СОДЕРЖАЩИЙ ТРИТЕРПЕН АГЕНТ ОБРАЗОВАНИЯ ОЛЕОГЕЛЯ, СОДЕРЖАЩИЙ ТРИТЕРПЕН ОЛЕОГЕЛЬ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОДЕРЖАЩЕГО ТРИТЕРПЕН ОЛЕОГЕЛЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/06 A61K9/10 A61K31/01 A61K47/06 

Настоящее изобретение относится к агенту образования олеогеля, к олеогелю с этим гелеобразователем и к способу получения олеогеля.

Гели являются тонкодисперсными системами из жидкой и твердой фазы, причем твердая фаза образует непрерывную трехмерную матрицу, и обе фазы полностью пронизывают друг друга. В основном различают гидрофильные гели и гидрофобные гели. Последние называют также олеогелями. Олеогели основаны на неполярной жидкости, например масле, воске или парафине, к которому для получения желаемых физических свойств прибавляют гелеобразователь.

В зависимости от состава такие олеогели могут применяться для различных целей.

В частности, в области фармацевтики олеогели применяются для топического введения. В этих фармацевтических олеогелях в геле, помимо фармацевтически активных веществ, присутствует гелеобразователь. Часто применяющимся для фармацевтических олеогелей гелеобразователем является высокодисперсный диоксид кремния, который продается под торговой маркой Aerosil®. Олеогели обладают выраженной тиксотропией, т.е. они разжижаются при механическом воздействии и затем снова отверждаются. Другие гели, например гели с пектином в качестве гелеобразователя, сшиваются под действием кислот, а другие застывают в зависимости от температуры, как, например, желатин.

Олиогели находят применение также и в области техники. Одним примером этого являются неполярные средства для нанесения покрытий (краски, не образующие капель). В качестве гелеобразователя для этих приложений может применяться также высокодисперсный диоксид кремния. Этот минеральный гелеобразователь имеет для технических приложений тот недостаток, что он при термической утилизации продукта, обработанного таким олеогелем, дает при сгорании золу.

Задачей настоящего изобретения является предоставить агент образования олеогеля, который сам является фармацевтически активным и сгорает без золы, олеогель с таким гелеобразователем и способ получения олеогеля с таким гелеобразователем.

Эта задача решена посредством агента образования олеогеля с отличительными признаками пункта 1 формулы изобретения, олеогеля с отличительными признаками пункта 11 и способа с отличительными признаками пункта 17.

Агент образования олеогеля содержит согласно изобретению по меньшей мере один высокодисперсный тритерпен.

Тритерпены, как бетулин, лупеол, бетулиновая кислота, олеаноловая кислота и им подобные соединения, являются воспроизводимым сырьем, какое имеется, например, в бересте. При этом бетулин, бетулиновая кислота, лупеол и олеаноловая кислота являются пентациклическими тритерпенами, первые три из которых с лупановой основой, а последний с олеанановой основой. Отличительным признаком лупановой группы является кольцо с пятью атомами углерода в пентациклической системе, который имеет одну α-изопентенильную группу в положении C-19.

Способ получения тритерпенов из растительных компонентов, в частности бетулина из бересты, описан, например, в документах WO 2001/72315 A1 или WO 2004/016336 A1.

Фармакологические свойства тритерпенов, в частности бетулина, делают содержащие тритерпен агенты образования олеогеля согласно изобретению особенно интересными для получения косметических и фармацевтических олеогелей.

Антисептические свойства бетулина были обнаружены уже в 1899 г., поэтому он применялся для стерилизации раневых повязок и пластырей (Wheeler, J., (1899), Pharm. J., Die Darstellung des Betulin durch Sublimation, 494, Ref. Chem. Centr. 1900 I, S. 353).

Кроме того, при использовании различных опухолевых клеточных линий in vitro (Carmen Recio, M., et. al. (1995), Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas, Planta Med. 61, S. 9-12; Yasukawa, K., et. al., (1991), Sterol and triterpene derivates from plants, Oncogene 48, S. 72-76) у бетулина и производных бетулина было обнаружено подобное кортизону противовоспалительное действие, а также цитостатическое действие.

Противовирусное действие бетулина при вирусах простого герпеса описано в документе US 5,750,578. Патент US 2002/0119935 A1 описывает действие тритерпенов в случае бактериальных инфекций, а US 2002/0128210 A1 описывает действие тритерпенов при грибковых инфекциях.

Средний размер частиц этого по меньшей мере одного тритерпена в агенте образования олеогеля составляет предпочтительно меньше 50 мкм. Особенно предпочтительно средний размер частиц составляет менее 10 мкм или менее 100 нм, чтобы достичь отличных гелеобразующих свойств. В этой связи говорят о тонкодисперсности, когда размер частиц лежит между 100 нм и 10 мкм, и о коллоидной дисперсности, когда размер частиц составляет от 1 нм до 100 нм.

Доля вторичных агломератов этого по меньшей мере одного тритерпена в агенте образования олеогеля составляет предпочтительно меньше 20 вес.%. В идеале имеется однородное распределение частиц по размерам, то есть нормальное распределение по частоте частиц отдельного размера, поскольку, как позволяет предполагать статья Knop, Reimann: "Kolloidale Kieselsäuren als Gelbildner", GO-Vl-Verlag, 2001, присутствие вторичных агломератов, возможно, отрицательно действует на гелеобразующие свойства порошка.

Влиять на свойства по меньшей мере одного высокодисперсного тритерпена как агента образования олеогеля может также удельная поверхность этого тритерпена, причем опыты показали, что при увеличении удельной поверхности гелеобразующие свойства улучшаются. Удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет в одной реализации от 1 м²/г до 500 м²/г, предпочтительно составляет от 10 м²/г до 100 м²/г, особенно предпочтительно от 20 м²/г до 50 м²/г.

Агент образования олеогеля, находящийся в виде тонкоизмельченного порошка, содержащего тритерпен, может, помимо тритерпенов, как, например, бетулина, бетулиновой кислоты, лупеола или аллобетулина, включать также фракцию других веществ, например, таких веществ, которые в определенной доле присутствуют в естественном виде в содержащих тритерпен компонентах растений, как, например, береста, из которых могут быть экстрагированы тритерпены. Доля тритерпена в агенте образования олеогеля согласно изобретению предпочтительно составляет более 80 вес.%, особенно предпочтительно более 90 вес.% от веса агента образования олеогеля. При этом доля бетулина в расчете на весовое содержание тритерпена предпочтительно составляет более 80 вес.%.

Согласно изобретению, содержащий тритерпен агент образования олеогеля применим для технических приложений, например, в неполярных средствах для нанесения покрытий. Для таких приложений он обладает тем преимуществом, что он, в отличие от минеральных гелеобразователей, при термической утилизации сгорает беззольно.

Олеогель согласно изобретению содержит:

- неполярную жидкость в количестве от 80 вес.% до 99 вес.% от полного веса геля, и

- в качестве гелеобразователя - вышерассмотренный, содержащий тритерпен агент образования олеогеля в количестве от 1 вес.% до 20 вес.%, предпочтительно от 3 вес.% до 15 вес.%, особенно предпочтительно от 6 вес.% до 12 вес.%, от полного веса геля.

Преимущество этой полутвердой композиции в форме олеогеля заключается в простоте его рецептуры, причем тритерпен действует одновременно как фармацевтически активная субстанция и как гелеобразователь, так что от дополнительных гелеобразователей можно отказаться. Тем самым олеогель особенно подходит для кожи, склонной к аллергии.

Таким образом, при применении рассмотренного, содержащего тритерпен высокодисперсного, предпочтительно тонкодисперсного или коллоидно-дисперсного порошка в качестве агента образования олеогеля с содержанием тритерпена в указанной области концентраций и с указанным средним размером частиц можно получить гель, который, помимо фармацевтически активного, находящегося в порошковой форме по меньшей мере одного тритерпена и неполярной жидкости, не обязан содержать никаких других компонентов. Тритерпены имеют в неполярных жидкостях растворимость меньше 0,5%, так что тритерпены в геле находятся преимущественно в виде нерастворенных твердых частиц.

Само собой разумеется, имеется также возможность добавлять к олеогелю, помимо содержащегося в гелеобразователе тритерпена, другие фармацевтически активные вещества.

Преимущества олеогеля с содержащим тритерпен агентом образования олеогеля многообразные, в зависимости от области применения.

Для косметическо-фармацевтической области тем самым предоставляется новая, полутвердая композиция, которая, в отличие от водосодержащих композиций, особенно хорошо применима для сухой кожи и для губ. Топическое применение олеогеля согласно изобретению особенно благоприятно у людей, склонных к аллергии, так как никаких других гелеобразователей не требуется. Напротив, олеогель может применяться без добавок также в качестве фармацевтической основы, с которой особенно могут легко смешиваться другие липофильные, а с водой также гидрофильные активные или вспомогательные вещества.

Для технических областей предоставляется тиксотропный состав с неминеральным, и притом сгорающим беззольно, агентом образования олеогеля. Одной областью применения являются, например, неполярные средства для нанесения покрытий (краски, не образующие капель), с повышенной, благодаря агенту образования геля по изобретению, тиксотропией. Одновременно гелеобразователь придает известные для тритерпена антисептические свойства и известную для тритерпена защиту от света.

Доля неполярной жидкости в олеогеле составляет предпочтительно от 88 вес.% до 94 вес.%, а доля содержащего тритерпен порошка составляет предпочтительно от 6 вес.% до 12 вес.%.

В качестве неполярной жидкости для олеогеля подходят любые неполярные жидкости, как, например, растительные, животные или синтетические масла, воски и парафины. Неполярная жидкость является, например, растительным маслом, как, например, подсолнечное масло, оливковое масло, масло авокадо, миндальное масло или смесью этих масел.

Олеогель согласно изобретению обладает вязкостью, слабо зависящей от температуры, однако выраженными тиксотропными свойствами, благодаря чему гель просто хранить и применять.

Агент образования олеогеля в виде высокодисперсного, предпочтительно тонкодисперсного или коллоидно-дисперсного порошка тритерпена может служить также загустителем, если он применяется в загущаемой жидкости в концентрации ниже критической концентрации гелеобразования, то есть ниже концентрации, которая требуется, чтобы из жидкости и тритерпена образовать олеогель.

Так, имеется возможность добавлять высокодисперсный тритерпен в неполярную жидкость в концентрации меньше критической концентрации гелеобразования, которая, таким образом, лежит ниже концентрации, требуемой для образования геля. Результатом является олеозоль, то есть вязкая композиция, в которой высокодисперсный, предпочтительно тонкодисперсный или коллоидно-дисперсный тритерпен действует как загуститель.

Далее настоящее изобретение поясняется на примере осуществления с обращением к приложенному чертежу.

На чертеже в верхней части в форме гистограммы показано однородное распределение частиц по размерам для образца одного высокодисперсного агента образования олеогеля согласно изобретению. Измеренные значения, лежащие в основе кривой, приведены в нижней части фигуры в виде таблицы. При этом значение относительной частоты распределения в правой части таблицы в каждом случае относится к интервалу между двумя размерами частиц, которые показаны в левой части таблицы, смещенными выше и ниже относительно соответствующего значения частоты. Так, из таблицы следует, например, что доля частиц с размером от 0,209 мкм до 0,240 мкм для исследуемого образца составляет 0,14%. Размер частиц образца составляет от 0,2 мкм до 60,2 мкм, максимум распределения по размерам лежит между 2,5 мкм и 5 мкм.

Распределение частиц по размерам для исследованного образца является почти однородным, т.е. частота распределения непрерывно увеличивается для диаметра, который меньше максимального, составляющего примерно 3,5 мкм, и непрерывно уменьшается для диаметра, который больше максимального. Только для частиц размером между 34 мкм и 45 мкм частота снова немного увеличивается. Это увеличение следует объяснить вторичными агломератами, то есть скоплением частиц, которые образовались только после собственно кристаллизации или которые возникают из-за срастания двух или более сначала независимых друг от друга выкристиллизированных кристаллов.

Согласно газохроматографическому анализу, этот порошок содержит 85 вес.% бетулина, 5 вес.% бетулиновой кислоты, 3% олеаноловой кислоты, 0,7 вес.% лупеола и 6,3 вес.% прочих производных тритерпена.

При применении этого высокодисперсного порошка в качестве гелеобразователя олеогель был получен тем, что порошок с 9 вес.% от полного веса олеогеля смешивали с подсолнечным маслом. Результатом был стабильный полутвердый гель с сильно выраженной тиксотропией.

Этот, полученный таким путем, олеогель подходит для лечения различных кожных заболеваний у людей и животных. Примерами этого являются лучевые кератозы и базалиозы у людей, и мастит у млекопитающих.

Порошок, содержащий по меньшей мере один тритерпен и действующий как агент образования олеогеля, может быть получен из растительных компонентов посредством любого известного способа экстракции. Если порошок, полученный таким способом экстракции, не имеет требующихся для гелеобразующих свойств диспергируемости, среднего размера частиц и однородного распределения частиц по размерам, то порошок может быть обработан различными способами, чтобы добиться желаемых размера частиц, однородности и диспрегируемости. Для этого квалифицированному специалисту в данной области известны разные способы, некоторые из которых кратко поясняются далее.

Если размер частиц в порошке слишком большой, для измельчения частиц подходит способ ударного или гравитационного действия.

Кроме того, имеется возможность растворять порошок в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране (ТГФ), и затем снова кристаллизовать. Эта кристаллизация может проводиться, например, путем распылительной сушки или охлаждения насыщенного растворителя. При этом размер частиц можно регулировать условиями кристаллизации. Условия кристаллизации при распылительной сушке зависят, например, от диаметра насадки, через которую распыляется смесь тритерпена с растворителем, и от температуры и давления в камере, в которой распыляют смесь. При кристаллизации путем охлаждения насыщенного раствора условия кристаллизации зависят от изменения температуры со временем при охлаждении и от концентрации тритерпена в растворе.

Оказалось, что особенно маленькие частицы тритерпена с большой удельной поверхностью могут быть получены тем, что к насыщенной смеси тритерпена с растворителем примешивают холодный растворитель. Это добавление холодного растворителя приводит к тому, что раствор охлаждается, из-за чего тритерпен выкристаллизовывается. Одновременно, добавленный холодный растворитель снижает концентрацию тритерпена в растворителе, в результате чего образуются малые кристаллы, что благоприятно с точки зрения гелеобразующих свойств.

Наконец, имеется также возможность отсортировать порошок, чтобы получить порошок с желаемым распределением по размерам.

В дополнение к вышеизложенному, в следующих двух примерах также были получены олеогели. Как и в примере выше, их получали смешиванием содержащего тритерпен порошка в качестве гелеобразователя, в количестве 10 вес.% от полного веса олеогеля, с растительным маслом, которое представляло собой масло жожоба.

Пример А

В данном примере содержащий тритерпен порошок имел следующий состав:

Бетулин 60,7 вес.% Лупеол 19,2 вес.% Эритродиол 2,0 вес.% Метиловый эфир бетулиновой кислоты 1,3 вес.% Бетулиновая кислота 1,0 вес.%

Общее содержание тритерпена в данном порошке составило 84,6%, средний размер частиц был 5,4 мкм. Данный порошок обеспечивает очень хорошую способность к формированию олеогеля.

Эластичность полученного геля характеризуется значением 109367 Па.

Пример В

В данном примере содержащий тритерпен порошок имел следующий состав:

Бетулин 78,4 вес.% Лупеол 6,1 вес.% Бетулиновая кислота 3,1 вес.%

Общее содержание тритерпена в данном порошке составило 89,7%, средний размер частиц был 4,1 мкм. Данный порошок обеспечивает очень хорошую способность к формированию олеогеля. Эластичность полученного геля характеризуется значением 6343 Па.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к агенту образования олеогеля, который содержит по меньшей мере один высокодисперсный тритерпен. Кроме того, изобретение относится к олеогелю, который содержит неполярную жидкость - масло в количестве от 80 вес.% до 99 вес.% от полного веса геля и содержащий высокодисперсный тритерпен агент образования олеогеля в количестве от 1 вес.% до 20 вес.% от полного веса геля. Изобретение относится также к способу получения олеогеля. 5 н. и 47 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Применение по меньшей мере одного высокодисперсного тритерпена со средним размером частиц менее 50 мкм в олеогеле в качестве агента образования олеогеля.

2. Применение по п.1, где средний размер частиц этого по меньшей мере одного тритерпена составляет менее 10 мкм.

3. Применение по одному из предыдущих пунктов, где доля вторичных агломератов в этом по меньшей мере одном тритерпене составляет менее 20 вес.%.

4. Применение по п.3, где этот по меньшей мере один тритерпен имеет однородное распределение частиц по размерам.

5. Применение по п.1, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 1 до 500 м²/г.

6. Применение по п.5, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 10 до 100 м²/г.

7. Применение по п.6, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 20 до 50 м²/г.

8. Применение по п.1, где этот по меньшей мере один тритерпен содержит бетулин в количестве более 80 вес.%.

9. Фармацевтический олеогель, который содержит следующие компоненты:
- неполярную жидкость в количестве от 80 до 99 вес.% от полного веса геля,
- по меньшей мере один высокодисперсный тритерпен со средним размером частиц менее 50 мкм в качестве агента образования олеогеля в количестве от 1 до 20 вес.% от полного веса геля, причем неполярная жидкость является маслом.

10. Олеогель по п.9, где средний размер частиц этого по меньшей мере одного тритерпена составляет менее 10 мкм.

11. Олеогель по п.9, где доля вторичных агломератов в этом по меньшей мере одном тритерпене составляет менее 20 вес.%.

12. Олеогель по п.9, где этот по меньшей мере один тритерпен имеет однородное распределение частиц по размерам.

13. Олеогель по п.9, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 1 до 500 м²/г.

14. Олеогель по п.13, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 10 до 100 м²/г.

15. Олеогель по п.14, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 20 до 50 м²/г.

16. Олеогель п.9, где этот по меньшей мере один тритерпен содержит бетулин в количестве более 80 вес.%.

17. Олеогель по любому из пп.9-16, где доля агента образования олеогеля составляет от 3 до 15 вес.%.

18. Олеогель по п.17, где доля неполярной жидкости составляет от 88 до 94 вес.%, а доля агента образования олеогеля от 6 до 12 вес.%.

19. Олеогель по одному из пп.9-16, где неполярная жидкость является растительным, животным, минеральным или синтетическим маслом.

20. Олеогель по п.19, где масло является одним из следующих растительных масел или смесью следующих растительных масел: подсолнечного масла, оливкового масла, масла авокадо, миндального масла.

21. Косметологический олеогель, который содержит следующие компоненты:
- неполярную жидкость в количестве от 80 до 99 вес.% от полного веса геля,
- по меньшей мере один высокодисперсный тритерпен со средним размером частиц менее 50 мкм в качестве агента образования олеогеля в количестве от 1 до 20 вес.% от полного веса геля, причем неполярная жидкость является маслом.

22. Олеогель по п.21, где средний размер частиц этого по меньшей мере одного тритерпена составляет менее 10 мкм.

23. Олеогель по п.21, где доля вторичных агломератов в этом по меньшей мере одном тритерпене составляет менее 20 вес.%.

24. Олеогель по п.21, где этот по меньшей мере один тритерпен имеет однородное распределение частиц по размерам.

25. Олеогель по п.21, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 1 до 500 м²/г.

26. Олеогель по п.25, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 10 до 100 м²/г.

27. Олеогель по п.26, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 20 до 50 м²/г.

28. Олеогель п.21, где этот по меньшей мере один тритерпен содержит бетулин в количестве более 80 вес.%.

29. Олеогель по любому из пп.21-28, где доля агента образования олеогеля составляет от 3 до 15 вес.%.

30. Олеогель по п.29, где доля неполярной жидкости составляет от 88 до 94 вес.%, а доля агента образования олеогеля от 6 до 12 вес.%.

31. Олеогель по одному из пп.21-28, где неполярная жидкость является растительным, животным, минеральным или синтетическим маслом.

32. Олеогель по п.31, где масло является одним из следующих растительных масел или смесью следующих растительных масел: подсолнечного масла, оливкового масла, масла авокадо, миндального масла.

33. Способ получения олеогеля, который включает смешение следующих компонентов:
- неполярной жидкости в количестве от 80 до 99 вес.% от полного веса геля,
- по меньшей мере одного высокодисперсного тритерпена со средним размером частиц менее 50 мкм в качестве агента образования олеогеля в количестве от 1 до 20 вес.% от полного веса геля, причем неполярная жидкость является маслом.

34. Способ по п.33, где средний размер частиц этого по меньшей мере одного тритерпена составляет менее 10 мкм.

35. Способ по п.33, где доля вторичных агломератов в этом по меньшей мере одном тритерпене составляет менее 20 вес.%.

36. Способ по п.35, где этот по меньшей мере один тритерпен имеет однородное распределение частиц по размерам.

37. Способ по п.33, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 1 до 500 м²/г.

38. Способ по п.37, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 10 до 100 м²/г.

39. Способ по п.38, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 20 до 50 м²/г.

40. Способ по п.33, где этот по меньшей мере один тритерпен содержит бетулин в количестве более 80 вес.%.

41. Способ по одному из пп.33-40, где доля агента образования олеогеля составляет от 3 до 15 вес.%.

42. Способ по п.41, где доля неполярной жидкости составляет от 88 до 94 вес.%, а доля агента образования олеогеля от 6 до 12 вес.%.

43. Способ по одному из пп.33-40, 42, где неполярная жидкость является растительным, животным или синтетическим маслом.

44. Способ по п.43, где масло является одним из следующих растительных масел или смесью следующих растительных масел: подсолнечного масла, оливкового масла, масло авокадо, миндального масла.

45. Применение агента образования олеогеля, содержащего высокодисперсный тритерпен со средним размером частиц менее 50 мкм в качестве загустителя в неполярной жидкости, где агент образования геля используют в неполярной жидкости в концентрации ниже заданной критической концентрации гелеобразования для этих жидкости и агента образования олеогеля, причем неполярная жидкость является маслом.

46. Применение по п.45, где средний размер частиц этого по меньшей мере одного тритерпена составляет менее 10 мкм.

47. Применение по п.45 или 46, где доля вторичных агломератов в этом по меньшей мере одном тритерпене составляет менее 20 вес.%.

48. Применение по п.45 или 46, где этот по меньшей мере один тритерпен имеет однородное распределение частиц по размерам.

49. Применение по п.45 или 46, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 1 до 500 м²/г.

50. Применение по п.49, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 10 до 100 м²/г.

51. Применение по п.50, где удельная поверхность этого по меньшей мере одного тритерпена составляет от 20 до 50 м²/г.

52. Применение по п.45 или 46, где этот по меньшей мере один тритерпен содержит бетулин в количестве более 80 вес.%.