ПРОИЗВОДНОЕ ЦИКЛИЧЕСКОГО АМИНА ИЛИ ЕГО СОЛЬ Российский патент 2009 года по МПК C07D211/22 C07D401/10 C07D409/04 C07D405/04 C07D333/20 C07D453/02 A61K31/4535 A61K31/5375 A61P25/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к производному циклического амина и его соли, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства, главным образом, в качестве антагонистов рецептора NMDA, и к антагонисту рецептора NMDA, содержащему его в качестве активного компонента. Производное циклического амина и его соль и антагонист рецептора NMDA, содержащий его в качестве активного компонента, по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и профилактики болезни Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, болезни Паркинсона, ишемического инсульта, боли и так далее.

Уровень техники

Глутаминовая кислота действует в качестве нейротрансмиттера центральной нервной системы млекопитающих и регулирует активность нейроцитов или высвобождение нейротрансмиттеров посредством глутаматного рецептора, присутствующего в синапсах. В настоящее время на основании множества физиологических и биологических исследований глутаматные рецепторы разделяют на «ион-канальный глутаматный рецептор» и «метаботропный глутаматный рецептор» (Hollmann M. and Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci., 17 (1994) 31-108). Рецептор NMDA (N-метил-D-аспарагинат) представляет собой глутаматный рецептор, связанный с ионным каналом, который особенно чувствителен к агонисту NMDA (Moriyoshi K. et al., Nature, 354 (1991) 31-37; Meguro H. et al., Nature, 357 (1992) 70-74); и обладает высокой проницаемостью для Ca²⁺ (Iino M. et al., J. Physiol., 424 (1990) 151-165). Рецептор NMDA экспрессируется определенным образом в центральной нервной системе (Ozawa S. et al., Prog. Neurobiol., 54 (1998) 581-618).

На основании многочисленных фармакологических и биологических исследований полагают, что рецептор NMDA может участвовать в неврологических функциях высшего порядка, таких как, например, процесс запоминания и обучения (Morris RG., et al., Nature, 319 (1986) 774-776; Tsien JZ. et al., Cell, 87 (1996) 1327-1338). С другой стороны, полагают, что острая или хроническая гиперактивность или гипоактивность рецептора NMDA может принимать участие в различных заболеваниях нервной системы, например, ишемическом инсульте, геморрагическом повреждении мозга, травматическом повреждении мозга, нейродегенеративных заболеваниях (например, болезнь Альцгеймера, церебрально-васкулярная деменция, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз), глаукоме, энцефалопатии при СПИДе, зависимости, шизофрении, депрессии, мании, заболевании, связанном со стрессом, эпилепсии, боли (Beal MF., FASEB J., 6 (1992) 3338-3344; Heresco-Levy U. and Javitt DC, Euro. Neuropsychopharmacol., 8 (1998) 141-152; Hewitt DJ., Clin. J. Pain, 16 (2000) S73-79). Таким образом, лекарственные средства, способные регулировать активность рецептора NMDA, могли бы быть весьма эффективными в клиническом применении.

Сообщалось о большом количестве неконкурентных антагонистов рецептора NMDA в качестве лекарственных средств, способных регулировать активность рецептора NMDA, однако большинство из них до сих пор не имеют клинического применения из-за побочных эффектов вследствие антагонизма в отношении рецептора NMDA, таких как психическое расстройство, например, галлюцинации или спутанность сознания или головокружения. Некоторые уже существующие антагонисты рецептора NMDA, например кетамин и декстрометорфан, были клинически опробованы для лечения боли (Fisher K. et al., J. Pain Symptom Manage., 20 (2000) 358-373), однако степень безопасности их при лечении является небольшой и их клиническое применение ограничено (Eide PK., et al., Pain, 58 (1994) 347-354). Мемантин известен как неконкурентный антагонист рецептора NMDA, имеющий сравнительно мало побочных эффектов (Parsons CG., et al., Neuropharmacol., 38 (1999) 735-767); и недавно сообщалось, что он может быть эффективным при лечении болезни Альцгеймера (Reisberg B., et al., N. Engl. J. Med., 348 (2003) 1333-1341). Однако степень безопасности мемантина как лекарственного средства является все еще неудовлетворительной и существует потребность в антагонисте рецептора NMDA, обладающего более высокой степенью безопасности (Ditzler K., Arzneimittelforschung, 41 (1991) 773-780; Maier C., et al., Pain, 103 (2003) 277-283; Riederer P., et al., Lancet, 338 (1991) 1022-1023). Ожидается, что создание такого антагониста рецептора NMDA, обладающего более высокой степенью безопасности, может принести к новому клиническому применению антагонистов рецептора NMDA.

В патентном источнике 1 описана фармацевтическая композиция для профилактики и лечения ишемии головного мозга, которая содержит производное адамантана следующей формулы или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

(где R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или тому подобное; R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или тому подобное; R₅ представляет собой атом водорода или прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; более подробное описание символов в формуле см. в патентной публикации).

В патентном источнике 1, вышеуказанный мемантин описан как исследуемое соединение №1 (мемантин представляет собой соединение формулы, где R₁, R₂ и R₃ представляют собой атомы водорода, и R₄ и R₅ представляют собой метильные группы).

В патентном источнике 2 описан 1-аминоалкилциклогексан следующей формулы, в качестве антагониста рецептора NMDA.

(где R* представляет собой -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹; n+m = 0, 1 или 2; R¹-R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и C_1-6 низшей алкильной группы, и по меньшей мере R¹, R⁴ и R⁵ представляют собой низшие алкильные группы; более подробное описание символов в формуле см. в патентной публикации).

В патентном источнике 3 описано производное индана следующей формулы, которое представляет собой такой тип соединения, которое содержит индановое кольцо и пиперидиновое кольцо и которое может быть использовано в качестве средства для лечения аллергии и астмы.

(где каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой C_1-4 алкильную группу; R₃ представляет собой атом водорода, C_1-4 алкильную группу, C_1-4 алкоксигруппу или тому подобное; и кольцо A может иметь заместитель; более подробное описание символов в формуле см. в патентной публикации).

Однако в соединении, описанном в данном источнике, индановое кольцо и пиперидиновое кольцо связаны друг с другом посредством имеющейся между ними двойной связи, и структура соединения отличается от структуры соединения по настоящему изобретению, где два кольца связаны друг с другом посредством одинарной связи или группы низшего алкилена, и так далее. Кроме того, соединение, описанное в данном источнике, может быть использовано в качестве средства для лечения аллергии и астмы, но в нем не описаны и не предполагают антагонизм соединения в отношении рецептора NMDA и возможность использования соединения в качестве средства для лечения болезни Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, болезни Паркинсона, ишемического инсульта, боли и так далее. В качестве промежуточного соединения для получения заявленного соединения в примере 1 этого источника описан 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол следующей формулы. Однако в нем не описано применение промежуточного соединения в качестве лекарственного средства.

В непатентном источнике 1 описано соединение следующей формулы, которое представляет собой такой тип соединения, которое содержит индановое кольцо и тетрагидронафталиновое кольцо, и может быть использовано в качестве анальгетика. Однако структура этого соединения отличается от структуры соединения по настоящему изобретению, описанного далее, тем, что в первом насыщенное кольцо замещено фенильной группой.

(где R представляет собой атом водорода или метильную группу; R' представляет собой метильную группу; R" представляет собой -(CH₂)₃N(CH₃)₂, -(CH₂)₃N(CH₃)(CH₂)₂C₆H₅, N-метилпиперидильную группу, -(CH₂)₂N(CH₃)₂; n равно 0 или 1; более подробное описание символов в формуле см. в патентной публикации).

Патентный источник 1: патент Японии № 2821233,

Патентный источник 2: WO 99/01416,

Патентный источник 3: JP-A 56-135472,

Непатентный источник 1: Journal of Medicinal Chemistry, 1967, Vol. 10, No. 5, pp. 823-825.

Раскрытие изобретения

ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В связи с ростом численности населения пожилого возраста в настоящее время возрастает количество случаев заболевания болезнью Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, ишемическим инсультом и тому подобным; и существует большая необходимость в области лекарственных средств в создании антагониста рецептора NMDA, который мог бы быть эффективным для лечения и профилактики таких заболеваний, а также болезни Паркинсона, боли и других заболеваний, и обладал бы высокой степенью безопасности. Задачей настоящего изобретения является получение нового производного циклического амина и его соли, обладающего превосходной антагонистической активностью в отношении рецептора NMDA и имеющего высокую степень безопасности, и получение содержащего его лекарственного средства.

СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новое производное амина и его соль [1], представленное следующей формулой (I), которое характеризуется тем, что ее аминсодержащая структура A связана с 2-циклическим или 3-циклическим конденсированным кольцом (например, инданом, тетралоном, 4,5,6,7-тетрагидробензотиофеном, 4,5,6,7-тетрагидробензофураном, 7,8-дигидро-6H-индено[4,5-b]фураном, 2,3-дигидро-1H-циклопента[a]нафталином) через X¹ (например, связь или низший алкилен), обладают превосходной антагонистической активностью по отношению к рецептору NMDA и высокой степенью безопасности, и на основании этого разработали настоящее изобретение. Конкретно, настоящее изобретение относится к производному амина следующей формулы (I) и его соли (далее может быть указано как «соединение (I) по настоящему изобретению»). Далее, настоящее изобретение также относится к антагонисту рецептора NMDA, содержащему соединение (I) или его соль по настоящему изобретению, в частности, средству для лечения или к средству для профилактики болезни Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, ишемического инсульта, боли и так далее. В настоящем изобретении соединения следующего подпункта [2] являются предпочтительными, и соединения следующего подпункта [3] являются более предпочтительными. Соединения подпункта [4] являются наиболее предпочтительными.

[1] Циклический амин и его соль следующей формулы (I):

(где символы имеют следующие значения:

A: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместитель R⁷-R¹¹ в кольце, или -NH₂, -NH(низший алкил) или -N(низший алкил)₂;

Кольцо B: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен;

X¹: связь, низший алкилен или -L³-D-L⁴-;

L³ и L⁴: одинаковые или различные и представляют собой связь или низший алкилен;

D: 5- или 6-членный карбоцикл или гетероцикл, необязательно содержащее заместитель;

X²: -(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CO-, -CON(R¹⁴)-, -O-, -S-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)-, -CON(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)CO-, -(CR¹²R¹³)n-CON(R¹⁴)-, -CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-CO-, -O-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-O-, -S-(CR¹²R¹³)n- или -(CR¹²R¹³)n-S-;

Y¹: -OH, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃;

R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-OH;

R³-R⁶: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -OH, -NH₂, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-CO-низший алкил, -NH-CO-O-низший алкил, -N(низший алкил)-CO-O-низший алкил, -CN-, -NO₂, -CF₃, -низший алкилен-OH, -низший алкилен-атом галогена, -O-низший алкилен-OH, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-N(низший алкил)₂, -CO-NH-(низший алкил), -O-CO-N(низший алкил)₂, -O-CO-NH-(низший алкил), 5-8-членный циклический амин, -CO-5-8-членный циклический амин, -COOH, -COO-низший алкил, -COO-низший алкилен-арил, 5- или 6-членный гетероцикл, -низший алкилен-5- или 6-членный гетероцикл, арил, необязательно содержащий заместитель, или арил, необязательно содержащий -низший алкилен-заместитель;

R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-гетероарил:

R⁷ представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина;

R⁸-R¹⁴: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил;

n: целое число, равное 1, 2 или 3;

где R⁵ и R⁶, R⁴ и R⁵ или R³ и R⁴ могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -S-низший алкилен-, -низший алкилен-S-, -N(R¹⁹)-низший алкилен-, -низший алкилен-N(R¹⁹)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-O-, -O-C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-C(R¹⁷)=C(R¹⁸)-, -S-C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-S-, -N(R¹⁹)-C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-N(R¹⁹)-, -N(R¹⁹)-C(R¹⁵)=N-, -N=C(R¹⁵)-N(R¹⁹)-, -N=C(R¹⁵)-C(R¹⁶)=C(R¹⁷)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-C(R¹⁷)=N-, -C(R¹⁵)=N-C(R¹⁶)=C(R¹⁷)- или -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-N=C(R¹⁷)-; R³ и Y¹ могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O-, -низший алкилен-O- или -N(R¹⁹)-низший алкилен-O-; R¹ и Y¹ могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y¹ и ответвление на -X¹-A могут вместе образовывать -O- или -O-низший алкилен;

R¹⁵-R¹⁸: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу;

R¹⁹: атом водорода или низшая алкильная группа;

при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений).

[2] Производное циклического амина и его соль следующей формулы (II):

(где символы имеют следующие значения:

Кольцо А: 5-7-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь в кольце;

Кольцо B: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен;

X¹: связь или низший алкилен;

X²: -(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CO-, -CON(R¹⁴)-, -O-, -S-, -CO-, -N(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)-, -CON(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)CO-, -(CR¹²R¹³)n-CON(R¹⁴)-, -CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-CO-, -O-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-O-, -S-(CR¹²R¹³)n- или -(CR¹²R¹³)n-S-;

Y¹: -OH, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃;

R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена или низший алкил;

R³-R⁶: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, -O-низший алкил, -OH, -CN или -CF₃;

R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-гетероарил:

R⁸-R¹⁴: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил;

n: целое число, равное 1, 2 или 3;

при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен).

[3] Циклический амин и его соль следующей формулы (III):

(где символы имеют следующие значения:

X¹: связь или низший алкилен;

Y¹: -OH, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃;

R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена или низший алкил;

R³-R⁶: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, -O-низший алкил, -OH, -CN или -CF₃;

R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-гетероарил ;

R⁸-R¹¹: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил;

при условии, что исключен 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол).

[4] Соединение и его соль согласно [1], выбранное из 2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 2,2,6-триметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 5-бром-2,2-диметил-1-(1-метил-пиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-хлор-5-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-бром-4-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 7-бром-6-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 7-бром-4-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 4-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола, 4-фтор-6-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 7-этокси-6-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 4-фтор-6,7-диметокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 5,6-дифтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 6-циано-4-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола, 1-(2-амино-2-метилпропил)-2,2,6-триметилиндан-1-ола, 5-фтор-7,7-диметил-8-(1-метил-пиперидин-4-ил)-3,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[4,5-b]фуран-8-ола, 4-(9-фтор-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-4aH-индено[1,7-ef][1,4]диоксепин-4a-ил-1-метилпиперидина, 1-[(6'-фтор-7'-метокси-2',2'-диметил-2',3',4,5-тетрагидро-3H-спиро[фуран-2,1'-инден]-5-ил)метил]пирролидина.

ТЕХНИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ

Соединения по настоящему изобретению обладают антагонистической активностью по отношению к рецептору NMDA и могут быть использованы для лечения и профилактики болезни Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, болезни Паркинсона, ишемического инсульта, боли.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение подробно описано конкретно далее.

Если не указано иного, термин «низший», используемый в определении формул в данном описании, означает прямую или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Соответственно, «низший алкил» предпочтительно представляет собой прямую или разветвленную C_1-6 алкильную группу, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил. Из них предпочтительными являются группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода; и более предпочтительными являются метил и этил.

«Низший алкилен» включает метилен, этилен, пропилен, бутилен, а также другие разветвленные группы низшего алкилена. Предпочтительными являются группы низшего алкилена, содержащие от 1 до 3 атомов углерода; более предпочтительными являются метилен и этилен; и еще более предпочтительным является метилен.

«Атом галогена» включает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода. Из них предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома.

Термин «арил» означает от моно- до три-циклическую ароматическую углеводородную циклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода. Предпочтительно, арил включает фенил, нафтил, антрил, фенантрил. Более предпочтительными являются фенил и нафтил. Термин «-низший алкилен-арил» конкретно означает, предпочтительно, бензил или фенетил.

Термин «гетероарил» означает от моно- до три-циклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода. Предпочтительно, гетероарил представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу; более предпочтительно, пиридил, пиримидил, пиразил, тиенил, фурил, оксазолил, тиазолил; еще более предпочтительно, пиридил. Термин «-низший алкилен-гетероарил» конкретно означает, предпочтительно, пиколил.

Термин «5- или 6-членный карбоцикл» означает 5- или 6-членный циклоалкан или циклоалкен, а также бензол.

Термин «5- или 6-членный карбоцикл» включает насыщенное кольцо, конкретно такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, и конденсированное кольцо, такое как тетрагидропиридин, фуран, тиофен, пиррол, пиридин, пиразин, пиримидин, оксазол, триазол.

Термин «5-7-членный циклоалкан» включает циклопентан, циклогексан, циклогептан.

Термин «5-7-членный циклоалкен» включает циклопентен, циклогексен, циклогептен.

Термин «5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно содержащий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместитель R⁷-R¹¹ в кольце», означает ненасыщенное или насыщенное 5-8-членное циклическое аминовое кольцо, имеющее двойную связь в кольце, или бициклоамин, предпочтительно, представляет собой насыщенное 5-7-членное циклическое аминовое кольцо, более предпочтительно, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин, морфолин, пиперазин, еще более предпочтительно, пиперидин. Бициклоамин представляет собой, предпочтительно, хинуклидин, 7-азабицикло[2,2,1]гептан, 8-азабицикло[3,2,1]октан, 9-азабицикло[3,3,1]нонан, 3-азабицикло[3,2,2]нонан.

Заместитель «5- или 6-членного карбоцикла или 5- или 6-членного гетероцикла, необязательно содержащего заместитель», и для «арила, необязательно содержащего заместитель», включает атом галогена, низший алкил, низший алкенил, -O-низший алкил, -OH, -NH, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NH-CO-(низший алкил), -N(низший алкил)-CO-(низший алкил), -NHCO-(O-низший алкил), -N(низший алкил)-CO-(O-низший алкил), -CN, -NO₂, -CF₃, -низший алкилен-OH, -низший алкилен-атом галогена, -O-низший алкилен-OH, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-N(низший алкил)₂, -COOH, -CO-O-низший алкил, которыми, однако, не ограничивается настоящее изобретение.

Соединения по настоящему изобретению включают смеси различных изомеров, таких как таутомеры и оптические изомеры, а также отдельные выделенные из них изомеры.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать кислотно-аддитивные соли. В зависимости от типа заместителя в нем, соединения могут образовывать соли с основаниями. Конкретно, соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота; или кислотная аминокислота, такая как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота; а также соли с неорганическим основанием, такие как натриевая, калиевая, магниевая, кальциевая, алюминиевая; органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин; или с основной аминокислотой, такой как лизин, орнитин; и соли аммония.

Далее, соединения по настоящему изобретению включают гидраты, различные фармацевтически приемлемые сольваты и кристаллические полиморфные вещества.

Конечно, соединения по настоящему изобретению не ограничиваются соединениями, описанными в приведенных далее примерах, и включают все соединения вышеуказанной формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают пролекарства, которые метаболизируются в живых организмах c образованием соединений вышеуказанной формулы (I) или их соли. Группы для получения пролекарств соединений по настоящему изобретению описаны, например, в Prog. Med., 5:2157-2161 (1985) и Development of Medicines (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, Molecular Planning, p. 163-198.

Способы получения

Используя преимущества особенностей структур, связанных со строением скелета или видом его заместителя, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с различными известными способами получения соединений. В зависимости от типа, функциональная группа в исходных соединениях или промежуточных соединениях может быть соответствующим образом защищена, или, другими словами, может быть преобразована в защищенную группу, которая может быть легко преобразована в функциональную группу, и это может быть технически эффективно при получении соединений. После осуществления способа защитная группа необязательно может быть удалена, и таким образом могут быть получены желаемые соединения. Функциональная группа включает, например, гидроксильную группу и карбоксильную группу. Их защитные группы описаны, например, в Greene & Wuts' Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. Они могут быть соответствующим образом использованы в зависимости от условий реакции.

Типичные способы получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже.

На следующих схемах 1-6 представлены способы получения циклических кетонов, которые являются исходными соединениями для соединения (I) по настоящему изобретению. Инданон (6), который может быть исходным соединением для соединений (I) по настоящему изобретению, может быть получен в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 1. В частности, альдегид (1) подвергают реакции Кневенагеля, конкретно, альдегид (1) при нагревании подвергают взаимодействию с производным малоновой кислоты (2) в растворителе, таком как пиридин, в присутствии основания, такого как пиперидин, используемого в качестве катализатора; или его подвергают реакции Хорнера-Эммонса, конкретно, альдегид (1) подвергают взаимодействию с фосфонатом (3) в растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как NaH, при охлаждении на льду или при нагревании. Затем полученное производное коричной кислоты (4) подвергают каталитическому восстановлению, конкретно, его обрабатывают катализатором палладий на угле (далее указан как Pd-C) в растворителе, таком как EtOH, ТГФ или уксусная кислота, в атмосфере водорода или в присутствии источника водорода, такого как формиат аммония. В случае, когда соединение имеет заместитель, активный к Pd восстановлению, такой как группа бром в R³-R⁶, в качестве катализатора может быть использован катализатор на основе родий-углерод (далее указывается как Rh-C). Затем полученное производное пропионовой кислоты (5) обрабатывают в присутствии кислоты, такой как полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота (далее указана как MsOH), MsOH-P₂O₅, трифторметансульфоновая кислота (далее указана как TfOH) или серная кислота, в инертном растворителе (в зависимости от обстоятельств, кислота также может использоваться в качестве растворителя), при комнатной температуре или при нагревании; или хлорангидрид соединения (5) обрабатывают при нагревании в присутствии кислоты Льюиса, такой как AlCl₃, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или нитрометан, или в отсутствие растворителя c получением инданона (6). (На схеме R¹³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; каждый R¹⁴ и R¹⁵ представляет собой низшую алкильную группу; R¹⁶ представляет собой любой из R¹³ или R¹⁴.)

(схема 1)

Тетралон (10), который может быть исходным соединением при получении соединения (I) по настоящему изобретению, может быть получен в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 2. Альдегид (1) и производное циклопропана (7) подвергают взаимодействию в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса, такого как TiCl₄, при охлаждении или при комнатной температуре c получением хлорида (8), и каталитически восстанавливают в атмосфере водорода в присутствии катализатора, такого как Pd-C, в растворителе, таком как EtOH, ТГФ или уксусная кислота, c получением производного бутановой кислоты (9). Затем (9) подвергают циклизации способом, аналогичным описанному для реакции циклизации, показанной на схеме 1 с получением тетралона (10).

(схема 2)

Циклический кетон также может быть получен в соответствии со способом, показанным на схеме 3. Конкретно, бромид (11) циклизируют путем направленного литирования с основанием, таким как n-BuLi, литий или N,N-диизопропиламид (далее указывается как LDA) в инертном растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, при охлаждении или при комнатной температуре.

(схема 3)

Кетоны (15a) и (15b), которые являются исходными соединениями для соединения (I) по настоящему изобретению, где оба R¹ и R² представляют собой группы низшего алкила, могут быть получены в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 4. В частности, когда R¹ и R² представляют собой одинаковые группы низшего алкила, незамещенный кетон (13) взаимодействует с по меньшей мере 2 эквивалентами низшего алкилгалогенида или диалкилсульфата, в присутствии основания, такого как NaH, KN(TMS)₂, t-BuOK или KOH и, необязательно, катализатора межфазного переноса, такого как соль аммония, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или DMSO, при охлаждении или при нагревании. Когда R¹ и R² представляют собой различные низшие алкильные группы, тогда LDA используется в качестве основания, и кетон постадийно алкилируют c получением желаемого продукта. (На схеме X³ представляет собой атом галогена.)

(схема 4)

Кетон (15d), который представляет собой исходное соединение при получении соединения (I) по настоящему изобретению, где R¹ и R² оба представляют собой атомы фтора, может быть получен в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 5. В частности, кетон (13) при нагревании подвергают взаимодействию с солью N-фторпиридиния (18) в присутствии серной кислоты и диметилсульфата в растворителе, таком как MeCN, c получением кетона (15a). Соединения, где один из R¹ или R² представляет собой низшую алкильную группу, а другой представляет собой атом фтора, могут быть получены фторированием моноалкильного соединения (17) способом, аналогичным указанному на схеме 4, выше.

(схема 5)

Как указано на схеме 6, кетон (15f) может быть получен циклизацией производного карбоновой кислоты (19), заранее содержащего R¹ и R², способом циклизации, аналогичным указанному на схемах 1-3. (На схеме R¹⁷ представляет собой атом водорода или атом брома.)

(схема 6)

Ниже описаны способы получения соединений (I) по настоящему изобретению.

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Ia), где Y¹ представляет собой гидроксильную группу, может быть получено взаимодействием производного циклического кетона (15) с реактивом Гриньяра или с литийорганическим реагентом (20), полученным из соответствующего галогенида, в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или метиленхлорид, при охлаждении или при комнатной температуре, как указано на следующей схеме 7. (На схеме Z¹ представляет собой атом лития или магнийгалоген.)

(схема 7)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Ib), где Y¹ представляет собой гидроксильную группу и A представлет собой N(R²⁰)(R²¹), может быть получено взаимодействием производного циклического кетона (15) с нуклеофильным агентом, таким как реактив Гриньяра или литийорганический реагент, содержащий гидроксильную группу, защищенную соответствующей защитной группой, и затем преобразованием защищенной гидроксильной группы в аминогруппу, как показано на следующей схеме 8. Конкретно, производное циклического кетона подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра или литийорганическим реагентом (21), который имеет гидроксильную группу, защищенную соответствующей защитной группой, такой как группа трет-Bu(Me)₂Si или бензильная группа, в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или метиленхлорид, при температуре между -78°C и комнатной температурой c получением спирта (22). Когда защитная группа представляет собой силильную группу, тогда продукт обрабатывают Bu₄NF, KF или CsF в растворителе, таком как ТГФ или MeOH, при охлаждении или при нагревании; и когда защитная группа представляет собой бензильную группу, тогда продукт каталитически восстанавливают для удаления защитной группы c получением диспирта (23), и затем обрабатывают MsCl или TsCl в присутствии основания, такого как Et₃N, в растворителе, таком как метиленхлорид, c получением соединения сульфонила (24), и затем соединение дополнительно подвергают взаимодействию с амином (25) в присутствии основания, такого как (изо-Pr)₂EtN, Et₃N или K₂CO₃, в растворителе, таком как MeCN или ТГФ, или создавая избыточное количество амина (25), который сам по себе служит в качестве основания для получения амина (Ib). (На схеме G представляет собой обычно используемую защитную группу для гидроксильной группы, такую как Me₃Si, трет-Bu(Me)₂Si, Bu₃Si или бензил; R²⁰ и R²¹ одинаковые или различные, каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу; что касается N(R²⁰)R²¹, то R²⁰ и R²¹ могут быть связаны друг с другом с образованием 5-8-членного циклического амина, необязательно содержащего заместитель R⁸-R¹¹, кольцо необязательно имеет двойную связь и необязательно содержит мостиковую структуру в кольце.)

(схема 8)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Ic), где группа X¹-A представлена на указанной ниже структурной схеме, может быть получено восстановлением соединения (27), полученного из кетона (15) и амида (26), как показано на схеме 9. Конкретно, кетон (15) подвергают взаимодействию с амидом α-литиата (26), полученным с LDA в растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, при температуре между -78°C и комнатной температурой c получением (27), и фрагмент с амидной связью в полученном соединении восстанавливается LiAlH₄ или BH₃ в растворителе, таком как ТГФ, при охлаждении или при нагревании. (На схеме R²²-R²⁵ каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу; и R²²-R²⁵ могут быть соединены друг с другом с образованием низшего алкилена, необязательно содержащего гетероатом в своей цепи.)

(схема 9)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Id), где Y¹ представляет собой гидроксильную группу и X¹-A представляет собой группу следующей структурной формулы, может быть получено в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 10. Конкретно, кетон (15) взаимодействует с α-литиат сложным эфиром (28), полученным из соответствующего сложного эфира с помощью LDA, при температуре между -78°C и значением комнатной температуры c получением сложного эфира (29), затем обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как LiAlH₄, iBu₂AlH или LiBH₄ в растворителе, таком как ТГФ или MeOH, при охлаждении на льду или при комнатной температуре c получением спирта (30); затем аналогичным способом, показанным выше на схеме 8, гидроксильную группу в полученном продукте преобразуют в аминогруппу c получением амина (Id). (На схеме R²⁶ и R²⁷ одинаковые или различные, каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; и R²⁶ и R²⁷ могут быть соединены друг с другом с образованием низшего алкилена, необязательно содержащего гетероатом в цепи.)

(схема 10)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Ie), где Y¹ представляет собой гидроксильную группу и X¹-A представляет собой группу следующей структурной формулы, может быть получено в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 11. В частности, кетон (15) подвергают взаимодействию с дилитио-оксимом (32), полученным из оксима и н-BuLi, в растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, при температуре между -78°C и комнатной температурой c получением оксима (33); затем подвергают взаимодействию с P₂O₅ в растворителе, таком как хлороформ или метиленхлорид, при охлаждении, или подвергают взаимодействию с сульфонилирующим агентом, таким как MsCl c получением дигидроизоксазола (34). Затем подвергают взаимодействию с реагентом алкиллития (35) в присутствии BF₃·Et₂O или CeCl₃ в растворителе, таком как ТГФ, метиленхлорид или толуол, при температуре между -78°C и комнатной температурой c получением оксазолидина (36); и подвергают восстановлению с помощью LiAlH₄ в ТГФ при комнатной температуре, или восстанавливают обычно используемым способом каталитического восстановления c получением амина (1e). (На схеме каждый R²⁸ и R²⁹ представляет собой низшую алкильную группу.)

(схема 11)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (If) или (Ig), где кольцо A представляет собой пиперидиновое кольцо, кольцо B представляет собой бензольное кольцо, Y¹ представляет собой гидроксильную группу, X¹ представляет собой связь и X² представляет собой метиленовую группу, или соединение (Ih), где кольцо A представляет собой тетрагидропиридиновое кольцо, может быть получено восстановлением соответствующего соединения пиридина, как показано на следующей схеме 12. Конкретно, бензилбромид (37) и ацилпиридин (38) подвергают взаимодействию в присутствии основания, такого как LDA, в растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, при охлаждении или при комнатной температуре c получением соединения (39); циклизуют с основанием, таким как LDA, в растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, при охлаждении или при комнатной температуре, или циклизуют при нагревании в присутствии основания, такого как Na₂CO₃, c Pd катализатором, таким как Pd(OAc)₂, лиганда, такого как трициклогексилфосфин, и спирта, такого как н-гексанол, в растворителе, таком как ДМФ, c получением циклизованного соединения (40); и восстанавливают Rh-C в атмосфере водорода при нормальном давлении или повышенном давлении c получением пиперидина (If). Соединение (40) может быть подвергнуто взаимодействию с алкилгалогенидом в растворителе или в отсутствие растворителя при комнатной температуре или при нагревании c получением соли аммония (41); затем обработан восстанавливающим агентом, таким как NaBH₄, в растворителе, таком как MeOH, при охлаждении на льду или при комнатной температуре, c получением тетрагидропиридина (Ih). Далее, соединение (Ih) может быть обработано в атмосфере водорода в присутствии Pd-C в растворителе, таком как EtOH, при комнатной температуре; или соединение (41) может быть подвергнуто прямому восстановлению с оксидом платины в растворителе, таком как EtOH, в атмосфере водорода при нормальном давлении или повышенном давлении c получением пиперидина (Ig).

(схема 12)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Ii), (Ij) или (Ik), где кольцо A представляет собой незамещенное пиперидиновое кольцо или тетрагидропиридиновое кольцо, X¹ представляет собой метиленовую группу, необязательно замещенную низшей алкильной группой, и Y¹ представляет собой гидроксильную группу, может быть получено в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 13. В частности, алкил-замещенный пиридин (42) металлируют с помощью основания, такого как н-BuLi или KN(изо-Pr)₂; затем подвергают взаимодействию с кетоном (15) в растворителе, таком как ТГФ, при охлаждении или при комнатной температуре c получением пиридина (43); восстанавливают различными способами, например, как показано на схеме 12, c получением пиперидина (Ii) или (Ij) или тетрагидропиридина (Ik) (на схеме, R¹⁷ и R¹⁸ одинаковые или различные, каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; и R¹⁷ и R¹⁸ могут образовывать низший алкилен, необязательно содержащий гетероатом в своей цепи).

(схема 13)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Im), (In), (Io) или (Ip), где кольцо B представляет собой бензольное кольцо, X² представляет собой -CO-, -CH(OH)-, -CH(Cl)- или -CH₂-, и Y¹ представляет собой гидроксильную группу, может быть получено в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 14. В частности, кетон (45) и гидразид (46) подвергают взаимодействию при нагревании в растворителе, таком как EtOH, изо-PrOH или уксусная кислота, необязательно в присутствии катализатора на основе кислоты, такой как уксусная кислота или серная кислота, c получением гидразида (47). Затем проводят взаимодействие с PhI(OAc)₂ или Pb(OAc)₄ в инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, ТГФ или толуол, при комнатной температуре или при нагревании c получением дикетона (48), и затем циклизуют с основанием, таким как трет-BuOK, NaOEt, DBU, KN(TMS)₂ или LDA в растворителе, таком как ТГФ, 1,2-дихлорэтан, толуол или EtOH, при температуре между -78°C и повышенной температурой c получением циклического кетона (Im). Его восстанавливают восстанавливающим агентом, таким как LiAlH₄, NaBH₄ или (изо-Bu)₂AlH, в растворителе, таком как ТГФ, MeOH или EtOH, при температуре между -78°C и комнатной температурой c получением спирта (In). (In) может быть галогенирован галогенирующим агентом, таким как SOCl₂, в растворителе, таком как MeCN, при охлаждении или при комнатной температуре c получением галогенида (Io). Галогенид (Io) может быть восстановлен в кислой среде растворителем уксусной кислоты, используя Zn (порошок) при нагревании, или каталитически восстановлен в атмосфере водорода в присутствии катализатора, такого как Pd-C или Ni Ренея, c получением восстановленного продукта (Ip).

(Схема 14)

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение (Iq)-(Is), где Y¹ образует кислородсодержащее 5-7-членное кольцо вместе с R³, или любым из R¹ или R², или ответвление на -X'-A, может быть получено в соответствии со способом, показанным на следующей схеме 15. В частности, диол (49), (50) или (51) обрабатывают в присутствии концентрированной серной кислоты, хлористоводородной кислоты или MsOH в растворителе, таком как MeOH, 1,4-диоксан или вода, при комнатной температуре или при нагревании c получением желаемого соединения. (На схеме X⁴ представляет собой низший алкилен, -O-низший алкилен или -N(R³⁰)-низший алкилен; X⁵ представляет собой низший алкилен; Q представляет собой гидроксильную группу, содержащую -X¹-A в виде -Q-OH.)

(схема 15)

Соединения (I) по настоящему изобретению могут быть подвергнуты преобразованию заместителей, известному любому специалисту в данной области, с получением соединений, содержащих желаемый заместитель. Типичные реакции такого преобразования описаны ниже.

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение, где заместитель R⁷ у атома азота кольца A представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, может быть получено взаимодействием соединения (I) по настоящему изобретению, где R⁷ представляет собой метильную группу или бензильную группу, с хлорформиатом в присутствии основания, такого как Et₃N, или в отсутствие основания, в растворителе, таком как толуол или метиленхлорид, при комнатной температуре или при нагревании c получением карбамата, и затем его обработкой в присутствии основания, такого как NaOH или KOH, в растворителе, таком как вода или этанол, при нагревании c получением соединения, где R⁷ представляет собой атом водорода. В случае, когда в качестве реагента используется 1-хлорэтилхлороформиат, полученный карбамат может быть нагрет в метаноле для удаления защитной группы. Соединение, где R⁷ представляет собой атом водорода, может быть подвергнуто взаимодействию с альдегидом для восстановительного аминирования в растворителе, таком как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, или катализатора на основе кислоты Льюиса, используя восстанавливающий агент, такой как NaB(OAc)₃H или NaB(CN)H₃, при охлаждении или при комнатной температуре; или алкилирован с помощью алкилгалогенида в присутствии основания, такого как K₂CO₃, в растворителе, таком как MeCN, при комнатной температуре или при нагревании c получением соединения, где R⁷ представляет собой алкильную группу.

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение, где R³ представляет собой цианогруппу и кольцо B представляет собой ароматическое кольцо, может быть получено обработкой соответствующего соединения, где R³ представляет собой атом брома, с помощью Zn(CN)₂ в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, в растворителе, таком как ДМФ или N-метилпиперидон, при нагревании.

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение, где любой из R³-R⁶ представляет собой необязательно замещенный арил, низшую алкенильную или низшую алкинильную группу, может быть получено путем реакции Сузуки или, иными словами, взаимодействием соответствующего соединения, где любой из R³-R⁶ представляет собой атом брома или атом йода, с арилбороновой кислотой, алкенилбороновой кислотой, алкинилбороновой кислотой или их боронат сложными эфирами в присутствии катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) или Pd₂(dba)₃, вместе с основанием, таким как K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, CsF или NaOEt, в растворителе, таком как ДМФ, N-метилпиперидон, DME или толуол или смеси этих растворителей с водой при нагревании.

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение, где X¹ представляет собой метиленовую группу и A представляет собой NH₂, может быть получено восстановлением соответствующего циангидрина с LiAlH₄ в растворителе, таком как ТГФ. Исходное соединение цианогидрин может быть получено взаимодействием соответствующего кетона с (TMS)CN в присутствии ZnI₂ в растворителе, таком как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан, при нагревании, или его взаимодействием с KCN или NaCN в кислой среде уксусной кислоты или серной кислоты.

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение, где Y¹ представляет собой азидогруппу, может быть получено взаимодействием соединения (I), где Y¹ представляет собой гидроксильную группу, с NaN₃ в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как хлороформ, или используя в качестве растворителя только кислоту при охлаждении или при нагревании. Соединение может быть восстановлено в атмосфере водорода в присутствии Pd-C в растворителе, таком как EtOH, или восстановлено с помощью восстанавливающего агента, такого как LiAlH₄, в растворителе, таком как ТГФ, при нагревании c получением соединения, где Y¹ представляет собой аминогруппу.

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение, где кольцо B представляет собой ароматическое кольцо и любой из R³-R⁶ представляет собой нитрогруппу, может быть получено нитрованием соответствующего соединения, где любой из R³-R⁶ представляет собой атом водорода в обычных условиях нитрования, конкретно, с дымящейся серной кислотой в уксусном ангидриде при охлаждении, или с концентрированной азотной кислотой в растворителе уксусной кислоте при охлаждении или при комнатной температуре, или с NO₂BF₄ в растворителе, таком как сульфоран или ТГФ, при низкой температуре или комнатной температуре. Соединение может быть каталитически восстановлено с помощью Pd-C c получением соответствующего анилина.

Из соединений (I) по настоящему изобретению соединение, где Y¹ представляет собой низшую алкоксигруппу, может быть получено путем обработки соответствующего соединения, где Y¹ представляет собой гидроксильную группу, в растворителе - низшем спирте в присутствии кислотного катализатора, такого как камфорсульфоновая кислота, при охлаждении или при нагревании.

Удаление защитной группы может быть достигнуто в присутствии соответствующего основания в соответствующем растворителе. Примерами основания являются NaOH, KOH, NaOMe, NaOEt. Примерами растворителя являются сложные эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диглим; спирты, такие как MeOH, EtOH, изо-PrOH; MeCN, вода; и их смеси. В зависимости от вида реакционного субстрата и условий реакции, соответственно может быть выбран растворитель. Температура реакции может изменяться в зависимости от типа исходного соединения и условий реакции, обычно находится в пределах от температуры охлаждения до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно, от около 0°C до около 100°C.

Удаление защитной группы также может быть осуществлено в присутствии катализатора на основе металла, такого как Pd-C, Pd(OH)₂ или PtO₂, в соответствующем растворителе в атмосфере водорода, но может быть осуществлено в присутствии соответствующей кислоты Льюиса в соответствующем растворителе. Примерами кислоты Льюиса являются BCl₃, BBr₃, AlCl₃, и примерами растворителя являются эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат; спирты, такие как MeOH, EtOH; MeCN; и их смеси. В зависимости от вида реакционного субстрата и условий реакции, соответственно может быть выбран растворитель. Температура реакции может изменяться в зависимости от вида исходного вещества и условий реакции, обычно находится в пределах от температуры охлаждения до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно, от около -80°C до около 30°C.

Полученные таким образом соединения (I) по настоящему изобретению могут быть выделены в виде свободных соединений или в виде их фармацевтически приемлемых солей. Соли соединений (I) по настоящему изобретению могут быть получены обработкой свободных оснований соединений (I) по настоящему изобретению для обычно используемого образования соли.

Соединения (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть выделены и очищены в виде их гидратов, сольватов или кристаллических полиморфных продуктов. Выделение и очистка могут быть достигнуты с помощью обычно используемой химической обработки, такой как экстракция, концентрирование, упаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, хроматография.

Различные изомеры могут быть выделены с помощью отбора соответствующих исходных соединений или разделения их на основании разницы между физическими или химическими свойствами изомеров. Например, оптические изомеры могут приводить к стереохимически чистым изомерам путем отбора соответствующих исходных соединений или рацемическим разделением рацемических соединений (например, преобразуя в диастереоизомерные соли с помощью обычно используемой оптически активной кислоты для оптического разделения).

Антагонистическая активность соединений по настоящему изобретению в отношении рецептора NMDA подтверждается следующими способами исследования.

1. Исследование связывания MK-801

1) Получение образцов мягких мозговых оболочек крыс

У крыс SD в возрасте 10 недель извлекали целиком головной мозг (30 голов, с помощью Nippon SLC) и из него удаляли мозжечок. К части, содержащей полушария головного мозга, добавляли 0,32 M раствор сахарозы, разрезали в миксере и гомогенизировали с помощью гомогенизатора Teflon^ТМ. Полученный гомогенат центрифугировали при 2800 оборотов в минуту и 4°C в течение 15 минут, и полученный супернатант повторно центрифугировали при 15000g и 4°C в течение 20 минут. Клеточный осадок суспендировали в 50 мМ Tris-HCL (pH 7,5), содержащем 0,08% Triton X-100, и оставляли статически на льду в течение 30 минут, потом центрифугировали при 15000g и 4°C в течение 20 минут. Клеточный осадок суспендировали в добавленном к нему 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5) и центрифугировали при 15000g и 4°C в течение 20 минут. Повторно к осадку добавляли 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5) и центрифугировали аналогичным вышеуказанным способом. Осадок суспендировали в добавленном к нему 20 мл 50 мМ Tris-HCl (pH 7,5) и гомогенизировали с помощью гомогенизатора Teflon™. Образец мембраны распределяли в небольшие пробирки и хранили в морозильной камере для глубокого замораживания (-80°C). Перед использованием образец мембраны дважды промывали пятикратным объемом относительно объема образца 5 мМ Tris-HCl (pH 7,5). Концентрацию устанавливали при 1 мг белок/мл с помощью добавленного к нему 5 мМ Tris-HCl (pH 7,5) и использовали для исследования.

2) Исследование [³H]MK-801-связывания

К раствору исследуемого соединения, растворенного в 1 мкл DMSO, добавляли 50 мкл образца мембраны крысы (1 мг белок/мл). Затем добавляли 50 мкл раствора лиганда (600 нМ глютамат, 600 нМ глицин, 8 нМ [³H] MK-801 (Perkin-Elmer), тщательно перемешивали и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 45 минут. Используя фильтр Uni Filter Plate GF/B 96 (Perkin-Elmer), предварительно покрытый 0,2% полиэтиленимином, образец мембраны собирали и фильтр тщательно промывали 5 мМ Tris-HCl (pH 7,5). К фильтру добавляли 30 мкл Microscinti 20 (Perkin-Elmer), и радиоактивность на фильтре измеряли сцинтилляционным счетчиком для микроплашек (TopCount™, Beckman). На основании ингибирования MK-801 (конечное 1 мкМ), 100%, контрольного случая с только DMSO, концентрации соединения при 50% ингибировании, подсчитывали IC₅₀. Аффинность связывания [³H]MK-801 для образца мембраны крысы получали путем исследования Scatchard и Kd=1,6 нМ. Значение Ki соединения подсчитывали согласно уравнению вычисления: Ki=IC₅₀/(1+концентрация радиолиганда (4 нМ) в исследовании)/значение Kd (1,6 нМ)).

В результате, соединения по настоящему изобретению демонстрировали хорошую аффинность к рецептору NMDA. В таблице 1 ниже показаны значения Ki аффинности к рецептору NMDA некоторых типичных соединений по настоящему изобретению.

Таблица 1СоединениеKi(мкМ)СоединениеKi(мкМ)Пример 11,4Пример 856,2Пример 60,88Пример 911,1Пример 90,93Пример 988,4Пример 150,86Пример 1012,1Пример 281,0Пример 1085,6Пример 320,44Пример 1130,9Пример 341,8Пример 1314,8Пример 361,9Пример 1395,0Пример 440,93Пример 1430,7Пример 534,1Пример 1458,4

2. Исследование внутриклеточной концентрации кальция с помощью FLIPR (флуоресцентный визуализирующий планшетный счетчик)

1) Получение нейроцитов крыс первой генерации

Анастезированных эфиром крыс Wistar (Nippon SLC), беременных в течение 19 дней, умерщвляли путем потери крови из рассечения в области груди. Рассекали брюшную полость, вынимали матку и из нее отделяли зародыш. Головной мозг отделяли целиком, затем полушарие головного мозга помещали в среду Neurobasal (Glu, Asp-free) (Gibco) и удаляли мозговую оболочку. Полушарие головного мозга центрифугировали и суспендировали в клеточно-дисперсионном растворе (0,36 мг/мл папаин, 150 Ед/мл ДНКаза I, 0,02% L-цистеин моногидрохлорид моногидрат, 0,02% бычий сывороточный альбумин, 0,5% глюкоза, Ca²⁺ Mg²⁺-свободный PBS) и обрабатывали при 37°C в течение 15 минут. Полученную суспендию центрифугировали при 400g в течение 5 минут и супернатант удаляли отсасыванием. Остаток суспендировали в культурной среде для нейроцитов (Sumitomo Bakelite) и клеточные массы удаляли фильтрованием. Подсчитывали количество живых клеток и инкубировали на 96-луночной плашке в количестве 100000 клетка/лунка (Biocoat PDL96W black/clear, Nippon Becton Dickinson) при 37°C в 5% CO₂.

2) Исследование внутриклеточной концентрации кальция с помощью FLIPR (флуоресцентный визуализирующий планшетный счетчик)

Культуру нейроцитов крыс первой генерации (DIV7-9) удаляли отсасыванием и клетки промывали один раз аналитическим буферным раствором (сбалансированный солевой раствор Хенка (Ca²⁺, Mg²⁺-свободный), 20 мМ Hepes-NaOH (pH 7,4), 1 мМ CaCl₂). Добавляли 100 мкл аналитического буферного раствора, содержащего Fluo3 (Dojin Chemical) и инкубировали в течение 1 часа (37°C, 5% CO₂). Клетки промывали три раза 100 мкл аналитического буферного раствора и затем добавляли контрольный раствор соединения, растворенного в 1 мкл DMSO, и 100 мкл аналитического буферного раствора, содержащего 2,5 мкМ (конечная концентрация) тетродоксина, и инкубировали в течение 30 минут (37°C, 5% CO₂). Интенсивность флуоресцентного излучения измеряли с интервалами в 2 секунды. Через десять секунд начинали измерение, добавляя 50 мкл раствора лиганда (сбалансированный солевой раствор Хенка (Ca²⁺, Mg²⁺-свободный), добавляли 20 мМ Hepes-NaOH (pH 7,4), 1 мМ CaCl₂, 9 мкМ NMDA, 30 мкМ глицин), содержащего контрольный раствор соединения, растворенного в 0,5 мкл DMSO, и измеряя интенсивность флуоресцентного излучения системы в течение 120 секунд от начала измерения. Данные, измеренные в течение 120 секунд (60 раз в сумме) усредняли. На основании 10 мкМ MK-801 ингибирования 100%, контрольного случая только DMSO, концентрации соединения при 50% ингибировании, подсчитывали IC₅₀.

В результате, соединения по настоящему изобретению демонстрируют хорошее антагонистическое действие в отношении рецептора NMDA.

Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента одно или несколько соединений по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, может быть получена, необязательно вместе с носителями и наполнителями, обычно используемыми в фармацевтике, и другими добавками в виде таблеток, порошков, инфинитезимальных частиц, гранул, капсул, пилюль, растворов, инъекций, суппозиторий, мазей, примочек, и вводится пациентам перорально или неперорально.

В зависимости от состояния, веса тела, возраста и пола пациента, которому вводят соединение, для человека может быть определена соответственно клиническая доза соединения по настоящему изобретению. Обычно она может находится в пределах от 0,1 до 500 мг/взрослый человек/сутки для перорального введения, и от 0,01 до 100 мг/взрослый человек/сутки для неперорального введения, и может вводится сразу вся за один раз или за несколько раз. Доза может изменяться при различных состояниях, и, в зависимости от обстоятельств, может быть меньше, чем вышеуказанный предел дозы.

Твердая композиция для перорального введения соединения по настоящему изобретению может представлять собой таблетки, порошки или гранулы. В твердых композициях, одно или несколько активных веществ могут быть смешаны с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, магний метасиликат алюминат. В соответствии с обычным способом, композиция может содержать любую другую добавку, чем такой инертный разбавитель, например смазывающее вещество, такое как силикат магния, дезинтегратор, такой как кальций целлюлоза гликолят, стабилизатор, такой как лактоза, солюбилизатор или ускоритель растворения, такой как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота. Таблетки и пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой, устойчивой к действию желудочного сока, или кишечнорастворимой пленкой.

Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп и эликсир и содержит обычный инертный разбавитель, такой как чистая вода, этиловый спирт. Композиция может содержать любую другую добавку, чем такой инертный разбавитель, например, вспомогательный агент, такой как солюбилизатор, ускоритель растворения, смачивающий агент, суспендирующий агент, а также подсластитель, ароматизатор, отдушку и консервант. Инъекция для неперорального введения включает стерильный раствор на водной основе или безводный раствор, суспензию и эмульсию. Разбавитель для водного раствора и суспензии включает, например, дистиллированную воду для инъекции и физиологический солевой раствор. Разбавитель для безводного раствора и суспензии включает, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такой как этиловый спирт, Polysorbate 80 (товарный знак).

Композиция может дополнительно содержать любую другую добавку, такую как добавку для придания изотоничности, консервант, смачивающий агент, эмульсификатор, дисперсант, стабилизатор, солюбилизатор, ускоритель растворения. Они могут быть стерилизованы фильтрованием с помощью улавливающего бактерии фильтра, или путем добавления гермицида, или облучения светом. В зависимости от обстоятельств, может быть получена стерильная твердая композиция, и она перед применением может быть растворена в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции c получением желаемой жидкой композиции.

ПРИМЕРЫ

Соединения по настоящему изобретению описаны с отсылкой к следующим примерам. Исходные соединения для соединений по настоящему изобретению включают новые соединения, и их получение проиллюстрировано в виде ссылочных примеров далее.

Ссылочный пример 1:

3-(3-Бром-4-фторфенил)пропионовая кислота:

К пиридиновому раствору (250 мл) 3-бром-4-фторбензальдегида (20 г) и малоновой кислоты (51 г) добавляли пиперидин (1 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и нейтрализовали добавлением раствора 1н. соляной кислоты при перемешивании. Выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием и полученную (2E)-3-(3-бром-4-фторфенил)акриловую кислоту растворяли в ТГФ (200 мл) с последующим перемешиванием с 5% Rh-C (3 г) в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 часов. Нерастворяющийся продукт удаляли фильтрованием и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (15 г) ссылочного примера 1.

В ссылочном примере 2 соединение, показанное в таблице 2, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 1.

Ссылочный пример 3:

3-(2-Фтор-5-метилфенил)пропионовая кислота:

К пиридиновому раствору (50 мл) 2-фтор-5-метилбензальдегида (4,2 г) и малоновой кислоты (16 г) добавляли пиперидин (0,3 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и нейтрализовали добавлением раствора 1н. соляной кислоты при перемешивании. Выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием и полученную (2E)-3-(2-фтор-5-метилфенил)акриловую кислоту растворяли в смешанном растворителе (70 мл) ТГФ и EtOH, затем перемешивали с 10% Pd-C (0,5 г) в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 часов. Нерастворяющийся продукт удаляли фильтрованием и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (5,1 г) ссылочного примера 3.

В ссылочных примерах 4-7 соединения, показанные в таблице 2, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3.

Ссылочный пример 8:

3-(4-Бром-2-фтор-5-метилфенил)пропионовая кислота:

Соединение (3,0 г) ссылочного примера 3 растворяли в смешанном растворителе трифторуксусной кислоты (15 мл) и концентрированной серной кислоты (3 мл) и постепенно при комнатной температуре добавляли N-бромсукцинамид (далее указан как NBS) (3,5 г) с последующим перемешиванием в течение 1 часа при той же температуре. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, затем экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (3,7 г) ссылочного примера 8.

В ссылочных примерах 9-12 соединения, показанные в таблице 2, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 8.

Ссылочный пример 13:

Метил 3-(3,4,5-трифторфенил)-2,2-диметилпропионат:

К раствору изо-Pr₂NH (25 мл) в ТГФ (200 мл) при -20°C добавляли раствор 1,6 M н-BuLi/гексан (100 мл), затем перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Охлаждали до -78°C, потом добавляли метил 3-(3,4,5-трифторфенил)пропионат (24 г) и затем еще перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли MeI (10 мл) и затем еще перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор нагревали до 0°C, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и затем экстрагировали диэтиловым эфиром, и затем промывали 1н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом натрия растворитель упаривали при пониженном давлении с получением метил 3-(3,4,5-трифторфенил)-2-метилпропионата.

Далее, к LAD, который получали аналогичным образом из изо-Pr₂NH (25 мл), добавляли при -78°C полученный выше метил 3-(3,4,5-трифторфенил)-2-метилпропионат и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Потом добавляли MeI (10 мл) и дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор нагревали до 0°C, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром. Промывали 1н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (21 г) ссылочного примера 13.

Ссылочный пример 14:

6,7-Дихлориндан-1-он:

3-(3,4-Дихлорфенил)пропионовую кислоту (500 мг) перемешивали в TfOH (1,5 мл) в атмосфере аргона при 100°C в течение 24 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1) с получением 5,6-дихлориндан-1-она (115 мг) и соединения ссылочного примера 14 (44 мг).

В ссылочных примерах 15-22, соединения, показанные в таблице 2 и 3, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 14.

Ссылочный пример 23:

4-Бром-6-фтор-7-метокси-1-инданон:

Соединение (20 г) ссылочного примера 9 растворяли в TfOH (200 мл) и перемешивали в атмосфере аргона при 50°C в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и при перемешивании и охлаждении на льду нейтрализовали насыщенным водным раствором аммиака. Выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением соединения (13 г) ссылочного примера 23 в виде коричневого твердого вещества.

В ссылочных примерах 24-25 соединения, показанные в таблицах 2 и 3, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 14.

В ссылочном примере 26 соединение, показанное в таблице 3, получали из соединения, полученного в ссылочном примере 13 и показанного в таблице 2, способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 14.

Ссылочный пример 27:

6-Фтор-2,2-диметилиндан-1-он:

К раствору 6-фториндан-1-она (388 мг) в ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли MeI (0,354 мл) и 55%-ный NaH в масле (248 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом натрия. Далее растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 10/1) с получением соединения (241 мг) ссылочного примера 27.

В ссылочных примерах 28-55 соединения, показанные в таблицах 3-5, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27.

Ссылочный пример 56 и ссылочный пример 57:

7-Хлор-6-фтор-2,2-диметилиндан-1-он и 5-хлор-6-фтор-2,2-диметилиндан-1-он:

3-(3-Хлор-4-фторфенил)пропионовую кислоту (9,8 г) растворяли в TfOH (40 мл) и перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 24 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, экстрагировали диэтиловым эфиром и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 10/1-3/1) с получением смеси (7,2 г) 5-хлор-6-фториндан-1-она и 7-хлор-6-фториндан-1-она. Потом продукт растворяли в ТГФ (200 мл), добавляли MeI (6,1 мл) и при перемешивании при комнатной температуре постепенно добавляли 55%-ный NaH в масле (4,3 г) в течение 30 минут. После прекращения выделения тепла к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали диэтиловым эфиром и промывали насыщенным солевым раствором. Продукт сушили над безводным сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 30/1-10) с получением соединения (0,85 г) ссылочного примера 56 и соединения (5,9 г) ссылочного примера 57.

В ссылочных примерах 58-61 соединения, показанные в таблице 5, получали способом, аналогичным описанному в ссылочных примерах 56 и 57.

Ссылочный пример 62:

4,6,7-Трибром-2,2-диметилиндан-1-он:

6-Бром-2,2-диметилиндан-1-он (600 мг) растворяли в смешанном растворе трифторуксусной кислоты (5 мл) и концентрированной серной кислоты (4 мл) и при комнатной температуре добавляли NBS (1,34 г), затем перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и нейтрализовали насыщенным водным раствором аммиака. Выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием с получением соединения (1,1 г) ссылочного примера 62.

В ссылочном примере 63 соединение, показанное в таблице 5, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 62.

Ссылочный пример 64:

6-Фтор-7-метокси-2,2-диметилиндан-1-он:

К раствору соединения (15 г) ссылочного примера 53 в EtOH (300 мл) добавляли изо-Pr₂NEt (8,9 мл) и 10% Pd-C (1 г) и перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворяющийся продукт удаляли фильтрованием, растворитель упаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду, затем экстрагировали диэтиловым эфиром и промывали насыщенным солевым раствором. Продукт сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (1,1 г) ссылочного примера 64.

В ссылочных примерах 65 и 66 соединения, показанные в таблице 6, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 64.

Ссылочный пример 67:

7-Фтор-3,3-диметилхинолин-2,4(1H,3H)-дион:

К MsOH (100 мл) добавляли P₂O₅ (10 г) и перемешивали при 80°C в течение 30 минут. Добавляли 3-[(3-фторфенил)амино]-2,2-диметил-3-оксопропионовую кислоту (8 г) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду со льдом и добавляли при перемешивании насыщенный водный раствор аммиака, делая его таким образом основным. Выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением соединения (6 г) ссылочного примера 67.

Ссылочный пример 68:

Этил 4-(1-гидрокси-2,2,6-триметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат:

К толуольному (50 мл) раствору обессоленного продукта (1,5 г) соединения примера 6 добавляли Et₃N (7 мл) и этилхлороформиат (4 мл), затем перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость с помощью смеси этилацетат/вода и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1) с получением соединения (1,04 г) ссылочного примера 68.

В ссылочных примерах 69 и 70 соединения, показанные в таблице 6, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 68. В ссылочном примере 71 соединение, показанное в таблице 6, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27. В ссылочном примере 72 соединение, показанное в таблице 7, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 68.

Ссылочный пример 73:

4-(2-Фтор-5-метокси)бутановая кислота:

К 1,2-дихлорэтановому (50 мл) раствору TiCl₄ (2,06 мл) при комнатной температуре добавляли 2-фтор-5-метоксибензальдегид (2,5 г) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Охлаждали до -78°C, затем добавляли 1-этокси-1-[(триметилсилил)окси]циклопропан (3,76 мл) и при перемешивании нагревали до 0°C в течение 3,5 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, экстрагировали хлороформом, промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное масло желтого цвета растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли 10% Pd-C (450 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при нормальном давлении в течении 2 часов. Нерастворяющийся продукт удаляли фильтрованием, используя Целит, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением желтого масла. Затем продукт растворяли в EtOH (50 мл) и добавляли 1н. водный раствор NaOH (17,5 мл) c последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционный раствор подкисляли разбавленной соляной кислотой, потом экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (3,45 г) ссылочного примера 73 в виде коричневого твердого вещества.

В ссылочном примере 74 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 23; в ссылочном примере 75 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27; в ссылочном примере 76 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3; в ссылочном примере 77 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 14; в ссылочном примере 78 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27; в ссылочном примере 79 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 23; в ссылочном примере 80 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27; в ссылочном примере 81 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 117, получали соединения, показанные в таблице 7.

Ссылочный пример 82:

6-Бром-2,2-диметил-7-метоксииндан-1-он:

К раствору соединения (989 мг) ссылочного примера 81 и MeI (1,09 мл) в ТГФ при комнатной температуре добавляли 55%-ный NaH в масле (760 мг) и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим разделением жидкость-жидкость с помощью смешанного растворителя (3/1) этилацетата и ТГФ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; гексан/этилацетат = 6/1) с получением 6-бром-2,2-диметил-7-гидроксииндан-1-она (1,1 г). Затем к раствору в ДМФ добавляли MeI (0,298 мл) и K₂CO₃ (1,81 г) в указанном порядке и перемешивали при 60°C в течение 24 часов. После завершения реакции добавляли воду с последующим разделением жидкость-жидкость с помощью этилацетата. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 9/ 1 до 4/1) с получением соединения (644 мг) ссылочного примера 82 в виде бесцветного порошкообразного твердого вещества.

Ссылочный пример 83:

6-Фтор-7-гидрокси-2,2-диметилиндан-1-он:

К метиленхлоридному раствору соединения (8,10 г) ссылочного примера 64 при охлаждении на льду постепенно по каплям добавляли 1M раствор BBr₃/метиленхлорид (60 мл). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали метиленхлоридом. Промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (7,86 г) ссылочного примера 83 в виде коричневого твердого вещества.

Ссылочный пример 84:

7-Этокси-6-фтор-2,2-диметилиндан-1-он:

К раствору соединения (4,0 г) ссылочного примера 83 и K₂CO₃ (8,54 г) в ДМФ добавляли при комнатной температуре EtI (5,0 мл) и перемешивали в течение ночи при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (4,47 г) ссылочного примера 84 в виде коричневого масла.

В ссылочном примере 83 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3; в ссылочном примере 86 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 96; в ссылочном примере 87 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 23 и затем способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27; в ссылочном примере 88 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3; в ссылочном примере 89 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 67; в ссылочном примере 90 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27; в ссылочном примере 91 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3, получали соединения, показанные в таблицах 7 и 8.

Ссылочный пример 92:

4-Фтор-6-гидрокси-2,2,7-триметилиндан-1-он:

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 14, получали соединение (442 мг) ссылочного примера 92 и смесь (239 мг) 4-фтор-6-гидрокси-2,2,5-триметилиндан-1-она и 4-фтор-6-гидрокси-2,2-диметилиндан-1-она, каждый в виде коричневого твердого вещества, из соединения ссылочного примера 91.

В ссылочном примере 93 соединение, показанное в таблице 8, получали из соединения ссылочного примера 92 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27.

Ссылочный пример 94:

1-(4-Фтор-2-гидроксифенил)-2-метилпропан-1-он:

Смесь AlCl₃ (150 г) и NaCl (150 г) плавили при 160°C при перемешивании. При той же температуре добавляли 3-фторфенил 2-метилпропаноат (50 г) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Реакционную жидкость охлаждали, потом при охлаждении на льду постепенно добавляли воду для разложения AlCl₃. Затем добавляли концентрированную соляную кислоту с последующим нагреванием и перемешиванием для растворения массы. Когда масса становилась суспендированной, ее охлаждали и экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (49 г) ссылочного примера 94 в виде коричневого масла.

Ссылочный пример 95:

1-(3,5-Дибром-4-фтор-2-гидроксифенил)-2-метилпропан-1-он:

К смешанному раствору соединения (49 г) ссылочного примера 94 в трифторуксусной кислоте (200 мл) и концентрированной серной кислоте (40 мл) при -10°C в течение 1 часа добавляли NBS (115 г). Затем перемешивали при температуре от -10°C до 0°C в течение 1 часа и реакционный раствор выливали в ледяную воду с последующим экстрагированием диэтиловым эфиром. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток подвергали разделению жидкость-жидкость насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и диэтиловым эфиром и органический слой промывали несколько раз 5%-ным водным раствором тиосульфата натрия. Дополнительно промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением коричневого масла. После выдерживания его в таком виде, как оно есть, наблюдали частичную кристаллизацию. Закристаллизовавшуюся часть собирали фильтрованием с получением соединения (91 г) ссылочного примера 95 в виде коричневых кристаллов.

Ссылочный пример 96:

N'-[1-(3,5-дибром-4-фтор-2-гидроксифенил)-2-метилпропилиден]-1-метилпиперидин-4-карбогидразид ацетат:

К изо-PrOH-му раствору соединения (34 г) ссылочного примера 95 и 1-метилпиперидин-4-карбогидразида (20 г) добавляли уксусную кислоту (7,3 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 5 часов. После того как нерастворившийся продукт выпадал в осадок, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и продукт собирали фильтрованием и промывали изо-PrOH с получением соединения (40 г) ссылочного примера 96 в виде кристаллического вещества.

Ссылочный пример 97:

3,4-Дифтор-5-метоксибензальдегид:

К раствору в диэтиловом эфире 5-бром-1,2-дифтор-3-метоксибензола (497 мг) в атмосфере аргона при -70°C добавляли раствор 1,58 M н-BuLi/гексан (1,4 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Добавляли ДМФ (0,259 мл), затем перемешивали в течение 30 минут. После завершения реакции добавляли воду, затем экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (317 мг) ссылочного примера 97.

В ссылочном примере 98, соединение в таблице 8 получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 84.

Ссылочный пример 99:

1-(2-Фтор-6-метоксифенил)-2-метилпропан-1-ол:

К раствору 3-фторанизола (28 г) и N,N,N',N',N"-пентаметилдиэтилентриамина (48 мл) в ТГФ в атмосфере аргона при -78°C постепенно добавляли раствор 1,58 M н-BuLi/гексан (152 мл), затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Постепенно добавляли изобутилальдегид (22 мл) и дополнительно перемешивали в течение 15 минут. Постепенно нагревали до комнатной температуры, потом добавляли воду и экстрагировали диизопропиловым эфиром. Промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (47 г) ссылочного примера 99 в виде масла.

В ссылочном примере 100 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27; в ссылочном примере 101 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 1; в ссылочном примере 102 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 23; в ссылочном примере 103 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27; в ссылочном примере 104 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3, получали соединения, показанные в таблице 9.

Ссылочный пример 105:

4-Бром-5,5-дифтор-7-метоксииндан-1-он:

Раствор в смеси трифторуксусная кислота/концентрированная серная кислота (5/1) соединения (4,4 г) ссылочного примера 104 охлаждали до 0°C и по отдельности добавляли разделенный на 10 частей NBS (3,8 г) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 3-(2-бром-3,4-дифтор-5-метоксифенил)пропионовой кислоты в виде сырого продукта. Затем растворяли в TfOH (8,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 4/1) с получением соединения (2,84 г) ссылочного примера 105.

Ссылочный пример 106:

5,5-Дифтор-7-метокси-2,2-диметилиндан-1-он:

К раствору соединения (2,8 г) ссылочного примера 105 и MeI (1,4 мл) в ТГФ при комнатной температуре добавляли 55%-ный NaH в масле (978 мг), затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 4-бром-5,5-дифтор-7-метокси-2,2-диметилиндан-1-она в виде сырого продукта. Затем продукт растворяли в EtOH, добавляли 10% Pd-C и перемешивали в атмосфере водорода (1 атмосфера) при комнатной температуре в течение 20 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 9/1) с получением соединения (550 мг) ссылочного примера 106 в виде бесцветного масла.

Ссылочный пример 107:

5,6-Дифториндан-1-ол:

К раствору MeOH 5,6-дифториндан-1-она (3,44 г) при охлаждении на льду добавляли NaBH₄ (774 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли ацетон, потом растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали разделению жидкость-жидкость с помощью насыщенного хлорида аммония и этилацетата. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (4,29 г) ссылочного примера 107 в виде масла.

Ссылочный пример 108:

5,6-Дифтор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси} индан:

К раствору соединения (4,29 г) ссылочного примера 107 в ДМФ при охлаждении на льду добавляли 55%-ный NaH в масле (1,31 г) и 1-(хлорметокси)-2-(триметилсилил)этан (5,0 г) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 20/1) с получением соединения (4,25 г) ссылочного примера 108 в виде масла.

Ссылочный пример 110:

5,6-Дифтор-7-гидроксиметил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}индан:

К раствору соединения (1,46 г) ссылочного примера 107 в ТГФ в атмосфере аргона при -78°C добавляли 1,58 M раствор н-BuLi/гексан (3,6 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Добавляли ДМФ (0,49 мл) при той же температуре и постепенно нагревали до комнатной температуры, потом подвергали разделению жидкость-жидкость насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Продукт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 4/1) с получением 5,6-дифтор-7-формил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}индана (1,31 г) в виде масла. К раствору продукта в MeOH при охлаждении на льду добавляли NaBH₄ (227 мг) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли ацетон, потом растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали разделению жидкость-жидкость насыщенным хлоридом аммония и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (929 мг) ссылочного примера 110 в виде масла.

Ссылочный пример 111:

5,6-Дифтор-7-метоксиметил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}индан:

К раствору соединения (929 мг) ссылочного примера 110 и MeI (0,21 мл) в ТГФ при охлаждении на льду добавляли 55%-ный NaH в масле (147 мг), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Продукт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 20/1) с получением соединения (905 мг) ссылочного примера 111 в виде масла.

Ссылочный пример 112:

5,6-Дифтор-7-метоксиметилиндан-1-ол:

К раствору соединения (899 мг) ссылочного примера 111 в ДМФ добавляли CsF (1,59 г), затем перемешивали в течение ночи при нагревании при 130°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и перемешивали, и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1) с получением соединения (479 мг) ссылочного примера 112 в виде масла.

Ссылочный пример 113:

5,6-Дифтор-7-метоксиметилиндан-1-он:

Соединение (479 мг) ссылочного примера 112, N-метилморфолин (393 мг) и Pr₄N⁺RuO₄ ^-(V (79 мг) добавляли к смешанному 1/1 растворителю, состоящему из MeCN и метиленхлорида, затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 2/1) с получением соединения (450 мг) ссылочного примера 113 в виде масла.

В ссылочном примере 114 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27; в ссылочном примере 115 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 8, но из соединения ссылочного примера 71, получали соединения, показанные в таблице 9.

Ссылочный пример 116:

1-(2-Фтор-6-гидроксифенил)-2-метилпропан-1-он:

К раствору в 1M BBr₃/метиленхлорид (250 мл) в атмосфере аргона при -78°C добавляли раствор соединения (43 г) ссылочного примера 99 в метиленхлориде, перемешивали в течение 1 часа при температуре в интервале от указанной температуры и -40°C, потом постепенно нагревали до 0°C. Для разделения жидкость-жидкость добавляли воду и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Продукт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (38 г) ссылочного примера 116 в виде масла.

Ссылочный пример 117:

1-(3-Бром-6-фтор-2-гидроксифенил)-2-метилпропан-1-он:

К раствору трет-BuNH₂ (51 г) в толуоле в атмосфере аргона при -30°C постепенно по каплям добавляли бром (60 г). Продукт перемешивали в течение 30 минут при той же температуре, затем охлаждали до -78°C и постепенно добавляли метиленхлоридный раствор соединения (70 г) ссылочного примера 116. Полученную смесь затем перемешивали в течение 1 часа при той же температуре, потом постепенно нагревали до 0°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (88 г) ссылочного примера 117 в виде масла.

Ссылочный пример 118:

N'-[1-(3-бром-6-фтор-2-гидроксифенил)-2-метилпропилиден]-хинуклидин-3-карбогидразид:

Смесь гидрохлорида метил хинуклидин-3-карбоксилата (1,0 г) и моногидрата гидразина (3,0 мл) перемешивали в течение 2 часов при нагревании при 100°C. В процессе нагревания смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в изо-PrOH. Добавляли соединение (2,7 г) ссылочного примера 117 и уксусную кислоту (0,596 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение 7 часов. После завершения реакции растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток подвергали разделению жидкость-жидкость 0,5н. соляной кислотой и диизопропиловым эфиром. Водный слой повторно промывали диизопропиловым эфиром, затем нейтрализовали гидрокарбонатом натрия и экстрагировали три раза хлороформом. Слой с хлороформом сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (710 мг) ссылочного примера 118 в виде бесцветного аморфного вещества.

Ссылочный пример 119:

1-(2-Фтор-6-метоксифенил)-2-метилпропан-1-он:

К раствору соединения (47 г) ссылочного примера 99 и Et₃N (152 мл) в DMSO при охлаждении на льду постепенно добавляли SO₃·пиридин (139 г), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали диизопропиловым эфиром, промывали разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (43 г) ссылочного примера 119 в виде масла.

Ссылочный пример 120:

6-Фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-триметилсилоксаилиндан-1-карбонитрил:

К раствору соединения (485 мг) ссылочного примера 64 и ZnI₂ (37 мг) в 1,2-дихлорэтане при комнатной температуре добавляли (TMS)CN (930 мг), затем перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (710 мг) ссылочного примера 120.

Ссылочный пример 121:

Метил (6-фтор-1-гидрокси-7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-инден)ацетат:

К раствору изо-Pr₂NH (6,4 мл) в ТГФ в атмосфере аргона при -78°C добавляли раствор 2,67 M н-BuLi/гексан (17 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Добавляли метилацетат (3,6 мл) и дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли раствор соединения (1,9 г) ссылочного примера 64 в ТГФ и перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (2,8 г) ссылочного примера 121.

Ссылочный пример 122:

6-Фтор-1-(3-гидроксиэтил)-7-метокси-2,2-диметилиндан-1-ол:

К суспензии LiAlH₄ (202 мг) в ТГФ добавляли раствор соединения (1,0 г) ссылочного примера 121 в ТГФ с последующим нагреванием c обратным холодильником при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор охлаждали, разбавляли ТГФ, добавляли воду (0,8 мл) и 15%-ный водный раствор NaOH (0,2 мл) и перемешивали, нерастворяющийся продукт удаляли фильтрованием, используя Целит. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1-3/1) с получением соединения (366 мг) ссылочного примера 122.

Ссылочный пример 123:

Оксим 1-(1-гидрокси-2,2,6-триметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)ацетона:

К раствору оксима ацетона (3,94 г) в ТГФ в атмосфере аргона при 0°C добавляли раствор 1,58 M н-BuLi/гексан (86 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. Затем добавляли 2,2,6-триметилиндан-1-он (7,83 г) и дополнительно перемешивали в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Продукт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (12 г) ссылочного примера 123.

Ссылочный пример 124:

2,2,3',6-Тетраметил-2,3-дигидро-4'H-спиро[инден-1,5'-изоксазол]:

К раствору соединения (12 г) ссылочного примера 123 в хлороформе при охлаждении на льду постепенно добавляли P₂O₅ (60 г) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 10/1-4/1) с получением соединения (5,7 г) ссылочного примера 124:

Ссылочный пример 125:

2,2,3',6-Тетраметил-2,3-дигидро-4'H-спиро[инден-1,5'-оксазолидин]:

К раствору соединения (1,15 г) ссылочного примера 124 в метиленхлориде в атмосфере аргона при -78°C добавляли BF₃·Et₂O (0,76 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. Затем добавляли раствор 0,98 M MeLi/диэтиловый эфир (6,12 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Продукт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/этилацетат = 2/1) с получением соединения (421 мг) ссылочного примера 125.

Ссылочный пример 126:

6-Фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(3-{[(трет-бутил)-диметилсилил]окси}пропил)индан-1-ол:

К суспензии Mg (350 мг) в ТГФ в атмосфере аргона по каплям добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (3,3 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли раствор соединения (1,0 г) ссылочного примера 64 в ТГФ, затем перемешивали при нагревании при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 10/1) с получением соединения (865 мг) ссылочного примера 126.

Ссылочный пример 127:

6-Фтор-1-(3-гидроксипропил)-7-метокси-2,2-диметилиндан-1-ол:

К раствору соединения (827 мг) ссылочного примера 126 в ТГФ добавляли 1M раствор н-Bu₄NF/ТГФ (4,4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1-1/1) с получением соединения (384 мг) ссылочного примера 127 в виде масла.

Ссылочный пример 128:

6-Фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(пиридин-2-илметил)индан-1-ол:

К раствору изо-Pr₂NH (0,61 мл) в ТГФ в атмосфере аргона при -78°C добавляли раствор 2,67 M н-BuLi/гексан с последующим перемешиванием в течение 30 минут при той же температуре. К реакционной смеси добавляли 2-пиколин (0,43 мл), потом нагревали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К реакционной смеси дополнительно добавляли раствор соединения (460 мг) ссылочного примера 64 в ТГФ с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1) с получением соединения (525 мг) ссылочного примера 128 в виде масла.

Ссылочный пример 129:

4-Фтор-6,7-дигидрокси-2,2-диметилиндан-1-он:

К раствору соединения (1,3 г) ссылочного примера 90 в 1,2-дихлорэтане при охлаждении на льду добавляли раствор 1M BBr₃/метиленхлорид (17 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = от 5/1 до 1/1) с получением соединения (735 мг) ссылочного примера 129.

Ссылочный пример 130:

5-Фтор-7,7-диметил-6,7-дигидро-8H-индано[4,5-d][1,3]-иоксол-8-он:

К раствору соединения (200 мг) ссылочного примера 129 в ДМФ добавляли KF (276 мг) и дибромметан (0,074 мл), затем перемешивали при нагревании при 100°C в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, потом подвергали разделению жидкость-жидкость этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/1) с получением соединения (40 мг) ссылочного примера 130.

Ссылочный пример 131:

6-Фтор-8,8-диметил-2,3,7,8-тетрагидро-9H-индено[4,5-b][1,4]диоксин-9-он:

Раствор соединения (251 мг) ссылочного примера 129, 1,2-дибромэтан (0,11 мл) и K₂CO₃ (412 мг) в ДМФ перемешивали при нагревании при 80°C в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, потом подвергали разделению жидкость-жидкость этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 3/1) с получением соединения (68 мг) ссылочного примера 131.

В ссылочном примере 132 соединение в таблице 11 получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 129, но из соединения ссылочного примера 71.

Ссылочный пример 133:

4-Фтор-7-гидрокси-6-йод-2,2-диметилиндан-1-он:

Соединение (4,26 г) ссылочного примера 132 растворяли в трифторуксусной кислоте (169 мл) и концентрированной серной кислоте (35 мл) и добавляли N-йодсукцинамид (5,18 г) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, потом добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 10/1) с получением соединения (6,46 г) ссылочного примера 133.

Ссылочный пример 134:

5-Фтор-7,7-диметил-2-(триметилсилил)-6,7-дигидро-8H-инден[5,4-b]фуран-8-он:

К раствору соединения (5,0 г) ссылочного примера 133 в MeCN добавляли Et₃N (43,5 мл), триметилсилилацетилен (17,3 мл), PdCl₂(PPh₃)₂ (548 мг) и CuI (595 мг), затем перемешивали при 50°C в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат = 5/2) с получением соединения (4,09 г) ссылочного примера 134.

В ссылочном примере 135 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3; в ссылочном примере 136 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 23; в ссылочном примере 137 способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 27, получали соединения, показанные в таблице 11.

Ссылочный пример 138:

6-Фтор-7-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилиндан-1-он:

Раствор соединения (500 мг) ссылочного примера 83, 2-бромэтанол (0,55 мл) и K₂CO₃ (1,1 г) в ДМФ перемешивали при нагревании при 80°C. Через 6 часов и 8 часов добавляли 2-бромэтанол (0,55 мл), затем перемешивали в течение ночи при нагревании при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Продукт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент; н-гексан/этилацетат = 5/1) с получением соединения (578 мг) ссылочного примера 138 в виде масла.

Ссылочный пример 139:

1-(3-Бутен-1-ил)-6-фтор-7-метокси-2,2-диметилиндан-1-ол:

К суспензии Mg (350 мг) в ТГФ в атмосфере аргона по каплям добавляли 4-бром-1-бутен (1,5 мл), затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. При комнатной температуре добавляли раствор соединения (1,0 г) ссылочного примера 64 в ТГФ, затем перемешивали при нагревании при 60°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 10/1) с получением соединения (890 мг) ссылочного примера 139.

Ссылочный пример 140:

6'-Фтор-5-(йодметил)-7'-метокси-2'2'-диметил-2',3',4,5-тетрагидро-3H-спиро[фуран-2,1'-инден]:

К раствору йода (1,7 г) и NaHCO₃ (1,5 г) в ацетонитриле при комнатной температуре постепенно по каплям добавляли раствор соединения (888 мг) ссылочного примера 139 в MeCN. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, потом к реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 20/1) с получением соединения (985 мг) ссылочного примера 140 в виде масла.

Ссылочный пример 141:

2-(2-Гидроксиэтил)-6-метилиндан-1-он:

Смесь 3-(4-метилбензил)дигидрофуран-2(3H)-она (2,9 г) и TfOH (23 г) перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, потом добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 1/1) с получением соединения (1,4 г) ссылочного примера 141.

Ссылочный пример 142:

2-(2-Гидроксиэтил)-2,6-диметилиндан-1-он:

К раствору соединения (1,38 г) ссылочного примера 141 в ТГФ при комнатной температуре добавляли 55%-ный NaH в масле (696 мг) с последующим перемешиванием в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли MeI (1,04 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Продукт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением смеси соединения ссылочного примера 142 и 2-(2-метоксиэтил)-2,6-диметилиндан-1-она. Продукт растворяли в 1,2-дихлорэтане и добавляли раствор 1M BBr₃/дихлорметан (7,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали хлороформом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат = 5/2) с получением соединения (540 мг) ссылочного примера 142 и 2-(2-бромэтил)-2,6-диметилиндан-1-она (1,25 г).

Ссылочный пример 143:

N'-[1-(3-бутил-6-фтор-2-гидроксифенил)-2-метилпропилиден]-зоникотингидразид:

Суспензию соединения (88 г) ссылочного примера 117 и изоникотингидразида (55 г) в EtOH нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель упаривали, добавляли воду и диэтиловый эфир, затем перемешивали. Выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением соединения (92) ссылочного примера 143 в виде кристаллического вещества.

Ссылочный пример 144:

4-Бром-7-фтор-3-гидрокси-2,2-диметил-3-(пиридин-4-ил)индан-1-он:

К 1,2-дихлорэтановому раствору соединения (91 г) ссылочного примера 143 при комнатной температуре добавляли PhI(OAc)₂ (92 г), затем перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната аммония, затем перемешивали. Выпавший в осадок продукт удаляли фильтрованием, используя Целит. Фильтрат подвергали разделению жидкость-жидкость, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане, потом добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (7,2 мл) с последующим перемешиванием при нагревании при 60°C в течение 1 часа. Реакционную суспензию охлаждали до комнатной температуры, выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием и промывали небольшим небольшим количеством 1,2-дихлорэтана с получением соединения (65 г) ссылочного примера 144 в виде кристаллического вещества.

Пример 1:

Монофумарат 2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола:

К раствору (20 мл) 2,2-диметилиндан-1-она (961 мг) в ТГФ при охлаждении на льду добавляли раствор хлорида (1-метилпиперидин-4-ил)магния (2 эквивалента) в ТГФ, который получали отдельно из 4-хлор-1-метилпиперидина, Mg (2 эквивалента) и EtBr (каталитическое количество), затем перемешивали в течение 2 часов при температуре в интервале от указанной температуры до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный слой экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1) с получением бесцветного кристаллического вещества (1,46 г). Это вещество преобразовывали в его соль с помощью 1 эквивалента фумаровой кислоты и промывали диэтиловым эфиром с получением соединения примера 1 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примерах 2-5, соединения, показанные в таблице 12, получали способом, аналогичным описанному в примере 1.

Пример 6:

Монофумарат 2,2,6-триметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола:

К раствору (100 мл) 2,2,6-триметилиндан-1-она (8,0 г) в ТГФ при охлаждении на льду добавляли раствор хлорида (1-метилпиперидин-4-ил)магния (2 эквивалента) в ТГФ, который получали отдельно из 4-хлор-1-метилпиперидина, Mg (2 эквивалента) и EtBr (каталитическое количество), затем перемешивали в течение 2 часов при температуре в пределах указанной температуры и комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный слой экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1) с получением бесцветного кристаллического вещества (9,2 г). Это вещество преобразовывали в его соль с помощью 1 эквивалента фумаровой кислоты и перекристаллизовывали из смеси этанол/этилацетат с получением соединения примера 6 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примерах 7-12 соединения, показанные в таблице 13 и 14, получали способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 13:

Монофумарат 7-бром-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола:

Соединение (1,93 г) примера 48 растворяли в смешанном растворителе ТГФ (50 мл) и этилацетата (50 мл), и добавляли изо-PrNEt (0,68 мл) и затем 10% PD-C (1 г) и в атмосфере водорода (нормальное давление) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этанолом, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали разделению жидкость-жидкость насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1) с получением кристаллического вещества (735 мг). Полученное вещество преобразовывали в его соль с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и перекристаллизовывали из смеси EtOH/ацетон с получением соединения примера 13 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примерах 14-16 соединения, показанные в таблице 14, получали способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 17:

Монофумарат 6-циано-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола:

Раствор N-метилпирролидона (5 мл) обессоленного продукта (500 мг) соединения примера 14, Zn(CN)₂ (191 мг), Pd(PPh₃)₄ (512 мг) и Ca(OH)₂ (121 мг) перемешивали при нагревании при 100°C в течение 4 часов. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1) с получением кристаллического вещества (330 мг). Полученное вещество преобразовывали в его соль с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и промывали диэтиловым эфиром с получением соединения примера 17 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примерах 18-62, соединения, показанные в таблицах 15-23 получали способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 63:

Монофумарат 7-фтор-3,3-диметил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ола:

При охлаждении на льду к (30 мл) раствору LiAlH₄ (302 мг) в ТГФ добавляли соединение (500 мг) примера 64, затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционный раствор охлаждали с помощью льда, добавляли Na₂SO₄·10H₂O и Целит и перемешивали. Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1) с получением аморфного вещества (450 мг). Полученное вещество преобразовывали в его соль с помощью однимого эквивалента фумаровой кислоты и промывали ацетоном с получением соединения примера 63 в виде кристаллического вещества.

В примерах 64-70 соединения, показанные в таблице 23 и 24, получали способом, аналогичным описанному в примере 6.

В примере 71 соединение, показанное в таблице 24, получали способом, аналогичным описанному в примере 72 ниже.

Пример 72:

Монофумарат 2,2,6-триметил-1-(1-метилпирролидин-3-ил)индан-1-ола:

К раствору (20 мл) изо-Pr₂NH (0,7 мл) в ТГФ при -10°C добавляли раствор 1,6 M н-BuLi/гексан (3,16 мл), затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до -78°C и добавляли N-метилпирролидон (0,386 мл), затем дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Добавляли раствор (5 мл) 2,2,6-триметилиндан-1-она (450 мл) в ТГФ с последующим перемешиванием в течение 30 минут, а затем нагревали до -30°C. Затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли LiAlH₄ (950 мг), затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционному раствору при охлаждении на льду добавляли Na₂SO₄·10H₂O и Целит с последующим перемешиванием. Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1) с получением вещества в виде масла (435 мг). Это вещество преобразовывали в его соль с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты, и промывали этилацетатом с получением соединения примера 72 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 73:

Монофумарат 2,2,6-триметил-1-(пиперидин-4-ил)индан-1-ола:

Соединение (1,04 г) ссылочного примера 68 растворяли в смешанном растворителе из MeOH (10 мл), EtOH (10 мл) и воды (10 мл), и добавляли KOH (15 г), затем перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 5/1/0,1) с получением аморфного вещества (810 мг). Это вещество преобразовывали в его соль с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и промывали диэтиловым эфиром с получением соединения примера 73 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примерах 74 и 75 соединения, показанные в таблице 25, получали способом, аналогичным описанному в примере 73.

В примерах 76 и 77 соединения, показанные в таблице 25, получали способом, аналогичным описанному в примере 78 ниже.

Пример 78:

Монофумарат 2,2,6-триметил-1-(1-бензилпиперидин-4-ил)индан-1-ола:

К 1,2-дихлорэтановому раствору (4 мл) обессоленного продукта (200 мг) соединения примера 73 и бензальдегида (0,157 мл) при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (0,44 мл) и затем перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли NaB(OAc)₃H (817 мг) и дополнительно перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор аммиака, затем экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1). Это вещество преобразовывали в его соль с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и промывали диэтиловым эфиром с получением соединения (178 мг) примера 78 в виде кристаллического вещества.

В примере 79, соединение, показанное в таблице 26, получали способом, аналогичным описанному в примере 78.

Пример 80:

Монофумарат 4-(1-метокси-2,2,6-триметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метилпиперидина:

К раствору MeOH (5 мл) обессоленного продукта (200 мг) соединения примера 6 добавляли 10-камфорсульфоновую кислоту (255 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную жидкость подвергали разделению жидкость-жидкость насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1), потом преобразовывали в его соль с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и перекристаллизовывали из смеси MeOH/диэтиловый эфир с получением соединения (151 мг) примера 80 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 81:

Монофумарат [6-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]амина:

К раствору обессоленного продукта (2,29 г) соединения примера 82 в MeOH добавляли 10%-ный Pd-C (0,5 г) и перемешивали в атмосфере водорода (нормальное давление) при комнатной температуре в течение 20 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1), потом преобразовывали в его соль с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и промывали диэтиловым эфиром с получением соединения (1,81 г) примера 81 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 82:

Монофумарат 4-(1-азидо-6-фтор-2,2-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метилпиперидина:

К хлороформному раствору (15 мл) NaN₃ (1,36 г) при охлаждении на льду добавляли хлороформный раствор трифторуксусной кислоты (4,03 мл) и обессоленный продукт (2,4 г) соединения примера 9, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор аммиака, затем экстрагировали хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 5/1/0,1) с получением вещества в виде масла (2,48 г). Это вещество преобразовывали в его соль с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и промывали диэтиловым эфиром с получением соединения примера 82 в виде аморфного вещества.

В примерах 83, 84 и 85 соединения, показанные в таблицах 26 и 27, получали способом, аналогичным описанному в примерах 81, 82 и 6, соответственно.

В примере 86 способом, аналогичным описанному в примере 73; и в примере 87, способом, аналогичным описанному в примере 6, получали соединения, показанные в таблице 27.

Пример 88:

2,2-Диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-(пиперидин-1-илкарбонил)индан-1-ол:

К раствору обессоленного продукта (345 мг) соединения примера 17 в MeOH добавляли 10%-ный водный раствор NaOH (17 мл), затем перемешивали при нагревании при 60°C в течение 13 часов. После завершения реакции продукт нейтрализовали 1н. соляной кислотой до значения pH от 5 до 6 и растворитель упаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в ДМФ и потом добавляли пиперидин (0,6 мл), 1-гидроксибензотриазол (164 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (232 мг), затем перемешивали в течение 1 суток. К реакционному раствору для разделения жидкость-жидкость добавляли воду и хлороформ, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1-10/1/0,1) с получением соединения (12 мг) примера 88 в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 89:

Бензил 3-гидрокси-2,2-диметил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-5-карбоксилат:

К раствору обессоленного продукта (600 мг) соединения примера 17 в MeOH добавляли 10%-ный водный раствор NaOH (8,4 мл), затем перемешивали при 70°C в течение 21 часов. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость водой и хлороформом, водный слой нейтрализовывали 1н. соляной кислотой до значения pH, равного или приблизительно равного 6 или около того, и воду упаривали при нагревании при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле и при охлаждении на льду добавляли бензиловый спирт (2,2 мл), N,N-диметилпиридин-4-амин (258 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (445 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость хлороформом и водой и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1) с получением соединения (8 мг) примера 89 в виде бесцветного аморфного вещества.

В примере 90 соединение, показанное в таблице 27, получали способом, аналогичным описанному в примере 6.

В примерах 91 и 100 соединения, показанные в таблице 28 и 29, получали способом, аналогичным описанному в примере 6, но из смеси 4-фтор-6-гидрокси-2,2,5-триметилиндан-1-она и 4-фтор-6-гидрокси-2,2-диметилиндан-1-она, полученного в ссылочном примере 92.

В примерах 92-94, способом, аналогичным описанному в примере 6; и в примере 95, способом, аналогичным описанному в примере 119, получали соединения, показанные в таблице 28.

Пример 96:

Монофумарат 7-этил-5-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола:

В MeOH в присутствии 10%-ного Pd-C в атмосфере водорода при давлении, равном одной атмосфере, при комнатной температуре в течение 5 часов перемешивали обессоленный продукт (27 мг) соединения примера 116. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и затем промывали диэтиловым эфиром с получением соединения (25 мг) примера 96 в виде бесцветного порошка.

В примере 97 способом, аналогичным описанному в примере 6, но из соединения ссылочного примера 82; и в примерах 98, 99, 101 и 102, способом, аналогичным описанному в примере 6, получали соединения показанные в таблице 29 и 30.

Пример 103:

5,7-Дибром-6-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ол:

К суспензии соединения (1,1 г) примера 153 в MeCN при охлаждении на льду постепенно по каплям добавляли SOCl₂ (0,89 мл). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, потом растворитель упаривали при пониженном давлении при охлаждении водой. Остаток растворяли в уксусной кислоте и добавляли порошок Zn (0,8 г), затем перемешивали при нагревании при 60°C в течение 2 часов. Zn удаляли фильтрованием, используя Целит, уксусную кислоту упаривали при пониженном давлении, и остаток подвергали разделению жидкость-жидкость разбавленным водным раствором аммиака и хлороформом. Хлороформный слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1) с получением соединения (436 мг) примера 103 в виде бесцветного аморфного вещества.

В примерах 104-106 способом, аналогичным описанному в примере 6; в примере 107 способом, аналогичным описанному в примере 119; и в примерах 108 и 109 способом, аналогичным описанному в примере 6, получали соединения, показанные в таблицах 30 и 31.

Пример 110:

4-Фтор-6-гидроксиметил-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ол:

Раствор обессоленного продукта (207 мг) соединения примера 113 в ТГФ охлаждали до -70°C и по каплям добавляли раствор 1M изо-Bu₂AlH/толуол (3,1 мл) с последующим перемешиванием при -70°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно нагревали в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли Na₂SO₄·10H₂O и перемешивали, затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH и при охлаждении на льду добавляли NaBFLi (24 мг), затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1) с получением соединения (59 мг) примера 110 в виде аморфного вещества.

Пример 111:

4-Фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-(морфолин-4-илметил)индан-1-ол:

К суспензии соединения (30 мг) примера 112 в ТГФ добавляли морфолин (0,07 мл) и изо-Pr₂NEt (0,01 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1) с получением соединения (12 мг) примера 111 в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 112:

Гидрохлорид 6-хлорметил-4-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола:

Раствор соединения (52 мг) примера 110 в MeCN охлаждали до 0°C и затем постепенно добавляли SOCl₂ (0,06 мл) с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов. После завершения реакции растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (61 мг) примера 112 в виде аморфного вещества.

В примере 113 способом, аналогичным описанному в примере 119; в примере 114 способом, аналогичным описанному в примере 6; и в примере 115 в виде побочного продукта примера 114, получали соединения, показанные в таблице 32.

Пример 116:

4-Фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-7-винилиндан-1-фумарат:

К толуольной суспензии (2 мл) соединения (200 мг) примера 36, 2-винил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (108 мг), Na₂CO₃ (180 мг) и Pd(PPh₃)₄ (58 мг) добавляли воду (1 мл) и нагревали в течение ночи c обратным холодильником. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1), затем преобразовывали в его фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и промывали диэтиловым эфиром с получением соединения примера 116 в виде бесцветного порошка.

Пример 117:

Фумарат 4-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-7-фенилиндан-1-ола:

К суспензии (1 мл) соединения (102 мг) примера 36, PhB(OH)₂ (43 мг), Na₂CO₃ (95 мг) и Pd(PPh₃)₄ (35 мг) в толуоле добавляли воду (0,5 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение одного дня. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1), затем преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения (38 мг) примера 117 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примере 118, соединение, показанное в таблице 23, получали способом, аналогичным описанному в примере 117.

Пример 119:

Фумарат 7-циано-4-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-ола:

Раствор соединения (107 мг) примера 36, Zn(CN)₂ (47 мг), Pd(PPh₃)₄ (69 мг) и Ca(OH)₂ (30 мг) в 1-метил-2-пирролидиноне перемешивали при нагревании при 180°C в течение 8 часов. Реакционную жидкость охлаждали и затем подвергали разделению жидкость-жидкость хлороформом и насыщенным гидрокарбонатом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1), потом преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и промывали при нагревании с MeCN с получением соединения (19 мг) примера 119 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примерах 120-122 способом, аналогичным описанному в примере 117; в примере 123 в виде побочного продукта в примере 124; и в примере 124 способом, аналогичным описанному в примере 103, получали соединения, показанные в таблице 34.

Пример 125:

Фумарат 1-(аминометил)-4-фтор-7-метокси-2,2-диметилиндан-1-ола:

Раствор соединения (700 мг) ссылочного примера 120 в ТГФ добавляли к суспензии в ТГФ LiAlH₄ (175 мг), затем перемешивали при нагревании при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли ТГФ, потом добавляли воду (0,7 мл) и водный раствор 15%-ного гидроксида натрия (0,175 мл) с последующим перемешиванием. Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в ТГФ и потом добавляли воду (2 мл) и NaF (200 мг) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1), затем преобразовывали в его фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и промывали этилацетатом/MeCN с получением соединения (72 мг) примера 125 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 126:

Фумарат 4-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-(диметиламино)индан-1-ола:

К раствору обессоленного продукта (97 мг) соединения примера 125 в ТГФ добавляли формалин (0,4 мл) и муравьиную кислоту (0,2 мл), затем перемешивали при нагревании при 80°C в течение 7 часов. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость с помощью водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и этилацетата, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1), потом преобразовывали в его фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и промывали смесью этилацетат/ацетон с получением соединения (72 мг) примера 126 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примерах 127-130, соединения, показанные в таблицах 34 и 35, получали способом, аналогичным описанному в примере 132, но из соединения ссылочного примера 122.

Пример 131:

Фумарат 1-(2-амино-2-метилпропил)-2,2,6-триметилиндан-1-ола:

К суспензии в ТГФ LiAlH₄ (186 мг) при охлаждении на льду добавляли раствор соединения (400 мг) ссылочного примера 125 в ТГФ, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли Na₂SO₄·10H₂O и перемешивали. Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 50/1/0,1 до 10/1/0,1), затем преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и перекристаллизовывали из смеси этилацетат/ацетон с получением соединения (128 мг) примера 131 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 132:

Фумарат 6-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-[3-(пиперидин-1-ил)пропил]индан-1-ола:

К раствору соединения (120 мг) ссылочного примера 127 и изо-Pr₂NEt (0,4 мл) в ТГФ при комнатной температуре добавляли MsCl (0,11 мл), затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор высушивали до твердого состояния при пониженном давлении, потом остаток растворяли в ДМФ. Добавляли пиперидин (0,25 мл), затем перемешивали при нагревании при 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость водой и этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1) и затем преобразовывали в его фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты с получением соединения (24 мг) примера 132 в виде аморфного вещества.

В примерах 133 и 134 соединения, показанные в таблицах 35 и 36, получали способом, аналогичным описанному в примере 132.

Пример 135:

Фумарат 6-фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-[(1-метилпиперидин-2-ил)метил]индан-1-ола:

Раствор соединения (355 мг) ссылочного примера 128 и MeI (1 мл) в ТГФ нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в этаноле, потом добавляли NaBH₄ (267 мг) c последующим перемешиванием при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,2). Затем полученный продукт растворяли в EtOH с последующим перемешиванием в течение ночи в атмосфере водорода (одна атмосфера) в присутствии 10%-ного Pd-C при комнатной температуре. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением продукта. Это вещество преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты с получением соединения (212 мг) примера 135 в виде аморфного вещества.

Пример 136:

6-Фтор-7-метокси-2,2-диметил-1-{5-[(диметиламино)метил]-2-тиенил}индан-1-ол фумарат:

К раствору 2-(диметиламинометил)тиофена (203 мг) в ТГФ в атмосфере аргона при -78°C добавляли 1,6 M раствор н-BuLi/гексан (0,9 мл), затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Добавляли раствор соединения (100 мг) ссылочного примера 64 в ТГФ, затем дополнительно перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1), и затем преобразовывали в его фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты с получением соединения (121 мг) примера 136 в виде аморфного вещества.

В примерах 137 и 138 соединения, показанные в таблице 36, получали способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 139:

Фумарат 5-фтор-7,7-диметил-8-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6,7,8-тетрагидро-2H-индено[4,5-b]фуран-8-ола:

К раствору обессоленного продукта (500 мг) соединения примера 140 в MeOH с последующим перемешиванием в атмосфере водорода (1 атмосфера) при комнатной температуре в течение 5 часов добавляли 10% Pd-C. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Это вещество преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и затем кристаллизовали из ТГФ с получением соединения (536 мг) примера 139 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 140:

Фумарат 5-фтор-7,7-диметил-8-(1-метилпиперидин-4-ил)-7,8-дигидро-6H-индено[4,5-b]фуран-8-ола:

К раствору соединения (2,0 г) ссылочного примера 134 в ТГФ добавляли раствор (20 мл) 0,7 M хлорида (N-метилпиперидин-4-ил)магния в ТГФ, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли раствор (24 мл) 1M (н-Bu)₄NF в ТГФ и еще перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищали путем перекристаллизации из этилацетата, преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и перекристаллизовывали из ТГФ с получением соединения примера 140 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примерах 141 и 142 соединения, показанные в таблице 37, получали способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 143:

Фумарат 4-(9-фтор-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-4aH-индено[1,7-ef][1,4]диоксепин-4a-ил-1-метилпиперидина:

К раствору соединения (910 мг) примера 142 в ТГФ добавляли 3н соляную кислоту (9 мл) и концентрированную соляную кислоту (2,3 мл), затем перемешивали при нагревании при 60°C в течение 3 суток. Реакционный раствор нейтрализовали водным раствором NaOH, затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1), потом преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и перекристаллизовывали из ацетона с получением соединения (320 мг) примера 143 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 144:

Фумарат 1-(6'-фтор-7'-метокси-2',2'-диметил-2',3',4,5-тетрагидро-3H-спиро[фуран-2,1'-инден]-5-ил)-N,N-диметилметанамина:

К раствору соединения (200 г) ссылочного примера 140 в ДМФ добавляли 50%-ный водный раствор Me₂NH (1 мл), затем перемешивали при нагревании при 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор подвергали разделению жидкость-жидкость водой и этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1) и преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты с получением соединения (182 мг) примера 144 в виде аморфного вещества.

В примере 145 способом, аналогичным описанному в примере 144; и в примере 146 способом, аналогичным описанному в примере 6, получали соединения, показанные в таблице 38.

Пример 147:

Фумарат 1-метил-4-(7-метил-2,3,3a,4-тетрагидро-8bH-индено[1,2-b]фуран-8b-ил)пиперидина:

К раствору соединения (1,59 г) примера 146 в ТГФ добавляли 3н. водный раствор HCl (15 мл) и интенсивно перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору для подщелачивания добавляли 1н. водный раствор NaOH, затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении и продукт преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и перекристаллизовывали из смеси MeOH/диэтиловый эфир с получением соединения (1,41 г) примера 147 в виде бесцветного кристаллического вещества.

В примере 148 соединение, показанное в таблице 38, получали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 149.

Ссылочный пример 149:

4,6-Дибром-5-фтор-3-гидрокси-2,2-диметил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1-он:

Суспензию соединения (39 г) ссылочного примера 96 и PhI(OAc)₂ (47 г) в 1,2-дихлорэтане перемешивали при 40°C в течение 3 часов. После того как было подтверждено, что выделение азота полностью завершилось, добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор 5%-ного тиосульфата натрия с последующим перемешиванием для разделения жидкость-жидкость. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в ТГФ и добавляли трет-BuOK (9,7 г) и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и подвергали разделению жидкость-жидкость этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (200 мл) и н-гексан (500 мл) с последующим перемешиванием. Затем нерастворимое вещество собирали фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром с получением соединения (20 г) ссылочного примера 149 в виде порошка бледно-коричневого цвета.

В примере 150 способом, аналогичным описанному в примере 149; и в примере 151 способом, аналогичным описанному в примере 153, получали соединения, показанные в таблицах 38 и 39.

Пример 152:

Фумарат цис-7-бром-4-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1,3-диола:

Соединение (6,5 г) примера 11 растворяли в 2н. растворе соляной кислоты (100 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 5 часов. При охлаждении на льду реакционную смесь нейтрализовали, добавляя водный раствор аммиака с последующей экстракцией хлороформом и сушкой над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель упаривали при пониженном давлении и к смеси остатка и транс-2,3-бис(бензоилокси)янтарной кислоты (6,3 г) добавляли изопропанол, затем перемешивали. Исходный транс-диол осаждался в виде соли, и осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, подвергали разделению жидкость-жидкость разбавленным водным аммиаком и хлороформом, слой с хлороформом сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток преобразовывали в фумарат с помощью фумаровой кислоты (1,4 г) и кристаллизовали из ацетона с получением соединения (4,25 г) примера 152 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 153:

Транс-5,7-дибром-6-фтор-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-1,3-диол:

Суспензию в ТГФ (200 мл) LiAlH₄ охлаждали до -78°C и при перемешивании в течение 15 минут по каплям добавляли раствор (50 мл) соединения (20 г) примера 149 в ТГФ. После добавления охлаждающую баню удаляли и реакционную жидкость нагревали до 0°C в течение 1 часа. При охлаждении на льду добавляли Na₂SO₄·10H₂O с последующим перемешиванием. Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит. Фильтрат отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 20/1/0,1-5/1/0,1) с получением соединения (3,2 г) примера 153 в виде аморфного вещества.

Пример 154:

Транс-7-бром-4-фтор-2,2-диметил-1-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индан-1,3-диол:

К раствору соединения (1,04 г) ссылочного примера 144 в ТГФ добавляли MeI (0,52 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением йодида 4-(7-бром-4-фтор-1-гидрокси-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метилпиридиния (1,46 г) в виде аморфного вещества. Продукт растворяли в MeOH и при -10°C добавляли NaBH₄ (545 мг), затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли водой и выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием с получением соединения (640 мг) примера 154 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 155:

Цис-7-бром-4-фтор-2,2-диметил-1-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)индан-1,3-диол:

К метанольному раствору йодида 4-(7-бром-4-фтор-1-гидрокси-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-1-метилпиридиния (285 мг), полученного способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 154, и CeCl₃ (858 мг) добавляли несколько капель воды, затем перемешивали и при -10°C добавляли NaBH₄ (132 мг) и перемешивали в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения примера 155 в виде бесцветного аморфного вещества (70 мг).

В примере 156 соединение, показанное в таблице 40, получали способом, аналогичным описанному в примере 153.

Пример 157:

3-Гидрокси-2,2-диметил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)индан-5-карбоновая кислота:

Раствор в EtOH соединения (31 мг) примера 89 и 1,4-циклогександиена (0,6 мл) перемешивали в атмосфере аргона в присутствии 10%-ного Pd-C при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции для удаления нерастворимого вещества реакционную смесь фильтровали, используя Целит, и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением соединения (24 мг) примера 157 в виде бесцветного порошка.

Пример 158:

Фумарат 7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола:

Раствор в Ac₂O (1,0 мл) соединения (100 мг) примера 54 охлаждали до 0°C и постепенно добавляли раствор в Ac₂O (1,0 мл) дымящей азотной кислоты (16 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, потом дополнительно добавляли дымящую азотную кислоту (30 мг) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли ледяную воду и перемешивали. Затем продукт подвергали разделению жидкость-жидкость хлороформом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Продукт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением смеси 7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола и 7-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола. Это вещество преобразовывали в фумарат с помощью одного эквивалента фумаровой кислоты и перекристаллизовывали из EtOB с получением соединения примера 158 в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 159:

7-Амино-6-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол, и

Пример 160:

N-[5-гидрокси-2-метокси-6,6-диметил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил]ацетамид:

10%-ный Pd-C добавляли к смешанному раствору EtOH/этилацетат смеси (779 мг) 6-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола и 6-метокси-2,2-диметил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола, полученного путем нитрования соединения примера 55 способом, аналогичным описанному в примере 158, и перемешивали в атмосфере водорода (1 атмосфера) при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя Целит, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/MeOH/насыщенный водный раствор аммиака = 10/1/0,1) с получением соединения (167 мг) примера 159 и соединения (230 мг) примера 160 в виде аморфного вещества (образование соединения примера 160 может быть в результате остаточного уксусного ангидрида в исходном соединении).

В примере 161 соединение, показанное в таблице 40, получали способом, аналогичным описанному в примере 126, но из соединения примера 159.

Структурная формула и физико-химические характеристики соединений вышеуказанных ссылочных примеров и соединений вышеуказанных примеров представлены в следующих таблицах 2-40. Соединения, показанные в таблицах 41-45, могут быть легко получены способами, аналогичными описанным в вышеуказанных примерах или способах получения или в соответствии с преобразованиями, очевидными для специалиста в данной области. Обозначения в таблицах имеют следующие значения.

Rf.ссылочный примерПрим.примерСТРУКТУРАструктурная формулаДАННЫЕфизико-химические данныеСОЛЬсольBnбензильная группаMeметильная группаEtэтильная группаЯМРспектр ядерного магнитного резонанса (ТМС внутренний стандарт)МСмасс-спектрФКфумаровая кислота

Таблица 2Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ1FAB-MS
(m/z);
245, 247
[(M-1)⁺]2FAB-MS
(m/z);
245, 247
[(M-1)⁺]3FAB-MS
(m/z);
181
[(M-1)⁺]4FAB-MS
(m/z);
181
[(M-1)⁺]5FAB-MS
(m/z);
181
[(M-1)⁺]6¹H-ЯМР
(CDCl₃);
2,67(2Н, т)
2,93(2Н, т)7FAB-MS
(m/z);
197
[(M-1)⁺]8FAB-MS
(m/z);
259, 261
[(M-1)⁺]9FAB-MS
(m/z);
275, 277
[(M-1)⁺]10¹H-ЯМР
(CDCl₃);
2,69(2H, т)
3,02(2H, т)11FAB-MS
(m/z);
263, 265
[(M-1)⁺]12FAB-MS
(m/z);
259, 261
[(M-1)⁺]13EI-MS
(m/z);
246
[M⁺]14FAB-MS
(m/z);
201
[(M+1)⁺]15EI-MS
(m/z);
164
[M⁺]16EI-MS
(m/z);
228, 230
[M⁺]

Таблица 3Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ17EI-MS
(m/z);
164
[M⁺]18EI-MS
(m/z);
228, 230
[M⁺]19EI-MS
(m/z);
184
[M⁺]20EI-MS
(m/z);
246, 248
[M⁺]21EI-MS
(m/z);
306, 308,
310
[M⁺]22EI-MS
(m/z);
242, 244
[M⁺]23EI-MS
(m/z);
258, 260
[M⁺]24EI-MS
(m/z);
242, 244
[M⁺]25EI-MS
(m/z);
242, 244
[M⁺]26EI-MS
(m/z);
214
[M⁺]27EI-MS
(m/z);
178
[M⁺]28EI-MS
(m/z);
238, 240
[M⁺]29FAB-MS
(m/z);
195
[(M+1)⁺]30FAB-MS
(m/z);
189
[(M+1)⁺]31FAB-MS
(m/z);
175
[(M+1)⁺]32EI-MS
(m/z);
228
[M⁺]

Таблица 4Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ33FAB-MS
(m/z);
197
[(M+1)⁺]34FAB-MS
(m/z);
229, 231
[(M+1)⁺]35EI-MS
(m/z);
196
[M⁺]36EI-MS
(m/z);
192
[M⁺]37¹H-ЯМР
(CDCl³);
1,26(6H,c),
2,99(2H,c)38EI-MS
(m/z);
256, 258
[M⁺]39EI-MS
(m/z);
212
[M⁺]40EI-MS
(m/z);
256, 258
[M⁺]41EI-MS
(m/z);
196
[M⁺]42EI-MS
(m/z);
196
[M⁺]43FAB-MS
(m/z);
229, 231
[(M+1)⁺]44EI-MS
(m/z);
212
[M⁺]45EI-MS
(m/z);
192
[M⁺]46EI-MS
(m/z);
229, 231
[M⁺]47¹H-ЯМР
(CDCl₃);
1,25(6H,с),
2,96(2H,с)48FAB-MS
(m/z);
335, 337,
339
[(M+1)⁺]

Таблица 5Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ49¹H-ЯМР
(CDCl³);
1,27(6H,с),
2,89(2H,д)50FAB-MS
(m/z);
271, 273
[(M+1)⁺]51EI-MS
(m/z);
270, 272
[M⁺]52¹H-ЯМР
(CDCl₃);
1,25(6H,c),
2,44(3H,д),
2,90(2H,с)53FAB-MS (m/z);
287, 289
[(M+1)⁺]54EI-MS
(m/z);
180
[M⁺]55EI-MS
(m/z);
164
[M⁺]56EI-MS
(m/z);
212
[M⁺]57EI-MS
(m/z);
212
[M⁺]58EI-MS
(m/z);
256, 258
[M⁺]59EI-MS(m/z);
256, 258
[M⁺]60EI-MS
(m/z);
192 [M⁺]61EI-MS(m/z);
192 [M⁺]62FAB-MS
(m/z);
397, 399
[(M+1)⁺]63FAB-MS
(m/z);
331, 333,
335
[(M+1)⁺]64EI-MS(m/z); 208 [M⁺]

Таблица 6Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ65EI-MS(m/z);
178 [M⁺]66¹H-ЯМР
(CDCl₃);
2,74-2,79
(2H, м),
3,10-3,15
(2H, м)67FAB-MS
(m/z);
208
[(M+1)⁺]68FAB-MS
(m/z);
332
[(M+1)⁺]69FAB-MS
(m/z);
336
[(M+1)⁺]70FAB-MS
(m/z);
332
[(M+1)⁺]71EI-MS
(m/z);
208 [M⁺] 

Таблица 7Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ72FAB-MS
(m/z);
414,416
[(M+1)⁺]73FAB-MS
(m/z); 211
[(M-1)⁺]74FAB-MS
(m/z);
195
[(M+1)⁺]75FAB-MS
(m/z);
223
[(M+1)⁺]76FAB-MS
(m/z);
201 [(M-1)⁺]77EI-MS
(m/z);
184 [M⁺]78El-MS(m/z);
212 [M⁺]79EI-MS(m/z);
240, 242
[M⁺]80FAB-MS
(m/z);
269, 271
[(M+1)⁺]81FAB-
MS(m/z);
227, 229
[(M+1)⁺]82ESI-MS
(m/z);
269, 271
[(M+1)⁺]83FAB-MS
(m/z);
195
[(M+1)⁺]84EI-MS
(m/z);
222 [M⁺]85EI-MS
(m/z);
248 [M⁺]

Таблица 8Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ86FAB-MS
(m/z);
400, 402
[(M+1)⁺]87FAB-MS
(m/z);
259
[(M+1)⁺]88ESI-MS
(m/z);
227
[(M-1)⁺]89ESI-MS
(m/z);
211
[(M+1)⁺]90FAB-MS
(m/z);
239
[(M+1)⁺]91FAB-MS
(m/z);
197
[(M-1)⁺]92FAB-MS
(m/z);
181
[(M+1)⁺]93EI-MS
(m/z);
222 [M⁺]94EI-MS
(m/z);
182 [M⁺]95FAB-MS
(m/z);
337, 339,
341 [(M-1)⁺]96FAB-MS
(m/z);
478, 480,
482 [(M+1)⁺]97EI-MS
(m/z);
172 [M⁺]98EI-MS(m/z);
236 [M⁺]99EI-MS(m/z);
198 [M⁺]

Таблица 9Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ100EI-MS
(m/z);
208 [M⁺]1011H-ЯМР
(DMSO-d₃);
3,75(3H, с)102EI-MS
(m/z);
240, 242
[M⁺]103FAB-MS
(m/z);
369, 371
[(M-1)⁺]104FAB-MS
(m/z);
215
[(M-1)⁺]105EI-MS
(m/z);
276, 278
[M⁺]106¹H-ЯМР
(CDCl₃);
1,21(6H, с)107EI-MS
(m/z);
170 [M⁺]108¹H-ЯМР
(CDCl₃);
0,01(9H, с) 110¹H-ЯМР
(CDCl₃);
0,04(9H, с)111FAB-MS
(m/z);
345
[(M+1)⁺]112EI-MS
(m/z);
214 [M⁺]113FAB-MS
(m/z);
213
[(M+1)⁺]114EI-MS
(m/z);
240 [M⁺]115EI-MS
(m/z);
286, 288
[M⁺]

Таблица 10Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ116EI-MS
(m/z);
182 [M⁺]117FAB-
MS(m/z);
261, 263
[(M-1)⁺]118FAB-MS
(m/z);
412, 414
[(M+1)⁺]119FAB-MS
(m/z);
197
[(M+1)⁺]120ESI-MS
(m/z);
330
[(M+Na)⁺]121ESI-MS
(m/z);
305
[(M+Na)⁺]122ESI-MS
(m/z);
277
[(M+Na)⁺]123FAB-MS
(m/z);
248
[(M+1)⁺]124FAB-MS
(m/z);
230 [(M+1)⁺]125FAB-MS
(m/z);
246 [(M+1)⁺]126ESI-MS
(m/z);
405
[(M+Na)⁺]127ESI-MS
(m/z);
291
[(M+Na)⁺]128FAB-MS
(m/z);
302
[(M+1)⁺]129ESI-MS
(m/z);
209
[(M-1)⁺]130ESI-MS
(m/z);
223
[(M+1)⁺]131ESI-MS
(m/z);
237
[(M+1)⁺]

Таблица 11Rf.СТРУКТУРАДАННЫЕRf.СТРУКТУРАДАННЫЕ132ESI-MS
(m/z);
195
[(M+1)⁺]133ESI-MS
(m/z);
319
[(M-1)⁺]134ESI-MS
(m/z);
291
[(M+1)⁺]135API-MS
(m/z);
217
[(M+1)⁺]136ESI-MS
(m/z);
201
[(M+1)⁺]137ESI-MS
(m/z);
229
[(M+1)⁺]138ESI-MS
(m/z);
239
[(M+1)⁺]139ESI-MS
(m/z);
287
[(M+Na)⁺]140ESI-MS
(m/z);
413
(M+Na)⁺]141ESI-MS
(m/z);
191
[(M+1)⁺]142ESI-MS
(m/z);
227
[(M+Na)⁺]143FAB-MS
(m/z);
380, 382
[(M+1)⁺]144FAB-MS
(m/z);
350, 352
[(M+1)⁺] 

Таблица 12Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ11FAFAB-MS (m/z); 260 [M+1]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,65-0,80 (1H, м), 0,84 (3H, c), 1,17 (3H, c), 1,45-1,70 (2H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,25-2,45 (2H, м), 2,36 (3H, c), 2,50 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,77 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,92 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 3,14 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 4,72 (ушир.), 6,44 (2H, c), 7,07-7,20 (4H, м)21FAFAB-MS (m/z); 290 [(M+1)⁺]31FAFAB-MS (m/z); 290 [(M+1)⁺]41FAFAB-MS (m/z); 290 [(M+1)⁺]51FAFAB-MS (m/z); 274 [(M+1)⁺]61FAFAB-MS (m/z); 274 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,62-0,76 (1H, м), 0,84 (3H, c), 1,16 (3H, c), 1,46-1,59 (1H, м), 1,60-1,68 (1H, м), 1,71-1,81 (1H, м), 2,01-2,09 (1H, м), 2,28 (3H, c), 2,33 (3H, c), 2,23-2,38 (2H, м), 2,45 (1H, д, 15,6 Гц), 2,73 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,87 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 3,11 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 6,47 (2H, c), 6,97 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,98 (1H, c), 7,01 (1H, д, J=8,3 Гц)

Таблица 13Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ71FAFAB-MS (m/z); 274 [(M+1)⁺]81FAFAB-MS (m/z); 288 [(M+1)⁺]91FAFAB-MS (m/z); 278 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,67-0,82 (1H, м), 0,85 (3H, c), 1,17 (3H, c), 1,44-1,59 (1H, м), 1,65 (1H, ушир.д, J=13,6 Гц), 1,74-1,85 (1H, м), 2,04 (1H, ушир.д, J=13,6 Гц), 2,26-2,43 (2H, м), 2,36 (3H, c), 2,48 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,74 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,92 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 3,14 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 6,46 (2H, c), 6,90 (1H, дд, J=3,0, 9,3 Гц), 6,93-7,01 (1H, м), 7,15 (1H, дд, J=5,4, 8,3 Гц)101FAFAB-MS (m/z); 278 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,65-0,83 (1H, м), 0,85 (3H, c), 1,17 (3H, c), 1,45-1,60 (1H, м), 1,64 (1H, ушир.д, J=13,6 Гц), 1,73-1,85 (1H, м), 2,04 (1H, ушир.д, J=13,2 Гц), 2,28-2,46 (2H, м), 2,37 (3H, c), 2,51 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,77 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,94 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 3,15 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 5,01 (ушир.), 6,46 (2H, c), 6,90-7,00 (2H, м), 7,12-7,20 (1H, м)111FAFAB-MS (m/z); 278 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,64-0,80 (1H, м), 0,87 (3H, c), 1,20 (3H, c), 1,42-1,60 (1H, м), 1,65 (1H, ушир.д, J=13,7 Гц), 1,72-1,88 (1H, м), 2,05 (1H, ушир.д, J=13,7 Гц), 2,26-2,46 (2H, м), 2,36 (3H, c), 2,59 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,72 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,93 (1H, ушир.д, J=10,2 Гц), 3,14 (1H, ушир.д, J=10,7 Гц), 4,82 (ушир.), 6,45 (2H, c), 6,94-7,06 (2H, м), 7,18-7,26 (1H, м)

Таблица 14Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ121FAFAB-MS (m/z);294 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,65-0,83 (1H, м), 0,85 (3H, c), 1,17 (3H, c), 1,44-1,58 (1H, м), 1,64 (1H, ушир.д, 13,2 Гц), 1,73-1,85 (1H, м), 2,04 (1H, ушир.д, J=13,2 Гц), 2,29-2,44 (2H, м), 2,37 (3H, c), 2,51 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,78 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,93 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 3,14 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 6,47 (2H, c), 7,14-7,23 (3H, м)131FAFAB-MS (m/z); 338, 340 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,86 (3H, c), 1,19 (3H, c), 1,26-1,44 (1H, м), 1,58-1,82 (3H, м), 1,88-2,02 (1H, м), 2,10-2,30 (2H, м), 2,33 (3H, c), 2,46 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,80 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,97 (1H, ушир.д, J= 11,8 Гц), 3,05 (1H, ушир.д, J=11,8 Гц), 3,45 (ушир.), 4,61 (1H, ушир.), 6,50 (2H, c), 7,09 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,16 (1H, J=7,3 Гц), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц)141FAFAB-MS (m/z); 338, 340 [(M+1)⁺]151FAFAB-MS (m/z); 338, 340 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,62-0,76 (1H, м), 0,84 (3H, c), 1,17 (3H, c), 1,38-1,54 (1H, м), 1,56-1,68 (1H, м), 1,70-1,82 (1H, м), 1,96-2,08 (1H, м), 2,17-2,37 (5H, м), 2,46-2,55 (1H, м), 2,78 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,82-2,94 (1H, м), 3,02-3,14 (1H, м), 6,49 (2H, c), 7,11 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,30-7,38 (2H, м)161FAFAB-MS (m/z); 328 [(M+1)⁺]

Таблица 15Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ171FAFAB-MS (m/z); 285 [(M+1)⁺]181FAFAB-MS (m/z); 296 [(M+1)⁺]191FAFAB-MS (m/z); 296 [(M+1)⁺]201FAFAB-MS (m/z); 296 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,65-0,83 (1H, м), 0,87 (3H, c), 1,19 (3H, c), 1,42-1,57 (1H, м), 1,65 (1H, ушир.д, J=13,2 Гц), 1,74-1,86 (1H, м), 2,03 (1H, ушир.д, J=13,6 Гц), 2,28-2,44 (2H, м), 2,36 (3H, c), 2,63 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,75 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,93 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 3,13 (1H, ушир.д, J=11,8 Гц), 6,46 (2H, c), 6,98 (1H, дд, J=4,4, 7,8 Гц), 7,15-7,25 (1H, м)211FAFAB-MS (m/z); 296 [(M+1)⁺]221FAFAB-MS (m/z); 296 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,90 (3H, c), 0,90-1,05 (1H, м), 1,15 (3H, м), 1,44-1,62 (1H, м), 1,62-1,76 (1H, м), 1,78-1,94 (1H, м), 1,98-2,16 (1H, м), 2,30-2,46 (2H, м), 2,40 (3H, c), 2,56 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,78 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,99 (1H, ушир.д, J=10,8 Гц), 3,16 (1H, ушир.д, J=10,8 Гц), 4,90 (ушир.), 6,46 (2H, c), 6,80-6,94 (2H, м)

Таблица 16Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ231FAFAB-MS(m/z); 296 [(M+1)⁺]241FAFAB-MS(m/z); 328, 330 [(M+1)⁺]251FAFAB-MS(m/z); 328, 330 [(M+1)⁺]261FAFAB-MS(m/z); 328, 330 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d³); 0,60-0,78 (1H, м), 0,87 (3H, c), 1,20 (3H, c), 1,40-1,55 (1H, м), 1,63 (1H, ушир.д, J=13,2 Гц), 1,75-1,85 (1H, м), 2,02 (1H, ушир.д, J=13,6 Гц), 2,20-2,42 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,60 (1H, д, J=16,6 Гц), 2,81 (1H, д, J=16,6 Гц), 2,92 (1H, ушир.д), 3,12 (1H, ушир.д), 5,02 (ушир.), 6,48 (2H, c), 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,45 (1Н, д, J=7,8 Гц)27-FAB-MS(m/z); 416, 418, 420 [(M+1)⁺]

Таблица 17Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ281FAFAB-MS (m/z); 312 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,66-0,83 (1H, м), 0,85 (3H, м), 1,17 (3H, м), 1,42-1,58 (1H, м), 1,66 (1H, ушир.д, J=13,2 Гц), 1,74-1,86 (1H, м), 2,03 (1H, ушир.д, J=13,7 Гц), 2,29-2,45 (2H, м), 2,37 (3H, c), 2,51 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,77 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,94 (1H, ушир.д, J=11,8 Гц), 3,16 (1H, ушир.д, J=11,8 Гц), 6,47 (2H, c), 7,22 (1H, д, J=9,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,3 Гц)291FAFAB-MS (m/z); 312 [(M+1)⁺]301FAFAB-MS (m/z); 312 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,65-0,80 (1H, м), 0,87 (3H, c), 1,19 (3H, c), 1,44-1,56 (1Н, м), 1,65 (1H, ушир.д, J=13,2 Гц), 1,76-1,87 (1H, м), 2,02 (1H, ушир.д, J=13,2 Гц), 2,28-2,44 (2H, м), 2,37 (3H, c), 2,54 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,72 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,94 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 3,14 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 6,46 (2H, c), 6,93 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,22 (1H, дд, J=2,4, 9,3 Гц)311FAFAB-MS(m/z); 312 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,87 (3H, c), 1,17 (3H, c), 1,18-1,32 (1H, м), 1,60-1,74 (2H, м), 1,83-2,00 (2H, м), 2,20-2,31 (2H, м), 2,35 (3H, c), 2,45 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,77 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,97 (1H, ушир.д, J=11,5 Гц), 3,08 (1H, ушир.д, J=11,5 Гц), 4,85 (ушир.), 6,49 (2H, c), 7,11-7,21 (2H, м)321FAFAB-MS(m/z); 356, 358 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,65-0,79 (1H, м), 0,86 (3H, c), 1,19 (3H, c), 1,38-1,54 (1H, м), 1,6O-1,73 (1H, м), 1,73-1,85 (1H, м), 1,98-2,08 (1H, м), 2,25-2,43 (2H, м), 2,35 (3H, c), 2,56 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,68 (1H, д, J=16,2 Гц), 2,92 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 3,13 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 6,48 (2H, c), 7,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,34 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц)

Таблица 18Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ331FAFAB-MS(m/z); 356, 358 [(M+1)⁺]341FAFAB-MS(m/z); 356, 358 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,86 (3H, c), 1,18 (3H, c), 1,25-1,45 (1H, м), 1,60-1,85 (3H, м), 1,92-2,O4 (1H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,43 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,78 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,99 (1H, ушир.д, J=11,4 Гц), 3,07 (1H, ушир.д, J=11,4 Гц), 4,78 (1H, ушир.), 6,49 (2H, c), 7,10-7,22 (2H, м)351FAFAB-MS(m/z); 356, 358 [(M+1)⁺]361FAFAB-MS(m/z); 356, 358 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,87 (3H, c), 1,20 (3H, c), 1,21-1,36 (1H, м), 1,57-1,73 (2H, м), 1,73-1,84 (1Н, м), 1,87-1,99 (1H, м), 2,07-2,21 (2H, м), 2,31 (3H, c), 2,52 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,73 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,94 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 3,03 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 3,34 (ушир.), 4,79 (1H, ушир.), 6,51 (2H, c), 7,00 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,39 (1H, дд, J=8,8, 4,8 Гц)371FAFAB-MS(m/z); 292 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,85 (3H, c), 1,00-1,16 (1H, м), 1,17 (3H, c), 1,46-1,67 (2H, м), 1,78-1,98 (2H, м), 2,31 (3H, д, J=2,4 Гц), 2,38 (3H, c), 2,28-2,42 (3H, м), 2,73 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,98 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 3,14 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 4,77 (ушир.), 6,47 (2H, c), 6,86-6,98 (2H, м)381FAFAB-MS(m/z); 292 [(M+1)⁺]

Таблица 19Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ391FAFAB-MS(m/z); 292 [(M+1)⁺]401FAFAB-MS(m/z); 292 [(M+1)⁺]411FAFAB-MS(m/z); 292 [(M+1)⁺]421FAFAB-MS(m/z); 352, 354 [(M+1)⁺]431FAFAB-MS(m/z); 320 [(M+1)⁺]441FAFAB-MS(m/z); 308 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,92 (3Н, c), 1,00-1,20 (1H, м), 1,14 (3H, c), 1,57-1,72 (2H, м), 1,82-1,98 (2H, м), 2,25-2,36 (2H, м), 2,37 (3H, c), 2,47 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,68 (1H, д, J=15,6 Гц), 2,97 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 3,11 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 3,82 (3H, д, J=2,0 Гц), 4,47 (1H, ушир.), 6,48 (2H, c), 6,85 (1H, дд, J=8,3, 4,4 Гц), 7,04 (1H, дд, J=11,7, 8,3 Гц).

Таблица 20Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ451FAFAB-MS(m/z); 314 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР (DMSO-d₃); 0,84-1,00 (1H, м), 0,89 (3H, c), 1,15 (3H, c), 1,38-1,56 (1H, м), 1,6O-1,74 (1H, м), 1,76-1,90 (1H, м), 2,04-2,14 (1H, м), 2,18-2,38 (2H, м), 2,32 (3H, c), 2,53 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,78 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,90 (1H, ушир.д, J=10,3 Гц), 3,09 (1H, ушир.д, J=10,3 Гц), 3,35 (ушир.), 5,03 (1H, ушир.), 6,49 (2H, c), 7,13 (1H, дд, J=9,3, 6,8 Гц)461FAFAB-MS(m/z); 374, 376 [(M+1)⁺]47 FAB-MS(m/z); 434, 436, 438 [(M+1)⁺]481FAFAB-MS(m/z); 494, 496, 498, 500 [(M+1)⁺]491FAFAB-MS(m/z); 430, 432, 434 [(M+1)⁺]501FAFAB-MS(m/z); 370, 372 [(M+1)⁺]

Таблица 21Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ511FAFAB-MS(m/z); 370, 372 [(M+1)⁺]521FAFAB-MS(m/z); 370, 372 [(M+1)⁺]53-FAB-MS(m/z); 274 [(M+1)⁺]541FAFAB-MS(m/z); 304 [(M+1)⁺]551FAFAB-MS(m/z); 304 [(M+1)⁺]

Таблица 22Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ561FAFAB-MS(m/z); 304 [(M+1)⁺]571FAFAB-MS(m/z); 288 [(M+1)⁺]581FAFAB-MS(m/z); 288 [(M+1)⁺]591FAFAB-MS(m/z); 302 [(M+1)⁺]601FAFAB-MS(m/z); 288 [(M+1)⁺]

Таблица 23Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ611FAFAB-MS(m/z); 288 [(M+1)⁺]621FAFAB-MS(m/z); 276 [(M+1)⁺]631FAFAB-MS(m/z); 293 [(M+1)⁺]641FAFAB-MS(m/z); 307 [(M+1)⁺]651FAFAB-MS(m/z); 280 [(M+1)⁺]

Таблица 24Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ661FAFAB-MS(m/z); 280 [(M+1)⁺]671FAFAB-MS(m/z); 264 [(M+1)⁺]681FAFAB-MS(m/z); 264 [(M+1)⁺]691FAFAB-MS(m/z); 302 [(M+1)⁺]701FAFAB-MS(m/z); 282 [(M+1)⁺]711FAFAB-MS(m/z); 274 [(M+1)⁺]

Таблица 25Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ721FAFAB-MS(m/z); 260 [(M+1)⁺]731FAFAB-MS(m/z);260 [(M+1)⁺]741FAFAB-MS(m/z); 264 [(M+1)⁺]751FAFAB-MS(m/z); 260 [(M+1)⁺]761FAFAB-MS(m/z); 288 [(M+1)⁺]771FAFAB-MS(m/z); 292 [(M+1)⁺]781FAFAB-MS(m/z); 350 [(M+1)⁺]

Таблица 26Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ791FAFAB-MS(m/z); 351 [(M+1)⁺]801FAFAB-MS(m/z); 288 [(M+1)⁺]811FAFAB-MS(m/z); 277 [(M+1)⁺]821FAFAB-MS(m/z); 303 [(M+1)⁺]831FAFAB-MS(m/z); 273 [(M+1)⁺]841FAFAB-MS(m/z); 299 [(M+1)⁺]

Таблица 27Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ851HClFAB-MS(m/z); 308 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,95 (3H, c), 1,16 (3H, c), 1,28-1,44 (1H, м), 1,68-2,16 (4H, м), 2,55-3,50 (9Н, м), 3,75 (3H, c), 6,84 (1H, дд, J=9,2, 4,0 Гц), 7,00 (1H, т, J=8,7 Гц), 10,11 (1H, ушир.)860,5FAFAB-MS(m/z); 342, 344 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,87 (3H, c), 1,21 (3H, c), 1,10-1,35 (1H, м), 1,50-1,70 (2H, м), 1,75-1,85 (1Н, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,45-2,60 (3H, м), 2,73 (1H, д, J=16,4 Гц), 3,02 (1H, ушир.д, J=12,4 Гц), 3,11 (1H, ушир.д, J=12,4 Гц), 3,34 (ушир.), 4,78 (1H, ушир.c), 6,32 (1H, c), 7,00 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,39 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц)871FAFAB-MS(m/z); 322 [(M+1)⁺]88-FAB-MS(m/z); 371 [(M+1)⁺]89-ESI-MS(m/z); 394 [(M+1)⁺]901FAFAB-MS(m/z); 290 [(M+1)⁺]

Таблица 28Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ911FAFAB-MS(m/z); 308 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,58-0,72 (1H, м), 0,86 (3H, c), 1,17 (3H, c), 1,39-1,53 (1H, м), 1,57-1,67 (1H, м), 1,67-1,79 (1H, м), 1,96-2,06 (1H, м), 2,06-2,35 (2H, м), 2,26 (3H, c), 2,44-2,55 (1H), 2,63 (1H, д, J=15,3 Гц), 2,82 (1H, ушир.д, J=11,4 Гц), 3,03 (1H, ушир.д, J=11,4 Гц), 3,74 (3Н, c), 4,79 (1H, ушир.), 6,50 (2H, c), 6,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,63 (1H, дд, J=2,1, 10,8 Гц)921FAFAB-MS(m/z); 312 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,88 (3H, c), 1,19 (3H, c), 1,12-1,31 (1Н, м), 1,58-1,76 (2H, м), 1,83-2,00 (2H, м), 2,18-2,32 (2H, м), 2,35 (3H, c), 2,55 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,73 (1H, д, J=16,9 Гц), 2,98 (1H, ушир.д, J=11,6 Гц), 3,09 (1H, ушир.д, J=11,6 Гц), 4,87 (ушир.), 6,49 (2H, c), 7,07 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,22 (1H, дд, J=4,4, 8,4 Гц)93-FAB-MS(m/z); 294 [(M+1)⁺]941FAFAB-MS(m/z); 368, 370 [(M+1)⁺]951FAFAB-MS(m/z); 315 [(M+1)⁺]

Таблица 29Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ961FAFAB-MS(m/z); 306 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,87 (3H, c), 0,95-1,15 (1H, м), 1,12 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,20 (3H, c), 1,40-1,68 (2H, м), 1,70-1,94 (2H, м), 2,18-2,36 (2H, м), 2,33 (3H, c), 2,44-2,54 (1H), 2,58-2,72 (2H, м), 2,86-3,14 (3H, м), 4,65 (1H, ушир.), 6,48 (2H, c), 6,91 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,05 (1H, дд, J=4,8, 8,4 Гц)971FAFAB-MS(m/z); 354, 356 [(M+1)⁺]98I FAFAB-MS(m/z); 322 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,93 (3H, c), 1,14 (3H, c), 1,04-1,17 (1H, м), 1,30 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,64-1,77 (2H, м), 1,82-2,02 (2H, м), 2,39 (3H, c), 2,29-2,42 (2H, м), 2,49 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,68 (1H, д, J=15,7 Гц), 3,01 (1H, ушир.д, J=11,4 Гц), 3,15 (1H, ушир.д, J=11,4 Гц), 3,97-4,13 (2H, м), 4,42 (ушир.), 6,47 (2H, c), 6,84 (1H, дд, J=4,3, 8,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=8,0, 12,0 Гц)991FAFAB-MS(m/z); 358 [(M+1)⁺]1001FAFAB-MS(m/z); 322 [(M+1)⁺]

Таблица 30Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ1011FAFAB-MS(m/z); 338 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,93 (3H, c), 1,05-1,19 (1Н, м), 1,15 (3H, c), 1,59-1,73 (2H, м), 1,83-1,95 (2H, м), 2,28-2,43 (2H, м), 2,38 (311, c), 2,49 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,58 (1H, д, J=15,7 Гц), 3,00 (1Н, ушир.д, J=11,8 Гц), 3,12 (1H, ушир.д, J=l 1,8 Гц), 3,69 (3H, c), 3,77 (3H, c), 6,47 (2H, c), 6,78 (1H, д, J=10,0 Гц)1021FAFAB-MS(m/z); 322 [(M+1)⁺]103-FAB-MS(m/z); 434, 436, 438 [(M+1)⁺]1041FAFAB-MS(m/z); 336 [(M+1)⁺]1051FAFAB-MS(m/z); 308 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,92 (3H, c), 1,12 (3H, c), 1,06-1,28 (1H, м), 1,57-1,74 (2H, м), 1,82-1,98 (2H, м), 2,30-2,46 (2H, м), 2,41 (311, c), 2,5O(1H, д, J=16,1 Гц), 2,67 (1H, д, J = 16,1 Гц), 3,03 (1H, ушир.д, J=11,6 Гц), 3,15 (1H, ушир.д, J=11,6 Гц), 3,74 (3H, c), 6,48 (2H, c), 6,57 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 6,66 (1H, дд, J=11,7, 1,8 Гц)1061FAFAB-MS(m/z); 368, 370 [(M+1)⁺]

Таблица 31Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ1071FAFAB-MS(m/z); 315 [(M+1)⁺]1081FAFAB-MS(m/z); 326 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,91 (3H, c), 1,01-1,16 (1H, м), 1,13 (3H, с), 1,55-1,70 (2H, м), 1,82-1,97 (2H, м), 2,23-2,40 (2H, м), 2,37 (3H, c), 2,48 (1H, д, J=15,8 Гц), 2,69 (1H, д, J=15,8 Гц), 2,97 (1H, ушир.д, J=11,4 Гц), 3,11 (1H, ушир.д, J=11,4 Гц), 3,87 (3H, д, J= 1,8 Гц), 6,48 (2H, c), 6,94 (1Н, дд, J=6,5, 9,6 Гц)1090,5FAFAB-MS(m/z); 340 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,71-0,95 (1H, м), 0,85 (3H, c), 1,17 (3H, c), 1,34-1,49 (1Н, м), 1,53-1,65 (1H, м), 1,68-1,89 (2H, м), 1,94-2,14 (2H, м), 2,21 (3H, c), 2,38-2,55 (1H, м), 2,72-2,85 (2H, м), 2,9O-3,O1 (1H, м), 3,27 (3H, c), 4,63 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,73 (1H, д, J=10,3 Гц), 4,82 (ушир.), 6,47 (1H, c), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц)110-FAB-MS(m/z); 338 [(M+1)⁺]111-FAB-MS(m/z); 407 [(M+1)⁺]112HClESI-MS(m/z); 356 [(M+1)⁺]

Таблица 32Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ1131FAFAB-MS(m/z); 333 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,91-1,09 (1H, м), 0,94 (3H, c), 1,18 (3H, c), 1,56-1,73 (2H, м), 1,87-2,01 (2H, м), 2,27-2,47 (2H, м), 2,38 (3H, c), 2,65 (1H, д, J=17,2 Гц), 2,76 (1H, д, J=17,2 Гц), 2,98 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 3,13 (1H, ушир.д, J=11,7 Гц), 3,90 (3H, c), 6,48 (2H, c), 7,64 (1H, д, J=7,8 Гц)1141FAFAB-MS(m/z); 386, 388 [(M+1)⁺]1151FAFAB-MS(m/z); 372, 374 [(M+1)⁺]1161FAFAB-MS(m/z); 304 [(M+1)⁺]1171FAFAB-MS(m/z); 354 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,94 (3H, c), 1,00 (3H, c), 0,85-2,00 (7H, м), 2,18 (3H, c), 2,66 (1H, д, J=16,0 Гц), 2,74 (1H, д, J=16,0 Гц), 2,65-2,75 (1H), 2,86 (1H, ушир.д, J=11,2 Гц), 3,35 (ушир.), 4,65 (1H, ушир.), 6,51 (2H, c), 6,98 (1H, дд, J=5,6, 8,4 Гц), 7,07 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,25-7,36 (3H, м), 7,40-7,50 (2H, м)

Таблица 33Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ1181FAFAB-MS(m/z); 384 [(M+1)⁺]1191FAFAB-MS(m/z); 303 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,85 (3H, c), 0,70-1,00 (1H, м), 1,21 (3H, c), 1,40-2,40 (6H, м), 2,29 (3H, c), 2,58 (1H, д, J=16,8 Гц), 2,80 (1H, д, J=16,8 Гц), 2,84 (1H, ушир.д, J=10,8 Гц), 3,08 (1H, ушир.д, J=10,8 Гц), 5,24 (1H, ушир.), 6,50 (2H, c), 7,26 (1H, ушир.т, J=8,4 Гц), 7,72 (1H, ушир.c)1201FAFAB-MS(m/z); 422 [(M+1)⁺]1212FAFAB-MS(m/z); 355 [(M+1)⁺]

Таблица 24Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ1221FAFAB-MS(m/z); 360 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,80-1,35 (3H, м), 1,06 (3H, c), 1,13 (3H, c), 1,60-1,80 (3H, м), 1,90-2,10 (1H, м), 2,22 (3H, c), 2,65 (1H, д, J=16,4 Гц), 2,71 (1H, д, J=16,4 Гц), 2,74 (1H, ушир.д, J=10,8 Гц), 2,87 (1H, ушир.д, J=10,8 Гц), 4,73 (1H, ушир.), 6,51 (2H, c), 7,00-7,14 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,8, 4,8 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,8 Гц)123HC1FAB-MS(m/z); 290 [(M+1)⁺]124HC1FAB-MS(m/z); 368, 370 [(M+1)⁺]1251FAFAB-MS(m/z); 240 [(M+1)⁺]1261FAFAB-MS(m/z); 268 [(M+1)⁺]1271FAFAB-MS(m/z); 282 [(M+1)⁺]

Таблица 25Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ1281FAFAB-MS(m/z); 310 [(M+1)⁺]1291FAFA,B-MS(m/z); 308 [(M+1)⁺]1301FAFAB-MS(m/z); 324 [(M+1)⁺]1310,5FAFAB-MS(m/z); 248 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,85 (3H, c), 0,95 (3H, c), 1,14 (3H, c), 1,23 (1H, c), 1,70 (1H, д, J=15,2 Гц), 1,96 (1Н, д, J=15,2 Гц), 2,29 (3H, c), 2,51 (1H, д, J=14,8 Гц), 2,56 (1H, д, J=14,8 Гц), 3,31 (ушир.), 6,37 (1H, c), 6,95 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,01 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,29 (1H, c)1321FAFAB-MS(m/z); 336 [(M+1)⁺]1331FAFAB-MS(m/z); 322 [(M+1)⁺]

Таблица 36Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ1341FAFAB-MS(m/z); 296 [(M+1)⁺]1351FAFAB-MS(m/z); 322 [(M+1)⁺]1361FAFAB-MS(m/z); 350 [(M+1)⁺]1371FAESI-MS(m/z); 322 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,91 (3H, c), 0,86-1,01 (1H, м), 1,14 (3H, c), 1,50-1,87 (3H, м), 2,01-2,11 (1H, м), 2,14-2,35 (2H, м), 2,32 (3H, c), 2,53 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,60 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,90 (1H, ушир.д, J=11,5 Гц), 3,06 (1H, ушир.д, J=11,5 Гц), 3,33 (ушир.), 5,97 (2H, д, 9,9 Гц), 6,49 (2H, c), 6,73 (1H, д, J=8,4 Гц)1381FAFAB-MS(m/z); 336 [(M+1)⁺]

Таблица 37Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ1391FAFAB-MS(m/z); 320 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,91 (3H, c), 0,96-1,17 (1H, м), 1,12 (3H, c), 1,62-1,78 (2H, м), 1,82-1,92 (1H, м), I,97-2,07 (1H, м), 2,29-2,44 (2H, м), 2,39 (3H, c), 2,54 (1H, д, J=16,1 Гц), 2,59 (1H, д, J= 16,1 Гц), 2,99 (1H, ушир.д, J=11,3 Гц), 3,08 (2H, т, J=8,3 Гц), 3,14 (1H, ушир.д, J=11,3 Гц), 4,42-4,53 (2H, м), 6,45 (2H, c), 6,89 (1H, д, J=8,4 Гц)1401FAFAB-MS(m/z); 318 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,83-1,00 (1H, м), 0,95 (3H, c), 1,21 (3H, c), 1,57-1,79 (2H, м), 1,92-2,04 (1H, м), 2,17-2,28 (1H, м), 2,35 (3H, c), 2,30-2,46 (2Н, м), 2,70 (1H, д, J=15,9 Гц), 2,80 (1H, д, J=15,9 Гц), 2,93 (1H, ушир.д, J=11,5 Гц), 3,14 (1H, ушир.д, J=11,5 Гц), 6,41 (2H, c), 6,88 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,3 Гц)1411FAFAB-MS(m/z); 328 [(M+1)⁺]142-ESI-MS(m/z); 338 [(M+1)⁺]1431FAFAB-MS(m/z); 320 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,97 (3H, c), 1,19 (3H, c), 1,10-1,28 (1H, м), 1,49-1,62 (1H, м), 1,68-1,89 (2H, м), 1,93-2,05 (1H, м), 2,25-2,43 (2H, м), 2,40 (3H, c), 2,46 (1H, д, 1=15,8 Гц), 2,76 (1H, д, 1=15,8 Гц), 3,05 (1H, ушир.д, J=11,8 Гц), 3,11 (1H, ушир.д, J=11,8 Гц), 3,89-3,99 (2H, м), 4,06-4,16 (1H, м), 4,42-4,50 (1Н, м), 6,51 (2H, c), 6,82 (1H, дд, J=4,1, 8,0 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,0, 11,1 Гц)1441FAFAB-MS(m/z); 308 [(M+1)⁺]

Таблица 38Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ1451FAFAB-MS(m/z); 334 [(M+1)⁺]146-ESI-MS(m/z); 304 [(M+1)⁺]1471FAFAB-MS(m/z); 286 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,56-0,69 (1H, м), 1,25 (3H, c), 1,45-1,54 (1H, м), 1,58-1,68 (1H, м), 1,75-1,86 (3H, м), 1,93-2,03 (1H, м), 2,28 (3H, c), 2,35 (3H, c), 2,30-2,45 (2H, м), 2,70 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,83 (1H, д, J=15,7 Гц), 2,89 (1H, ушир.д, J=11,8 Гц), 3,13 (1H, ушир.д, J=11,8 Гц), 3,32-3,40 (1H, м), 3,76 (1H, кв, J=8,1 Гц), 6,47 (2H, c), 7,01 (1H, c), 7,03 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц)148-FAB-MS(m/z); 370, 372 [(M+1)⁺]149-FAB-MS(m/z); 448, 450, 452 [(M+1)⁺]150-FAB-MS(m/z); 382, 384 [(M+1)⁺]

Таблица 39Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ151-FAB-MS(m/z); 372, 374 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,78 (3H, c), 1,11 (3H, c), 1,18-1,25 (1H, м), 1,55-1,76 (5H, м), 2,07 (3H, c), 2,02-2,16 (1H, м), 2,65-2,80 (2H, м), 4,44 (1H, c), 4,50 (1H, д, J=5,3 Гц), 5,56 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,99 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,46 (1H, дд, J=4,6, 8,5 Гц)152-FAB-MS(m/z); 372, 374 [(M+1)⁺]153-FAB-MS(m/z); 450, 452, 454 [(M+1)⁺]154-FAB-MS(m/z); 370, 372 [(M+1)⁺]
¹H-ЯМР(DMSO-d₃); 0,87 (3H, c), 0,93 (3H, c), 1,50-1,68 (1H, м), 2,17 (3H, c), 2,26-2,39 (3H, м), 2,76-2,91 (2H, м), 4,60 (1H, c), 4,71 (1H, д, J=4,8 Гц), 5,46 (1H, д, J=4,8 Гц), 5,40-5,52 (1H, ушир.), 7,05 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,48 (1H, дд, J=4,4, 8,8 Гц)155-EI-MS(m/z); 369, 371 [(M+1)⁺]

Таблица 40Пр.СТРУКТУРАСОЛЬДАННЫЕ156-ESI-MS(m/z); 384, 386 [(M+1)⁺]157-FAB-MS(m/z); 304 [(M+1)⁺]1581FAESI-MS(m/z); 349 [(M+1)⁺]159-ESI-MS(m/z); 319 [(M+1)⁺]160-FAB-MS(m/z); 361 [(M+1)⁺]161-FAB-MS(m/z); 347 [(M+1)⁺]

Таблица 41

Таблица 42

Таблица 43

Таблица 44

Таблица 45

Промышленная применимость

Как описано выше, соединения по настоящему изобретению обладают антагонистической активностью в отношении рецептора NMDA и могут использоваться для лечения и профилактики болезни Альцгеймера, церебрально-васкулярной деменции, болезни Паркинсона, ишемического инсульта, боли и так далее и имеют большую промышленную применимость.

Изобретение относится к новым производным циклического амина или к его солям следующей формулы (I):

(где символы имеют следующие значения: А: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместители R⁷R¹¹ в кольце, или -NH₂, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂ или морфолин-1-ил; Кольцо В: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен; Х¹: связь или низший алкилен; X²: -(CR¹²R¹³)n, -N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CO-, -CON(R¹⁴)-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)-, -CON(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)CO-(CR¹²R¹³)n, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)CO-, -(CR¹²R¹³)n-CON(R¹⁴)-, -CO-(CR¹²R¹³)n- или -(CR¹²R¹³)n-CO-; Y¹: -ОН, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃; R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-ОН; R³-R⁶: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -ОН, -NH₂, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-СО-низший алкил, -CN-, -NO₂, -CF₃, -O-низший алкилен-ОН, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-галоген, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-5-8-членный циклический амин, -СООН, -СОО-низший алкил, -СОО-низший алкилен-арил, пиридин, тиофен, -низший алкилен-морфолин, арил, необязательно содержащий заместитель: -O-низший алкил или -CF₃; R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин: R⁷ представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина; R⁸-R¹⁴: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил; n: целое число, равное 1, 2 или 3; где R⁵ и R⁶, R⁴ и R⁵ или R³ и R⁴ могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-O-, -O-C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-C(R¹⁷)=C(R¹⁸)-; R³ и Y¹ могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O- или -низший алкилен-O-; R¹ и Y¹ могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y¹ и ответвление на -X¹-A могут вместе образовывать -О- или -O-низший алкилен; R¹⁵-R¹⁸ представляют собой атом водорода; при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений). Изобретение также относится к производным циклического амина или к его солям формулы (II), к производным циклического амина или к его солям формулы (III), к фармацевтическим композициям, а также к применению. Технический результат - получение новых биологически активных соединений и фармацевтических композиций на их основе, обладающих действием антагонистов рецепторов NMDA. 6 н. и 1 з.п. формулы, 45 табл.

1. Производное циклического амина или его соль следующей формулы (I):

где символы имеют следующие значения:

А: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместители R⁷-R¹¹ в кольце, или -NH₂-, N H(низший алкил), -Н(низший алкил)₂ или морфолин-1-ил;

кольцо В: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен;

Х¹: связь или низший алкилен;

Х²: -(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CO-, -CON(R¹⁴)-, -CO-, -СН(ОН)-, -N(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)-, -CON(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)CO-, -(CR¹²R¹³)n-CON(R¹⁴)-, -CO-(CR¹²R¹³)n- или -(CR¹²R¹³)n-CO-;

Y¹: -ОН, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃;

R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-ОН;

R³-R⁶: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -ОН, -NH₂-, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)₂, -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-СО-низший алкил, -CN-, -NO₂, -CF₃, -O-низший алкилен-ОН, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-галоген, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-5-8-членный циклический амин, -СООН, -СОО-низший алкил, -СОО-низший алкилен-арил, пиридин, тиофен, -низший алкилен-морфолин, арил, необязательно содержащий заместитель: -O-низший алкил или -CF₂;

R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин;

R⁷ представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина;

R⁸-R¹⁴: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил;

n: целое число, равное 1, 2 или 3;

где R⁵ и R⁶, R⁴ и R⁵ или R³ и R⁴ могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-O-, -O-C(R¹⁵)C(R¹⁶)-, -C(R¹⁵)=C(R¹⁶)-C(R¹⁷)=C(R¹⁸)-; R³ и Y¹ могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O- или -низший алкилен-O-; R¹ и Y¹ могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y¹ и ответвление на -X¹-A могут вместе образовывать -О- или -O-низший алкилен;

R¹⁵-R¹⁸ представляют собой атом водорода;

при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений.

где условные обозначения имеют следующие значения:

кольцо А: 5-7-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь в кольце;

кольцо В: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен;

X¹: связь или низший алкилен;

X²: -(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)-, -N(R¹⁴)CO-, -CON(R¹⁴)-, -CO-, -N(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)-, -CON(R¹⁴)-(CR¹²R¹³)n-, -N(R¹⁴)CO-(CR¹²R¹³)n-, -(CR¹²R¹³)n-N(R¹⁴)CO-, -(CR¹²R¹³)n-CON(R¹⁴)-, -CO-(CR¹²R¹³)n- или -(CR¹²R¹³)n-CO-;

Y¹: -ОН, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃;

R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена или низший алкил;

R³-R⁶: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, -O-низший алкил, -ОН, -CN или -CF₃;

R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин;

R⁸-R¹⁴: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил;

n: целое число, равное 1, 2 или 3;

при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений.

где символы имеют следующие значения:

X¹: связь или низший алкилен;

Y¹: -ОН, -O-низший алкил, -NH₂ или -N₃;

R¹ и R²: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена или низший алкил;

R³-R⁶; одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, -O-низший алкил, -ОН, -CN или -CF₃;

R⁷: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин;

R⁸-R¹¹: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил;

при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений.