КАПЛИ ГЛАЗНЫЕ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/08 A61K31/721 A61K31/717 A61K47/02 A61P27/04 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и может быть использовано в качестве лекарственного средства в офтальмологии при лечении синдрома сухого глаза.

Основным направлением в лечении больных с синдромом сухого глаза является применение средств типа «искусственная слеза», действие которых способствует восстановлению слезной пленки. В химическом отношении препараты «искусственной слезы» представляют собой водные растворы гидрофильных полимеров (производные метилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, декстран, гиалуроновая кислота и многие др.) с включением различных консервантов и неорганических солей. Введенная в конъюнктивальную полость «искусственная слеза» образует на поверхности глаза пленку, включающую в себя и компоненты слезной жидкости. «Искусственные слезы» выступают в роли протектора эпителия роговицы, оказывают смазывающее и смягчающее действие. Повышенная вязкость «искусственных слез» препятствует их быстрому оттоку из конъюнктивальной полости, что увеличивает продолжительность контакта раствора с роговицей, способствует равномерному распределению по поверхности глаза, восстановлению, стабильности и воспроизведению оптических характеристик слезной пленки [1].

Выбор препаратов «искусственной слезы» для конкретного пациента осуществляется, ориентируясь на показатели стабильности слезной пленки и его субъективные ощущения, поскольку нарушение слезной пленки имеет разнообразное происхождение и может быть связано с различными факторами. Оптимальная для каждого конкретного пациента частота инсталляции препарата определяется временем возобновления дискомфорта глаза.

Аналогом заявленного изобретения является препарат Лакрисифи (Сифи, Италия) [2]. Препарат представляет собой водный раствор полимера гидроксипропилметилцеллюлозы в концентрации 5 г/л, в состав препарата входят также натрия фосфат двузамещенный (18,0 г/л), динатрия эдетат (1,0 г/л), натрия хлорид (2,0 г/л) и консервант бензалкония хлорид (0,1 г/л). При местном применении препарат закапывают по 1-2 капли в нижний конъюнктивальный мешок 4-8 раз в сутки. Недостатком препарата является неприятное чувство склеивания век из-за большой вязкости раствора. Препарат может вызывать аллергические реакции и оказывать повреждающее действие на эпителий роговицы вследствие наличия в его составе большого количества динатрия эдетата и консерванта бензалкония хлорида.

Известен препарат Лакрисин (Галена, Чехия) [3]. Препарат представляет собой водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы в концентрации 6 г/л. В состав препарата входят борная кислота (8,3 г/л) и натрий тетраборнокислый (2,0 г/л). Препарат закапывают по 1-2 капли в конъюнктивальный мешок 2-3 раза в сутки (при необходимости вводят по 1-2 капли каждый час). Недостатком препарата является неприятное чувство склеивания век из-за большой вязкости препарата и наличия в составе борной кислоты, которая к тому же оказывает раздражающее действие на глаз. Из-за высокой вязкости препарата после его применения отмечается затуманивание зрения.

Известна офтальмологическая водорастворимая полимерная композиция Дуасорб, содержащая гидроксипропилметицеллюлозу в концентрации 3 г/л и декстран 70 - 1,0 г/л. Данная композиция входит в состав препарата «Слеза натуральная» (фирма Алкон) [4, 5]. В состав препарата дополнительно входят натрия хлорид (7,7 г/л), калия хлорид (1,2 г/л), динатрия эдетат (0,5 г/л), бензалкония хлорид (0,1 г/л). Препарат закапывают по 1-2 капли в каждый глаз по мере необходимости. Недостатком препарата является наличие консерванта бензалкония хлорида в концентрации 0,1 г/л, который, как известно, при систематическом частом закапывании неблагоприятно сказывается на метаболизме эпителия роговицы и конъюнктивы [6]. Кроме того, композиционный состав препарата не обеспечивает значение pH, близкое к pH слезной жидкости 7,4; для корректировки pH используется концентрированная соляная кислота и/или гидроксид натрия.

Прототипом заявленного изобретения является препарат Дефислез (ОАО Синтез, Россия) [7]. Препарат представляет собой водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы в концентрации 3 г/л. В состав препарата Дефислез входят вспомогательные вещества: натрия фосфат двузамещенный 12-водный (24,0 г/л), натрия фосфат однозамещенный 2-водный (3,5 г/л), натрия хлорид (2,0 г/л), динатрия эдетат (1,0 г/л) и консервант бензалкония хлорид в количестве 0,1 г/л, вода для инъекций. Препарат закапывают по 1-2 капли в конъюнктивальный мешок 4-8 раз в сутки (при необходимости каждый час). Курс лечения составляет не менее 2-3 недель. Недостатком препарата является то, что формируемый при инсталляции слой жидкости не всегда должным образом обеспечивает функции, присущие натуральной слезе, в ряде случаев требуется частое применение препарата вследствие быстрой деструкции увлажняющей пленки. Препарат может вызывать аллергические реакции и оказывать повреждающее действие на эпителий роговицы вследствие наличия в его составе большого количества динатрия эдетата и консерванта бензалкония хлорида, такое токсическое действие может усугубить тяжесть клинического течения синдрома сухого глаза.

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции глазных капель, предназначенных для местной терапии при синдроме сухого глаза, способствующей повышению устойчивости слезной пленки, обеспечению увлажнения поверхности роговицы и уменьшению негативного влияния на роговицу и конъюнктиву глаза.

Поставленная задача решается тем, что в состав, содержащий гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия фосфат двузамещенный, натрия фосфат однозамещенный, натрия хлорид, динатрия эдетат, бензалкония хлорид и воду, дополнительно вводится декстран в следующих соотношениях компонентов, г/л:

гидроксипропилметилцеллюлоза 2,5-5,0

натрия фосфат двузамещенный 5,5-16,5

натрия фосфат однозамещенный 0,8-1,5

натрия хлорид 2,0-8,0

динатрий эдетат 0,1-0,5

бензалкония хлорид 0,03-0,09

декстран 0,5-1,5

вода для инъекций до 1 л.

В качестве декстрана используют декстран 40, или декстран 60, или декстран 70. Декстраны относятся к группе полисахаридов, состоящих из остатков α-D-глюкопиранозы. Декстраны классифицируются в зависимости от молекулярной массы, которая находится в пределах от 30000 до 80000 Да.

Введение декстрана обеспечивает увеличение вязкости раствора и способствует более длительному контакту препарата с поверхностью глаза. Включение декстрана в глазные капли обеспечивает дополнительно более длительный увлажняющий эффект, поскольку за счет наличия гидрофильных функциональных групп полимер обладает способностью удерживать молекулы воды.

Наличие вязкостных свойств и увлажняющего действия препарата позволяет образовывать на поверхности роговицы равномерную прероговичную слезную пленку, защищая роговицу от внешних влияний и от высыхания в течение длительного времени, оказывать стабилизирующее и смягчающее действие на роговичный эпителий и способствовать уменьшению симптомов раздражения, связанных с синдромом сухого глаза.

Поставленная задача решается уменьшением количества вспомогательных веществ динатрия эдетата и бензалкония хлорида, способных оказывать неблагоприятное действие на ткани глаза.

В состав препарата входят вспомогательные вещества - натрий фосфат двузамещенный и натрий фосфат однозамещенный, поддерживающие буферные свойства раствора, натрия хлорид, позволяющий регулировать изотоничность раствора, в качестве стабилизатора входит динатрий эдетат, в качестве консерванта бензалкония хлорид.

Лекарственное средство готовят следующим образом.

Пример 1. Для приготовления 1 л раствора искусственной слезы берут 5,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы, натрия фосфата двузамещенного - 5,5 г, натрия фосфата однозамещенного - 0,8 г, натрия хлорида - 8,0 г, динатрия эдетата - 0,1 г, бензалкония хлорида - 0,03 г, декстрана 40-0,5 г.

В емкость вливают 0,6 л воды для инъекций, нагретой до 70-80°С, загружают взвешенное количество гидроксипропилметилцеллюлозы и перемешивают до образования однородной массы. Продолжая перемешивание, раствор охлаждают до температуры 20°С.

В другую емкость вливают 0,3 л воды для инъекций, загружают взвешенные компоненты декстран, натрия фосфата двузамещенного, натрия фосфата однозамещенного, натрия хлорида, динатрия эдетата, бензалкония хлорида и перемешивают до растворения компонентов. Полученный раствор вносят в реактор с раствором гидроксипропилметилцеллюлозы и перемешивают до окончательного растворения, доводят объем раствора водой для инъекций до 1,0 л, замеряют pH, который должен находиться в пределах 6,5-7,8. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры и в асептических условиях дозировано разливают во флаконы или тюбик-капельницы.

Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении:

гидроксипропилметилцеллюлоза 3,0 г

натрия фосфат двузамещенный 8,0 г

натрия фосфат однозамещенный 1,3 г

натрия хлорид 5,0 г

динатрия эдетат 0,2 г

бензалкония хлорид 0,05

декстран 60 - 1,0

вода для инъекций - до 1 л.

Пример 3. Отличается от примера 1 и 2 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении:

гидроксипропилметилцеллюлоза 2,5 г

натрия фосфат двузамещенный 16,5 г

натрия фосфат однозамещенный 1,5 г

натрия хлорид 2,0 г

динатрия эдетат 0,5 г

бензалкония хлорид 0,09 г

декстрана 70 1,5 г

вода для инъекций до 1 л

Полученный раствор искусственной слезы представляет собой прозрачную бесцветную или желтоватого цвета жидкость. Препарат стерилен, имеет pH, близкое к pH слезной жидкости 7,4, осмоляльность - от 190 до 400 мОсм/кг, вязкость от 5 до 30 мПа·с, стабилен в течение длительного времени хранения при комнатной температуре.

Лекарственное средство применяют в качестве препарата искусственной слезы при синдроме сухого глаза, вызванного как внешними факторами (воздействие на орган зрения дыма, электромагнитных излучений от мониторов компьютерных или телевизионных систем, использование лазерных рефракционных операций, ношение некачественных мягких контактных линз и др.), так и внутренними факторами (нарушение иннервации слезных желез, дисфункция слезных и мейбомиевых желез, дефицит в организме витамина А, аутоиммунные заболевания, длительные инстилляции кортикостероидов, бета-блокаторов и др.). Количество инсталляций назначается в зависимости от частоты возникновения дискомфортных ощущений.

Лекарственное средство исследовано в лабораторных условиях на стабильность в процессе хранения при ускоренных и долгосрочных испытаниях в защищенном от света месте. Полученные данные при изучении стабильности показали неизменность исходных показателей в течение 24 месяцев.

Сравнение образца заявляемого средства с прототипом по основным показателям качества представлено в следующей таблице.

№, п/п Основные показатели качества Прототип Заявляемое средство 1. Прозрачность Прозрачен Прозрачен 2. pH 7,2 7,4 3. Вязкость, мПа·с 6,5 8,2

Заявляемые соотношения исходных компонентов препарата определены экспериментальным путем. Именно в заявленных пределах удалось решить задачу изобретения и получить положительные результаты у лекарственного средства по сравнению с прототипом.

Источники информации

1. Брежский В.В. Основные направления комплексного лечения больных с тяжелым и особо тяжелым синдромом «сухого глаза». / В.В.Брежский, Е.А.Ефимова, И.В.Калинина, Н.Н.Садовникова, С.Г.Журова. // Научно-практический журнал для фармацевтов и врачей «Рецепт» VII: съезд офтальмологов Республики Беларусь 23-24 ноября 2007. / Гл. редактор д.м.н., проф. В.П.Сытый - Минск, 2007. - С.101-106.

2. Лакрисифи (Lacrisifi) // Eyemed.ru Безопасность ваших глаз [Электронный ресурс]. - 2009. -Режим доступа: http://www.Eyemed.ru - Дата доступа: 10.04.2009.

3. Лакрисин: инструкция, применение, цена [Электронный ресурс]. - 2005. - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_6786.htm - Дата доступа: 10.04.2009.

4. Слеза натуральная. // Электронная аптека [Электронный ресурс]. - 2003. - Режим доступа: http://www.e-apteka.ru - Дата доступа: 04.05.10.

5. Майчук, Ю.Ф. Глазные капли "Слеза натуральная": 10-летний опыт применения при синдроме сухого глаза. // Consilium-medicum. Том 02/N 7/2002. [Электронный ресурс]. - 2000. - Режим доступа: http://old.consilium-medicum.com/media/provisor/02_07/ 22.shtml - Дата доступа: 10.04.2009.

6. Синдром сухого глаза: современные методы решения проблемы [Электронный ресурс]. - 2001. - Режим доступа: http://health-ua.com/articles/3630.html - Дата доступа: 02.04.2010.

7. Каменских Т. Отчет об эффективности препарата Дефислез в лечении больных с синдромом сухого глаза. / Т.Г.Каменских, Е.С.Сумарокова. // Синдром сухого глаза [Электронный ресурс]. - 2009. - Режим доступа http://www.kurgansintez.ru/docs/defislez_suh_glaz.doc. - Дата доступа: 02.02.2009 (прототип).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается препарата искусственной слезы, который может быть использован для местной терапии при синдроме сухого глаза. Изобретение имеет состав (г/л): гидроксипропилметилцеллюлоза 2,5-5,0; натрия фосфат двузамещенный 5,5-16,5; натрия фосфат однозамещенный 0,8-1,5; натрия хлорид 2,0-8,0; динатрий эдетат 0,1-0,5; бензалкония хлорид 0,03-0,09; декстран 0,5-1,5; вода для инъекций до 1 л. Состав имеет сбалансированное соотношение компонентов, обеспечивающее значение рН в области от 6,5 до 7,8, при этом содержит полимерную композицию, включающую гидроксипропилметилцеллюлозу и декстран. В качестве декстрана используют декстран 40, или декстран 60, или декстран 70. Изобретение обеспечивает увлажнение поверхности глаза, что позволяет уменьшить или снять симптомы раздражения, вызванные синдромом сухости в глазах. 1 табл.

1. Капли глазные, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий фосфат двузамещенный, натрий фосфат однозамещенный, натрия хлорид, динатрия эдетат, бензалкония хлорид и воду, отличающиеся тем, что содержат декстран при следующих соотношениях компонентов, г/л:
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,5-5,0 натрия фосфат двузамещенный 5,5-16,5 натрия фосфат однозамещенный 0,8-1,5 натрия хлорид 2,0-8,0 динатрий эдетат 0,1-0,5 бензалкония хлорид 0,03-0,09 декстран 0,5-1,5 вода для инъекций до 1 л

2. Капли глазные по п.1, отличающиеся тем, что в качестве декстрана включают декстран 40, или декстран 60, или декстран 70.