Изобретение относится к системе, представляющей собой лекарственное средство для гигиенического применения в качестве медикамента для лечения ушей, в частности у животных, которое даже в небольших объемах наносится в воспроизводимых дозах и которое даже при мотании головой не выбрасывается из ушей.
У собак достаточно часто наблюдается воспаление наружного слухового прохода (Otitis extema). Исследования Grono и др. (Grono L.R. Otitis extema. Kirk R.W. (ред.) Current Veterinary Therapy VII. W.B.Saunders Company, Филадельфия, 1980) в США показали, что частота обращений в клиники для этого случая составляет от 5 до 8% всех обращений; в отличие от этого воспаления ушей у кошек встречаются реже.
Причиной комплексного проявления заболевания у собак чаще всего является совпадение факторов предрасположенности (например висящих ушей, интенсивности ушных выделений), первичных факторов (таких основных заболеваний, как атопия или аллергия на корм, себорея) и приобретенных факторов (размножение бактерий или дрожжевых грибков в слуховых проходах), которые приводят к порочному кругу (Circulus vitiosus) из размножающихся микроорганизмов с одной стороны и воспаления с другой. Этот замкнутый круг может быть разорван за счет локальной терапии бактерицидными средствами, причем определенные преимущества достигаются в результате их применения вместе со средствами для уничтожения дрожжевых грибков и в случае необходимости кортикоидного средства, которое проявляет противовоспалительную активность, ослабляет зуд, снимает отечность и понижает секрецию.
В общем случае применение медикаментов для лечения ушей у животных осложняется тем, что они чаще всего активно противодействуют лечению и после нанесения лекарства стараются избавиться от него, например мотая головой.
Как правило, лечение отита проводится самим владельцем после установления диагноза и проведения начальной лекарственной обработки ветеринарным врачом. При этом возникают перечисленные далее проблемы, которые затягивают процесс лечения или, соответственно, ставят под сомнение его успех.
- Точность дозирования, которая трудно дается неспециалисту при внесении лекарства в уши из упаковок, предназначенных для многократного введения.
- Проблемы с гигиеной, которые возникают в результате засасывания выделений в контейнеры вследствие преждевременного ослабления давления или при контакте приспособления на флаконе с выделениями в ушах, приводящие к контаминации лекарственного средства.
- Неудобство в обращении с упаковками большой емкости для многократного введения приводит к тому, что пропадает надежность в лечении чувствительных к боли ушей неспециалистом.
Названные выше факторы ставят также под сомнение предписываемый режим лечения, поскольку из-за сложностей, возникающих у хозяина при лечении, он его проводит нерегулярно или неточно. Когда введение обычных средств из предназначенных для многократного введения упаковок протекает при визуальном контроле, капли часто попадают на край слухового прохода или даже рядом с ним, так как животное при лечении ведет себя неспокойно. Если же введение протекает без визуального контроля путем введения в слуховой проход насадок на флаконы обычных упаковок для многократного введения, становится невозможным контролируемое дозирование и в отдельных случаях прилагаемое усилие может привести к повреждениям уха, которое и так воспалено.
В соответствии с изложенным задача изобретения состояла в поиске лекарственного средства, которое позволяет проводить точное по дозированию, гигиеническое и простое лечение уха.
Известно большое количество работ по масляным растворам или суспензиям, которые содержат в качестве загустителя диоксид кремния. Чаще всего они предлагаются для применения через рот и заполняются в упаковки для многократного введения. Неоднократно описывались и формы для одноразового введения, однако они предназначались для приема через рот и представляли собой капсулы (см., например, патенты США №5665384, №4450877 или заявку на международный патент №00/33866). Известны также тиксотропные масляные лекарственные формы (патент Франции №2790200, заявки на международный патент №00/01371 и №03/022254).
В этих документах, конечно, описаны масляные тиксотропные лекарственные формы, однако они предназначены для приема через рот как единое целое в виде капсул, что обеспечивает воспроизводимость дозирования, или же этими средствами заполняют большие упаковки с высоким содержанием активных веществ (патент Франции №2790200), что также значительно упрощает воспроизводимость дозирования. А в описании тиксотропных лекарственных форм основное внимание уделяется исключительно проблеме заполнения капсул, но не конкретному применению для лечения уха пациента (заявка на международный патент №00/01371).
В соответствии с изложенным объектом изобретения является лекарственное средство для лечения заболеваний ушей у человека или у животного, содержащее:
(а) антиинфекционное средство
(б) в жидкой основе,
заполненное в первичную упаковку для одноразового введения.
Антиинфекционные средства представляют собой, в частности, такие соединения с антибактериальным действием, как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды и, в частности, хинолоны. Хинолоны в предпочтительном случае фторхинолоны представлены в таких документах, как патент США №4670444 (Bayer AG), патент США №4472405 (Riker Labs), патент США №4730000 (Abbott), патент США №4861779 (Pfizer), патент США №4382892 (Daiichi), патент США №4704459 (Toyama), в качестве конкретных примеров хинолонов можно назвать пипемидную кислоту и налидиксиновую кислоту; в качестве примеров фторхинолонов следует назвать бенофлоксацин, бинфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, энрофлоксалин, флероксацин, ибафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, марбофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, орбифлоксацин, пефлоксацин, темафлоксацин, тозуфлоксапин, сарафлоксацин, спарфлоксацин.
Предпочтительной группой фторхинолонов являются соединения, представленные формулами (I) или (II):
где
Х означает атом водорода, галогена, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, алкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до четырех, аминогруппу,
Y означает остатки формул
или 
,
где
R4 означает незамещенную или замещенную гидроксильной группой или метоксигруппой линейную или разветвленную алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, циклопропильную, ацильную группу с числом атомов углерода от одного до трех,
R5 означает атом водорода, метильную, фенильную, тиенильную или пиридильную группу,
R6 означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
R7 означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
R8 означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
а также
R1 означает алкильный остаток с числом атомов углерода от одного до трех, циклопропильную, 2-фторэтильную группу, метоксигруппу, 4-фторфенильную, 2,4-дифторфенильную группу или метиламиногруппу,
R2 означает атом водорода или же незамещенную или замещенную метоксигруппой или 2-метоксиэтоксигруппой алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, а также циклогексильную, бензильную, 2-оксопропильную, фенапильную, этоксикарбонилметильную, пивалоилоксиметильную группу,
R3 означает атом водорода, метильную или этильную группу,
А означает атом азота, группу =СН-, =С(галоген)-, =С(ОСН3)-, =С(СН3)- или =C(CN),
В означает атом кислорода, незамещенные или замещенные метильной или фенильной группой группы =NH или =СН2,
Z означает группы =СН2- или =N-,
и их соли или гидраты, которые могут быть использованы в фармацевтических целях.
Соединения формул (I) и (II) могут быть представлены рацематами или же они могут находиться в виде энантиомерных форм.
Предпочтение отдается соединениям формулы (I),
где
А означает группу =СН- или =C-CN,
R1 означает незамещенную или замещенную атомами галогенов алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех или циклопропильную группу,
R2 означает атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
Y означает остатки формул
или ,
где
R4 означает незамещенную или замещенную гидроксильной группой линейную или разветвленную алкильную группу с числом атомов углерода от одного до трех, оксалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,
R5 означает атом водорода, метильную или фенильную группу, R7 означает атом водорода или метильную группу,
R6 и R8 означают атом водорода,
и их гидратам и солям, которые могут быть использованы в фармацевтических целях.
Особое предпочтение отдается соединениям формулы (I),
где
А означает группу =СН- или =C-CN,
R1 означает циклопропильную группу,
R2 означает атом водорода, метильную или этильную группу,
Y означает остатки формул
или ,
где
R4 означает метильную или же незамещенную или замещенную гидроксильной группой этильную группу,
R5 означает атом водорода или метильную группу,
R7 означает атом водорода или метильную группу,
R6 и R8 означают атом водорода,
и их солям и гидратам, которые могут быть использованы в фармацевтических целях.
Если речь идет о солях, то они представляют собой фармацевтически приемлемые продукты присоединения кислот или соли с основаниями.
К фармацевтически приемлемым солям относятся, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, эмбоновой кислоты, глютаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты. Кроме того, соответствующие изобретению соединения могут быть связаны с кислыми или с основными ионобменными смолами. В качестве фармацевтически приемлемых солей с основаниями можно назвать соли со щелочными металлами, например натриевые или калиевые соли, соли со щелочноземельными металлами, например магниевые или кальциевые соли, цинковые соли, соли серебра и гуанидиниевые соли.
Понятие гидратов относится как к гидратам самих фторхинолонов, так и к гидратам их солей.
В качестве предпочтительных фторхинолонов следует назвать описанные в заявке на международный патент №97/31001 соединения, в частности 8-пиано-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8-диазобицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-карбоновую кислоту (прадофлоксацин) формулы
В предпочтительном случае прадофлоксацин используют в свободном виде без кристаллизационной воды или, например, в модификации В (см. заявку на международный патент №00/31076) или же в виде тригидрата (см. заявку на международный патент №2005/097789.
Кроме того, особое предпочтение отдается использованию энрофлоксацина - 1-циклопропил-7-(4-этил-1-пиперазинил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
В качестве предпочтительных хинолоновых антиинфекционных средств наряду с энрофлоксацином и прадофлоксацином следует назвать еще марбофлоксапин, орбифлоксацин, дифлоксацин и ибафлоксацин.
Пенициллины представлены, например, бензилпенициллином, ампициллином, амоксициллином, оксциллином, пиперациллином, тикарциллином.
Цефалоспоринами являются, например, цефалексин, цефадроксил, цефазолин, цефокситин, цефтиофур.
В качестве макролидов следует назвать, например, эритромицин, спирамицин, тилозин, тилмикозин.
В качестве сульфонамидов следует назвать, например, триметоприм и сульфадиазин (в предпочтительном случае их используют в комбинированном виде).
В качестве аминогликозидов следует назвать, например, гентамицин, канамицин, стрептомицин, неомицин и спектиномицин.
Кроме того, в числе антибиотиков следует назвать линкозамид клиндамицин.
В типичном случае антиинфекционные средства используют в лекарственной форме в количестве от 0,001 до 6 мас.%, в предпочтительном случае от 0,01 до 1,0 мас.%, в особо предпочтительном случае от 0,1 до 0,8 мас.%.
Менее предпочтительными антиинфекционными средствами в рамках настоящего изобретения являются производные серебра, например, коллоидное серебро, нитрат серебра или сульфадиазин-серебро. Тем не менее, они могут быть использованы в виде сочетания с одним из названных выше антиинфекционных средств и/или, как представлено далее, в соответствующих случаях и с кортикоидом.
Предпочтительно, когда соответствующее изобретению лекарственное средство наряду с антиинфекционным средством содержит в качестве другой эффективной в фармацевтическом отношении составляющей антимикотическое средство, например, имидазол или триазол, в частности, например, клотримазол, миконазол или бифоназол.
В типичном случае антимикотическое средство используют в лекарственной форме в количестве от 0,01 до 10 мас.%, в предпочтительном случае от 0,1 до 5 мас.%, в особо предпочтительном случае от 0,5 до 2 мас.%.
Кроме того, предпочтительно, когда соответствующее изобретению лекарственное средство наряду с антиинфекционным и в соответствующих случаях с антимикотическим средством содержит также кортикоид. Для этого могут быть использованы как кортикоиды, так и их производные, применяемые обычно для фармацевтических целей, в частности сложные эфиры. В качестве примеров кортикоидов служат гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, мометазон, флуметазон, предпочтение отдается бетаметазону, триамцинолону и, в частности, дексаметазону.
У сложных эфиров кортикоидов гидроксильные группы у С17 и/или С21 обычно этерифицированы короткоцепочечными органическими кислотами, что приводит к повышению активности кортикоидов, поскольку повышение липофильности облегчает поступление в клетки и одновременно повышает их содержание в коже. Так, например, гидрокортизон относится к слабым глюкокортикоидам, тогда как его бутират по гидроксильной группе в положении 17 относится к сильным глюкокортикоидам. Аналогичные эффекты могут ожидаться у глюкокортикоидов дексаметазона и дексаметазон-21-ацетата, а также у бетаметазона и бетаметазон-17-валерата. Примерами сложных эфиров кортикоидов служат аклометазонпропионат, бетаметазондипропионат, бетаметазонвалерат, клобетазолпропионат, клобетазонбутират, клокортолонгексаноат, клокортолонпивалат, дексаметазонацетат, дифлукортолонвалерат, флуметазонпивалат, флуокортолонгексаноат, флуокортолонпивалат, флупредниденацетат, флутиказонпропионат, гидрокортизонбутират, гидрокортизонацепонат, гидрокортизонацетат, гидрокортизонбутепрат, метилпреднизолонацепонат, мометазонфуроат, предникарбат и преднизолонацетат. Особо предпочтительными сложными эфирами кортикоидов являются бетаметазон-17-валерат и, в частности, дексаметазон-21-ацетат. В качестве другого особо предпочтительного примера производного кортикоида можно назвать триампинолон-ацетонид, представляющий собой кеталь.
В рамках настоящего изобретения понятие кортикоида в его самом широком значении относится также к производным, аналогичным более детально представленным выше сложным эфирам и кеталям,
В предпочтительном случае кортикоид используют в лекарственной форме в количестве от 0,001 до 2,0 мас.%, в предпочтительном случае от 0,005 до 0,5 мас.%, в особо предпочтительном случае от 0,05 до 0,2 мас.%.
В качестве примера можно назвать особо предпочтительную комбинацию активных веществ: прадофлоксацин, клотримазол и дексаметазон (в предпочтительном случае в виде его 21-ацетата).
Все фармацевтически эффективные составляющие могут, как это детально представлено выше для хинолонов, использоваться в виде соответствующих фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и в соответствующих случаях в виде различных модификаций.
Оптически активные вещества могут быть использованы в виде их стереоизомеров или в виде смесей стереоизомеров, например в виде чистых или обогащенных по одной из составляющих энантиомеров или же в виде рацематов.
Жидкая основа может быть масляной или водной.
В качестве масляной основы могут быть использованы натуральные (животные или растительные), синтетические, а также полусинтетические масла или жиры. В их числе можно назвать соевое, подсолнечное, хлопковое, оливковое, арахисовое, репейное, пальмовое, рапсовое, кокосовое, кукурузное, касторовое масло и масло жожоба. В предпочтительном случае используют среднецепочечные триглицериды (триглицериды с насыщенными жирными кислотами, в частности с октановой и декановой кислотой), пропиленгликолевые диэфиры каприловой/каприновой кислот, жидкий парафин или кунжутное масло; в этом ряду особое предпочтение отдается среднецепочечным триглицеридам и пропиленгликолевым диэфирам каприловой/каприновой кислот. Понятно, что эти масла и жиры могут быть также использованы в виде смесей.
В качестве водной основы могут быть использованы вода, глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Могут быть также использованы смеси этих веществ.
Предпочтение отдается масляной основе.
В типичном случае масляная или водная основа используется в количестве от 99,9 до 72 мас.%, в предпочтительном случае от 99,4 до 89,5 мас.%, в особо предпочтительном случае от 97,9 до 94,0 мас.%.
Соответствующее изобретению лекарственное средство в виде жидкой лекарственной формы заполняют в первичную емкость. Лекарственные формы в общем случае могут быть представлены растворами, эмульсиями, суспензиями, пастами или гелями.
Лекарственные формы могут содержать загустители, например такие производные целлюлозы, как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза; бентониты, каолин, пектин, крахмалы, модифицированные крахмалы, воски, агар, парафины, желатины, альгинаты, поливинилпирролидон, кросповидон, цетиловый спирт, такие стеараты, как, например, стеарат магния, стеарат цинка или глицерилстеарат, насыщенные или ненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты (с числом атомов углерода от восьми до двадцати четырех), высокомолекулярные полиэтиленгликоли (например, полиэтиленгликоль 2000) или в предпочтительном случае такие диоксиды кремния, как, например, гидрофильный, осажденный, высокодисперсный диоксид кремния; предварительно уплотненные или гидрофобные, метилированные диоксиды кремния, а также смешанные оксиды из оксида кремния и оксида алюминия, при этом особое предпочтение отдается высокодисперсным диоксидам кремния.
Использование загустителей представляет определенные преимущества, например, в тех случаях, когда одно или несколько активных веществ нерастворимы или недостаточно растворимы в жидкой основе, вследствие чего приходится использовать суспензию. В таком случае загуститель служит для стабилизации суспензии, препятствуя ее осаждению.
В типичном случае загуститель используется в лекарственных формах в количестве от 0,1 до 10 мас.%, в предпочтительном случае от 0,5 до 5 мас.%, в особо предпочтительном случае от 1,0 до 3,0 мас.%.
Предпочтительно, когда состав лекарственной формы подбирают так, чтобы она имела тиксотропные свойства, то есть чтобы при встряхивании она становилась более жидкой, а в спокойном состоянии снова приобретала вязкость. Следствием этого является возможность легкого извлечения его из первичной упаковки и быстрое восстановление консистенции для того, чтобы нанесенная лекарственная форма оставалась в ухе и не удалялась из него, например при мотании головой. Тиксотропные лекарственные формы получают путем прибавления к основе лекарственной формы (к жидкой основе) соответствующей добавки, если, конечно, жидкая лекарственная форма уже сама не является тиксотропной. Обычно в роли такой добавки выступает стабилизатор суспензии или такой загуститель, как, например, высокодисперсные диоксиды кремния или гидрофобный диоксид кремния (например, метилированный диоксид кремния). За счет изменения их содержания можно направленно регулировать уровень тиксотропности.
В соответствии с изобретением первичные упаковки представляют собой емкости для одной разовой дозы. Их заполняют извлекаемым содержимым в виде жидкой лекарственной формы объемом от 0,1 до 5,0 мл, в предпочтительном случае от 0,2 до 4,0 мл, в особо предпочтительном случае от 0,3 до 2,0 мл.
Лекарственные формы могут содержать другие обычные фармацевтически приемлемые добавки и вспомогательные вещества. Далее они перечисляются в качестве примеров.
- Консервирующие средства, например карбоновые кислоты (сорбиновая кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота), фенолы (крезолы, такие эфиры n-гидроксибензойной кислоты, как метилпарабен, пропилпарабен и другие), алифатические спирты (бензиловый спирт, этанол, бутанол и другие), четвертичные аммонийные соединения (хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния).
- Такие антиоксиданты, как, например, сульфиты (сульфит натрия, метабисульфит натрия), органические сульфиды (цистин, цистеин, цистеамин, метионин, тиоглицерин, тиогликолевая кислота, тиомолочная кислота), фенолы (такие токоферолы, как витамин Е и витамин-E-TPGS (сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000), бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, галловая кислота или ее производные (пропил-, октил- и додецилгаллат), органические кислоты (аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота), а также их соли и эфиры.
- Смачивающие средства или эмульгаторы, например соли жирных кислот, сульфаты жирных спиртов, жирные алкилсульфонаты, линейные алкилбензол-сульфонаты, сульфаты высших алкиловых эфиров полиэтиленгликолей, высшие алкиловые эфиры полиэтиленгликолей, полиэтиленгликолевые эфиры алкилфенолов, алкилполигликозиды, N-метилглюкамиды жирных кислот, полисорбаты, сорбитановые эфиры жирных кислот, лецитины и полоксамеры.
- Такие фармацевтически приемлемые красители, как, например, оксиды железа, каротиноиды и другие.
- Лекарственные формы могут также содержать дополнительные растворители, которые могут также понижать вязкость. Их обычно используют в количествах от 0,1 до 40 мас.%, в предпочтительном случае от 1 до 10 мас.%. В качестве дополнительных растворителей могут выступать, например, такие фармацевтически приемлемые спирты, как этанол или бензилоый спирт, диметилсульфоксид, этиллактат, этилацетат, триацетин, N-метилпирролидон, формаль глицерина, пропиленкарбонат, бензилбензоат, гликофурол, диметилацетамид, 2-пирролидон, изопропилиденглицерин, глицерин и полиэтиленгликоли. В качестве дополнительных растворителей могут быть также использованы смеси названных выше растворителей.
- Вода.
- В качестве средств для улучшения растекания наряду с другими могут быть использованы гексилдодеканол, децилолеат, дибутиладипинат, диметикон, эфир глицерина и рицинолевой кислоты, октилдодеканол, октилстеарат, дипелларгонат пропиленгликоля и в предпочтительном случае изопропилмиристат или изопропилпальмитат.
- Средства для интенсификации пенетрации (или усилители проникновения) улучшают эффективность трансдермальных лекарственных средств, в принципе они представляют собой известный уровень техники (см., например, Главу 6 в Dermatopharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Штуттгарт, 2001). В качестве примера можно назвать такие растекающиеся масла, как изопропилмиристат, дипелларгонат пропиленгликоля, силиконовые масла или соответственно продукты их сополимеризации с простыми полиэфирами, эфиры жирных кислот (например, олеиловый эфир олеиновой кислоты), триглицериды, жирные спирты, а также линолен. Могут быть также использованы диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, 2-пирролидон, монометиловый эфир дипропиленгликоля, октилдодеканол, олеилмакроголглицериды или лаурат пропиленгликоля.
- Кроме того, для обеспечения стабильности лекарственных форм может оказаться целесообразным введение в их состав кислот. В общем случае в качестве кислот могут быть использованы неорганические и органические кислоты. Примерами неорганических кислот служат соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота и фосфорная кислота. Примерами органических кислот служат муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, лауриловая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сорбиновая кислота, лимонная кислота, щавелевоуксусная кислота, винная кислота, метансульфокислота, молочная кислота и аскорбиновая кислота. Предпочтение отдается использованию органических кислот, в частности для случая масляных основ. Предпочтительные примеры включают сорбиновую кислоту, стеариновую кислоту и пропионовую кислоту. В зависимости от вида лекарственной формы и природы используемой кислоты концентрации кислот лежат обычно в пределах до 30 мас.%, в предпочтительном случае от 0,5 до 25 мас.%. Однако чаще всего используют более низкие концентрации кислот в пределах обычно от 0,05 до 2 мас.%, в предпочтительном случае от 0,05 до 1 мас.%.
Первичная упаковка, представляющая собой емкость для одной разовой дозы, имеет обычно форму тюбика (шланговые тюбики, ламинатные тюбики или тюбики, полученные выдуванием или литьем в форму). Емкости для одной разовой дозы могут состоять из полипропилена, полиэтилена, алюминия, ламината или из смесей названных выше материалов. Чаще всего в качестве материала для пластиковых тюбиков в общем случае используют в настоящее время полиэтилен, а именно полиэтилен низкой плотности или также полиэтилен высокой плотности; ламинатные тюбики представляют собой многослойные тюбики, получаемые из оксидов алюминия или кремния (SiOx) с пластиковым кашированием. Чаще всего композиционные материалы состоят из полиэтилена низкой плотности, алюминия и полиэтилена высокой плотности с дополнительными слоями. Однако алюминиевый слой может быть заменен таким изолирующим слоем, как, например, термопласты или барьерные пластмассы, в частности слоем этиленвинилового спирта и оксидом кремния (SiOx). В соответствии с изобретением предпочтение отдается тюбикам из полиэтилена, полипропилена или ламината, особое предпочтение отдается тюбикам из ламината или в частности из полипропилена.
Специальными стерилизующимися тюбиками из полипропилена являются, например, тюбики из полипропилена, этиленвинилового спирта и полипропилена.
Тюбики открываются с помощью вывинчивающихся штифтов, винтовых или пробочных запирающих устройств с дополнительной уплотнительной мембраной или без нее, через протыкаемую шипом, например на колпачке, мембрану, путем удаления запечатывающей пленки, например из фольги, или с помощью обламываемых или отрываемых запечатывающих окончаний. В предпочтительном случае тюбики открываются ввинчиванием или вдавливанием находящегося, например, на колпачке шипа в запечатывающую мембрану тюбика. Используемая для введения лекарства концевая часть должна даже в открытом состоянии иметь определенную длину, а для предотвращения повреждения она должно быть закругленной на переднем окончании.
На чертеже показан в качестве примера тюбик, который подходит в качестве соответствующей изобретению емкости для одной разовой дозы.
Особенно хорошо подходят описываемые лекарственные формы в одноразовых дозах для гигиенического лечения наружного отита у собак и кошек. Прежде всего надо подчеркнуть, что лекарственная форма может быть извлечена с хорошо воспроизводимым результатом. Если в суспензионных лекарственных формах используют загуститель, то, как правило, удается избежать осаждения суспендированных составляющих. Наиболее предпочтительны тиксотропные лекарственные формы, поскольку после встряхивания приспособлений для введения одноразовых доз лекарственная форма, даже при небольших концентрациях активных веществ, особенно легко извлекается с воспроизводимым результатом и благодаря устройству емкости, предназначенной для одноразового введения дозы, и тиксотропным свойствам просто и гигиенически безупречно вводится в ухо животного и не может быть выброшена, например, в результате обычного при этом мотания головой. Желательно также, чтобы лекарственная форма хорошо растекалась, поскольку после введения лекарственная форма должна хорошо распределиться по слуховому проходу.
Лекарственные формы получают путем диспергирования растворяющихся или суспендирующихся активных веществ или соответственно вспомогательных веществ в используемой основе. В случае необходимости для диспергирования может быть использовано перемешивающее устройство или в предпочтительном случае гомогенизатор или же гомогенизатор высокого давления. Последовательность прибавления отдельных составляющих может изменяться в зависимости от лекарственной формы. После диспергирования всех составляющих лекарственной формы готовую лекарственную форму хранят в расходной емкости или непосредственно заполняют в емкости для одноразовых доз, которые после этого запечатывают.
Соответствующие изобретению лекарственные средства подходят в общем случае для применения их на людях и на животных. В предпочтительном случае их используют при содержании животных или при выращивании животных, например, полезных животных, племенных животных, животных в зоопарках, лабораторных животных, подопытных животных и домашних животных, прежде всего, когда речь идет о млекопитающих.
К полезным и племенным животным относятся такие млекопитающие, как, например, домашний скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, водяные буйволы, ослы, кролики, олени, северные олени, такие пушные животные, как, например, норки, шиншиллы, еноты, а также такие птицы, как, например, куры, гуси, индейки, утки, голуби и страусы. Примерами предпочтительных полезных животных служат домашний скот, овца, свинья и курица.
К лабораторным и подопытным животным относятся собаки, кошки, кролики и такие грызуны, как мыши, крысы, морские свинки и золотистые хомячки.
К домашним животным относятся собаки, кошки, лошади, кролики, такие грызуны, как золотистые хомячки, морские свинки, мыши, а также рептилии, амфибии и птицы, которых содержат в доме или в зоопарке.
Предпочтение отдается применению соответствующего изобретению лекарственного средства на домашних животных, а именно, в частности, на собаках и кошках.
Применение возможно как в профилактических целях, так и для лечения.
Описываемые здесь лекарственные формы предназначены для местного нанесения в слуховые проходы. Однако, в принципе, возможны и другие области их применения, например, накожное, пероральное, ректальное, вагинальное или назальное применение.
Примеры
Процентные данные, относящиеся к описываемым здесь лекарственным формам, указаны в единицах массы на объем (грамм соответствующего вещества на 100 мл готовой лекарственной формы). В качестве среднецепочечных триглицеридов используют триглицериды каприловой/каприновой кислот, например, Miglyol® 812 производства фирмы Sasol/Witten (они использованы, например, в примерах 3 и 6).
Пример 1
0,15% Прадофлоксацин
0,05% Бетаметазон-17-валерат
0,5% Бифоназол
2,0% Высокодисперсный диоксид кремния
до 100% Октаноат/деканоат пропиленгликоля
В 973 г октаноата/деканоата пропиленгликоля суспендируют 0,5 г валерата бетаметазона, 1,5 г прадофлоксацина, 5 г бифоназола и после этого прибавляют 20 г высокодисперсного диоксида кремния. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 2
0,5% Энрофлоксацин
0,1% Ацетонид триамцинолона
1,0% Клотримазол
1,6% Высокодисперсный диоксид кремния
до 100% Среднецепочечные триглипериды
В 1932 г среднецепочечных триглицеридов суспендируют 10 г энрофлоксацина, 2 гацетонида триамцинолона, 20 г клотримазола и после этого прибавляют 36 г высокодисперсного диоксида кремния. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 3
0,3% Прадофлоксацин (тригидрат)
0,1% Дексаметазон-21-ацетат
1,0% Клотримазол
1,8% Высокодисперсный диоксид кремния
до 100% Среднецепочечные триглицериды
В 484 г среднецепочечных триглицеридов суспендируют 5 г клотримазола, 0,5 г ацетата дексаметазона, 1,5 г прадофлоксацина (рассчитано без учета гидратной воды) и после этого прибавляют 9 г высокодисперсного диоксида кремния. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 4
0,3% Прадофлоксацин
0,1% Дексаметазон-21-ацетат
1,0% Клотримазол
0,8% Гидроксиэтилцеллюлоза
20% Молочная кислота
19% Изопропанол
1,6% Бензиловый спирт
до 100% Пропиленгликоль
Смешивают 500 г пропиленгликоля, 200 г изопропанола и 16 г бензилового спирта. В этой смеси суспендируют 1 г ацетата дексаметазона, 3 г прадофлоксацина и 10 г клотримазола и после этого прибавляют 200 г молочной кислоты. Замешивают с 8 г гидроксиэтилцеллюлозы и прибавлением пропиленгликоля (62 г) доводят до конечного значения массы. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 5
0,15% Марбофлоксацин
0,05% Ацетонид триамцинолона
0,5% Бифоназол
0,05% Пропилгаллат
1,7% Высокодисперсный диоксид кремния
до 100% Октаноат/деканоат пропиленгликоля
В 1427,85 г октаноата/деканоата пропиленгликоля суспендируют 0,15 г пропилгаллата. В полученной дисперсии суспендируют 1,5 г ацетонида триамцинолона, 15 г бифоназола и 4,5 г марбофлоксацина и после этого прибавляют 51 г высокодисперсного диоксида кремния. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 6
0,3% Прадофлоксацин (тригидрат)
0,03% Дексаметазон-21-ацетат
1,0% Клотримазол
1,8% Высокодисперсный диоксид кремния
до 100% Среднецепочечные триглицериды
В 968,7 г среднецепочечных триглицеридов суспендируют 3 г прадофлоксацина (рассчитано без учета гидратной воды), 0,3 г ацетата дексаметазона и 10 г клотримазола и после этого прибавляют 18 г высокодисперсного диоксида кремния. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 7
0,3% Прадофлоксацин
0,03% Дексаметазон-21-ацетат
1,0% Клотримазол
0,1% Пропилгаллат
2,3% Высокодисперсный диоксид кремния
1,0% Витамин Е
до 100% Кунжутное масло
В 952,7 г кунжутного масла диспергируют 1 г пропилгаллата и в полученной смеси суспендируют 0,3 г ацетата дексаметазона, 10 г клотримазола и 3 г прадофлоксацина. Затем прибавляют 10 г витамина Е и после этого 23 г высокодисперсного диоксида кремния. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 8
0,5% Энрофлоксацин
0,1% Дексаметазон-21-ацетата
1,0% Бифоназол
2% н-Бутанол
1,9% Высокодисперсный диоксид кремния
до 100% Среднецепочечные триглицериды
Смешивают 0,5 г н-бутанола и 241 г среднецепочечных триглицеридов. В полученной смеси диспергируют 0,25 г ацетата дексаметазона, 1,25 г энрофлоксацина и 2,5 г бифоназол и после этого к полученной смеси прибавляют 4,5 г высокодисперсного диоксида кремния. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 9
0,3% Прадофлоксацин
0,1% Бетаметазон-17-валерат
1,0% Клотримазол
0,01% Бутилгидрокситолуол
2,0% Высокодисперсный гидрофобный диоксид кремния
до 100% Масло жожоба
В 9,7 кг масла жожоба суспендируют 1 г бутилгидрокситолуола, затем в полученной смеси суспендируют 10 г валерата бетаметазона, 30 г прадофлоксацина, 180 г высокодисперсного диоксида кремния и 100 г клотримазола. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 10
0,114% Тригидрат прадофлоксацина
0,05% Дексаметазон-21-ацетат
0,5% Клотримазол
0,1% Сорбиновая кислота
1,8% Высокодисперсный диоксид кремния
до 100% Среднецепочечные триглицериды
В 92,8 кг среднецепочечных триглицеридов растворяют 0,1 кг сорбиновой кислоты, 0,5 кг клотримазола и 0,05 кг дексаметазон-21-ацетата. В этом растворе диспергируют 0,114 кг тригидрата прадофлоксацина и 1,8 кг высокодисперсного диоксида кремния. Полученную суспензию в течение 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 11
0,114% Тригидрат прадофлоксацина
0,05% Дексаметазон-21-ацетат
0,5% Клотримазол
0,1% Сорбиновая кислота
1,7% Высокодисперсный диоксид кремния
до 100% Среднецепочечные триглицериды
В 70 кг среднецепочечных триглицеридов растворяют 0,1 кг сорбиновой кислоты, 0,5 кг клотримазола и 0,05 кг дексаметазон-21-ацетата. В этом растворе диспергируют 0,114 кг тригидрата прадофлоксацина и 1,7 кг высокодисперсного диоксида кремния и прибавляют остающееся количество среднецепочечных триглицеридов (22,9 кг). Полученную суспензию примерно 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 12
0,114% Тригидрат прадофлоксацина
0,05% Дексаметазон-21-ацетат
0,5% Клотримазол
0,1% Сорбиновая кислота
3,6% Метилированный диоксид кремния (Aerosil® R 972, гидрофобизированная диметилхлорсиланом пирогенная кремниевая кислота производства Degussa)
до 100% Среднецепочечные триглицериды
В 95,64 кг среднецепочечных триглицеридов растворяют 0,1 кг сорбиновой кислоты, 0,5 кг клотримазола и 0,05 кг дексаметазон-21-ацетата. В этом растворе диспергируют 0,114 кг тригидрата прадофлоксацина и 3,6 кг гидрофобного диоксида кремния. Полученную суспензию примерно 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Пример 13
0,114% Тригидрат прадофлоксацина
0,05% Дексаметазон-21-ацетат
0,5% Клотримазол
0,1% Сорбиновая кислота
2,7% Метилированный диоксид кремния (Aerosil® R 974, гидрофобизированная диметилхлорсиланом пирогенная кремниевая кислота производства Degussa)
до 100% Среднецепочечные триглицериды
В 96,66 кг среднецепочечных триглицеридов растворяют 0,1 кг сорбиновой кислоты, 0,5 кг клотримазола и 0,05 кг дексаметазон-21-ацетата. В этом растворе диспергируют 0,114 кг тригидрата прадофлоксацина и 2,7 кг гидрофобного диоксида кремния. Полученную суспензию примерно 10 минут гомогенизируют в гомогенизаторе.
Изобретение относится к медицине и ветеринарии и представляет собой лекарственное средство для лечения заболеваний ушей у человека или у животного, содержащее (а) антиинфекционное средство, представляющее собой фторхинолон, (б) в масляной основе, заполненное в первичную упаковку для введения одной разовой дозы. Изобретение обеспечивает неожиданно хорошее прилипание к поверхности слухового прохода, вследствие чего фактически невозможно стряхивать его из слухового прохода. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил.
1. Лекарственное средство для лечения заболеваний ушей у человека или у животного, содержащее
(а) антиинфекционное средство, представляющее собой фторхинолон,
(б) в масляной основе,
заполненное в первичную упаковку для введения одной разовой дозы.
2. Лекарственное средство по п.1, содержащее в качестве фторхинолона энрофлоксацин.
3. Лекарственное средство по п.1, содержащее в качестве фторхинолона прадофлоксацин.
4. Лекарственное средство по п.1, содержащее в качестве фторхинолона марбофлоксацин.
5. Лекарственное средство по п.1, содержащее дополнительно другую субстанцию с антиинфекционной активностью, такую как коллоидное серебро, нитрат серебра или сульфадиазин-серебро.
6. Лекарственное средство по п.1, содержащее дополнительно антимикотическое средство.
7. Лекарственное средство по п.6, содержащее в качестве антимикотического средства клотримазол, миконазол или бифоназол.
8. Лекарственное средство по п.1, содержащее дополнительно кортикоид.
9. Лекарственное средство по п.8, содержащее в качестве кортикоида дексаметазон, бетаметазон или триамцинолон или их производные.
10. Лекарственное средство по п.9, содержащее дексаметазон-21-ацетат.
11. Лекарственное средство по одному из пп.1-10, у которого содержимое первичной упаковки имеет тиксотропные свойства.
12. Лекарственное средство по одному из пп.1-10, у которого содержимое первичной упаковки представляет собой суспензию.
13. Лекарственная форма для лечения заболеваний ушей у человека или у животного, содержащая
(i) от 0,001 до 6 мас.% антиинфекционного средства,
(ii) от 0,01 до 10 мас.% антимикотического средства,
(iii) от 0,001 до 2 мас.% кортикоида,
(iv) от 99,9 до 72 мас.% масляной основы.
14. Лекарственная форма по п.13, содержащая в качестве кортикоида эфир кортикоида.
15. Лекарственная форма по одному из пп.13 и 14, содержащая дополнительно кислоту.
16. Лекарственная форма по п.15, содержащая в качестве кислоты органическую кислоту, в частности сорбиновую кислоту, стеариновую кислоту и пропионовую кислоту.
17. Лекарственная форма по п.15, содержащая кислоту в количестве до 30 мас.%.
18. Лекарственная форма по п.15, содержащая кислоту в количестве от 0,05 до 2 мас.%.
| Устройство для поперечного зигзагообразного складывания непрерывно перемещающихся обрезков шланга или бумажных мешков | 1983 |
|
SU1228784A3 |
| WO 2004050021 А2, 07.06.2004 | |||
| ЕР 0733357 А1, 25.09.1996. | |||
