшающие вкус и запах и/или окрашивающие вещества.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно также применять в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции могут быть изготовлены путем смешивания соединения данного изобретения с подходящим не раздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают, но не ограничиваются этим, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Местное введение фармацевтических композиций данного изобретения особенно подходит, когда желаемое лечение включает области или органы, легко доступные для местного применения. Для нанесения местно на кожу фармацевтическая композиция должна быть изготовлена в виде подходящей мази, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в основе. Основы для местного применения соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются этим, вазелиновое масло, нафталан, вазелин пропиленгликоль, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые соединения, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть создана с помощью подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в основе. Подходящие основы включают, например, вазелиновое масло, моностеарат сорбита, полисорбат 60, воск из цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции этого изобретения можно также применять местно в нижних отделах желудочно-кишечного тракта с помощью препарата в виде ректальных суппозиториев или в подходящем препарате для клизм. Трансдермальные пластыри для местного применения также включены в данное изобретение.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают по методам, хорошо известным специалистам в области фармации по созданию лекарственных форм, могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе хлорида натрия с применением бензилового спирта и других подходящих консервантов, стимуляторов всасывания для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области технологии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

Данное изобретение далее иллюстрируется с обращением к следующим неограничивающим примерам и чертежу, который является гистограммой, представляющей результаты экспериментов по действию ежесуточного перорального введения 11β-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-диона на механическую ноцицепцию у интактных взрослых мышей в течение 7 дней, а затем на механическую аллодинию у мышей в течение 7 дней на модели невропатической боли при умеренном повреждении нерва (УПН; SNI).

ПРИМЕРЫ

А. Метод получения 11β-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-диона

11β-Гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион синтезировали в одну стадию, реакцией окисления из гидрокортизона. Исходное вещество растворяли в уксусной кислоте и давали прореагировать с бисмутатом натрия в течение ночи в темноте. Затем смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, промывали водой и нейтрализовали бикарбонатом натрия (до рН 8). Органическую фазу снова отделяли, а затем промывали, сушили и фильтровали. И, наконец, органический растворитель удаляли под пониженным давлением. Чистый продукт получали путем перекристаллизации из этилацетата/гептана.

В. Биологические методы

Животные

Всех животных кормили стандартной пищей и давали воду по желанию. Уход за животными и процедуры выполняли по методикам и руководствам Министерства внутренних дел Великобритании (United Kingdom Home Office). Во всех экспериментах (n = 8/генотип) использовали подобранных по возрасту (10-12-недельных, 25-30 г) взрослых мышей.

Хирургическое вмешательство

Мышам делали анестезию смесью гипнорм (цитрат фентанила 0,315 мг/мл + флуаниозон 10 мг/мл, Jansson): гипновел (мидазолам 5 мг/мл, Roche): вода в соотношении 1:1:2 в дозе 4 мкл/г. Использовали недавно описанную модель невропатической боли с УПН (Holmes et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 6180-6185). Модель умеренного повреждения нерва (УПН; SNI) получали путем перевязки двух веточек седалищного нерва после его трифуркации, оставляя одну веточку нетронутой. Эта процедура дает частичную денервацию седалищного нерва, что вызывает аллодинию и расширение рецептивного болевого поля. Болевое поведение на этих моделях очень напоминает ряд состояний невропатической боли у людей, таких как состояния, связанные с сахарным диабетом, алкоголизмом и травмой [Decosterd and Woolf (2000) Pain, 87, 149-158; Woolf and Doubell (1994) Curr. Opin. Neubiol. 4, 525-534]. Разрез делали латерально на правой задней ноге как раз сразу над коленом, обнажая три концевых веточки седалищного нерва: общего малоберцового, большеберцового и икроножного нервов. Общий малоберцовый и икроножный нервы были туго перевязывали шелком 7/0 и рассекали дистально по отношению к перевязке с удалением примерно 2 мм дистального отрезка нерва. Большеберцовую веточку оставляли нетронутой во время этой процедуры. Покрывающую мышцу и кожу сшивали и животным давали поправиться. У мнимо оперированных животных веточки седалищного нерва выделяли, но не перевязывали.

Испытание поведения

При всех испытаниях исследователь не знал генотипа мышей. Порог механического воздействия определяли с помощью серий калиброванных волокон фон Фрей (von Frey; Stoeling) от 0,005 г до максимум 3,63 г. Животных помещали в закрытые станки, помещенные на возвышенную сетку (Ugo Basile) и приучали в течение, по меньшей мере, 2 часов перед испытанием. Чувствительность к механическому воздействию оценивали на каждой задней лапе с использованием принципа управляемого испытания для определения пороговой силы, необходимой для того, чтобы вызвать сгибательную реакцию на 50% стимуляций [F.E.Holmes, A. Bacon, R.J. Pope, P.A. Vanderplank, N.C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pchnis and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100(10):6180-6185, (2003)].

Действие 11β-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-диона на механосенсорную ноцицепцию у мышей

11β-Гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион давали 8 взрослым самцам мышей в возрасте 10-12 недель ежедневно в 9.00 утра путем перорального введения через зонд в течение двух недель. На 8 день выполняли повреждения УПН. В 2 часа дня, когда происходило испытание, определяли механосенсорный порог. Результаты показали, что 11β-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дион заметно и значительно снижал механосенсорную аллодинию (поведение при хронической боли), при измерении в 2 часа дня ежедневно (или через день) на протяжении 7-дневного периода после хирургического вмешательства УПН. Результаты показаны на чертеже.

Неожиданно, что соединения данного изобретения являются неактивными на модели простой боли, когда боль вызвана чрезмерной механической стимуляцией. Они, однако, активны на модели УПН, которая является моделью невропатической боли, что указывает, таким образом, что эти соединения эффективны в отношении невропатической боли.

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается стероидного соединения формулы (I), в которой: один из R1 и R2 представляет гидроксильную группу, а другой представляет атом водорода; или R1 и R2 вместе представляют оксогруппу; R3 представляет атом водорода или гидроксильную группу; и пунктирные линии представляют одинарную или двойную углерод-углеродные связи; или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения невропатической боли, где производное выбрано из 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-диона и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-диона. Заявленное соединение формулы (I) обладает повышенной эффективностью при лечении болей. 6 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Применение стероидного производного соединения формулы (I):

где один из R¹ и R² представляет гидроксильную группу, а другой представляет атом водорода; или
R¹ и R² вместе представляют оксогруппу;
R³ представляет атом водорода или гидроксильную группу; и пунктирные линии представляют одинарную или двойную углерод-углеродные связи;
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения невропатической боли, где производное выбрано из 11-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-диона и 11-оксо-Δ4-андростен-3,17-диона.

2. Применение по п.1, где производное является 11β-гидрокси-Δ4-андростен-3,17-дионом.

3. Применение по п.1 или 2, где невропатическая боль является центрально опосредуемой невропатической болью.

4. Применение по п.1 или 2, где невропатическая боль является хронической, аллодинией, гиперальгезивной болью, фантомной болью.

5. Применение по п.1 или 2, где невропатическая боль является одной из: пост-герпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, боли после удара (инсульта), боли, связанной с рассеянным склерозом, боли связанной с невропатией, идиопатической или посттравматической невропатии и мононеврита, невропатической боли, связанной с ВИЧ, связанной с раком невропатической боли, невропатической боли, связанной с запястно-туннельным синдромом, невропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга, невропатической боли, связанной с фибромиалгией, поясничной и затылочной боли, рефлекторной симпатической дистрофии, синдрома фантомной боли конечности или периферического нерва или при травме спинного мозга, невропатии при ущемлении, рассечении нерва, включая хирургическое, рассечение тракта Лиссауера, боли при ампутации конечности и боли культи, невромы/опухолевого сдавливания, дефицита витамина В12, алкогольной невропатии, боли, вызываемой побочным действием противораковой терапии и терапии против СПИД.

6. Применение по п.1 или 2, где невропатическая боль связана с раковым заболеванием, хирургическим вмешательством или травмой.

7. Применение по п.1 или 2, где невропатическая боль вызвана повреждением нерва и лечится восстановлением или регенерацией нерва.