АМИНОИНДАНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ Российский патент 2011 года по МПК C07C211/42 C07C215/42 C07C215/44 C07C217/52 C07C255/58 C07D295/12 C07D307/82 C07D333/78 A61K31/13 A61K31/381 A61K31/404 A61K31/4453 A61P25/16 

Настоящее изобретение относится к производному аминоиндана или его соли, которое полезно в качестве лекарственного средства, в частности в качестве антагониста NMDA рецептора, и к антагонисту NMDA рецептора, содержащему данное соединение в качестве активного ингредиента. Производное аминоиндана или его соль и антагонист NMDA рецептора, содержащий данное соединение в качестве активного ингредиента, по настоящему изобретению полезны для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, цереброваскулярной деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли и т.п.

Глутаминовая кислота действует в качестве нейромедиатора в центральной нервной системе млекопитающих и контролирует активность нейронов или высвобождение нейромедиаторов через глутаматный рецептор, находящийся в синапсах. В настоящее время глутаматный рецептор подразделяется на «ионотропный глутаматный рецептор» и «метаботропный глутаматный рецептор», по данным многих фармакологических и биологических исследований (Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108). NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептор является связанным с ионным каналом глутаматным рецептором, особенно чувствительным к агонистам NMDA (Moriyoshi K. et al., Nature, 354 (1991) 31-37; Meguro H. et al., Nature, 357 (1992) 70-74), и обладает высокой проницаемостью для Ca²⁺ (Iino M. et al., J. Physiol., 424 (1990) 151-165). NMDA рецептор экспрессирован специфическим образом в центральной нервной системе (Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol., 54 (1998) 581-618).

По данным многих фармакологических и биологических исследований считается, что NMDA рецептор может участвовать в высокоорганизованных неврологических функциях, таких как память и обучение (Morris RG., et al., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien JZ. et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338). С другой стороны предполагается, что острая и хроническая гиперактивность или гипоактивность NMDA рецептора может принимать участие при различных заболеваниях нервной системы, например, ишемической апоплексии, геморрагическом повреждении мозга, черепно-мозговой травме, нейродегенеративных расстройствах (например, болезнь Альцгеймера, цереброваскулярная деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз), глаукоме, СПИД-ассоциированной энцефалопатии, зависимости, шизофрении, депрессии, мании, связанных со стрессом заболеваний, эпилепсии и боли (Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt DC., Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79). Соответственно, лекарственные средства, способные контролировать активность NMDA рецептора, будут исключительно полезны в клинической практике.

В качестве лекарственных средств, способных контролировать активность NMDA рецепторов, называют большое число неконкурентных антагонистов NMDA рецепторов, но многие из них не использовались в клинической практике из-за побочных эффектов, основанных на их антагонистическом действии в отношении NMDA рецептора, например психическом расстройстве, таком как галлюцинация или спутанность сознания, и головокружение. Некоторые из уже существующих антагонистов NMDA рецепторов, например кетамин и декстрометорфан, были апробированы в качестве обезболивающих средств в клинической практике (Fisher K. et al., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373), но при лечении этими препаратами диапазон безопасности узок и их клиническое применение ограничено (Eide PK., et al., Pain, 58 (1994) 347-354). Мемантин известен в качестве неконкурентного антагониста NMDA рецептора, который имеет относительно немного побочных эффектов (Parsons CG., et al., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767); и в последнее время сообщается, что он может быть эффективен при болезни Альцгеймера (Reisberg B., et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). Тем не менее, диапазон безопасности мемантина в качестве лекарственного средства все еще неудовлетворительный, и требуется антагонист NMDA рецептора, обладающий более широким диапазоном безопасности (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780; Maier C., et al., Pain, 103 (2003) 277-283; Riederer P., et al., Lancet, 338 (1991) 1022-1023). Ожидается, что создание такого антагониста NMDA рецептора, обладающего более широким диапазоном безопасности, может привести к новому клиническому применению антагониста NMDA рецептора.

В патентном документе 1 раскрывается фармацевтическая композиция для профилактики и лечения церебральной ишемии, которая содержит адамантановое производное, представленное следующей общей формулой, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль:

[Химическая структура 1]

(где R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или подобную; R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, или подобную; и R₅ представляет собой водород или линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, см. официальное издание для обозначения других радикалов в формуле).

В патентном документе 1, приведенном выше, мемантин описан как контрольное соединение № 1 (мемантин представляет собой соединение формулы, где R₁, R₂ и R₃ представляют собой атомы водорода и R₄ и R₅ представляют собой метил).

Кроме того, в патентном документе 2 раскрывается 1-аминоалкилциклогексан, представленный следующей общей формулой, в качестве антагониста NMDA рецептора:

[Химическая структура 2]

(где R* представляет собой -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹; n+m равно 0, 1 или 2; R¹-R⁹, каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и низшего C_1-6алкила; и по меньшей мере R¹, R⁴ и R⁵ представляют собой низший алкил, см. официальное издание для обозначения других радикалов в формуле).

Кроме того, авторы настоящего изобретения сообщают в патентном документе 3 о циклическом аминном производном, представленным в качестве антагониста NMDA рецептора следующей общей формулы:

[Химическая структура 3]

(где A представляет собой 5-8-членный циклический амин, необязательно имеющий двойную связь, необязательно имеющий в структуре мостик и необязательно имеющий заместители R⁷-R¹¹ в кольце, -NH₂, -NH(низший алкил) или -N(низший алкил)₂; кольцо B представляет собой бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен; X¹ представляет собой связь, низший алкилен или -L³-D-L⁴-; и Y¹ представляет собой -OH, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃, см. официальное издание для обозначения других радикалов в формуле).

Кроме того, в патентном документе 4 раскрывается 1-аминоиндан, представленный следующей общей формулой, в качестве терапевтического агента для лечения болезни Паркинсона и подобных:

(где R₁ и R₂ независимо представляют собой водород, гидрокси, алкил, алкокси или подобные; R₃ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси и подобные, R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алкил, арил или подобные; и n равен 0, 1 или 2).

Патентный документ 1: JP-A-2821233

Патентный документ 2: международная патентная публикация WO 99/01416

Патентный документ 3: международная патентная публикация WO 2006/033318

Патентный документ 4: международная патентная публикация WO 95/18617

В настоящее время повышается степень распространения у взрослого населения болезни Альцгеймера, цереброваскулярной деменции, ишемической апоплексии и подобных, и, таким образом, настоятельно требуется создание в области медицины антагониста NMDA рецептора, обладающего более широким диапазоном безопасности, который является эффективным для лечения или профилактики таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, боль и подобных. Объектом настоящего изобретения является обеспечение нового аминоинданового производного или его соли, обладающего отличной активностью антагониста NMDA рецептора и имеющего широкий диапазон безопасности, и еще одним объектом является лекарственное средство, содержащее такое соединение.

Было обнаружено, что новое аминоиндановое производное, представленное следующей общей формулой (I) или (Iа), или его соль, которое отличается тем, что оно имеет аминогруппу и R¹ (низший алкил, циклоалкил, -низший алкиленарил, арил, который может быть замещенным, и подобные) на атомах углерода инданового, циклопента[b]тиофенового, циклопента[b]фуранового, циклопента[b]пиридинового или циклопента[c]пиридинового кольца или 2,3-дигидро-1-бензофуранового, 2,3-дигидро-1-бензотиофенового, индолинового кольца или подобных, и имеет R² и R³ (одинаковые или различные, каждый представляет собой низший алкил или арил) на атомах углерода, помимо них, обладает отличной активностью антагониста NMDA рецептора и широким диапазоном безопасности и, таким образом, определяет настоящее изобретение. В особенности, настоящее изобретение относится к аминоиндановому производному, представленному следующей общей формулой (I) или (Iа), или его соли (в дальнейшем называемое как "соединение формулы (I) по настоящему изобретению" или "соединение формулы (Iа) по настоящему изобретению"). Кроме того, настоящее изобретение также относится к антагонисту NMDA рецептора, в частности к терапевтическому агенту или агенту профилактики болезни Альцгеймера, цереброваскулярной деменции, ишемической апоплексии, боли и т.д., который содержит соединение формулы (I) или формулы (Iа) или его соль по настоящему изобретению в качестве активного компонента. Кроме того, термин “аминоиндановое производное”, как используют в настоящем изобретении, охватывает широкий интервал “аминоиндановых аналогов”, имеющих кольца, иные, чем индановое кольцо, например, циклопента[b]тиофеновые, циклопента[b]фурановые, циклопента[b]пиридиновые и циклопента[c]пиридиновые кольца, как описано выше, но без ограничения.

Соединение формулы (I) или формулы (Iа) по настоящему изобретению отличается от соединений, описанных в патентных документах 3 и 4, тем, что оно имеет аминогруппу, а также R¹ (низший алкил, циклоалкил, -низший алкиленарил, арил, который может быть замещенным, и подобные), иной, чем атом водорода на индановом кольце и подобные, и имеет R² и R³ (которые могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой низший алкил или арил), иные, чем атомы водорода в их α положениях.

[1] Соединение, представленное следующей общей формулой (I) или его соль:

[Химическая структура 5]

(где радикалы в формуле (I) имеют следующие значения в указанном порядке:

кольцо A представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо или бензольное кольцо,

X представляет собой C(R⁴)(R⁵), O, S или N(R¹²),

R¹ представляет собой низший алкил, циклоалкил, -низший алкиленарил, арил, который может быть замещенным, гетероарил, который может быть замещенным, или низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена,

R² и R³ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой низший алкил или арил,

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, -OH, -низший алкилен-OH или -низший алкилен-O-низший алкил,

R⁶-R⁹ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, OH, CN, низший алкенил или азотсодержащую гетероциклическую группу,

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или низший алкил, и

R¹² представляет собой атом водорода или низший алкил,

при условии, что R² и R³ могут быть взяты вместе со смежным атомом углерода, с образованием циклоалкила).

[2] Соединение, представленное следующей общей формулой (Iа) или его соль:

[Химическая структура 6]

(где радикалы в формуле (Iа), представленной выше, имеют следующие значения в указанном порядке:

R¹ представляет собой низший алкил, циклоалкил, -низший алкиленарил, арил, который может быть замещенным, гетероарил, который может быть замещенным, или низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена,

R² и R³ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой низший алкил или арил,

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, -OH, -низший алкилен-OH или -низший алкилен-O-низший алкил,

R⁶-R⁹ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, OH, CN, низший алкенил или азотсодержащую гетероциклическую группу,

R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или низший алкил,

при условии, что R² и R³ могут быть взяты вместе со смежным атомом углерода, с образованием циклоалкила).

[3] Соединение или его соль, как описано в [2], где каждый R⁴, R⁵, R¹⁰ и R¹¹ в формуле (Ia), указанной выше, представляет собой атом водорода.

[4] Соединение или его соль, как описано в [3], где R² и R³ в формуле (Iа), указанной выше, являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низший алкил или циклоалкил, образованный в комбинации с соседним атомом углерода.

[5] Соединение или его соль, как описано в [1], которое выбирают из 2,2-диметил-1-фенилиндан-1-амина, 1-(4-фторфенил)-2,2-диметилиндан-1-амина, 1-(2-метоксифенил)-2,2-диметилиндан-1-амина, 1-(3-метоксифенил)-2,2-диметилиндан-1-амина, 1,2,2-триметилиндан-1-амина, 1,2,2,5-тетраметилиндан-1-амина, 1,2,2,6-тетраметилиндан-1-амина, 4-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 5-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 7-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 5-метокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 6-метокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 6-изопропокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 1-этил-2,2-диметилиндан-1-амина, 1-изопропил-2,2-диметилиндан-1-амина, 1'-метил-1',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-индин]-1'-амина, 2,4,5,5-тетраметил-5,5-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-амина.

[6] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль, как описано в [1] или [2].

[7] Фармацевтическая композиция, как описано в [6], которая представляет собой антагонист NMDA рецептора.

[8] Фармацевтическая композиция, как описано в [6], которая представляет собой терапевтический агент для лечения деменции.

[9] Применение соединения или его соли, как описано в [1] или [2], для получения антагониста NMDA рецептора или терапевтического агента для лечения деменции.

[10] Способ лечения деменции, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или его соли, как описано в [1] или [2], пациенту.

Соединение по настоящему изобретению обладает активностью антагониста NMDA рецептора и, таким образом, является полезным для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, цереброваскулярной деменции, болезни Паркинсона, ишемической апоплексии, боли и подобных.

Ниже в настоящем описании настоящее изобретение описано подробно.

Если не указано иное, термин "низший", как используют в определении общей формулы в настоящем описании, означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода. Таким образом, термин "низший алкил" предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный C_1-6алкил, и его примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил. Среди них предпочтительными являются алкилы, имеющие 1-4 атома углерода; и особенно предпочтительными являются метил и этил.

Примеры "низшего алкилена" включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, а также другой разветвленный низший алкилен. Предпочтительным является низший алкилен, имеющий 1-3 атома углерода; более предпочтительным является метилен и этилен; и особенно предпочтительным является метилен.

Примеры "атома галогена" включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Среди них предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома.

Термин "низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена" означает, что любой из атомов водорода "низшего алкила", как описано выше, заменен одним или несколькими "атомами галогена". Особенно предпочтительным является CF₃.

Термин "циклоалкил" означает циклоалкил, имеющий 3-8 атомов углерода.

Термин "R² и R³, взятые вместе со смежным атомом углерода, с образованием циклоалкила", в частности, означает, что циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил образованы как таковые. Предпочтительным является циклопропил.

Примеры "низшего алкенила" включают винил, 1- или 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил и 1-метил-2-пропенил. Предпочтительным является винил.

Примеры "низшего алкинила" предпочтительно включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1-метил-2-пропинил.

Термин "арил" означает моно-трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, имеющую 6-14 атомов углерода. Предпочтительно, его примеры включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил и особенно предпочтительным является фенил.

Термин "гетероарил" означает 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Предпочтительно, его примеры включают тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, пиридил и пиримидил и особенно предпочтительным является тиенил.

В качестве "-низшего алкиленарила" особенно предпочтительными являются бензил и фенетил.

Примеры "заместителя" "арила, который может быть замещенным" или "гетероарила, который может быть замещенным" включают низший алкил, -O-низший алкил, атом галогена, OH, CN, CF₃, -NH₂, -NH(низший алкил) и -N(низший алкил)₂, но не ограничиваясь ими.

Термин "азотсодержащая гетероциклическая группа" означает 3-7-членную моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, включающую 1-3 атома азота. Предпочтительным является 4-6-членная моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа и более предпочтительными являются азетидил, пирролидил и пиперидил.

Термин "5-6-членное гетероциклическое кольцо" означает тиофеновое, фурановое, пиридиновое кольца и подобные. Таким образом, в настоящем изобретении взятое вместе со смежным циклопентановым кольцом образует 5,6-дигидро-5H-циклопента[b]тиофеновое, 5,6-дигидро-5H-циклопента[b]фурановое, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридиновое, 6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридиновое кольца и подобные.

Кроме того, "X" означает в настоящем описании гетероатомы, например, такие как O и S или NR¹², а также C(R⁴)(R⁵). В настоящем описании C(R⁴)(R⁵) означает, что атомы углерода имеют заместители R⁴ и R⁵.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают смеси различных изомеров, например таутомеры и оптические изомеры, а также индивидуальные изомеры, выделенные из них.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать кислотно-аддитивные соли. В зависимости от типа заместителя такие соединения могут образовывать соли с основаниями. В частности, соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота; или кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, а также соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий; органическим основанием, таким как метиламин, этиламин и этаноламин; или основной аминокислотой, такой как лизин, орнитин; и аммонийные соли.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты и кристаллические полиморфные соединения.

Кроме того, естественно, соединения по настоящему изобретению не ограничены теми, которые описаны в примерах, как приведено ниже, и включают все соединения указанной выше общей формулы (I) или (Iа) и их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнение, соединения по настоящему изобретению включают пролекарства, которые метаболизируются в живых организмах, обеспечивая соединения указанной выше формулы (I) или (Iа) или соединения, которые должны преобразовываться в их соли. Примеры групп, для образования пролекарств соединений по настоящему изобретению, включают группы, как описано в Prog. Med., 5:2157-2161 (1985), и группы, как описано в Pharmaceutical Research, Drug Design, Hirokawa Publishing Company (1990), Vol. 7, Molecular Planning, p. 163-198.

[Способы получения]

Принимая во внимание особенности, основанные на основной структуре или типе их заместителя, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с различными известными способами получения. В зависимости от типа функциональной группы, функциональная группа в исходных соединениях или промежуточных соединениях может быть модифицирована в подходящую защитную группу или группу, которая может быть легко преобразована в функциональную группу, которая может быть технологически эффективной при получении соединений. После завершения процесса, при необходимости, защитная группа может быть необязательно удалена, и обозначенное соединение может быть, таким образом, получено. Примеры функциональной группы включают гидроксильную группу и карбоксильную группу. Примеры их защитных групп включают защитные группы, описанные у Greene & Wuts' “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed. В зависимости от условий реакции они могут быть соответствующим образом использованы.

Обычные способы получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению описаны ниже, но само собой разумеется, что соединения формулы (Iа) по настоящему изобретению могут быть также получены с помощью соответствующих методик.

(Способы получения)

Соединение формулы (Ib) по настоящему изобретению может быть получено с помощью способа, представленного на схеме 1. Инданoн (1) и реагент Гриньяра или органический литиевый реагент (2) могут быть подвергнуты взаимодействию в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (в дальнейшем называемый "ТГФ"), диэтиловый эфир и дихлорметан, в условиях от охлаждения до комнатной температуры и, если требуется, при нагревании, что дает спирт (3). Затем спирт (3) может быть в дальнейшем подвергнут взаимодействию с агентом азидирования, например азидом натрия и триметилсилилазидом, в растворителе, таком как хлороформ, 1,2-дихлорэтан и толуол, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, серная кислота и метансульфоновая кислота, в условиях от охлаждения до комнатной температуры и, если требуется, при нагревании, что дает азид (4). Затем азид (4) может быть подвергнут каталитическому восстановлению водородом в атмосфере водорода в условиях от нормального давления до повышенного в инертном растворителе, таком как этанол, этилацетат, ТГФ и уксусная кислота, используя катализатор, такой как палладий на углероде, никель Ренея и оксид палладия, в условиях от комнатной температуры до нагревания или подвергнут гидридному восстановлению в растворителе, таком как ТГФ и диэтиловый эфир, в условиях от охлаждения до нагревания, используя агент восстановления, например литийалюминийгидрид, и азид (4) может быть в дальнейшем подвергнут взаимодействию с фосфиновым реагентом, например трифенилфосфином и трибутилфосфином, в растворителе, таком как ТГФ, метанол, толуол, вода или их смешанный растворитель, в условиях от комнатной температуры до нагревания с получением соединения формулы (Ib), где в соединении формулы (I) по настоящему изобретению R¹⁰ и R¹¹ оба представляют собой атомы водорода. Кроме того, соединение формулы (Ib) может быть подвергнуто взаимодействию с альдегидом в присутствии катализатора палладия на углероде, родия на углероде или подобных в растворителе, таком как этанол и ТГФ, в атмосфере водорода в условиях от комнатной температуры до нагревания с получением соединения формулы (Ic), где в соединении формулы (I) по настоящему изобретению по меньшей мере один из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой низшую алкильную группу. Кроме того, соединение формулы (I) по настоящему изобретению представлено следующей общей формулой (Ib) или (Ic):

[Химическая структура 7]

(где A, X, R¹-R³ и R⁶-R⁹ каждый является таким, как определено выше. Кроме того, R¹² представляет собой водород или низшую алкильную группу, R¹³ представляет собой ―CH₂-R¹² или атом водорода, и M представляет собой щелочные металлы, например галогениды лития и магния).

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть подвергнуты реакции для модификации группы, известной специалисту в данной области, что дает соединение, имеющее желаемый заместитель. Конкретные реакции для этого описаны ниже.

Среди соединений формулы (I) по настоящему изобретению соединение, где любой один из R⁶-R⁹ представляет собой цианогруппу, может быть получено путем обработки соответствующего соединения, где R⁶-R⁹ представляют собой группы брома, с Zn(CN)₂ в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, в растворителе, таком как ДМФА и N-метилпиперидон, при нагревании.

Среди соединений формулы (1) по настоящему изобретению, в случае когда X представляет собой C(R⁴)(R⁵), соединение, где любой один из R³-R⁶ представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, низшую алкенильную группу или низшую алкинильную группу, может быть получено путем взаимодействия соответствующего соединения, где любой один из R³-R⁶ представляет собой группу брома или йода с арилбороновой кислотой, алкенилбороновой кислотой, алкинилбороновой кислотой или их боронатным эфиром в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh₃)_4, PdCl₂(dppf) или Pd₂(dbа)₃, в присутствии основания, например, K₂CO_2, Na₂CO_2, KOH, CsF и NaOEt, в растворителе, таком как ДМФА, N-метилпиперидон, DME и толуол или их смешанный растворитель с водой, при нагревании (реакция Сузуки).

Кроме того, снятие защиты может быть осуществлено в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания. Конкретные примеры основания включают NaOH, KOH, NaOMe и NaOEt. Конкретные примеры растворителя включают простые эфиры, например ТГФ, диоксан и диглим; спирты, например, MeOH, EtOH и изо-PrOH; MeCN, воду; или смешанный растворитель. В зависимости от типа реакционной смеси и условий реакции, растворитель может быть выбран соответствующим образом. Температура реакции может изменяться в зависимости от типа исходного соединения и условий реакции, как правило, включая условия от охлаждения до кипячения с обратным холодильником, предпочтительно приблизительно от 0°C дo приблизительно 100°C.

Кроме того, снятие защиты может также быть осуществлено в присутствии металлического катализатора, такого как Pd-C, Pd(OH)₂ и PtO₂, в подходящем растворителе в атмосфере водорода, но может быть осуществлено в присутствии подходящей кислоты Льюиса в подходящем растворителе. Примерами кислоты Льюиса являются BCl_3, BBr₃ и AlCl₃, и примерами растворителя являются простые эфиры, такие как ТГФ, диоксан; сложные эфиры, например, этилацетат; спирты, такие как MeOH, EtOH; MeCN; и их смесь. В зависимости от типа реакционной смеси и условий реакции, растворитель может быть выбран соответствующим образом. Температура реакции может изменяться в зависимости от типа исходного соединения и условий реакции, как правило, включая условия от охлаждения до кипячения с обратным холодильником, предпочтительно приблизительно от -80°C дo приблизительно 30°C.

Полученные таким образом соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть выделены в виде свободных соединений или в виде фармацевтически приемлемых солей. Соль соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть получена путем обработки соединений формулы (I) по настоящему изобретению, находящихся в виде свободных оснований, путем обычных реакций солеобразования.

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль может быть выделена и очищена в виде гидратов, сольватов или кристаллических полиморфных форм. Выделение и очистка могут быть осуществлены через обычную химическую обработку экстрагированием, концентрированием, упариванием, кристаллизацией, фильтрованием, перекристаллизацией и различными типами хроматографии.

Различные изомеры могут быть выделены путем подбора подходящих исходных соединений или путем разделения, которое основывается на отличии между изомерами по их физическим или химическим особенностям. Например, оптические изомеры могут быть переведены в их стереохимически чистые изомеры путем подбора подходящих исходных соединений или путем рацемического разделения рацемических соединений (например, путем перевода их в диастереомерные соли с помощью обычной оптически активной кислоты для оптического разделения).

Соединения по настоящему изобретению или их соль, выбранные из 2,2-диметил-1-фенилиндан-1-амина, 1-(4-фторфенил)-2,2-диметилиндан-1-амина, 1-(2-метоксифенил)-2,2-диметилиндан-1-амина, 1-(3-метоксифенил)-2,2-диметилиндан-1-амина, 1,2,2-триметилиндан-1-амина, 1,2,2,5-тетраметилиндан-1-амина, 1,2,2,6-тетраметилиндан-1-амина, 4-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 5-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 7-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 5-метокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 6-метокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 6-изопропокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 1-этил-2,2-диметилиндан-1-амина, 1-изопропил-2,2-диметилиндан-1-амина, 1'-метил-1',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-инден]-1'-амина, 2,4,5,5-тетраметил-5,5-дигидро-4H-циклопента[b]тиофен-4-амина, могут быть подвергнуты оптическому разделению на (R)-изомеры и (S)-изомеры с помощью описанного выше способа.

Антагонистическая активность NMDA рецепторов соединений настоящего изобретения была подтверждена следующими способами тестирования.

1. Тест на связывание MK-801

1) Приготовление препаратов мозговых оболочек крыс

Цельный головной мозг извлекают у 30 10-недельных крыс SD (Nippon SLC), из них извлекают мозжечок. Раствор сахарозы 0,32М добавляют к части, содержащей головной мозг, измельчают миксером и гомогенизируют в гомогенизаторе Teflon^TM (торговая марка). Полученный материал гомогенизируют при 2800 об/мин и 4°C в течение 15 минут и полученный супернатант снова центрифугируют при 15000 g и 4°C в течение 20 минут. Осадки суспендируют в 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5), содержащем 0,08% Triton X-100, и выдерживают в покое на льду в течение 30 минут, затем центрифугируют при 15000 g и 4°C в течение 20 минут. Осадки суспендируют в добавленном 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5) и центрифугируют при 15000 g и 4°C в течение 20 минут. 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5) вновь добавляют к осадкам и центрифугируют таким же образом, как описано выше. Полученный осадок суспендируют в 20 мл добавленного 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5) и гомогенизируют с помощью гомогенизатора Teflon^TM (торговая марка). Препарат мембран разделяют по небольшим пробиркам и хранят в аппарате глубокого замораживания (-80°C). Перед использованием полученный материал промывают дважды 5 мМ Tris-HCl (pH 7,5) в пять раз большим количеством, чем препарат мембран. Концентрацию контролируют на уровне 1 мг белка/мл при помощи добавления 5 мМ Tris-HCl (pH 7,5) и используют для исследования.

2) Исследование связывания [³H]

50 мкл препарата мембран крыс (1 мг белка/мл) добавляют к раствору тестируемого соединения, растворенного в 1 мкл ДМСО. Затем добавляют 50 мкл раствора лиганда (600 нМ глутамата, 600 нМ глицина, 8 нМ [³H] MK-801 (Perkin-Elmer)), тщательно размешивают и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 45 минут. Используя пластину Uni Filter Plate GF/B 96 (Perkin-Elmer), предварительно покрытую 0,2% полиэтиленимином, собирают мембранный препарат и затем данный фильтр тщательно промывают 5 мМ Tris-HCl (pH 7,5). 30 мкл Microscinti 20 (Perkin-Elmer) добавляют к фильтру и радиоактивность, уловленную фильтром, определяют с помощью микропланшетного сцинтилляционного счетчика (TopCount^TM от Beckman). На основании ингибирования MK-801 (конечная концентрация 1 мкМ) подсчитывают концентрацию соединения для 50% ингибирования, IC₅₀, принимая за 100% контроль, когда используется только ДМСО. Аффинность связывания [³H]MK-801 для крысиного мембранного препарата получали таким образом, чтобы по анализу Scatchard Kd=1,6 нМ. Значение Ki соединения подсчитывают в соответствии с расчетом уравнения: Ki=IC₅₀/(1+концентрация радиолиганда (4 нМ) в исследовании)/значение Kd (1,6 нМ).

В результате, соединения настоящего изобретения продемонстрировали выраженную аффинность в отношении NMDA рецептора. Значения Ki аффинности в отношении NMDA рецепторов некоторых конкретных соединений настоящего изобретения показаны в приведенной ниже таблице 1.

Таблица 1 Соединение настоящего изобретения Ki (мкM) Соединение настоящего изобретения Ki (мкM) Пример 2 0,4 Пример 38 0,3 Пример 10 0,4 Пример 41 0,8 Пример 17 0,8 Пример 42 0,3 Пример 18 0,3 Пример 43 0,3 Пример 21 0,1 Пример 44 0,6 Пример 23 0,9 Пример 48 0,6 Пример 36 0,4 Пример 59 0,9 Пример 37 0,1 Пример 61 0,5

2. Тест определения внутриклеточной концентрации кальция посредством FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader)

1) Приготовление нервных клеток крыс первого поколения

Анестезированных эфиром крыс Wistar (Nippon SLC), беременных в течение 19 дней, умерщвляют посредством выпускания крови из грудного разреза. Живот вскрывают, извлекают матку, из нее достают плод. Цельный мозг извлекают, затем полушарие изолируют в среде Neurobasal (Glu, без Asp) (Gibco) и удаляют мозговую оболочку. Полушарие измельчают посредством центрифугирования и суспендируют в диспергирующем клетки растворе (0,36 мг/мл папаина, 150 Ед/мл ДНКазы 1, 0,02% моногидрохлорида моногидрата L-цистеина, 0,02% бычий сывороточный альбумин, 0,5% глюкоза, PBS без Ca²⁺, Mg²⁺) и проводят реакцию при 37°C в течение 15 минут. Материал центрифугируют при 400 g в течение 15 минут и супернатант удаляют путем аспирации. Полученный материал суспендируют в нейронной культуральной среде (Sumitomo Bakelite) и клеточные массы удаляют фильтрованием. Число живых клеток подсчитывают и 100000 клеток/лунка инкубируют на 96-луночном планшете (Biocoat PDL96W black/clear, by Nippon Becton Dickinson) (при 37°C в 5% CO₂).

2) Определение внутриклеточной концентрации кальция посредством FLIPR

Культуру нервных клеток крысы первого поколения (DIV7-9) удаляют посредством аспирации и клетки промывают однократно 100 мкл буфера исследования (Hank's Balanced Salt Solution (без Ca²⁺, Mg ²⁺), 20 мМ Hepes-NaOH (pH 7,4), 1 мМ CaCl₂). 100 мкл буфера исследования, содержащего Fluo3 (Dojin Chemical), добавляют и инкубируют в течение 1 часа (37°C, 5% CO₂). Клетки промывают трижды 100 мкл буфера исследования и затем раствор соединения в 1 мкл ДМСО и 100 мкл буфера исследования, содержащего 2,5 мкМ (конечная концентрация) тетродотоксина, добавляют к смеси и инкубируют в течение 30 минут (37°C, 5% CO₂). Интенсивность флуоресценции измеряют через интервалы 2 секунды. Через десять секунд после начала измерений добавляют 50 мкл раствора лиганда (Hank's Balanced Salt Solution (без Ca ²⁺, Mg ²⁺), 20 мМ Hepes-NaOH (pH 7,4), 1 мМ CaCl_2, 9 мкМ NMDA, 30 мкМ глицина), содержащего раствор тестируемого соединения, растворенного в 0,5 мкл ДМСО, и интенсивность флуоресценции системы измеряют в течение 120 секунд от начала измерения. Данные, полученные в течение 120 секунд (в общем 60 измерений), усредняют. Основываясь на ингибировании 10 мкМ MK-801 с контролем только ДМСО 100%, подсчитывают концентрацию соединения для 50% ингибирования, IC₅₀.

В результате, соединения настоящего изобретения демонстрируют выраженное антагонистическое действие в отношении NMDA рецепторов.

Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента одно или несколько соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, может быть получена в сочетании с носителями и наполнителями для обычного фармацевтического применения и другими вспомогательными веществами, в виде таблеток, порошков, измельченных зернышек, гранул, капсул, пилюль, жидкостей, препаратов для инъекций, суппозиториев, мази и средств для компресса, и применяется перорально или парентерально.

Для человека лечебная доза соединения настоящего изобретения может быть соответствующим образом определена в зависимости от симптома, массы тела, возраста и пола пациента, который получает данное соединение. Доза обычно составляет от 0,1 до 500 мг/взрослому/день при пероральном введении и от 0,01 до 100 мг/взрослому/день при непероральном введении, и она может вводиться как разовая или в виде разделенных доз. Данная доза может варьировать в различных условиях и в зависимости от конкретных обстоятельств она может быть меньше, чем указанный выше диапазон доз.

Твердая композиция для перорального введения соединения настоящего изобретения может быть в виде таблеток, порошков, гранул и т.п. В твердой композиции одно или несколько активных веществ могут быть смешаны по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и метасиликат алюминат магния. В соответствии с общепринятой практикой данная композиция может содержать любое другое вспомогательное вещество кроме такого инертного разбавителя, например лубрикант, такой как магния стеарат, дезинтегратор, такой как целлюлозы гликолят кальция, стабилизатор, такой как лактоза, растворитель и повышающий растворимость агент, такой как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Таблетки и пилюли могут быть покрыты сахаром или растворимой в желудке или в кишечнике пленкой.

Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры и содержит общепринятые инертные разбавители, такие как очищенная вода и этиловый спирт. Композиция может содержать любые другие вспомогательные вещества кроме такого инертного разбавителя, например вспомогательные агенты, такие как растворитель, способствующее растворению средство и увлажняющий агент, суспендирующий агент, а также подсластитель, ароматизатор, ароматизирующее средство и консервант. Препарат для инъекций для неперорального введения включает стерильные водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии. Разбавитель для водного раствора и суспензии включают, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Разбавитель для неводного раствора и суспензии включает, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этиловый спирт, Polysorbate 80 (торговое название).

Такая композиция также может содержать любое другое вспомогательное вещество, такое как изотонизирующий агент, консервант, увлажняющий агент, эмульгатор, диспергирующее вещество, стабилизатор, солюбилизатор и способствующее растворению вещество. Они могут быть стерилизованы путем фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, или путем добавления бактерицидного вещества, или путем облучения светом. В зависимости от конкретных обстоятельств стерильная твердая композиция может быть приготовлена и она может быть растворена в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций, с получением желаемой жидкой композиции перед применением.

ПРИМЕРЫ

Ниже в настоящем описании описаны соединения по настоящему изобретению со ссылкой на следующие примеры. Исходные соединения для соединений по настоящему изобретению включают новые соединения, и, таким образом, примеры их получения представлены как ссылочные примеры.

Ссылочный пример 1

К раствору 3-гидроксиметилиндан-1-она (1,23 г) и метилиодида (4,31 г) в ТГФ (20 мл) добавляют 55% гидрид натрия в масле (1,33 г) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение часа. В реакционную жидкость добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом, промыванием насыщенным раствором соли и сушкой над безводным сульфатом магния, затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=10:1) с получением соединения ссылочного примера 1 в виде масла.

Ссылочный пример 2

К раствору трет-BuOK (3,0 г) в ТГФ (7 мл) добавляют раствор метил-3-оксoиндан-1-карбоксилата (1,0 г) в ТГФ (2 мл) при температуре -20°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют метилиодид (4,5 г) с последующим перемешиванием в течение 30 минут, пока происходит нагревание до комнатной температуры. Реакционную жидкость охлаждают льдом и распределяют между 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении, с получением соединения ссылочного примера 2 (1,2 г) в виде масла.

Ссылочный пример 3

К раствору соединения ссылочного примера 2 (3,2 г) в ДМСО (20 мл) добавляют LiCl (1,2 г) с последующим перемешиванием при температуре 200°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси, ее распределяют между 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом, и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Указанный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=4:1) с получением соединения ссылочного примера 3 (1,9 г) в виде масла.

Ссылочный пример 4

К раствору соединения ссылочного примера 2 (2,6 г) в метаноле (30 мл) добавляют боргидрид натрия (2,1 г) при охлаждении льдом с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную жидкость охлаждают с последующим добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагированием этилацетатом. Затем ее промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением соединения ссылочного примера 4 (2,0 г) в виде масла.

Ссылочный пример 5

Соединение ссылочного примера 5 получают из соединения ссылочного примера 4 по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 1.

Ссылочный пример 6

К раствору соединения ссылочного примера 5 (0,99 г) в метаноле (8 мл) добавляют 10М водный раствор гидроксида натрия (8 мл) с последующим перемешиванием при температуре 60°C в течение 12 часов. Метанол упаривают при пониженном давлении и затем охлаждают льдом с последующим добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты для нейтрализации и последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении с получением соединения ссылочного примера 6 (0,94 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

Ссылочный пример 7

К раствору соединения ссылочного примера 6 (0,94 г) и хлориду аммония (0,64 г) добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,54 г) в ДМФА (10 мл) и гидрохлорид N-[3-(диметиламино)пропил]-N'-этилкарбодиимида (1,2 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор аммиака с последующим перемешиванием в течение более одного дня и затем осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении с получением соединения ссылочного примера 7 (0,62 г) в виде бесцветных кристаллов.

Ссылочный пример 8

Соединение данного ссылочного примера получают из 4-метилиндан-1-она по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 2.

Ссылочный пример 9

Соединение данного ссылочного примера получают из 4-трифторметилиндан-1-она по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 2.

Ссылочный пример 10

Соединение данного ссылочного примера получают из 5-трифторметилиндан-1-она по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 2.

Ссылочный пример 11

К 3-(3-трифторметилфенил)пропионовой кислоте добавляют трифторметансульфоновую кислоту при комнатной температуре с последующим перемешиванием при температуре 60°C в течение 3 часов. Реакционную жидкость помещают в холодную воду с последующим экстрагированием смешанным растворителем из этилацетата и ТГФ. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=9:1 дo 5:1) с получением 5-трифторметилиндана (2,2 г) и соединения ссылочного примера 11 (0,70 г) в виде бесцветных твердых веществ соответственно.

Ссылочный пример 12

Соединение данного ссылочного примера получают из соединения ссылочного примера 11 по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 2.

Ссылочный пример 13

К раствору 7-бром-4-фтор-2,2-диметилиндан-1-она (3,7 г) в толуоле (30 мл) добавляют трибутил(винил)олово (7,0 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,40 г) и 0,49М раствор (2,7 мл) три(трет-бутил)фосфина в н-гексане с последующим перемешиванием при температуре 70°C в течение 12 часов. Реакционную жидкость охлаждают и к ней добавляют насыщенный водный раствор фторида калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем нерастворимые продукты удаляют фильтрованием через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=10:1) с получением соединения ссылочного примера 13 (1,7 г) в виде масла.

Ссылочный пример 14

Раствор 2-бром-5-фторбензальдегида (1,5 г), малоновой кислоты (1,5 г) и пиперидина (0,07 мл) в пиридине (10 мл) нагревают в течение 1 дня при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении, затем к реакционной смеси добавляют 1 н. раствор хлористоводородной кислоты для нейтрализации и кристаллизующиеся осадки отделяют фильтрованием. Полученные вещества растворяют в метаноле (10 мл) и к реакционной смеси добавляют катализатор 5% родий на углероде (150 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода (1 атм). Нерастворимые продукты удаляют фильтрованием через Целит, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь хлороформ:метанол=10:1) с получением соединения ссылочного примера 14 (0,50 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Ссылочный пример 15

Соединение данного ссылочного примера получают из соединения ссылочного примера 14 по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 11.

Ссылочный пример 16

Соединение данного ссылочного примера получают из соединения ссылочного примера 15 по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 1.

Ссылочный пример 17

Соединение данного ссылочного примера получают из 3-(3-бром-5-метокси фенил)пропионовой кислоты по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 11.

Ссылочный пример 18

Соединение данного ссылочного примера получают из соединения ссылочного примера 17 по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 2.

Ссылочные примеры 19-25

Каждое соединение указанных ссылочных примеров получают из соответствующего инданoна и реагента Гриньяра по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 28.

Ссылочный пример 26

Соединение данного ссылочного примера получают из 1-бром-2-фторбензола и соответствующего инданoна по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 29.

Ссылочный пример 27

Соединение данного ссылочного примера получают из соответствующего инданoна и реагента Гриньяра по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 28.

Ссылочный пример 28

К раствору 2,2-диметилиндан-1-она (0,63 г) в ТГФ добавляют 1М раствор (4-фторфенил)магнийбромида в ТГФ (7,8 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. В реакционную жидкость добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=30:1) с получением соединения ссылочного примера 28 (0,99 г) в виде масла.

Ссылочный пример 29

К раствору 2-броманизола (1,4 г) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляют 1,6М раствор (4,6 мл) н-бутиллития в н-гексане при температуре -78°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение часа. К реакционной жидкости добавляют 2,2-диметилиндан-1-он (0,60 г) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=30:1) с получением соединения ссылочного примера 29 (0,62 г) в виде масла.

Ссылочный пример 30

Соединение данного ссылочного примера получают из соответствующего инданoна и реагента Гриньяра по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 28.

Ссылочные примеры 31 и 32

Каждое соединение указанных ссылочных примеров получают из соответствующего инданoна по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 29.

Ссылочные примеры 33-41

Каждое соединение указанных ссылочных примеров получают из соответствующего инданoна по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 42.

Ссылочный пример 42

К раствору 2,2,6-триметилиндан-1-она (1,8 г) в ТГФ (35 мл) добавляют 1,4М раствор (15 мл) метилмагнийбромида в смеси ТГФ/толуол (25:75) и нагревают до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом с последующим перемешиванием и экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=10:1) с получением соединения ссылочного примера 42 (1,9 г) в виде масла.

Ссылочный пример 43

К раствору 6-метокси-2,2-диметилиндан-1-она (2,2 г) в ТГФ (40 мл) добавляют 1,4М раствор (17 мл) метилмагнийбромида в смеси ТГФ/толуол (25:75) при охлаждении льдом и нагревают до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом с последующим перемешиванием и экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=10:1) с получением соединения ссылочного примера 43 (2,3 г) в виде масла.

Ссылочный пример 44

К раствору 6-фтор-2,2-диметилиндан-1-она (0,47 г) в ТГФ (9 мл) добавляют 0,96М раствор (5,5 мл) метилмагнийбромида в ТГФ при охлаждении льдом с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом с последующим перемешиванием и экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=10:1) с получением соединения ссылочного примера 44 (0,45 г) в виде масла.

Ссылочный пример 45

К раствору 6-бром-2,2-диметилиндан-1-она (3,8 г) в ТГФ (60 мл) добавляют 1,4М раствор (17 мл) метилмагнийбромида в смеси ТГФ/толуол (25:75) при охлаждении льдом с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 2 часов. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом с последующим перемешиванием и экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=5:1) с получением соединения ссылочного примера 45 (3,8 г) в виде масла.

Ссылочный пример 46

К раствору 2,2-диметил-6-трифторметилиндан-1-она (1,7 г) в ТГФ (15 мл) добавляют 1,4М раствор (10 мл) метилмагнийбромида в смеси ТГФ/толуол (25:75) при охлаждении льдом с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение часа. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония при охлаждении льдом с последующим перемешиванием и экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=6:1) с получением соединения ссылочного примера 46 (1,7 г) в виде масла.

Ссылочные примеры 47-54

Каждое соединение указанных ссылочных примеров получают из соответствующего инданoна по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 42.

Ссылочный пример 55

К раствору 2,2-диметилиндан-1-она (2,0 г) и триметил(трифторметил)силана (2,7 г) в ТГФ (20 мл) добавляют 1М раствор (12 мл) трибутиламмонийфторида в ТГФ при охлаждении льдом с последующим медленным нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют 1 н. раствор хлористоводородной кислоты с последующим экстрагированием диэтиловым эфиром, промыванием насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=10:1) с получением соединения ссылочного примера 55 (2,9 г) в виде масла.

Ссылочный пример 56

К раствору 2,2-диметилиндан-1-она (2,0 г) в ТГФ (20 мл) добавляют 0,5М раствор этиллития в смеси бензол/циклогексан (9:1) (37 мл) при температуре -78°C с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. В реакционную жидкость добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом и сушкой над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=3:1) с получением соединения ссылочного примера 56 (2,1 г) в виде масла.

Ссылочный пример 57

Соединение данного ссылочного примера получают из соответствующего инданoна по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 56.

Ссылочные примеры 58-61

Каждое соединение указанных ссылочных примеров получают из соответствующего инданoна и реагента Гриньяра по методике, аналогично используемой в ссылочном примере 42.

Пример 1

Монофумарат 2,2-диметил-1-фенилиндан-1-амина

К раствору 2,2-диметил-1-фенилиндан-1-ола (736 мг) в хлороформе (10 мл) добавляют азид натрия (412 мг) и трифторуксусную кислоту (1,4 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида (798 мг). Затем азид растворяют в метаноле (10 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (85 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=от 30:1 до 5:1) с получением амина (437 мг). Порцию амина (119 мг) и фумаровую кислоту (59 мг) растворяют в метаноле и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетона с получением соединения примера 1 (168 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 2

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 1.

Пример 3

Гидрохлорид цис-3-(метоксиметил)-2,2-диметил-1-фенилиндан-1-амина

Пример 4

Гидрохлорид транс-3-гидроксиметил-2,2-диметил-1-фенилиндан-1-амина

К раствору соединения ссылочного примера 20 (1,8 г) в метиленхлориде (30 мл) добавляют азид натрия (1,3 г) и трифторуксусную кислоту (2,5 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида. Затем азид растворяют в метаноле (30 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (0,5 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь хлороформ:метанол=20:1) с получением амина (1,2 г). Затем порцию амина (1,1 г) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и к реакционной смеси добавляют 1М раствор (4,5 мл) трибромида бора в метиленхлориде при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 2 часов. В реакционную жидкость добавляют оксид алюминия и метанол, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь хлороформ:метанол=4:1) с получением свободной формы соединений примеров 3 и 4 соответственно. К каждому из растворов в этилацетате добавляют 4 н. раствор HCl в этилацетате и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из н-гексана с получением соответственно соединения примера 3 (350 мг) и соединения примера 4 (97 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 5

Гидрохлорид транс-2-метил-1,2-дифенилиндан-1-амина

Пример 6

Гидрохлорид цис-2-метил -1,2-дифенилиндан-1-амина

Гидрохлорид диастереомерной смеси, полученной по методике, аналогично используемой в примере 17, из 1,2-дифенилиндан-1-ола, перекристаллизовывают из этанола, с получением соединения примера 5, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке со смесью оксид алюминия/силикагель (элюент; хлороформ). Полученный остаток кристаллизуют из н-гексана с образованием его гидрохлорида обычным способом, получая соответственно соединение примера 6 в виде бесцветных кристаллов.

Примеры 7 и 8

Каждое соединение данных примеров получают по методике, аналогично используемой в примере 1.

Пример 9

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 21.

Пример 10

Гидрохлорид N,2,2-триметил-1-фенилиндан-1-амина

К раствору обессоленного соединения примера 1 (125 мг) в этаноле (5 мл) добавляют 37% водный раствор формальдегида (0,2 мл) и 10% палладий на углероде с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и затем распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=от 20:1 дo 5:1). Затем остаток растворяют в 4 н. растворе HCl в этилацетате и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают смешанным растворителем из диизопропилового эфира и 1,4-диоксана с получением соединения примера 10 (115 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 11

Соединение данного примера получают путем взаимодействия в течение более продолжительного времени по методике, аналогично используемой в примере 10.

Примеры 12-16

Каждое соединение данных примеров получают по методике, аналогично используемой в примере 17.

Пример 17

Монофумарат 1-(4-Фторфенил)-2,2-диметилиндан-1-амина

К раствору соединения ссылочного примера 28 (984 мг) в хлороформе (12 мл) добавляют азид натрия (500 мг) и трифторуксусную кислоту (1,7 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, экстрагируют хлороформом и затем органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=40:1) с получением азида (1,08 г). Затем азид растворяют в метаноле (13 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (102 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=от 30:1 дo 5:1) с получением амина (562 мг). Порцию амина (100 мг) и фумаровую кислоту (51 мг) растворяют в метаноле и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают смешанным растворителем из диизопропилового эфира и 1,4-диоксана с получением соединения примера 17 (127 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 18

Гидрохлорид 1-(2-метоксифенил)-2,2-диметилиндан-1-амина

К раствору соединения ссылочного примера 29 (620 мг) в хлороформе (9 мл) добавляют азид натрия (304 мг) и трифторуксусную кислоту (1 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=30:1) с получением азида (635 мг). Затем азид растворяют в метаноле (8 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (62 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь хлороформ:метанол=30:1) с получением амина (357 мг). Затем амин растворяют в этилацетате, к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор HCl в этилацетате и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток промывают н-гексаном с получением соединения примера 18 (231 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Примеры 19 и 20

Каждое соединение данных примеров получают по методике, аналогично используемой в примере 18.

Пример 21

1-(3-Гидроксифенил)-2,2-диметилиндан-1-амин

К раствору соединения примера 19 (150 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют 1М раствор трибромида бора в метиленхлориде (0,67 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием хлороформом и сушкой над безводным сульфатом магния, затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=от 1:1 дo 0:1) с получением соединения примера 21 (51 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 22

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 18.

Пример 23

Гидрохлорид 1,2,2-триметилиндан-1-амина

К раствору 1,2,2-триметилиндан-1-ола (406 мг) в хлороформе (6 мл) добавляют азид натрия (300 мг) и трифторуксусную кислоту (1 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида. Затем азид растворяют в метаноле (6 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (40 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=от 30:1 дo 5:1) с получением амина (140 мг) в виде масла. Затем масло растворяют в этилацетате, к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор HCl в этилацетате и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением соединения примера 23 (153 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 24

Гидрохлорид цис-1,2,2,3-тетраметилиндан-1-амина

Пример 25

Гидрохлорид транс-1,2,2,3-тетраметилиндан-1-амина

Осуществляют методику, аналогично используемой в примере 23, используя соединение ссылочного примера 33, полученный диастереомер разделяют, очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь хлороформ:метанол:насыщенный водный раствор аммиака=от 50:1:0,1 дo 20:1:0,1) и каждый преобразовывают в гидрохлорид обычным способом, получая, таким образом, соответственно соединение примера 24 и соединение примера 25 в виде бесцветных кристаллов.

Пример 26

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 23.

Пример 27

Гидрохлорид цис-3-метокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина

К 3 н. водному раствору (10 мл) гидроксида натрия добавляют бром (0,18 мл) и соединение ссылочного примера 7 (0,62 г) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют водный раствор Na₂SO₃ с последующим перемешиванием, экстрагированием хлористым метиленом и промыванием насыщенным раствором соли. Полученную реакционную смесь сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=4:1) и затем нейтральной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь хлороформ:метанол:насыщенный раствор соли=50:1:0,1) с получением амина (179 мл) в виде масла. Амин преобразовывают в гидрохлорид и затем кристаллизуют из н-гексана с получением соединения примера 27 (89 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 28

Гидрохлорид 1,2,2,4-тетраметилиндан-1-амина

Пример 29

Гидрохлорид 4-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина

Пример 30

Гидрохлорид 4-трифторметил-1,2,2-триметилиндан-1-амина

Пример 31

Гидрохлорид 1,2,2,5-тетраметилиндан-1-амина

Пример 32

Гидрохлорид 5-метокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина

Пример 33

Гидрохлорид 5-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина

Пример 34

Гидрохлорид 5-хлор-1,2,2-триметилиндан-1-амина

Пример 35

Гидрохлорид 5-трифторметил-1,2,2-триметилиндан-1-амина

Соединения примеров 28-35 получают, как описано выше из соответствующих спиртов по методике, аналогично используемой в примере 23.

Пример 36

Гидрохлорид 1,2,2,6-тетраметилиндан-1-амина

К раствору соединения ссылочного примера 42 (1,9 г) в хлороформе (38 мл) добавляют азид натрия (1,3 г) и трифторуксусную кислоту (4,6 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение часа. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида. Затем азид растворяют в метаноле (38 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (200 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь хлороформ:метанол=10:1) с получением амина (720 мг) в виде масла. Затем масло растворяют в этилацетате, к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор HCl в этилацетате и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси н-гексан/диэтиловый эфир с получением соединения примера 36 (227 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 37

Гидрохлорид 6-гидрокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина

К раствору свободного основания (96 мг) соединения примера 38 в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляют 1М раствор трибромида бора в метиленхлориде (0,5 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную жидкость медленно добавляют воду при охлаждении льдом и перемешивании с последующим экстрагированием этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором соли. Полученную реакционную смесь сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира с получением амина (48 мг) в виде бесцветных кристаллов. Затем указанный амин преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и затем кристаллизуют из смешанного растворителя из диэтилового эфира и н-гексана с получением соединения примера 37 (47 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 38

Гидрохлорид 6-метокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина

К раствору соединения ссылочного примера 43 (2,3 г) в хлороформе (40 мл) добавляют азид натрия (1,4 г) и трифторуксусную кислоту (4,8 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение часа. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида. Затем азид растворяют в метаноле (25 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (330 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь хлороформ:метанол=10:1) с получением амина (1,1 г) в виде масла. Затем порцию указанного амина (270 мг) преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и перекристаллизовывают из смешанного растворителя из диэтилового эфира и этилацетата с получением соединения примера 38 (107 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 39

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 40.

Пример 40

Гидрохлорид 6-изопропокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина

К раствору свободного основания (179 мг) соединения примера 37 в ТГФ (3 мл) добавляют 2-пропанoл (5 мл), диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл) и трифенилфосфин (300 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении и затем распределяют между этилацетатом и 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Водный слой нейтрализуют 1 н. водным раствором гидроксида натрия с последующим экстрагированием этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=10:1) с получением изопропокси производного (171 мг) в виде масла. Полученное вещество преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и затем кристаллизуют из диэтилового эфира с получением соединения примера 40 (128 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 41

Гидрохлорид 6-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина

К раствору соединения ссылочного примера 44 (444 мг) в хлороформе (8 мл) добавляют азид натрия (300 мг) и трифторуксусную кислоту (1 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида. Затем азид растворяют в метаноле (6 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (80 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=1:1) с получением амина (327 мг) в виде масла. Затем амин растворяют в этилацетате, к реакционной смеси добавляют 4 н. раствор HCl в этилацетате и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира с получением соединения примера 41 (310 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 42

Гидрохлорид 6-бром-1,2,2,-триметилиндан-1-амина

К раствору соединения примера 45 (3,8 г) в хлороформе (60 мл) добавляют азид натрия (1,9 г) и трифторуксусную кислоту (3,4 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение часа. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида. Затем азид растворяют в метаноле (50 мл) и к реакционной смеси добавляют трифенилфосфин (7,8 г) с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 дня.

Так как реакция не была закончена, к ней добавляют трибутилфосфин (3,0 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов и затем реакционную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь хлороформ: метанол=10:1) с получением амина (1,2 г) в виде масла. Затем порцию амина (204 мг) преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и перекристаллизовывают из этилацетата с получением соединения примера 42 (222 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 43

Гидрохлорид 6-трифторметил-1,2,2-триметилиндан-1-амина

К раствору соединения примера 46 (1,6 мг) в метиленхлориде (20 мл) добавляют азид натрия (0,85 г) и трифторуксусную кислоту (2,5 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение часа. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида. Затем азид растворяют в метаноле (100 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (0,5 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом и водный слой подщелачивают гидрокарбонатом натрия, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением амина (1,1 г) в виде масла. Затем указанный амин преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и затем кристаллизуют из смешанного растворителя из н-гексана и диэтилового эфира с получением соединения примера 43 (1,1 г) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 44

Гидрохлорид 6-циано-1,2,2-триметилиндан-1-амина

К раствору соединения примера 42 в виде свободного основания (112 мг) в N-метилпирролидоне добавляют цианид цинка (63 мг), гидроксид кальция (40 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (150 мг) с последующим перемешиванием при нагревании при температуре 110°C в течение 1 дня. Реакционную жидкость охлаждают и затем к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду с последующим перемешиванием. Нерастворимые продукты удаляют фильтрованием через Целит. Фильтрат отделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент; смесь хлороформ:метанол=10:1) с получением циано производного (78 мг) в виде масла. Затем циано производное преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и кристаллизуют из этилацетата с получением соединения примера 44 (79 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 45

Гидрохлорид 1,2,2-триметил-6-винилиндан-1-амина

К раствору соединения примера 42 в виде свободного основания (0,67 г) в толуоле (7 мл) добавляют трибутил(винил)олова (1,3 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,15 г) и три(трет-бутил)фосфин (0,32 г) с последующим перемешиванием при нагревании при температуре 70°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют водный раствор фторида калия, с последующим перемешиванием в течение часа и нерастворимые продукты удаляют фильтрованием через Целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=8:1) с получением амина (349 мг) в виде масла. Затем порцию амина (157 мг) преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и кристаллизуют из н-гексана с получением соединения примера 45 (38 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 46

Гидрохлорид 1,2,2-триметил-6-(пиперидин-1-ил)индан-1-амина

К раствору соединения примера 42 в свободном основании (144 мг) в толуоле (3 мл) добавляют пиперидин (0,07 мл), диацетат палладия (7 мг), трет-бутоксид натрия (81 мг) и три(2-метилфенил)фосфин (18 мг) с последующим перемешиванием при нагревании при температуре 80°C в течение 1 дня. Реакционную жидкость охлаждают, затем распределяют между этилацетатом и водой и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь хлороформ:метанол=10:1) с получением амина (75 мг) в виде масла. Затем амин преобразовывают в дигидрохлорид обычным способом и кристаллизуют из этилацетата с получением соединения примера 46 (61 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 47

Соединение данного примера получают из соединения примера 47 по методике, аналогично используемой в примере 41.

Пример 48

Гидрохлорид 7-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина

К раствору соединения ссылочного примера 51 (774 мг) в хлороформе (15 мл) добавляют азид натрия (370 мг) и трифторуксусную кислоту (1,3 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение часа. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида (700 г). Затем порцию азида (480 мг) растворяют в метаноле (10 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (50 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением масла. Полученное вещество преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и кристаллизуют из этилацетата с получением соединения примера 48 (55 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 49

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 41.

Пример 50

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 42.

Пример 51

Гидрохлорид 7-этил-4-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина

К раствору соединения примера 52 в виде свободного основания (79 мг) в метаноле (20 мл) добавляют 10% палладий на углероде (50 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Нерастворимые продукты удаляют фильтрованием через Целит и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь хлороформ: метанол=10:1) и затем преобразовывают в гидрохлорид обычным способом с получением соединения примера 51 (53 мг) в виде аморфной субстанции бледно-желтого цвета.

Примеры 52 и 53

Каждое соединение данных примеров получают по методике, аналогично используемой в примере 43.

Пример 54

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 41.

Пример 55

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 42.

Пример 56

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 41.

Пример 57

Гидрохлорид 2,2-диметил-1-трифторметилиндан-1-амина

К раствору соединения примера 55 (2,3 г) в хлороформе (30 мл) добавляют азид натрия (1,3 г) и концентрированную серную кислоту (1,6 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор затем охлаждают льдом и к реакционной смеси добавляют 10% водного раствора аммиака с последующим перемешиванием и экстрагированием хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (20 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (200 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Нерастворимые продукты удаляют фильтрованием через Целит и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате с последующим экстрагированием 1М раствором хлористоводородной кислоты. Водный слой подщелачивают 1М раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученную реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением амина (1,17 г). Полученное вещество преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и затем кристаллизуют из смешанного растворителя из диэтилового эфира и этилацетата с получением соединения примера 57 (234 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 58

Гидрохлорид 1-этил-2,2-диметилиндан-1-амина

К раствору соединения ссылочного примера 56 (606 мг) в хлороформе (9 мл) добавляют азид натрия (414 мг) и трифторуксусную кислоту (1,4 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака и затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении с получением азида. Затем азид растворяют в метаноле (9 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (700 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=5:1) с получением амина (339 мг) в виде масла. Затем амин преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и затем кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением соединения примера 58 (190 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 59

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 58.

Пример 60

Гидрохлорид 1-изопропил-2,2-диметилиндан-1-амина

К раствору 1-изопропил-2,2-диметилиндан-1-ола (175 мг) в хлороформе (3 мл) добавляют азид натрия (114 мг) и трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученную реакционную смесь подщелачивают добавлением 10% водного раствора аммиака, затем экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=30:1) с получением азида (106 мг) в виде масла. Затем азид растворяют в метаноле (3 мл) и к реакционной смеси добавляют 10% палладий на углероде (15 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтруют через Целит и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением амина (71 мг) в виде масла. Затем порцию амина (20 мг) преобразовывают в гидрохлорид обычным способом и кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением соединения примера 60 (16 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Примеры 61-63

Каждое соединение данных примеров получают по методике, аналогично используемой в примере 60.

Пример 64

Гидрохлорид транс-2-этил-1,2-диметилиндан-1-амина

Пример 65

Гидрохлорид цис-2-этил-1,2-диметилиндан-1-амина

Осуществляют методику, аналогично примеру, использующего соединение ссылочного примера 60, и полученный диастереомер разделяют и очищают основной колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; смесь н-гексан:этилацетат=20:1 дo 10:1) и полученный амин преобразовывают в гидрохлорид обычным способом, получая, таким образом, соединение примера 64 и соединение примера 65, в виде бесцветных аморфных веществ соответственно.

Пример 66

Гидрохлорид 1'-метил-1',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,2'-инден]-1'-амина

Пример 67

Гидрохлорид 1'-метил-1',3'-дигидроспиро[циклопентан-1,2'-инден]-1'-амина

Соединение данного примера получают по методике, аналогично используемой в примере 58.

Примеры 68 и 69

Каждое соединение данных примеров получают по методике, аналогично используемой в примере 58.

Структурные формулы и физико-химические данные соединений приведенных выше ссылочных примеров и соединений приведенных выше примеров представлены в следующих таблицах 2-14. Соединения, представленные в таблице 15, могут быть легко получены по методикам, аналогично используемым для получения соединений указанных выше примеров, или способам получения или в соответствии с модификациями, очевидными специалисту в данной области. Символы в таблицах имеют следующие значения.

СП.: ссылочный пример, Пр.: пример, Структура: структурная формула, Данные: данные, Соль: соль, Ph: фенил, Me: метил, Et: этил, OMe: метокси, тиенил: тиенил, iPr: изопропил, винил: винил, 1-Pip: 1-пиперидинил, н-Bu: нормальный бутил, c-Hex: циклогексил, c-Pr: циклопропил, c-Pn: циклопентил, Bn: бензил, ЯМР: спектр ядерного магнитного резонанса (TMS внутренний стандарт), МС: масс-спектрометрия, фумарат: фумаровая кислота, HCl соль: гидрохлорид, 2HCl соль: 2 гидрохлорид, свободное основание: свободная форма

Таблица 2 СП. Структура Данные СП. Структура Данные 1 FAB-МС
(m/z);
205 [(M+1)⁺] 2 EI-МС
(m/z);
232 [M⁺] 3 EI-МС
(m/z); 174 [M⁺] 4 EI-МС
(m/z); 234 [M⁺] 5 EI-МС
(m/z); 248 [M⁺] 6 EI-МС
(m/z); 234 [M⁺] 7 FAB-МС
(m/z); 234 [(M+1)⁺] 8 EI-МС
(m/z); 174 [M⁺] 9 EI-МС
(m/z); 228 [M⁺] 10 EI-МС
(m/z); 228 [M⁺] 11 EI-МС
(m/z); 200 [M⁺] 12 EI-МС
(m/z); 228 [M⁺]

Таблица 3 СП. Структура Данные СП. Структура Данные 13 EI-МС
(m/z); 204 [M⁺] 14 FAB-МС
(m/z);
245, 247 [(M-1)⁺] 15 EI-МС
(m/z);
228, 230 [M⁺] 16 EI-МС
(m/z);
256, 258 [M⁺] 17 EI-МС
(m/z);
240, 242 [M⁺] 18 FAB-МС
(m/z);
269, 271 [(M+1)⁺]

Таблица 4
СП. R ¹ R ² , R ³ R ⁴ , R ⁵ R ^6/ R ^7/ R ^8/ R ⁹ Данные 19 Ph Et, Et H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 266 [M⁺] 20 Ph Me, Me CH₂OMe, H H/H/H/H FAB-МС (m/z); 281 [(M-1)⁺] 21 Ph Me, Me H, H H/H/Me/H EI-МС (m/z); 252 [M⁺] 22 Ph Me, Me H, H H/H /OMe/H FAB-МС (m/z); 267 [(M-1)⁺] 23 2-Me-Ph Me, Me H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 252 [M⁺] 24 3-Me-Ph Me, Me H, H H/H/H/H ЯМР (CDCl₃):0,65 (3H, с), 1,20(3H, с), 2,35 (3H, с) м.д. 25 4-Me-Ph Me, Me H, H H/H/H/H ESI-МС (m/z); 235 [(M-17)⁺] 26 2-F-Ph Me, Me H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 256 [M⁺] 27 3-F-Ph Me, Me H, H H/H/H/H FAB-МС (m/z); 239 [(M-17)⁺] 28 4-F-Ph Me, Me H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 256 [M⁺] 29 2-OMe-Ph Me, Me H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 268 [M⁺] 30 3-OMe-Ph Me, Me H, H H/H/H/H ЯМР (CDCl₃): 0,67 (3H, с), 1,20 (3H, с), 3,79 (3H, с) м.д. 31 4-OMe-Ph Me, Me H, H H/H/H/H FAB-МС (m/z); 251 [(M-17)⁺] 32 2-тиенил Me, Me H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 227 [(M-17)⁺] 33 Me Me, Me Me, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 190 [M⁺] 34 Me Me, Me Me, Me H/H/H/H EI-МС (m/z); 204 [M⁺] 35 Me Me, Me H, H Me/H/H/H EI-МС (m/z); 190 [M⁺] 36 Me Me, Me H, H F/H/H/H EI-МС (m/z); 194 [M⁺] 37 Me Me, Me H, H CF₃/H/H/H EI-МС (m/z); 244 [M⁺]

Таблица 5 СП. R ¹ R ² , R ³ R ⁴ , R ⁵ R ^6/ R ^7/ R ^8/ R ⁹ Данные 38 Me Me, Me H, H H/Me/H/H EI-МС (m/z); 190 [M⁺] 39 Me Me, Me H, H H/F/H/H EI-МС (m/z); 194 [M⁺] 40 Me Me, Me H, H H/Cl/H/H ESI-МС (m/z); 193 [M⁺-17] 41 Me Me, Me H, H H/CF₃/H/H EI-МС (m/z); 244 [M⁺] 42 Me Me, Me H, H H/H/Me/H EI-МС (m/z); 290 [M⁺] 43 Me Me, Me H, H H/H/OMe/H EI-МС (m/z); 206 [M⁺] 44 Me Me, Me H, H H/H/F/H EI-МС (m/z); 194 [M⁺] 45 Me Me, Me H, H H/H/Br/H EI-МС (m/z); 254, 256 [M⁺] 46 Me Me, Me H, H H/H/CF₃/H EI-МС (m/z); 244 [M⁺] 47 Me Me, Me H, H H/H/H/Me EI-МС (m/z); 190 [M⁺] 48 Me Me, Me H, H H/H/H/CF₃ EI-МС (m/z); 244 [M⁺] 49 Me Me, Me H, H F/H/H/Br ЯМР (CDCl₃): 1,18(3H, с), 1,43(3H, с) м.д. 50 Me Me, Me H, H F/H/H/винил EI-МС (m/z); 220 [M⁺] 51 Me Me, Me H, H Br/H/H/F EI-МС (m/z); 272, 274 [M⁺] 52 Me Me, Me H, H H/OMe/OMe/H ESI-МС (m/z); 259 [M⁺+23] 53 Me Me, Me H, H H/OMe/H/Br EI-МС (m/z); 284, 286 [M⁺] 54 Me Me, Me H, H H/H/F/OMe ESI-МС (m/z); 247 [M⁺+23] 55 CF₃ Me, Me H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 230 [M⁺] 56 Et Me, Me H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 173 [M⁺-17] 57 Et Me, Me H, H Me/H/H/H ЯМР (DMDO-d₆): 0,80 (3H, т), 0,87 (3H, с), 1,06 (3H, с) м.д. 58 c-Hex Me, Me H, H H/H/H/H FAB-МС (m/z); 245 [M⁺+1] 59 Bn Me, Me H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 235 [M⁺-17] 60 Me Me, Et H, H H/H/Me/H EI-МС (m/z); 204 [M⁺] 61 Me c-Pn H, H H/H/H/H EI-МС (m/z); 202 [M⁺]

Таблица 6
Пр. R ¹ R ²
R ³ R ⁴
R ⁵ R ^6/ R ⁷
R ⁸ /R ⁹ R ¹⁰
R ¹¹ Данные 1 Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [фумарат] FAB-МС (m/z); 238 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d6): 0,60 (3H, с), 1,10 (3H, с), 2,66 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,81 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,53 (2H, с), 7,12 (2H, д, J=7,33 Гц), 7,22-7,35 (7H, м). 2 Ph Et
Et H
H H/H
H/H H
H [фумарат]
FAB-МС (m/z); 266 [(M+1)⁺] 3 Ph Me
Me CH₂OMe
H H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 282 [(M+1)⁺] 4 Ph Me
Me H
CH₂OH H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 268 [(M+1)⁺] 5 Ph Me
Ph H
H H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 300 [(M+1)⁺] 6 Ph Ph
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 300 [(M+1)⁺] 7 Ph Me
Me H
H H/H
Me/H H
H [фумарат]
FAB-МС (m/z); 252 [(M+1)⁺] 8 Ph Me
Me H
H H/H
OMe/H H
H [свободное основание]
FAB-МС (m/z); 251 [(M-16)⁺]

Таблица 7 Пр. R ¹ R ²
R ³ R ⁴
R ⁵ R ^6/ R ⁷
R ⁸ /R ⁹ R ¹⁰
R ¹¹ Данные 9 Ph Me
Me H
H H/H
OH/H H
H [свободное основание]
FAB-МС (m/z); 254 [(M+1)⁺] 10 Ph Me
Me H
H H/H
H/H Me
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 252 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d6): 0,42 (3H, с), 1,35 (3H, с), 2,28 (3H, т, J=5,07 Гц), 2,80 (1H, д, J=16,6 Гц), 3,55 (1H, д, J=16,6 Гц), 7,35-7,55 (9H, м), 9,31-9,61 (2H, уширенный). 11 Ph Me
Me H
H H/H
H/H Me
Me [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 266 [(M+1)⁺] 12 2-Me-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 252 [(M+1)⁺] 13 3-Me-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [фумарат]
FAB-МС (m/z); 252 [(M+1)⁺] 14 4-Me-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 252 [(M+1)⁺] 15 2-F-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 256 [(M+1)⁺] 16 3-F-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [фумарат]
FAB-МС (m/z); 256 [(M+1)⁺] 17 4-F-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [фумарат] FAB-МС (m/z); 256 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (CD₃OD): 0,76 (3H, с), 1,27 (3H, с), 2,88 (1H, д, J=16,6 Гц), 2,99 (1H, д, J=16,6 Гц), 6,68 (2H, с), 7,12-7,21 (4H, м), 7,30-7,50 (4H, м).

Таблица 8 Пр. R ¹ R ²
R ³ R ⁴
R ⁵ R ^6/ R ⁷
R ⁸ /R ⁹ R ¹⁰
R ¹¹ ДАННЫЕ 18 2-OMe-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 268 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (CD₃OD): 0,92 (3H, с), 1,34 (3H, с), 2,82 (1H, д, J=15,9 Гц), 2,87 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,00 (3H, с), 6,34 (1H, д, J=8,05 Гц), 6,83 (1H, т, J=7,63 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,93 z), 7,31-7,50 (5H, м). 19 3-OMe-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [свободное основание]
FAB-МС (m/z); 268 [(M+1)⁺] 20 4-OMe-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 268 [(M+1)⁺] 21 3-OH-Ph Me
Me H
H H/H
H/H H
H [свободное основание] FAB-МС (m/z); 254 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,58 (3H, с), 1,01 (3H, с), 2,62 (1H, д, J=15,1 Гц), 2,70 (1H, д, J=15,1 Гц), 6,49-6,65 (3H, м), 7,01 (1H, т, J=7,88), 7,15-7,27 (4H, м), 9,08 (1H, с). 22 2-тиенил Me
Me H
H H/H
H/H H
H [фумарат]
FAB-МС (m/z); 243 [M⁺] 23 Me Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 176 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,04 (3H, с), 1,09 (3H, с), 1,45 (3H, с), 2,74 (1H, д, J=15,9 Гц), 2,97 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,23-7,35 (3H, м), 7,48-7,55 (1H, м), 8,27-8,46 (3H, уширенный). 24 Me Me
Me Me
H H/H
H/H H
H [HCl соль]
EI-МС (m/z); 189 [M⁺] 25 Me Me
Me H
Me H/H
H/H H
H [HCl соль]
EI-МС (m/z); 189 [M⁺] 26 Me Me
Me Me
Me H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 204 [(M+1)⁺]

Таблица 9 Пр. R ¹ R ²
R ³ R ⁴
R ⁵ R ^6/ R ⁷
R ⁸ /R ⁹ R ¹⁰
R ¹¹ Данные 27 Me Me
Me OMe
H H/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 206 [(M+1)⁺] 28 Me Me
Me H
H Me/H
H/H H
H [HCl соль]
EI-МС (m/z); 189 [M⁺] 29 Me Me
Me H
H F/H
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 194 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,07 (3H, с), 1,11 (3H, с), 1,46 (3H, с), 2,78 (1H, д, J=16,0 Гц), 2,99 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,13-7,19 (1H, м), 7,33-7,43 (2H, м), 8,56 (3H, уширенный с). 30 Me Me
Me H
H CF₃/H
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 244 [(M+1)⁺] 31 Me Me
Me H
H H/Me
H/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 189 [M⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,02 (3H, с), 1,09 (3H, с), 1,43 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,67 (1H, д, J=15,9 Гц), 2,95 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,05-7,10 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,38 (3H, уширенный с). 32 Me Me
Me H
H H/OMe
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 206 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,00 (3H, с), 1,09 (3H, с), 1,41 (3H, с), 2,66 (1H, д, J=15,9 Гц), 2,98 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,75 (3H, с), 6,80-6,86 (2H, м), 7,38-7,42 (1H, м), 8,20 (3H, уширенный). 33 Me Me
Me H
H H/F
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 194 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,02 (3H, с), 1,08 (3H, с), 1,43 (3H, с), 2,73 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,99 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,07-7,15 (2H, м), 7,55 (1H, дд, J=9,2, 5,4 Гц), 8,33 (3H, уширенный). 34 Me Me
Me H
H H/Cl
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 193 [(M-16)⁺]

Таблица 10 Пр. R ¹ R ²
R ³ R ⁴
R ⁵ R ^6/ R ⁷
R ⁸ /R ⁹ R ¹⁰
R ¹¹ Данные 35 Me Me
Me H
H H/CF₃
H/H H
H [HCl соль]
FAB-МС (m/z); 244 [(M+1)⁺] 36 Me Me
Me H
H H/H
Me/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 189 [M⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,03 (3H, с), 1,08 (3H, с), 1,43 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,67 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,92 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,11 (1H, уширенный д, J=7,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,34 (1H, уширенный с), 8,41 (3H, уширенный с). 37 Me Me
Me H
H H/H
OH/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 189 [M⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,02 (3H, с), 1,08 (3H, с), 1,39 (3H, с), 2,60 (1H, д, J=15,3 Гц), 2,83 (1H, д, J=15,3 Гц), 6,72 (1H, дд, J=8,1, 2,1 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,24 (3H, уширенный с), 9,47 (1H, с). 38 Me Me
Me H
H H/H
OMe/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 206 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,04 (3H, с), 1,07 (3H, с), 1,43 (3H, с), 2,66 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,86 (1H, д, J=15,6 Гц), 3,76 (3H, с), 6,87 (1H, дд, J=2,5, 8,2 Гц), 7,14-7,18 (2H, м), 8,37 (3H, уширенный с). 39 Me Me
Me H
H H/H
OEt/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 219 [M⁺] 40 Me Me
Me H
H H/H
OiPr/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 233 [M⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,04 (3H, с), 1,07 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,28 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,42 (3H, с), 2,65 (1H, д, J=15,5 Гц), 2,84 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,59 (1H, м), 6,83 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,10 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,37 (3H, уширенный с). 41 Me Me
Me H
H H/H
F/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 194 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,06 (3H, с), 1,07 (3H, с), 1,45 (3H, с), 2,72 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,97 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,09-7,16 (1H, м), 7,29 (1H, дд, J=8,3, 5,2 Гц), 7,44 (1H, дд, J=9,2, 2,6 Гц), 8,62 (3H, уширенный с).

Таблица 11 Пр. R ¹ R ²
R ³ R ⁴
R ⁵ R ^6/ R ⁷
R ⁸ /R ⁹ R ¹⁰
R ¹¹ ДАННЫЕ 42 Me Me
Me H
H H/H
Br/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 253, 255 [M⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,05 (3H, с), 1,06 (3H, с), 1,44 (3H, с), 2,72 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,91 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,1, 1,8 Гц), 7,74 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,53 (3H, уширенный с). 43 Me Me
Me H
H H/H
CF₃/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 244 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,06 (3H, с), 1,08 (3H, с), 1,46 (3H, с), 2,84 (1H, д, J=16,3 Гц), 3,02 (16,3 Гц), 3,19-3,50 (1H, уширенный), 7,50 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,66 (1H, уширенный д, J=7,8 Гц), 7,94 (1H, уширенный с), 8,20-8,56 (2H, уширенный). 44 Me Me
Me H
H H/H
CN/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 200 [M⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,04 (3H, с), 1,08 (3H, с), 1,49 (3H, с), 2,85 (1H, д, J=16,7 Гц), 3,07 (1H, д, J=16,7 Гц), 7,51 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,80 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 8,00 (1H, уширенный с), 8,62 (3H, уширенный). 45 Me Me
Me H
H H/H
винил/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 201 [M⁺] 46 Me Me
Me H
H H/H
1-Pip/H H
H [2HCl соль] FAB-МС (m/z); 259 [(M+1)⁺] 47 Me Me
Me H
H H/H
H/Me H
H [HCl соль]
EI-МС (m/z); 189 [M⁺] 48 Me Me
Me H
H H/H
H/F H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 193 [M⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,06 (3H, с), 1,10 (3H, с), 1,51 (3H, с), 2,79 (1H, д, J=16,2 Гц), 3,03 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,05-7,15 (2H, м), 7,38 (1H, дт, J=5,1, 7,8 Гц), 8,42 (3H, уширенный). 49 Me Me
Me H
H H/H
H/CF₃ H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 244 [(M+1)⁺]

Таблица 12 Пр. R ¹ R ²
R ³ R ⁴
R ⁵ R ^6/ R ⁷
R ⁸ /R ⁹ R ¹⁰
R ¹¹ Данные 50 Me Me
Me H
H F/H
H/Br H
H [HCl соль] ESI-МС (m/z); 273 [(M+1)⁺] 51 Me Me
Me H
H F/H
H/Et H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 221 [M⁺] 52 Me Me
Me H
H F/H
H/винил H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 219 [M⁺] 53 Me Me
Me H
H Br/H
H/F H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 271, 273 [M⁺] 54 Me Me
Me H
H H/OMe
OMe/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 219 [(M-16)⁺] 55 Me Me
Me H
H H/OMe
H/Br H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z);
267, 269 [(M-16)⁺] 56 Me Me
Me H
H H/H
F/OMe H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 224 [(M+1)⁺] 57 CF₃ Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 230 [(M+1)⁺] 58 Et Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 173 [(M-16)⁺]
¹H ЯМР (CD3OD): 1,02 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,16 (3H, с), 1,23 (3H, с), 1,84-1,97 (1H, м), 1,99-2,10 (1H, м),2,89 (2H, т, 16,7 Гц), 7,25-7,41 (4H, м). 59 Et Me
Me H
H Me/H
H/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 203 [M⁺]

Таблица 13 Пр. R ¹ R ²
R ³ R ⁴
R ⁵ R ^6/ R ⁷
R ⁸ /R ⁹ R ¹⁰
R ¹¹ Данные 60 изо-Pr Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 204 [(M+1)⁺]
¹H ЯМР (CD₃OD): 0,90 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,10 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,10 (3H, с), 1,39 (1H, с), 2,29-2,40 (1H, м), 2,71 (1H, д, J=16,1 Гц), 3,05 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,23-7,40 (4H, м). 61 н-Bu Me
Me H
H H/H
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 218 [(M+1)⁺] 62 c-Hex Me
Me H
H H/H
H/H H
H [фумарат] FAB-МС (m/z); 244 [(M+1)⁺] 63 Bn Me
Me H
H H/H
H/H H
H [фумарат] FAB-МС (m/z); 252 [(M+1)⁺] 64 Me Me
Et H
H H/H
Me/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 203 [M⁺] 65 Me Et
Me H
H H/H
Me/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 203 [M⁺] 66 Me c-Pr H
H H/H
H/H H
H [HCl соль] FAB-МС (m/z); 157 [(M-16)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,56-0,63 (1H, м), 0,69-0,76 (1H, м), 0,87-0,95 (1H, м), 1,09-1,16 (1H, м), 1,39 (3H, с), 2,77 (1H, д, J=16,5 Гц), 3,31 (1H, д, J=16,5 Гц), 7,25-7,40 (3H, м), 7,56-7,61 (1H, м), 8,37 (3H, уширенный с). 67 Me c-Pn H
H H/H
H/H H
H [HCl соль] EI-МС (m/z); 201 [M⁺]

Таблица 14 Пр. Структура Данные 68 [HCl соль] FAB-МС (m/z); 179 [(M-15)⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,07 (3H, с), 1,18 (3H, с), 1,40 (3H, с), 2,42 (3H, с), 2,64 (1H, д, J=15 Гц), 2,96 (1H, д, J=15 Гц), 6,76 (1H, с), 8,35 (3H, уширенный). 69 [HCl соль] FAB-МС (m/z); 239 [M⁺]
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,85 (3H, с), 1,66 (3H, с), 6,95-7,13 (2H, м), 7,33-7,54 (7H, м), 9,37 (3H, уширенный).

Таблица 15

Изобретение относится к новым производным аминоиндана формулы (Iа) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают эффектом антагониста NMDA рецептора и могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения деменции. В формуле (Iа):

R¹ представляет собой низший алкил, С₅-С₆циклоалкил, фенил, который может быть замещенным ОН, низшим алкилом, атомом галогена, O-алкилом; С₅-С₆гетероарил, содержащий в качестве гетероатома атом S, или низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, R² и R³ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой низший алкил или фенил, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, -низший алкилен-ОН или -низший алкилен-O-низший алкил, R⁶-R⁹ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, ОН, CN, низший алкенил или азотсодержащую C₅-С₆гетероциклическую группу, R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или низший алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 15 табл.

1. Соединение общей формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль:

где радикалы в формуле (Iа), представленной выше, имеют следующие значения в указанном порядке:
R¹ представляет собой низший алкил, C₅-С₆циклоалкил, фенил, который может быть замещенным ОН, низшим алкилом, атомом галогена, O-алкило; С₅-С₆ гетероарил, содержащий в качестве гетероатома атом S, или низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена,
R² и R³ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой низший алкил или фенил,
R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, -низший алкилен-ОН или -низший алкилен-O-низший алкил,
R⁶-R⁹ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, низший алкил, -O-низший алкил, атом галогена, низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, ОН, CN, низший алкенил или азотсодержащую C₅-С₆гетероциклическую группу,
R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или низший алкил.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где каждый R⁴, R⁵, R¹⁰ и R¹¹ в формуле (Iа), указанной выше, представляет собой атом водорода.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R² и R³ в формуле (Iа), указанной выше, являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низший алкил.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из 2,2-диметил-1-фенилиндан-1-амина, 1-(4-фторфенил)-2,2-диметилиндан-1-амина, 1-(2-метоксифенил)-2,2-диметилиндан-1-амина, 1-(3-метоксифенил)-2,2-диметилиндан-1-амина, 1,2,2-триметилиндан-1-амина, 1,2,2,5-тетраметилиндан-1-амина, 1,2,2,6-тетраметилиндан-1-амина, 4-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 5-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 7-фтор-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 5-метокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 6-метокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 6-изопропокси-1,2,2-триметилиндан-1-амина, 1-этил-2,2-диметилиндан-1-амина, 1-изопропил-2,2-диметилиндан-1-амина.

5. Фармацевтическая композиция, которая представляет собой антагонист NMDA рецептора, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, которая может быть использована для получения лекарственного средства для лечения деменции.