НОВЫЕ СОСТАВЫ 14-ЭПИ-АНАЛОГОВ ВИТАМИНА D Российский патент 2016 года по МПК A61K31/593 A61K9/10 A61K9/20 A61K47/38 A61P3/02 

В настоящем изобретении описаны улучшенные составы 14-эпи-аналогов витамина D.

Витамин D вместе с витаминами A, E и K принадлежит к группе жирорастворимых витаминов. Две основных природных формы витамина D: витамин D₂ (также известный как эргокальциферол) и витамин D₃ (также известный как холекальциферол) растворимы в жировых веществах и нерастворимы в воде, как и все их химические производные.

Витамин D, его метаболиты и аналоги имеют потенциальное влияние на кальциевый и фосфатный метаболизм и, соответственно, могут использоваться для профилактики и лечения таких проявлений дефицита витамина D, как рахит и другие нарушения костного и плазматического минерального гомеостаза, такие как остеопороз и остеомаляция. Кроме того, рецепторы к витамину D и активность витамина D наблюдались в огромном числе других тканей и клеток, где было показано их участие в клеточной пролиферации и дифференциации. Витамин D также влияет на иммунную систему, поскольку рецепторы к витамину D экспрессируются в некоторых лейкоцитах, в том числе в моноцитах, макрофагах и лимфоцитах Т и В.

Фармацевтические составы, включающие соединения витамина D в качестве активных фармацевтических ингредиентов, обладают огромным разнообразием: эргокальциферол с 1940 г. доступен в растворе этанола для перорального введения и в растворе арахисового масла для инъекций; холекальциферол с 1964 г. продается в растворе среднецепочечных триглицеридов (MCT) как для перорального введения, так и для инъекций; в 1974 г. появился капельный состав, представляющий собой кальцефедиол (25-гидрокси-холекальциферол) в растворе пропиленгликоля; в 1979 г. были одобрены мягкие желатиновые капсулы для перорального введения, заполненные раствором альфакальцидола (1-гидрокси-холекальциферола) в сезамовом масле; в 1982 г. мягкие желатиновые капсулы, заполненные раствором кальцитриола (1,25-дигидрокси-холекальциферола) в MCT были запущены в производство; в 1989 г. стал доступен новый состав холекальциферола в питьевом лекарственном растворе смеси полиоксиэтилированных глицеридов, пропиленгликоля, глицерина, кремофора EL и фосфатного буфера; в том же году начали производить новый состав эргокальциферола в комплексной смеси из полиоксиэтилированных и гликозилированных глицеридов; в 2000 г. был представлен в качестве питьевого раствора новый простой раствор холекальциферола в оливковом масле; оба последних инновационных соединения витамина D, одобренные для перорального фармацевтического использования, доксеркальциферол в 1999 г. и парикальцитрол в 2005 г., производят в виде раствора MCT в мягких желатиновых капсулах; наконец, недавно разработанный элокальцитол в мягких желатиновых капсулах, содержащих MCT, проходит фазу клинических испытаний (US 7332482).

Проводили сравнение меры абсорбции холекальциферола, давая добровольцам идентичные мягкие желатиновые капсулы с арахисовым маслом и с MCT (Miglyol 812®): натощак, биодоступность холекациферола в капсулах с арахисовым маслом была приблизительно вдвое больше, чем в капсулах с MCT (Holumberg et al., 1990, Biopharm. Drug Disp., 11, 807-8015). При приеме наряду со стандартным приемом пищи различий не наблюдалось.

Биодоступность производного холекальциферола сеокальцитола в растворе пропиленгликоля, в качестве образца, и в растворах двух типов липидов: MCT и длинноцепочечных триглицеридах (LCT) изучали на крысах (Grove et al., 2005, J. Pharm. Sci., 8, 1830-1838). Было показано, что биодоступность сеокальцитола выросла в два раза в обоих липидных растворах по сравнению с раствором-образцом пропиленгликоля; различий между растворами LCT и MCT зафиксировано не было.

Был сделан обзор способов оптимизации перорального введения липофильных соединений в растворах на жировой основе (Porter et al., Nature Rev. Drug Discovery, 2007, 6, 231-248). Были перечислены различия между MCT и LCT в рамках различных процессов, существенных для эффективности биодоступности липофильного лекарственного средства, таких как растворение лекарственного средства, снижение желудочно-кишечной моторики, соотношение лимфатического транспорта и транспорта воротной системы печени, секреция желчных солей и эндогенных фосфолипидов и динамика соотношения пластинчатой и кубической жидкокристаллических фаз в процессе превращения капель липидов в везикулы, смешанные мицеллы и простые мицеллы.

Из-за сложности абсорбции липидных лекарственных средств было сделано несколько попыток создать сложные составы, включающие несколько компонентов, каждый из которых играл свою отдельную роль, такую как роль растворителя, поверхностно-активного вещества, ко-растворителя, ко-поверхностно-активного вещества и т.п. Сложную систему такого рода тестировали на сеокальцитоле, не улучшив его биодоступность по сравнению с простыми растворами в MCT или LCT (Grove et al., 2006, Eur. J. Pharma. Sci., 28, 233-242).

В сущности, "подбор особенного состава компонентов для получения оптимальных фармацевтических и биофармацевтических свойств специфичен для каждого лекарственного средства и будет зависеть от дозы лекарственного средства и физико-химических свойств используемого соединения" (Porter et al., ibid, 2007, page 239, box 3). Это объясняет разнообразие составов для перорального введения для разных соединений витамина D, хотя мягкие желатиновые капсулы, по всей видимости, являются наиболее популярной галеновой формой, а MCT являются наиболее часто используемым эксципиентом.

С другой стороны, эти так называемые антигиперкальцемические эффекты витамина D заставляют рассматривать возможность использования производных витамина D для разнообразных терапевтических целей, таких как нарушения в иммунной системе, секреции гормонов, клеточной дифференциации или клеточной пролиферации. Конкретно, такие соединения могут использоваться при лечении нарушений, характеризующихся повышенной клеточной пролиферацией, таких как псориаз и/или раковые опухоли. В частности, известно, что 1,25(OH)₂-витамин D₃, активный метаболит витамина D₃, который называется кальцитрол, ингибирует пролиферацию многих раковых клеточных линий в разных органах in vitro и замедляет прогрессию многих опухолевых ксенотрансплантатов in vivo.

Сообщалось о множестве аналогов кальцитрола, отображающих четкое разделение между антипролиферативными и гиперкальцемическими эффектами. В частности, в EP 0707566 B1 сообщается о ряде аналогов кальцитрола, таких как 14-эпи-аналоги. Среди этих 14-эпи-аналогов кальцитрола присутствует инекальцитол, имеющий следующую формулу

Инекальцитол является международным непатентованным названием 19-нор-9,10-секо-14βH-холеста-5(Z),7(E)-диен-23-ино-1α,3β,25-триол-23-ина (C₂₆H₄₀O₃).

Инекальцитол является синтетическим производным кальцитриола, природного активного метаболита витамина D₃. Eelen et al. (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005) и Verlinden et al. (Journal of Bone и Mineral Research, volume 16(4), 625-638, 2001), которые показали повышенные антипролиферативные и существенно сниженные гиперкальцемические эффекты инекальцитола по сравнению с кальцитриолом.

Инекальцитол является исходным аналогом витамина D, их отличие от всех остальных производных витамина D состоит в цис-конфигурации связи между циклами C и D в молекуле, тогда как природные соединения витамина D имеют транс-конфигурацию (Verlinden et al., 2000, Cancer Res., 60. 2673-2679). Эта модификация, которая также называется 14-эпимеризацией, впервые была описана Maynard et al. (1994, J. Med. Chem., 37, 2387-2393) для серий витамина D, и только изредка применялась для синтеза новых 14-эпи-аналогов витамина D (W0 2004 080922 и соответствующие патентные документы; US 5936105; W0 95/01960 и соответствующие патентные документы; Sawada et al., 2009, Bioorg. Med. Chem., 19, 5397-5400; Sawada et al., 2009, Chem. Pharm. Bull, 57, 1431-1433; Kittaka et al., 2009, Anticancer Res., 9, 3563-3569. Sawada et al.; 2010, J. Steroid Biochem. Mol Biol., doi:10.1016/j.jsbmb.2010.02.035). Инекальцитол является наиболее передовым 14-эпи-производным витамина D в терминах клинических разработок: он был протестирован как на здоровых добровольцах, так и на пациентах путем перорального введения классического лекарственного состава в форме раствора MCT в мягких желатиновых капсулах, как элокальцитол, парикальцитол, доксеркальциферол, кальцитрол и первый лекарственный состав холекальциферола.

Важнейшей характеристикой инекальцитола является его очень низкая гиперкальцемическая активность, особенно для обезьян и людей, что допускает пероральное введение очень высоких доз. Для людей максимальная переносимая доза (MDT) составляет 4 мг в сутки, гораздо выше, чем MDT любых других ранее описанных аналогов: 10 мкг в сутки для сеокальцитола, 45 мкг раз в неделю для кальцитриола и 150 мкг в сутки для элокальцитола.

Таким образом, инекальцитол, будучи представителем уникального физико-химического класса 14-эпи-производных витамина D, отличается также диапазоном дозы, в которой его можно употреблять. Обе эти причины объясняют появление непредсказуемых результатов, полученных при пероральном введении больших доз инекальцитола обезьянам, в качестве экспериментальных животных, чья переносимость препаратов более близка к человеческой, чем переносимость крыс.

Ввиду уникальности структуры и дозировок обычные лекарственные составы для производных витамина D нельзя оптимизировать для использования с 14-эпи-аналогами. Желательно, таким образом, получить улучшенные лекарственные составы для 14-эпи-аналогов витамина D, в частности для инекальцитола.

Целью настоящего изобретения является получение новых лекарственных составов для перорального введения для 14-эпи-аналогов витамина D, таких как инекальцитол, которые будут иметь улучшенный профиль абсорбции по сравнению с лекарственным составом указанных 14-эпи-аналогов витамина D со среднецепочечными триглицеридами (MCT), в частности, в терминах пиковой концентрации (Cmax).

Предпочтительно, лекарственные составы по изобретению должны демонстрировать повышение пика Cmax по меньшей мере в два раза относительно пика для лекарственного состава с MCT для таких млекопитающих, как люди и/или обезьяны.

Лекарственные составы по изобретению могут также дополнительно или альтернативно характеризоваться повышением общей биодоступности (AUC_0-24ч) по сравнению с лекарственным составом указанных 14-эпи-аналогов витамина D со среднецепочечными триглицеридами. Предпочтительно, лекарственные составы по изобретению ведут к повышению AUC_0-24ч относительно лекарственного состава указанных 14-эпи-аналогов витамина D со среднецепочечными триглицеридами для таких млекопитающих, как человек и/или обезьяны.

Согласно первой цели, настоящее изобретение относится к лекарственному составу для перорального введения 14-эпи-аналогов витамина D, характеризующемуся улучшенным профилем абсорбции по сравнению с лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов витамина D со среднецепочечными триглицеридами.

Согласно второй цели, настоящее изобретение также касается лекарственного состава для перорального введения 14-эпи-аналогов витамина D, который используют для улучшения профиля абсорбции указанного 14-эпи-аналога по сравнению с лекарственным составом со среднецепочечными триглицеридами.

Улучшенный профиль абсорбции таких лекарственных составов для перорального введения имеет более высокий пик концентрации (Cmax) и может дополнительно демонстрировать повышение общей абсорбции AUC_0-24ч по сравнению с соответствующими лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов витамина D с MCT.

Термины "14-эпи-аналоги витамина D" в настоящем документе обозначают аналоги производных витамина D, такие как эргокальциферол, холекальциферол, кальцифедиол, альфакальцидол, элокальцитол, сеокальцитол, парикальцитол, доксеркальциферол, кальцитриол и т.п., которые имеют цис C/D конфигурацию. Это, в частности, относится к инекальцитолу.

Для лекарственных составов для перорального введения, по изобретению, указанные 14-эпи-аналоги в указанных лекарственных составах содержатся в пределах между 0,001 и 50% (по весу).

Лекарственные составы для перорального введения, по изобретению, могут быть в форме сухого состава, мягкой желатиновой капсулы или раствора, как описано ниже.

Согласно первому варианту осуществления, лекарственные составы для перорального введения, по изобретению, могут быть в форме сухого состава, который включает:

- по меньшей мере один 14-эпи-аналог витамина D,

- карбоксиметилцеллюлозу (CMC)

и один или более необязательных фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Как правило, лекарственные составы для перорального введения по изобретению включают между 0,1 и 50% (по весу) CMC. В частности, как ни удивительно, было обнаружено, что сухие составы 14-эпи-аналогов витамина D с CMC ведут к повышению абсорбции по сравнению с соответствующими лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов витамина D с MCT. Такой результат был неожиданным, поскольку аналоги витамина D всегда содержали в средах на жировой основе, таких как масла.

В частности, было показано, что при введении инекальцитола обезьянам в форме суспензии в водном растворе гидрофильного соединяющегося/распадающегося эксципиента CMC, абсорбция была лучше, чем для любого раствора инекальцитола в любом эксципиенте на жировой основе. Пиковая концентрация была почти в 12 раз выше у суспензии в растворах с CMC, чем в растворе с MCT. Общая биодоступность повысилась на 66%, как показано на Фиг.4.

Сухие составы включают таблетки, пилюли, порошки, твердые капсулы, пастилки, лепешки, таблетки-леденцы и т.п. Они могут содержать один или несколько из следующих ингредиентов или близких к ним соединений: связывающее средство, такое как микрокристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, желатин, крахмал, пептизированный крахмал, пирролидон, поливинилпирролидон, ксантановая камедь, или трагакантовая камедь; разбавитель, такой как сахарная пудра, кальциевые соли, маннит, сорбит, каолин, крахмал или лактоза; дезинтегрант, такой как крахмал, кроссповидон, мальтодекстрины и производные целлюлозы; смазочное средство, такое как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота или растительное масло; способствующее скольжению средство, такое как тальк или коллоидный диоксид кремния; антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, лимонная кислота, токоферолы, альфа-токоферол или ацетат альфа-токоферила; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята или метиловый салицилат гликохолата.

Предпочтительно таблетки могут содержать один или несколько из таких ингредиентов, как карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал, пептизированный крахмал, повидон, кроссповидон, мальтодекстрины, стеарат магния, ацетат альфа-токоферила и альфа-токоферол в любых комбинациях.

Дополнительно, таблетки могут быть покрыты оболочкой для повышения стабильности при долгом хранении, для защиты от желудочной деградации или для контролируемого или программного высвобождения. Покрытие оболочкой, как правило, достигается с помощью раствора пленкообразующих полимеров, таких как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, производные целлюлозы (сложные эфиры, простые эфиры или их алифатические аналоги) или производные акрилов. Оболочка также может содержать фармацевтически приемлемые красители, такие как оксиды железа, и наполнители, такие как диоксид титана или тальк. Предпочтительно оболочки для таблеток содержат один или несколько поливиниловых спиртов, полиэтиленгликоль разных молекулярных масс, диоксид титана и тальк.

Согласно второму аспекту, лекарственные составы для перорального введения по изобретению могут быть в форме мягких желатиновых капсул, содержащих:

- по меньшей мере один 14-эпи-аналог витамина D,

- по меньшей мере один длинноцепочечный триглицерид (LCT)

и один или более необязательных фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Как правило, в лекарственных составах для перорального введения концентрация (вес) LCT составляет от 1% до qsp.

Было, как ни удивительно, обнаружено также, что лекарственные составы 14-эпи-аналогов с длинноцепочечными триглицеридами (LCT) ведут к повышению абсорбции по сравнению с соответствующими лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов в MCT. Такой результат был неожиданным, поскольку подобное улучшение активности не достигалась с соответствующими неэстерифицированными длинноцепочечными жирными кислотами, такими, как олеиновая кислота.

Термин "длинноцепочечный триглицерид" относится к жирным сложным эфирам глицерина, длинные цепи которых содержат более чем 14 атомов углерода. Предпочтительно они содержат от 15 до 24 атомов углерода. Длинноцепочечный триглицерид может быть выбран из растительных масел, таких как арахисовое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, каноловое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, льняное масло, пальмовое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, соевое масло и их основных заменителей, таких как глицерин, полностью эстерифицированный стеариновой кислотой, олеиновой кислотой, линолевой кислотой, линоленовой кислотой, эйкозаноевой кислотой, эйкозеноевой кислотой, бегеновой кислотой, эруковой кислотой, тетракозановой кислотой, пальмитиновой кислотой, пальмитолеиновой кислотой, маргариновой кислотой, маргаролеиновой кислотой или пентадекановой кислотой или их производных. Предпочтительно, LCT являются оливковыми, арахисовыми или подсолнечными маслами и их смесями.

MCT, в отличие от них, относятся к среднецепочечным триглицеридам (MCT), и являются эфирами глицерина с жирными кислотами, включающими от 6 до 14 атомов углерода: капроевая кислота, каприловая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота или миристолеиновая кислота, их производные MCT можно найти в растительных маслах, это, например, кокосовое масло или пальмоядровое масло.

В частности, инекальцитол лучше абсорбировался из LCT (арахисового масла, подсолнечного масла, оливкового масла), чем из MCT, как видно из результатов, показанных на Фиг.1.

Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, являющаяся главной жирной кислотой, составляющей сложные эфиры с триглицеридами в оливковом масле, изменили ход абсорбции инекальцитола, задерживая и несколько повышая его пиковую концентрацию, но снизили его общую биодоступность, что показано на Фиг.2.

Мягкие желатиновые капсулы сделаны из желатиновых смесей, иногда смешанных с пластификаторами, такими как глицерол, глицерин, сорбит и производные сорбита. Мягкие желатиновые капсулы могут быть заполнены различными растворами или эмульсиями фармацевтически активных ингредиентов в LCT или в смеси LCT с другими эксципиентами, например, поверхностно-активными веществами, такими как полиэтиленглицериды, полисорбаты, гидрогенизированное касторовое масло и т.п., эмульгаторами, такими как фосфолипиды, частично синтетические моно- или диглицериды, пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля, сложные эфиры жирных кислот, производные холестерина, лецитины и т.п., или антиоксидантами, такими как бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, токоферолы или альфа-токоферол и т.п.

Согласно третьему аспекту, лекарственные составы для перорального введения по изобретению могут быть в форме раствора, содержащего:

- по меньшей мере один 14-эпи-аналог витамина D,

- пропиленгликоль

и один или более необязательных фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Как правило, в лекарственных составах для перорального введения по изобретению концентрация (вес) пропиленгликоля составляет от 1% до qsp.

Было, как ни удивительно, обнаружено, что лекарственные составы 14-эпи-аналогов витамина D в пропиленгликоле также ведут к повышению абсорбции по сравнению с соответствующими лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов в MCT. Этот результат является неожиданным, поскольку улучшение активности не достигалось со сложным моноэфиром пропиленгликоля с каприловой кислотой (Capmul PG8®).

В частности, инекальцитол абсорбировался лучше из пропилегликоля (повышая, например, для обезьян пиковые значения более чем в 15 раз и увеличивая общую биодоступность почти вдвое), чем из MCT. Эти результаты показаны на Фиг.3. Сложный моноэфир пропиленгликоля с каприловой кислотой (Capmul PG8®), однако, повышал пиковую концентрацию инекальцитола в плазме менее чем вдвое, а общую биодоступность повышал не более чем на приблизительно 20%, как видно на Фиг.2.

Лекарственные составы с пропиленгликолем могут дополнительно содержать воду с концентрацией от 0 до 98,009%.

Растворы по изобретению могут быть в форме сиропа или настоя. Они могут содержать подсластители, консерванты, красители, контрастные вещества и вкусовые ароматизирующие вещества.

Жидкие композиции также могут включать связывающие средства, буферы, консерванты, хелатирующие средства, подсластители, вкусовые ароматизирующие вещества, красители и т.п.

Лекарственные составы включают вкусовую основу, такую как сахароза или гуммиарабик, и другие эксципиенты, такие как гликохолат.

Термин "qsp" в настоящем документе используется для указания на то, что данный ингредиент присутствует в лекарственном составе для перорального введения в количестве, необходимом и/или достаточном для достижения нужного итогового веса указанного лекарственного состава. Таким образом, этот термин используется для указания на дополнительную часть или на количественный баланс указанного ингредиента.

Лекарственные составы для перорального введения по изобретению могут быть в форме стандартной лекарственной дозы. Такие стандартные лекарственные дозы, как правило, включают от 0,5 до 20 мг указанных 14-эпи-аналогов.

Лекарственные составы для перорального введения пригодны для использования для профилактики и/или лечения рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет I типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, любого типа рака или любого заболевания, имеющего отношение к витамину D.

Согласно дальнейшим целям, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет I типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, любого типа рака или любого заболевания, имеющего отношение к витамину D, в особенности, злокачественных опухолей, и включает введение лекарственного состава по изобретению людям или животным, нуждающихся в нем.

С помощью лекарственных составов по изобретению можно получать любое терапевтически эффективное количество указанного 14-эпи-аналога. Доза приема указанного 14-эпи-аналога предпочтительно составляет от 1,5 мг до 20 мг.

Способ по изобретению преимущественен тем, что не вызывает гиперкальцемии у лечащегося пациента.

Способ по изобретению может включать прием указанных доз 14-эпи-аналогов с частотой в диапазоне от раз в трое суток до трех раз в сутки, например, раз в трое суток, через сутки (qod), раз в сутки (qd), два раза в сутки (bid) или три раза в сутки (tid). Предпочтительно, прием происходит через сутки, раз в сутки или два раза в сутки.

Термин "терапевтически эффективное количество" в настоящем документе относится к такому количеству 14-эпи-аналога, которое является эффективным для предотвращения, снижения, исключения, лечения или контроля симптомов описанных в настоящем документе заболеваний и состояний. Термин "контроль" используется для обозначения всех процессов, которые характеризуются замедлением, прерыванием, купированием или остановкой прогрессии заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, но не обязательно подразумевают полное исключение всех симптомов заболевания или состояния, и должен включать профилактическое лечение. Специалисты в данной области обладают достаточными умениями и знаниями, чтобы выявить пациентов, нуждающихся в лечении описанных в настоящем документе заболеваний и состояний. Специализирующиеся в данной области ветеринары и врачи смогут без труда определить пациентов, нуждающихся в данном лечении, с помощью клинических тестирований, врачебных осмотров, медицинского/семейного анамнеза или биологических и диагностических тестирований.

Лечащий врач или ветеринар, являясь специалистом в данной области, сможет без труда определить терапевтически эффективное количество, используя общепринятые способы и исследуя результаты, полученные при аналогичных условиях. При определении терапевтически эффективного количества лечащий врач или ветеринар учитывает ряд факторов, включая в качестве неограничивающих примеров: биологический вид пациента; его размер, возраст и общее состояние здоровья; особенности его заболевания; степень поражения или тяжесть заболевания; восприимчивость данного пациента; особенности вводимого соединения; способ приема препарата; биодоступность вводимого препарата; выбранный режим дозирования; использование сопутствующих лекарств и другие значимые условия.

Необходимое для достижения желаемого биологического эффекта количество 14-эпи-аналога будет варьировать в зависимости от ряда факторов, включая химические особенности используемых соединений (например, гидрофобность), активность соединений, тип заболевания, биологический вид, к которому принадлежит пациент, болезненное состояние пациента, способ приема препарата, биодоступность препарата при выбранном способе приема, все факторы, которые определяют необходимые дозировки, прием препарата и выбранный режим дозирования.

Термины "лечить" и "лечение" в контексте изобретения в настоящем документе обозначают смену направления, облегчение, предотвращение развития или профилактику того заболевания или состояния, по отношению к которому употреблен этот термин, или к одному, или нескольким симптомам данного заболевания или состояния.

Термины "пациент" или "пациент, нуждающийся в подобном" по изобретению относятся к животным или людям, у которых присутствует или есть вероятность, что появится патологическое состояние, указанное выше. Предпочтительно, пациентом является человек.

Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" в настоящем документе включает любые растворители, разбавители, адъюванты или носители, такие как консерванты или антиоксиданты, наполнители, дезинтегрирующие средства, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие средства, растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и откладывающие абсорбцию средства и т.п. Использование таких сред и средств для фармацевтически активных средств хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда обычный носитель или агент несовместимы с активным ингредиентом, предусмотрено их использование в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композицию с получением целесообразной терапевтической комбинации.

Лекарственные составы по изобретению можно получать путем смешивания их ингредиентов. Лекарственные составы удобным образом можно принимать в стандартных лекарственных формах и можно получать любыми из хорошо известных в фармацевтике способами, например, так, как описано в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.

Чертежи

На Фиг.1 представлена зависимость концентрации инекальцитола от времени после перорального введения инекальцитола в LCT (оливковое масло, подсолнечное масло и арахисовое масло) и в MCT для обезьян.

На Фиг.2 представлена зависимость концентрации инекальцитола от времени после перорального введения инекальцитола с Capmul, олеиновой кислотой и MCT для обезьян, необходимая для сравнения.

На Фиг.3 представлена зависимость концентрации инекальцитола от времени после перорального введения инекальцитола с пропиленгликолем для обезьян.

На Фиг.4 представлена зависимость концентрации инекальцитола от времени после перорального введения инекальцитола с CMC для обезьян.

Следующие примеры являются неограничивающими и служат для иллюстративных целей.

Пример 1

Инекальцитол растворяли в арахисовом масле, оливковом масле, подсолнечном масле (0,4 мг/мл, т.е. 0,044 мас./мас.%), пропиленгликоле (0,4 мг/мл, т.е. 0,039 мас./мас.%), олеиновой кислоте (0,4 мг/мл, т.е. 0,045 мас./мас.%), MCT (0,4 мг/мл, т.е. 0,042 мас./мас.%;), или Capmul PG8® (0,4 мг/мл, т.е. 0,044 мас./мас.%), или диспергировали до состояния мелкодисперсной мутной суспензии в дистиллированной воде фармацевтической степени чистоты, содержащей 0,5 (мас./об.)% карбоксиметилцеллюлозы, соответственно 3,33 мас./мас.% концентрации таблеточной формы (5 мг CMC и 2 мг инекальцитола в каждой таблетке, весящей без оболочки 150 мг). Высокую дозу инекальцитола (2 мг/кг) перорально вводили по одному разу самцам яванского макака в одинаковом объеме (5 мл/кг) для каждого эксципиента. Образцы крови взяли во время введения (To) и спустя 15, 30, 45, 60, 90 минут, 3, 6, 9 и 24 ч. На гепаринизированных трубках подготовили плазменные аликвоты и сделали специфические пробы на не измененный инекальцитол с использованием способа ВЭЖХ/MC/MC. Средние фармакокинетические профили (±SEM) приведены на Фиг.1-4; средние максимальные концентрации (Cmax) и площадь под кривой представлены по отношению к среднему значению раствора-образца инекальцитола в MCT после 24 часов после введения (AUC_0-24ч) (Таблица 1); определено среднее время (Tmax), при котором наблюдалась Cmax для разных животных, получивших одинаковое лечение (Таблица 1).

Таблица 1 Эксципиент Cmax (кратность) Tmax (часы) AUC_0-24ч (%) N MCT 1 0,25 100 6 Олеиновая кислота 1,7 3 67 4 Capmul PG8 1,9 3 121 3 Арахисовое масло 3,2 1 91 4 Подсолнечное масло 3,0 1,5 132 4 Оливковое масло 4,3 1 127 4 CMC-вода 11,6 0,5 166 9 Пропиленгликоль 16,5 0,75 193 3 N: Общее число обезьян для каждого лекарственного состава

Видно, что инекальцитол лучше абсорбируется из LCT (арахисового масла, подсолнечного масла, оливкового масла), чем из MCT (Фиг.1; Таблица 1). Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, являющаяся главной жирной кислотой, составляющей сложные эфиры с триглицеридами в оливковом масле, изменили ход абсорбции инекальцитола, задерживая и несколько повышая его пиковую концентрацию (Фиг 2; Таблица 1).

Также видно, что раствор инекальцитола в пропиленгликоле абсорбировался даже с большей легкостью, повышая пиковые значения более чем в 15 раз по сравнению с MCT. Итоговая общая биодоступность увеличилась почти в два раза (Фиг.3; Таблица 1). Сложный моноэфир пропиленгликоля с каприловой кислотой (Capmul PG8®), однако, повысил пиковую концентрацию инекальцитола в плазме менее, чем вдвое, а общую биодоступность повысил не более чем на приблизительно 20% (Фиг.2; Таблица 1).

Еще более впечатляет то, что когда инекальцитол вводили обезьянам в форме суспензии в водном растворе гидрофильного соединяющегося/распадающегося эксципиента карбоксиметилцеллюлозы (CMC), абсорбция была лучше, чем для любого раствора инекальцитола в любом эксципиенте на жировой основе. Пиковая концентрация была почти в 12 раз выше для суспензий в растворах с CMC по сравнению с раствором с MCT. Общая биодоступность повысилась на 66% (Фиг.4; Таблица 1).

Пример 2: Композиция 2 мг таблеток инекальцитола

Компонент Доля в композиции (%) Стандартная композиция (мг) Инекальцитол 1,333 2,000 Лактозы моногидрат 66,967 100,451 Микрокристаллическая целлюлоза ph102 11,000 16,500 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 3,333 5,000 Кроссповидон 15,000 22,500 Безводный коллоидный диоксид кремния 0,500 0,750 Сухой витамин E 50% 1,667 2,501 Стеарат магния 0,200 0,300 Итоговая таблетка без оболочки 100,000 150,002 Opadry II белое 85F18422   3,000 Итоговая таблетка с оболочкой   153,002

Изобретение относится к фармацевтической области и касается сухого лекарственного состава для перорального введения, содержащего инекальцитол, карбоксиметилцеллюлозу и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Изобретение обеспечивает получение лекарственного состава, имеющего улучшенные профили абсорбции. 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр., 2 табл.

1. Лекарственный состав для перорального введения, где указанный состав является сухим составом, содержащим:
- 14-эпи-аналог витамина D, представляющий собой инекальцитол,
- карбоксиметилцеллюлозу (CMC) и
- один или более необязательных фармацевтически приемлемых эксципиентов.

2. Лекарственный состав для перорального введения по п.1, содержащий от 0,1% до 50% CMC (по весу).

3. Лекарственный состав для перорального введения по п.1, где концентрация указанного 14-эпи-аналога составляет от 0,001 до 50% (по весу).

4. Лекарственный состав для перорального введения по п.1 в стандартной лекарственной дозе.

5. Лекарственный состав для перорального введения по п.1 в форме таблетки, пилюли, порошка, твердой капсулы, пастилки, лепешки, таблетки-леденца.

6. Лекарственный состав для перорального введения по п.1, который дополнительно содержит связывающее средство, разбавитель, дезинтегрант, смазочное средство, способствующее скольжению средство, антиоксидант, подсластитель или ароматизатор.

7. Лекарственный состав для перорального введения по п.1, содержащий от 0,5 до 20 мг указанного 14-эпи-аналога витамина D.

8. Лекарственный состав для перорального введения по п.1, характеризующийся улучшенным профилем абсорбции по сравнению с лекарственным составом указанного 14-эпи-аналога витамина D со среднецепочечными триглицеридами (МСТ).

9. Лекарственный состав для перорального введения по п.8, где этот состав характеризуется более высокой пиковой концентрацией (Cmax) и в ряде случаев более высокой общей абсорбцией (AUC_{0-24 ч}) по сравнению с соответствующим лекарственным составом с МСТ.

10. Лекарственный состав для перорального введения по п.1, который применяют для профилактики и/или лечения рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет I типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, любого типа рака или любого заболевания, связанного с витамином D.

11. Лекарственный состав для перорального введения по п.1, который используют для улучшения абсорбции указанного 14-эпи-аналога витамина D по сравнению с лекарственным составом со среднецепочечными триглицеридами.

12. Лекарственный состав для перорального введения по п.10 или 11, где этот состав характеризуется более высокой пиковой концентрацией (Cmax) и в ряде случаев более высокой общей абсорбцией (AUC_{0-24 ч}) по сравнению с соответствующим лекарственным составом с МСТ.