КАПЛИ ГЛАЗНЫЕ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/41 A61K31/717 A61K31/5575 A61K31/14 A61P27/02 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается препарата тимолол (капли глазные), который может быть использован в качестве лекарственного средства пролонгированного действия для снижения внутриглазного давления и лечения глаукомы.

Тимолол - высокоактивный неселективный блокатор β1- и β2-адренорецепторов, не обладает выраженным симпатомиметическим действием, не оказывает прямого ингибирующего воздействия на миокард, не обладает местной мембраностабилизирующей активностью. По химической структуре представляет собой гемигидрат или соль малеиновой кислоты: (S)-1-(Бутиламино)-3-[(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]-2-пропанол гемигидрат или малеат (1:1). Тимолол гемигидрат - белый кристаллический порошок, без запаха, мало растворим в воде, легко растворим в спирте. Тимолол малеат - белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы, растворим в воде и спирте, практически нерастворим в эфире. Включен в перечень МНН: Тимолол (Timolol).

Аналогами заявленного изобретения являются лекарственные средства «Тимолол-АКОС», «Окупред», «Офтан-тимолол», «Тимолол-Лэнс» [1, 2], «Тимолол-Дарница» [3], «Тимолол, раствор (капли глазные) 0,25% или 0,5%» [4]. Препараты представляют собой водные растворы тимолола малеата в пересчете концентрации на фармакологически активное вещество - тимолол. Тимолол - высокоактивный неселективный блокатор β1- и β2-адренорецепторов. При местном применении в виде глазных капель препарат понижает внутриглазное давление, препарат рекомендуется закапывать по 1 капле 1-2 раза в сутки в конъюнктивальный мешок. В состав вышеперечисленных препаратов входят вспомогательные вещества: натрия фосфат двузамещенный 12-водный, натрия фосфат однозамещенный 2-водный, бензалкония хлорид в количестве 0,1 мг/мл, вода для инъекций. В состав лекарственного средства «Офтан-тимолол» дополнительно входит натрия гидроокись. В состав лекарственных средств «Тимолол-Лэнс», «Тимолол-Дарница», «Тимолол, раствор (капли глазные) 0,25% или 0,5%» дополнительно входят натрия хлорид, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Значения рН препаратов на основе тимолола находятся в пределах 6,3-7,5. Недостатками аналогов является короткий период терапевтического действия и возникновение дискомфортных ощущений при длительном применении.

Прототипом заявленного изобретения является лекарственное средство «Арутимол, раствор (капли глазные) 0,25% или 0,5%» производства Ankerpharm Groupe Chauvin, Германия [5]. Препарат представляет собой раствор тимолола малеата в пересчете концентрации на фармакологически активное вещество - тимолол. Тимолол - высокоактивный неселективный блокатор β1- и β2-адренорецепторов. При местном применении в виде глазных капель препарат понижает внутриглазное давление, препарат рекомендуется закапывать по 1 капле 1-2 раза в сутки в конъюнктивальный мешок. В состав препарата входят вспомогательные вещества натрия фосфат двузамещенный 2-водный, натрия фосфат однозамещенный 2-водный, поливинилпирролидон, этилендиаминтетрауксусная кислота, в качестве консерванта используется бензалкония хлорид в количестве 0,03 мг/мл. Недостатками прототипа являются недостаточная вязкость раствора и, как следствие, непродолжительное действие.

Задачей изобретения является создание пролонгированной формы глазных капель тимолола с включением в состав полимерной композиции, которая наряду с удлинением терапевтического действия позволит формировать устойчивую слезную пленку, вследствие чего уменьшится негативное влияние на роговичный эпителий действующего вещества и консерванта.

Поставленная задача решается введением в состав, содержащий тимолола малеат, натрий фосфат двузамещенный, натрий фосфат однозамещенный, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, бензалкония хлорид, поливинилпирролидон и воду, компонентов: натрия хлорида и гидроксипропилметилцеллюлозы в следующих соотношениях компонентов, г/л:

тимолола малеат (в пересчете на тимолол) 1,0-6,0;

натрия фосфат двузамещенный 5,5-16,5;

натрия фосфат однозамещенный 0,8-1,5;

натрия хлорид 2,0-6,0;

динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1-0,5;

бензалкония хлорид 0,03-0,1;

поливинилпирролидон 1-100;

гидроксипропилметилцеллюлоза 1,0-5,0;

вода для инъекций до 1 л.

Введение гидроксипропилцеллюлозы обеспечивает увеличение вязкости раствора и способствует более длительному контакту препарата с поверхностью глаза. Наличие двух полимеров поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы обеспечивают синергетический эффект вязкости. Это означает, что вязкость раствора, полученная при количествах полимеров согласно составу препарата, значительно больше, чем сумма вязкостей водных растворов гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона. Таким образом, использование полимерной композиции на основе поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы приводит к достижению желаемой вязкости за счет более низких количеств полимеров, чем если бы использовался только один полимер. Полимерная композиция на основе гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона является подходящей для использования как полимерной основы для фармацевтических активных веществ, так и в виде искусственной слезы. В состав препарата входят вспомогательные вещества натрий фосфат двузамещенный и натрий фосфат однозамещенный, поддерживающие буферность раствора, натрия хлорид, позволяющий регулировать изотоничность раствора, в качестве стабилизатора входит динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, в качестве консерванта бензалкония хлорид.

Лекарственное средство готовят следующим образом.

Пример 1. Для приготовления 1 л раствора тимолола берут 1,0 г тимолол малеата (в пересчете на тимолол), натрия фосфата двузамещенного - 5,5 г, натрия фосфата однозамещенного - 0,8 г, натрия хлорида - 2,0 г, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,2 г, бензалкония хлорида - 0,03 г, поливинилпирролидона - 1,0 г, гидроксипропилметилцеллюлозы - 5,0 г.

В емкость вливают 0,6 л воды для инъекций, нагретой до 70-80°С, загружают взвешенное количество гидроксипропилметилцеллюлозы и перемешивают до образования однородной массы. Продолжая перемешивание, раствор охлаждают до температуры 20°С.

В другую емкость вливают 0,3 л воды для инъекций, загружают взвешенные компоненты натрия фосфата двузамещенного, натрия фосфата однозамещенного, натрия хлорида, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, бензалкония хлорида, поливинилпирролидона, перемешивают до растворения компонентов. Полученный раствор вносят в реактор с раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, перемешивают, загружают взвешенное количество тимолол малеата и перемешивают до окончательного растворения, доводят объем раствора водой для инъекций до 1,0 л, замеряют рН, который должен находиться в пределах 6,5-7,5. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры и в асептических условиях дозированно разливают во флаконы или тюбик-капельницы.

Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении:

тимолол малеата (в пересчете на тимолол) - 2,5 г,

натрия фосфата двузамещенного - 8,0 г,

натрия фосфата однозамещенного - 1,3 г,

натрия хлорида - 2,5 г,

динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,5 г,

бензалкония хлорида - 0,01 г,

поливинилпирролидона - 100,0 г,

гидроксипропилметилцеллюлозы - 1,0 г,

воды для инъекций - до 1 л.

Пример 3. Отличается от примеров 1 и 2 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении:

тимолол малеата - 5,5 г,

натрия фосфата двузамещенного - 16,5 г,

натрия фосфата однозамещенного - 1,5 г,

натрия хлорида - 2,0 г,

динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,1 г,

бензалкония хлорида - 0,05 г,

поливинилпирролидона - 5,0 г,

гидроксипропилметилцеллюлозы - 2,5 г,

воды для инъекций - до 1 л.

Пример 4. Отличается от примеров 1, 2 и 3 тем, что исходные компоненты берут в следующем соотношении:

тимолол малеата (в пересчете на тимолол) - 5,0 г,

натрия фосфата двузамещенного - 8,0 г,

натрия фосфата однозамещенного - 1,3 г,

натрия хлорида - 6,0 г,

динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты - 0,5 г,

бензалкония хлорида - 0,05 г,

поливинилпирролидона - 5,0 г,

гидроксипропилметилцеллюлозы - 3,0 г,

воды для инъекций - до 1 л.

Полученный раствор тимолола представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую бесцветную или желтоватого цвета жидкость. Препарат стерилен, имеет рН 6,5-7,5, стабилен в течение длительного времени при комнатной температуре. Вязкость раствора обеспечивается в пределах от 5 до 20 мПа·с, осмоляльность - от 200 до 320 мОс/кг.

Лекарственное средство применяют в качестве гипотензивного и антиглаукомного средства при остром повышении офтальмотонуса, хронической открытоугольной глаукоме, увеальной, афактической, посттравматическаой, закрытоугольной глаукоме в комбинации с миотиками. Количество инсталляций может быть снижено до 1 раза в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Лекарственное средство исследовано в лабораторных условиях на стабильность в процессе хранения при ускоренных и долгосрочных испытаниях в защищенном от света месте. Полученные данные при изучении стабильности показали неизменность исходных показателей в течение 24 месяцев.

Сравнение образца заявляемого средства с прототипом по основным показателям качества представлено в следующей таблице:

№, п/п Основные показатели качества Прототип Заявляемое средство 1. Прозрачность Прозрачен Прозрачен 2. рН 7,0 7,0 3. Вязкость, мПа·с 1,7 8,0

Заявляемые соотношения исходных компонентов препарата определены экспериментальным путем. Именно в заявленных пределах удалось решить задачу изобретения и получить положительные результаты у лекарственного средства по сравнению с прототипом.

Источники информации

1. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа http://www.vidal.ru: - Дата доступа: 10.02.2010.

2. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа http://www.eurolab.ua: - Дата доступа: 10.02.2010.

3. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа http://darnitsa.ua: - Дата доступа: 10.02.2010.

4. Лекарственные средства РУП «Белмедпрепараты» (справочник). - Минск: ЧУПП «Инпринт», 2007, с.546.

5. Еричев В.П., Филиппова О.М., Ловпаче ДЖ.Н. и др. Синдром «Сухого глаза» и местная гипотензивная терапия глаукомы // Рецепт. - 2008. - №3 (59). - С.143-146 (прототип).

6. Инструкция по медицинскому применению. - Режим доступа http://www.medi.ru: - Дата доступа: 10.02.2010 (прототип).

Изобретение относится к области медицины, в частности офтальмологии. Глазные капли имеют состав (г/л): тимолола малеата (в пересчете на тимолол) 1,0-6,0; натрия фосфат двузамещенный 5,5-16,5, натрия фосфат однозамещенный 0,8-1,5, натрия хлорид 2,0-6,0, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1-0,5, бензалкония хлорид 0,03-0,1, поливинилпирролидон 1-100, гидроксипропилметилцеллюлоза 1,0-5,0, вода для инъекций - до 1 л. Диапазон значений вязкости составляет от 5 до 20 мПа·с. Изобретение обеспечивает повышение вязкости глазных капель, способствуя пролонгации препарата, а также обеспечивает увлажнение роговицы и отсутствие раздражающего действия на глазные ткани, стабильность свойств при изготовлении и хранении в течение длительного периода времени. 1 табл.

Капли глазные, содержащие субстанцию тимолола малеат, натрия фосфат двузамещенный, натрия фосфат однозамещенный, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, бензалкония хлорид, поливинилпирролидон и воду, отличающиеся тем, что они содержат натрия хлорид и гидроксипропилметилцеллюлозу при следующих соотношениях компонентов, г/л:
тимолола малеат (в пересчете на тимолол) 1,0-6,0 натрия фосфат двузамещенный 5,5-16,5 натрия фосфат однозамещенный 0,8-1,5 натрия хлорид 2,0-6,0 динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1-0,5 бензалкония хлорид 0,03-0,1 поливинилпирролидон 1-100 гидроксипропилметилцеллюлоза 1,0-5,0 вода для инъекций до 1 л