Композиция для лечения заболеваний кожи и косметического использования Российский патент 2020 года по МПК A61K31/56 A61K33/30 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины, фармации, химико-фармацевтической и космецевтической промышленности, в частности к разработке новых средств для лечения заболеваний кожи, травм, ожогов и косметического использования.

В настоящее время известны различные наружные средства для лечения заболеваний кожи и косметического применения. Так, известно средство для лечения ран, ожогов и инфекционно-воспалительных заболеваний кожи, придатков и слизистых оболочек [1]. Известное средство содержит бетулин и его производные, противомикробные средства 0,01-5,0 масс. %, загустители 0,5-5,0 масс. %, обезболивающие ингредиенты 0,1-5,0 масс. %, вспомогательные вещества 0,5-5,0 масс. % и воду до 100 масс. %. Основной компонент – бетулин, имеет близкую глюкокортикостероидным гормонам химическую природу, обладает аналогичным спектром фармакологического действия, но лишен недостатков, им присущих.

Однако данная композиция в виде кремов, мазей, лосьонов, гелей и гидрофильных пленок проявляет неудовлетворительную фармакологическую активность при лечении таких заболеваний, как псориаз, или при лечении открытых ран. Это связано с недостаточной долей липидной фракции в лекарственной форме.

Известна композиция наружного применения для лечения заболеваний кожи, содержащая бетулин (0,1-0,5 масс.%), масло семян тыквы (3,0-15,0 масс.%), тимол (0,2-1,0 масс.%) и вспомогательные вещества (до 100,0 масс.%) [2]. Данная композиция является эффективной при лечении заболеваний кожи, таких как псориаз, экзема, зуд при укусах насекомых, ожоговых ран, регенерации кожи. Эта композиция может быть выполнена в виде различных лекарственных форм - мазей, кремов, лосьонов, губок. Однако для эффективной реэпителизации кожного покрова при ожогах и травмах необходима более высокая концентрация бетулина в композиции.

Известна большая группа патентов, в которых заявлены различные композиции тритерпеноидов, содержащих в качестве основного компонента бетулин с существенно большей массовой долей как бетулина (1-20 масс.%), так и липофильной среды [3-6]. Недостатком этих композиций является то, что липофильная среда затрудняет газообмен в месте повреждения, а отсутствие компонента, сорбирующего экссудат, приводит к развитию мокнущей ранцы. Кроме того, в составе этих композиций отсутствует компонент с антибактериальным действием.

Наиболее близкой к предлагаемой композиции по совокупности существенных признаков и достигаемому результату является известная фармацевтическая композиция, выбранная нами за прототип [6]. Композиция содержит тритерпеноиды (бетулин, лупеол, бетулиновая кислота, эритродиол, олеаноловая кислота) в липофильной среде в виде олеогеля. Содержание бетулина в тритерпеноидах составляет от 60 до 80 масс.%, а остальную часть тритерпенового экстракта бересты березы составляют – лупеол, бетулиновая кислота, эритродиол, олеаноловая кислота. Липофильная среда представлена маслами – подсолнечным, оливковым, авокадо и миндальным. Композиция предназначена для лечения ран.

Недостатками композиции тритерпеноидов в маслах является отсутствие антибактериальных компонентов, вследствие чего в процессе заживления ран существует высокая вероятность развития микробной контаминации. Кроме того, масляный состав, образующий сплошную пленку на ране, не обеспечивает влаго- и газообмен под этой пленкой, в результате чего наблюдается явление мокнущей раны. По этой причине препарат Эписальван, выполненный в соответствии с прототипом, может быть использован только при лечении ожогов степени 2А и поверхностных травм. Недостатками композиции являются также низкое проникание тритерпеноидов и компонентов масел в глубокие слои кожи, что обуславливает слабое системное действие.

Задачей предлагаемого изобретения является создание высокоэффективной композиции для лечения заболеваний кожи и косметического использования, а именно, ожоговых травм, хронических заболеваний, например, диабетической стопы, венозных язв на ногах, буллезного эпидермолиза, а также использование этой композиции как солнцезащитного средства, способствующей улучшению реэпителизации кожной ткани без развития микробной контаминации, улучшению воздухо- и влагообмена в ране, удобство использования композиции в различных формах.

Поставленная задача решается композицией для лечения заболеваний кожи и косметического использования, содержащей бетулин и его производные - бетулоновую и/или бетулиновую кислоту, и/или моно- и/или диацетат бетулина, и/или дифосфат бетулина, и/или фосфат бетулиновой кислоты, в липофильной среде, оксида цинка и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, масс.%: бетулин 0,1-20,0, производные бетулина 0,1-4,0, оксид цинка 0,01-15,00, вспомогательные вещества 0,01-1,00, липофильная среда до 100,0. Предпочтительно композиция содержит оксид цинка в виде наночастиц размером от 1 до 500 нм. Композиция может быть выполнена в мягкой форме в виде геля или мази, в виде аэрозоля, в виде капсул, трансдермальной терапевтической системы, в виде суппозиториев.

Техническим результатом является повышение эффективности композиции для лечения заболеваний кожи и косметического использования, в том числе, лечения ожоговых травм, хронических заболеваний, например, диабетической стопы, венозных язв на ногах, буллезного эпидермолиза, заключающееся в улучшении ранозаживляющего действия (улучшении процесса краевой эпителизации, снижении отека, формировании волосяных луковиц) и улучшении антиоксидантного статуса организма.

Данный технический результат достигается тем, что композиция дополнительно содержит такие производные бетулина, как бетулоновую и/или бетулиновую кислоту, и/или моно- и/или диацетат бетулина, и/или дифосфат бетулина, и/или фосфат бетулиновой кислоты при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Бетулин 0,1-20,0 Производные бетулина (бетулоновая и/или бетулиновая кислота, и/или моно-и/или диацетат бетулина, и/или дифосфат бетулина, и/или фосфат бетулиновой кислоты) 0,1-4,0 Оксид цинка 0,01-15,00 Вспомогательные вещества 0,01-1,00 Липофильная среда до 100,0

Предлагаемая композиция может содержать вспомогательные вещества, в том числе поверхностно-активные вещества, способные адсорбироваться как на полярных частицах оксида цинка, так и на неполярных частицах гидрофобных тритерпеноидов, пропелленты, такие как сжиженные газы, например, низкомолекулярные углеводороды парафинового ряда, пропан и бутан, сжатые газы, такие как азот, азота закись, углерода диоксид, и галогенированные углеводороды, консерванты и стабилизаторы.

Композиция может быть выполнена в мягкой форме в виде геля или мази, в виде аэрозоля, в виде капсул, трансдермальной терапевтической системы, в виде суппозиториев, пастилок для рассасывания.

Высокая эффективность предлагаемой композиции обусловлена комбинированным и синергетическим действием компонентов композиции – бетулина и его производных, способствующих реэпителизации и регенерации кожного покрова, и антибактериальным действием оксида цинка, а также антиоксидантным, противовоспалительным действием тритерпеноидов, высокой проницаемостью и иммуномодулирующим действием ионов цинка из оксида цинка.

Синергизм действия предлагаемой композиции наиболее сильно проявляется в случае использования оксида цинка в виде наночастиц. Наночастицы оксида цинка проявляют антибактериальное действие в отношении бактерий Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Vibrio cholera, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis [7, 8].

Антибактериальная активность может выражаться в накоплении наночастиц ZnO в наружной мембране или цитоплазме бактериальных клеток и запуске высвобождения Zn²⁺, что может вызвать дезинтеграцию мембран бактериальных клеток, повреждение мембранных белков и нестабильность генома, что в конечном итоге может привести к гибели бактериальных клеток.

Наряду с антибактериальными, дезинфицирующими и подсушивающими свойствами оксида цинка, которые позволяют широко использовать его в производстве различных видов лекарств, он, в том числе, использовался как пероральное лекарство от эпилепсии, диареи. В настоящее время его применяют местно, он входит в состав мазей и кремов, реже – присыпок и суспензий, суппозиториев. ZnO обладает свойствами, которые ускоряют заживление ран, поэтому он используется в дерматологических препаратах против воспаления и зуда. Кроме того, он используется в стоматологии, главным образом, как компонент зубных паст, а также для временных пломб.

В отсутствие наночастиц оксида цинка проницаемость бетулина почти в полтора-два раза ниже, что характеризует наночастицы оксида цинка как вектор доставки.

Следует отметить способность как бетулина, так и оксида цинка выступать в качестве УФ-фильтра и проявлять отбеливающий эффект, что может быть использовано в косметических средствах [9].

В настоящее время из уровня техники предлагаемого средства не выявлено.

Использование в композиции производных бетулина, таких как бетулоновой и бетулиновой кислоты, моно- и диацетата бетулина, дифосфата бетулина, фосфата бетулиновой кислоты обусловлено тем, что они, кроме своей прямой фармакологической активности, проявляют свойства поверхностно-активных веществ (ПАВ). Предлагаемые производные бетулина имеют высокое сродство как к частицам бетулина, так и к частицам оксида цинка, выполняя роль ПАВ и структурирующего компонента.

Введение производных бетулина - бетулоновой и/или бетулиновой кислоты, и/или моно- и/или диацетата бетулина, и/или дифосфата бетулина, и/или фосфата бетулиновой кислоты в концентрации менее 0,1% не обеспечивает необходимого структурирования композиции, стабилизирующего действия и роли транскутанта, а введение в композицию при концентрации больше 4,0% - экономически нецелесообразно.

Введение в состав композиции оксида цинка в концентрации менее 0,01 % не оказывает антибактериального действия, подсушивающего действия и приводит к эффекту мокнущей раны и не обеспечивает заявляемого фармакологического действия, а введение оксида цинка более 15,0 % экономически нецелесообразно.

Заявленный количественный состав предлагаемой композиции может варьироваться в гелях, мазях, аэрозолях, капсулах, трансдермальной терапевтической системе, суппозиториях, пастилках для рассасывания. Соотношение между компонентам определяется целями использования.

Примеры конкретного получения предлагаемой фармацевтической композиции

Пример 1. Получение предлагаемой композиции в виде геля.

Взяли (масс. %) 0,1 бетулина, 4,0 дифосфата бетулина, добавили 15,0 оксида цинка размером 1-5 мкм, затем добавили при перемешивании и обработке ультразвуком подсолнечное масло и вспомогательные вещества до 100,0.

Пример 2. Получение предлагаемой композиции в виде мази.

В примере 2 композиция была получена по аналогии с примером 1, при этом было взято (масс. %) 2,0 бетулина, 4,0 бетулиновой кислоты, 15,0 оксида цинка размером 1-5 мкм, затем добавлено при перемешивании и обработке ультразвуком оливковое масло со вспомогательными веществами до 100,0.

Пример 3. Получение предлагаемой композиции в виде капсул.

В примере 3 композиция была получена по аналогии с примером 1, при этом было взято (масс. %) 10,0 бетулина, 1,0 бетулоновой кислоты, 12,0 оксида цинка размером 500 нм, затем добавлено при перемешивании и обработке ультразвуком миндальное масло со вспомогательными веществами до 100,0.

Пример 4. Получение предлагаемой композиции в виде капсул.

В примере 4 композиция была получена по аналогии с примером 1, при этом было взято (масс. %) 0,5 бетулина, 4,0 диацетата бетулина, 10,0 оксида цинка размером 200 нм, затем добавлено при перемешивании и обработке ультразвуком касторовое масло со вспомогательными веществами до 100,0.

Пример 5. Получение предлагаемой композиции в виде мази.

В примере 5 композиция была получена по аналогии с примером 1, при этом было взято (масс. %) 20,0 бетулина, 0,1 дифосфата бетулина, 0,01 оксида цинка размером 200-500 нм, затем добавлено при перемешивании и обработке ультразвуком подсолнечное масло со вспомогательными веществами до 100,0.

Пример 6. Получение предлагаемой композиции в виде суппозиториев.

В примере 6 композиция была получена по аналогии с примером 1, при этом было взято (масс. %) 1,0 бетулина, 1,0 бетулоновой кислоты, 1,0 оксида цинка размером 200-500 нм, затем добавлен при нагревании, перемешивании и обработке ультразвуком витепсол со вспомогательными веществами до 100,0.

Пример 7. Получение предлагаемой композиции в виде аэрозоля.

В примере 7 композиция была получена по аналогии с примером 1, при этом было взято (масс. %) 15,0 бетулина, 2,0 диацетата бетулина, 12,0 оксида цинка размером 200-500 нм, затем добавлено при перемешивании и обработке ультразвуком подсолнечное масло со вспомогательными веществами до 100,0.

Пример 8. Получение предлагаемой композиции в виде таблеток для рассасывания.

В примере 8 композиция была получена по аналогии с примером 1, при этом было взято (масс. %) 10,0 бетулина, 1,0 бетулиновой кислоты, 0,2 оксида цинка размером 200-500 нм, затем добавлено при перемешивании, нагревании и обработке ультразвуком масло какао со вспомогательными веществами до 100,0.

Пример 9. Получение предлагаемой композиции в виде мази.

В примере 9 композиция была получена по аналогии с примером 1, при этом было взято (масс. %) 10,0 бетулина, 3,0 диацетата бетулина, 7,0 оксида цинка размером 200-500 нм, затем добавлено при перемешивании, нагревании и обработке ультразвуком персиковое масло со вспомогательными веществами до 100,0.

Состав предлагаемой фармацевтической композиции в виде геля или мази, в виде аэрозоля, в виде капсул, трансдермальной терапевтической системы, в виде суппозиториев, пастилок для рассасывания

№ Соотношение основных действующих веществ, масс % Липофильный компонент, за исключением тритерпена Вспомогательные вещества Бетулин Тритерпены Оксид цинка (размер частиц) Прототип 10-20 (60-90 %от сухого экстракта) Лупеол, эритродиол, олеаноловая кислота, бетулиновая кислота (10-40 % от сухого экстракта) - Масла (подсолнечное, авокадо, оливковое, миндальное) - 1 0,1 Дифосфат бетулина – 4,0 15,0 (1-5 мкм) Подсолнечное масло Лецитин, аскорбилпальмитат 2 2,0 Бетулиновая кислота – 4,0 15,0 (1-5 мкм) Оливковое масло Сорбитан стеарат 3 10,0 Бетулоновая кислота – 1,0 12,0 (500 нм) Миндальное масло Аскорбилстеарат 4 0,5 Диацетат бетулина – 4,0 10,0 (200 нм) Касторовое масло 5 20,0 Дифосфат бетулина – 0,1 0,01,0 (200-500 нм) Подсолнечное масло 6 1,0 Бетулоновая кислота – 1,0 1,0 (200-500 нм) Витепсол 7 15,0 Диацетат бетулина – 2,0 12,0 (200-500 нм) Подсолнечное масло Углерода диоксид, токоферол 8 10,0 Бетулиновая кислота – 1,0 0,2 (200-500 нм) Масло какао Лецитин 9 10,0 Диацетат бетулина – 3,0 7,0 (200-500 нм) Персиковое масло

Эффективность предлагаемой композиции была изучена экспериментально на крысах на модели ожоговой раны степени 2А и 3Б как при лечении перорально капсулами или таблетками для рассасывания, так и при местном лечении формами в виде гелей, мазей, суппозиториев, нанесения трансдермального пластыря, а также при одновременном курсовом приеме капсул с местным воздействием.

Лечение предлагаемой композицией улучшало состояние раны после ожога степени 3Б по результатам морфолого-гистологических исследований. Общее состояние животных по поведенческим реакциям было лучше, чем по прототипу. Результаты по активности глутатионредуктазы показали лучший антиоксидантный отклик при лечении предлагаемыми композициями по сравнению с прототипом.

Примеры Состав предлагаемой композиции, масс.% Фармакологическая активность Ранозаживляющее* Антиоксидантные свойства (активность глутатионредуктазы, % от контроля) ** Прототип Бетулин 10-20 (60-90 %от сухого экстракта)
Лупеол, эритродиол, олеаноловая кислота, бетулиновая кислота (10-40 % от сухого экстракта)
Масла до 100,0 + 120 1
гель Бетулин 0,1
Дифосфат бетулина 4,0
Оксид цинка (1-5 мкм) 15,0
Масло подсолнечное + вспомогательные в-ва до 100,0 ++ 140 2
мазь Бетулин 2,0
Бетулиновая кислота 4,0
Оксид цинка (1-5 мкм) 15,0
Масло оливковое + вспомогательные в-ва до 100,0 ++ 145 3
капсулы Бетулин 10,0
Бетулоновая кислота 1,0
Оксид цинка (500 нм) 12,0
Масло миндальное + вспомогательные в-ва до 100,0 +++ 165 4
капсулы Бетулин 0,5
Диацетат бетулина 4,0
Оксид цинка (200 нм) 10,0
Масло касторовое + вспомогательные в-ва до 100,0 +++ 157 5
мазь Бетулин 20,0
Дифосфат бетулина 0,1
Оксид цинка (200-500 нм) 0,01
Масло подсолнечное + вспомогательные в-ва до 100,0 +++ 143 6 суппозитории Бетулин 1,0
Бетулоновая кислота 1,0
Оксид цинка (200-500 нм) 1,0
Витепсол + вспомогательные в-ва до 100,0 ++ 151 7 аэрозоль Бетулин 15,0
Диацетат бетулина 2,0
Оксид цинка (200-500 нм) 12,0
Масло подсолнечное + вспомогательные в-ва до 100,0 +++ 163 8 таблетки для рассасывания Бетулин 10,0
Бетулиновая кислота 1,0
Оксид цинка (200-500 нм) 0,2
Масло какао + вспомогательные в-ва до 100,0 ++ 154 9 мазь Бетулин 10,0
Диацетат бетулина 3,0
Оксид цинка (200-500 нм) 7,0
Масло персиковое + вспомогательные в-ва до 100,0 +++ 149

* Ранозаживляющее действие на 10-ый день после ожога 3Б-степени:

«+» - редкие очаги некроза.

«++» - дно раны выполнено грануляционной тканью, богатой кровеносными сосудами, отмечаются признаки краевой эпителизации.

«+++» - наблюдаются признаки краевой эпителизации раны, новообразованная соединительная ткань хорошо васкуляризована, признаков отека нет, придатки кожи относительно сохранны, явления капилляростаза сохранены, формирование волосяных луковиц.

** активность измерялась в плазме крови после выведения животных из эксперимента

Литература

1. RU патент №2452475, МПК А61K 31/015, А61Р 17/02, опубл. 27.12.11.

2. Патент RU 2 567 730 C1, Фармацевтическая композиция наружного применения для лечения заболеваний кожи.

3. Патент RU 2430717, Содержащий тритерпен агент образования олеогеля, содержащий тритерпен олеогель, и способ получения содержащего тритерпен олеогеля.

4. Патент US 8,828,444 B2, Triterpene-containing oleogel-formingagent, triterpene-containing oleogel and method for producinga triterpene-containing oleogel.

5. Патент US 2007/0299285A 1, Triterpene-containing oleogel-forming agent, triterpene-containing oleogel and method for producing atriterpene-containing oleogel.

6. Патент US 2018/0296508 А1, Use of an oleogel containing triterpene for healing wounds.

7. KöckR., BeckerK., Cookson B. etal. Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA): burden of disease and control challengesin Europe // Euro Surveill. – 2010. – 15 (41). – 19688.

8. Irina Negut, Review Treatment Strategies for Infected Wounds, 2018.

9. Patent № 0535971 А1. Oil dispersions of zinc oxide, 1992.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой ранозаживляющую композицию для лечения ожогов 2 и 3 степени тяжести, содержащую бетулин и его производные в липофильной среде, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит оксид цинка с размером частиц от 1 до 500 нм и вспомогательные вещества, где в качестве производных бетулина используют бетулоновую или бетулиновую кислоту, или диацетат бетулина, или моноацетат бетулина, или дифосфат бетулина, или фосфат бетулиновой кислоты, а в качестве липофильной среды используются растительные масла или витепсол, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения ожогов 2 и 3 степени тяжести. 1 з.п. ф-лы, 9 пр., 2 табл.

1. Ранозаживляющая композиция для лечения ожогов 2 и 3 степени тяжести, содержащая бетулин и его производные в липофильной среде, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит оксид цинка с размером частиц от 1 до 500 нм и вспомогательные вещества, где в качестве производных бетулина используют бетулоновую или бетулиновую кислоту, или диацетат бетулина, или моноацетат бетулина, или дифосфат бетулина, или фосфат бетулиновой кислоты, а в качестве липофильной среды используются растительные масла или витепсол при следующем общем соотношении компонентов, мас.%:

Бетулин 0,1-20,0 Производные бетулина 0,1-4,0 Оксид цинка с размером частиц 1-500 нм 0,01-15,00 Вспомогательные вещества 0,01-1,00 Липофильная среда до 100,0

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она может быть выполнена в мягкой форме в виде мази или геля, в виде аэрозоля, в виде капсул, трансдермальной терапевтической системы, в виде суппозиториев, пастилок для рассасывания.