СТАБИЛИЗАЦИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ КИСЛОТАМИ Российский патент 2011 года по МПК A61K47/12 A61K31/573 

Изобретение касается неводных фармацевтических композиций, содержащих сложный эфир глюкокортикоида и кислоту, а также стабилизации сложных эфиров глюкокортикоидов в таких композициях с помощью кислот.

С тех пор как были синтетически получены глюкокортикоиды, они применялись для лечения воспалительных заболеваний в медицине и ветеринарии. Однако при длительном систематическом приеме из-за увеличивающегося уровня кортикоидов в крови дело доходит до развития так называемого синдрома Кушинга (гиперадренокортицизм) с лунообразным лицом, стероидными угрями, ожирением туловища, плеторой (многокровием), тяжами на коже (Striae rubrae), артериальной гипертонией, общей слабостью, эндокринным психосиндромом, остеопорозом, сахарным диабетом, импотенцией, олигоменореей до аменореи, гипертрихозом и гирсутизмом (волосатостью у женщин). Наряду с этим повышается опасность инфекций, а также вспышки латентных инфекций, может активироваться язва желудка и замедляется заживление ран. Вследствие влияния на катаболизм возможны атрофия мышц, кожи и жировой ткани. Риск тромбозов повышается.

Чтобы поддерживать воздействие кортикоидов на низком уровне, пытаются посредством местного применения наносить действующее вещество непосредственно на место заболевания. При этом только около 1-10% примененной дозы употребляются системно. Воспаления кожи, как правило, лечатся посредством локального применения полутвердых (мази, крема, гели) или жидких лекарственных форм (суспензии, эмульсии, растворы), в которых глюкокортикоид растворен или диспергирован.

Наряду с глюкокортикоидами известны также сложные эфиры глюкокортикоидов.

Этерификация гидроксильной группы при атоме С17 и/или С21 увеличивает силу воздействия глюкокортикоида. Большая липофильность приводит к лучшему проникновению в клетки. Одновременно улучшается насыщение кожи. Так, например, причисляют гидрокортизон к слабым, а гидрокортизон-17-бутират к сильным глюкокортикоидам. Аналогичные эффекты следует ожидать для глюкокортикоидов дексаметазона - дексаметазон-21-ацетата и бетаметазона - бетаметазон-17-валерата.

Сложные эфиры глюкокортикоидов, однако, более или менее чувствительны к гидролизу, вследствие чего они превращаются в соответствующие менее активные, не этерифицированные кортикоиды. Этот гидролиз происходит в основном в вышеупомянутых лекарственных формах, если в них присутствует вода. Однако также гидролиз не может быть полностью исключен и в безводных композициях из-за поглощения влаги из окружающей среды. Применить непроницаемые для паров воды упаковочные средства зачастую не удается по эстетическим или экономическим соображениям.

Однако можно стабилизировать сложные эфиры кортикоидов посредством установления значения рН в слабокислой области. Гидролиз в таком случае по сравнению с сильнокислой и нейтрально-основной областью рН снижается (см. статью Anderson BD et al., Strategies in the design of solution-stable, water-soluble prodrugs I: a physical-organic approach to pro-moiety selection of 21-esters of corticosteroids, в журнале J. Pharm. Sci., т.74(4), стр.365-374, 1985 г.; статью Gonzalo-Lumbreras R et al. High-performance liquid chromatographic separation of corticoid alcohols and their derivatives: a hydrolysis study including application to pharmaceuticals, в журнале J. Chromatogr. Sci., т.35(9), стр.439-445, 1997 г.).

Также порошковые смеси, которые содержат сложные эфиры кортикоидов, стабилизировались посредством добавления органических кислот (Teijin Ltd., Powdery pharmaceuticals, for treatment of oral cavity disorders, containing steroidal inflammation inhibitors and organic acids stabilizers, патент Японии JP 60028923; Teijin Ltd., Powder compositions containing beclomethasone dipropionate for nasal mucous membrane application, патент Японии JP 60032714). Описанные порошковые формы содержат значительные количества воды, которая вносится через другие вспомогательные вещества (например, простой эфир целлюлозы). Сверх этого вода может поглощаться из влажного окружающего воздуха. Таким образом, можно предположить, что посредством добавления кислоты значение рН в водном слое, который окружает частицы порошка, сдвигается и тем самым сложные эфиры кортикоидов стабилизируются.

Однако смещение рН добавлением органических или неорганических кислот возможно, естественно, только в случае вышеназванных водных или, соответственно, водосодержащих композиций. Неожиданно было обнаружено, что добавление кислот к неводным растворяющим или диспергирующим средам также может стабилизировать сложные эфиры глюкокортикоидов от гидролиза, хотя кислоты в этих растворяющих или диспергирующих средах не могут диссоциировать.

Таким образом, изобретение касается неводных, жидких фармацевтических композиций, содержащих, по меньшей мере, один сложный эфир глюкокортикоидов и, по меньшей мере, одну кислоту.

Сложные эфиры глюкокортикоидов являются обычно сложными эфирами глюкокортикоидов с органическими кислотами, такими как, например, карбоновые кислоты, или соединениями (прозводными) угольной кислоты. Преимущественно этерифицируются гидроксильные группы у С17 или С21 кортикоидов, также возможна этерификация обеих гидроксильных групп. Кислотная компонента сложных эфиров происходит, например, из насыщенных алифатических карбоновых кислот, содержащих до 10, предпочтительно до 8, наиболее предпочтительно до 6, атомов углерода. В качестве примеров таких сложных эфиров следует назвать ацетат, пропионат, бутират, валерат, гексаноат, пивалат. Ацепонат обозначает смешанный пропионат-ацетат-диэфир, бутепрат обозначает смешанный бутират-ацетат-диэфир. Далее, являются пригодными производные гетероциклически замещенных карбоновых кислот, как, например, фуроаты. Также подходят смешанные сложные эфиры угольной кислоты, которые образуются посредством введения алкоксикарбонильной группы, преимущественно с атомами углерода от 1 до 6; в качестве примера следует назвать этоксикарбонильную группу.

Примерами сложных эфиров глюкокортикоидов являются аклометазонпропионат, бетаметазондипропионат, бетаметазонвалерат, клобетазолпропионат, клобетазонбутират, клокортолонгексаноат, клокортолонпивалат, дексаметазонацетат, дифлукортолонвалерат, дифлукортолонвалерат, флуметазонпивалат, флуокортолонгексаноат, флуокортолонпивалат, флупредниденацетат, флутиказонпропионат, гидрокортизонбутират, гидрокортизонацепонат, гидрокортизонацетат, гидрокортизонбутепрат, метилпреднизолонацепонат, мометазонфуорат, предникарбат и преднизолонацетат.

Под жидкими композициями здесь следует понимать такие композиции, как растворы, суспензии, эмульсии и т.п., которые в случае повышенной вязкости также могут иметь пастообразную консистенцию (например, мази, кремы, гели и т.п.).

Неводные композиции содержат основу из органических растворителей или, соответственно, диспергаторов. Также неводные композиции в смысле предлагаемого изобретения могут содержать до 1% (масса/объем) воды, предпочтительно до 0,5% (масса/объем) воды, например, если дополнительное вещество, в свою очередь, содержит небольшие количества воды, («% (масса/объем)» означает массу соответствующего вещества в граммах на 100 мл готовой композиции).

Композиции согласно изобретению могут содержать протонные или апротонные растворители, или диспергаторы, или смеси обоих типов.

В качестве протонных растворителей или диспергаторов следует указать:

одно- или многоатомные спирты: примерами одноатомных спиртов являются пропанол, изопропанол, этанол, бутанол, изобутанол, 2-гексилдеканол, бензиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт и октанол. Примерами многоатомных спиртов являются глицерин, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль.

Композиции согласно изобретению содержат преимущественно апротонные растворители или диспергаторы. В особенности следует указать:

алканы, как, например, гексан, парафин и диоктилциклогексан,

кетоны, как, например, ацетон, этилметилкетон и метилизобутилкетон,

амиды кислот, как, например, 2-пирролидон и N-метилпирролидон,

моно-, ди- и триглицериды (сложные эфиры жирных кислот и глицерина), как, например, коко-каприлат/капрат, глицерилмонолинолеат, глицерилмоноолеат, глицерилрицинолеат, триглицериды с цепями средней длины, хлопковое масло, арахисовое масло, миндальное масло, кунжутное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, масло чертополоха, рапсовое масло, глицеролмоностеарат, глицеролдистеарат и соевое масло,

сложные эфиры жирных кислот и одноатомных спиртов, как, например, 2-октил-додецилмиристат, цетеарилэтилгексаноат, децилкокоат, этилолеат децилолеат, изоцетилпальмитат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изостеарилизостеарат, октилпальмитат, октилстеарат и олеилэрукат,

сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля, как, например, пропиленгликолькаприлат/капрат, пропиленгилкольдипелагронат, пропиленгликольлаурат и пропиленгликольмонокаприлат,

другие эфиры жирных кислот, как, например, дибутиладипат, дикаприлилкарбонат, диэтилгексилкарбонат,

циклические карбонаты, как, например, пропиленкарбонат,

алкоксилированные спирты (простые эфиры полиэтиленгликоля и спиртов), как, например, лаурет, цетет, цетеарет, стеарет, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир дипропиленгликоля,

другие простые эфиры, как, например, дикаприлиловый эфир и октилдодеканол,

силиконовые масла, как, например, диметикон и цетилдиметикон.

Особенно предпочтительными согласно изобретению являются композиции, в которых не применяются протонные растворители или диспергаторы. Кислоты могут в указанных растворителях растворяться или суспендироваться. Предпочтительно кислоты растворимы в растворителях.

В качестве кислот пригодны органические и неорганические кислоты.

Примерами неорганических кислот являются соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота и фосфорная кислота.

Примерами органических кислот являются насыщенные алифатические монокарбоновые кислоты с количеством атомов углерода до 18, как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота; моно- или полиненасыщенные алифатические монокарбоновые кислоты с количеством атомов углерода до 18, как, например, олеиновая кислота или сорбиновая кислота; алифатические гидроксикарбоновые кислоты с количеством атомов углерода до 10, как, например, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота; дикарбоновые кислоты, как щавелевая, малоновая, янтарная или адипиновая кислоты; кетокарбоновые кислоты, как, например, щавелевоуксусная кислота; ароматические карбоновые кислоты, как, например, бензойная или фталевая кислоты; органические сульфоновые кислоты, как, например, метансульфокислота; циклоалифатические карбоновые кислоты, как, например, аскорбиновая кислота.

Кислоты вводятся преимущественно в концентрациях от 0,01 до 10% (масса/объем), предпочтительно от 0,05 до 5% (масса/объем), в особенности предпочтительно от 0,05 до 1% (масса/объем).

Композиции могут содержать также общепринятые фармацевтически совместимые добавочные и вспомогательные вещества. Как примеры следует указать

- консерванты, как например фенолы (крезол, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты, как метилпарабен, пропилпарабен и т.п.), алифатические спирты (бензиловый спирт, этанол, бутанол и т.п.), четвертичные аммониевые соединения (бензалкон-хлорид, цетилпиридин-хлорид),

- антиоксиданты, как, например, сульфиты (сульфит натрия, метабисульфит натрия), органические сульфиды (пистин, цистеин, цистамин, метоинин, тиоглицерин, тиогликолевая кислота, тиомолочная кислота), фенолы (токоферолы, как витамин Е и витамин-Е-ТФГС (сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля-1000), бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, производные галловой кислоты (пропил-, октил- и додецилгаллат),

- смачиватели или эмульгаторы, как, например, соли жирных кислот, сульфаты насыщенных жирных спиртов, сульфонаты насыщенных жирных спиртов, линейные алкилбензолсульфонаты, сульфаты простых эфиров насыщенных жирных спиртов и полиэтиленгликоля, простые эфиры насыщенных жирных спиртов и полиэтиленгликоля, простые эфиры алкилфенолов и полиэтиленгликоля, алкилполигликозиды, N-метилглюкамиды жирных кислот, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, лецитин и полоксамеры,

- фармацевтически приемлемые красители, как, например, оксиды железа, каротиноиды и т.п.,

- как средство, способствующее растеканию, используют, кроме того, гексилдодеканол, децилолеат, дибутиладипат, диметикон, глицерилрицинолеат, октилдодеканол, октилстеарат, пропиленгликольдипелагронат и предпочтительно изопропилмиристат или изопропилпальмитат,

- вещества, усиливающие пенетрацию улучшают трансдермальное применение лекарственных средств и, в принципе, известны по уровню техники (см., например, главу 6 книги Dermatopharmazie, издательства Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2001 г.). В качестве примера следует указать растекающиеся масла, такие как изопропилмиристат, дипропиленгликольпелагронат, силиконовые масла или, соответственно, их сополимеры с простыми полиэфирами, сложные эфиры жирных кислот (например, олеиловый сложный эфир олеиновой кислоты), триглицериды, жирные спирты, а также линолы. Также можно применять диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, 2-пирролидон, монометиловый эфир дипропиленгликоля, октилдодеканол, олеилмакро-голглицерид или пропилегликольлаурат.

Лекарственные средства согласно изобретению в основном применимы для людей и животных. Преимущественно они применяются при содержании животных и в животноводстве для сельскохозяйственных животных, племенных животных, животных, содержащихся в зоопарке, лабораторных животных, подопытных животных и домашних животных, прежде всего, в особенности для млекопитающих.

К сельскохозяйственным и племенным животным относятся млекопитающие, как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийский буйвол, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, как, например, норка, шиншилла, еноты, а также птицы, как, например, куры, гуси, индейки, утки, голуби и страусы. Примером предпочтительных сельскохозяйственных животных являются крупный рогатый скот, овцы, свиньи и куры.

К лабораторным и подопытным животным относятся собаки, кошки, кролики и грызуны, такие как мыши, крысы, морские свинки и сирийские хомячки.

К домашним животным относятся собаки, кошки, лошади, кролики, грызуны, такие как сирийские хомячки, морские свинки, мыши, рептилии, амфибии и птицы для содержания дома и в зоопарке.

Композиции согласно изобретению можно в основном употреблять всеми обычными способами, например парэнтерально, перорально или, в особенности, местно (например, дермально).

Примеры

Пример 1

0,05 г дексаметазон-21-ацетата, 0,5 г клотримазола и Х г кислоты (см. ниже) растворяли в 931 г триглицеридов с цепью средней длины (Miglyol 812). 0,114 г прадофлоксацинтригидрата и 1,8 г высокодисперсного оксида кремния (Aerosil 200) добавляли при сильном перемешивании. Суспензию затем гомогенизировали в гомогенизаторе типа ротор-статор.

Пример 1а: 0,1 г сорбиновой кислоты

Пример 1б: 0,2 г сорбиновой кислоты

Пример 1в: 0,5 г сорбиновой кислоты

Пример 1г: 0,1 г стеариновой кислоты

Пример 1д: 0,2 г стеариновой кислоты

Пример 1е: 0,5 г стеариновой кислоты

Пример 1ж: 0,1 г пропионовой кислоты

Пример 1з: 0,2 г пропионовой кислоты

Пример 1и: 0,5 г пропионовой кислоты

Стабильность дексаметазонацетата определяли после хранения в течение 6 недель при 25°С; 40°С, а также 50°С. На чертеже показано, что образование продукта распада дексаметазона может быть подавлено посредством применения кислот при зависимости от концентрации.

Пример 2

0,1 г бетаметазон-21-валерата и 0,2 г пропионовой кислоты растворяли в 940 г пропиленгликолькаприл/каприлата (Miglyol 840). 2,0 г гидрофобного высокодисперсного диоксида кремния (Aerosil R 974) добавляли при сильном перемешивании. Суспензию гомогенизировали в гомогенизаторе типа ротор-статор. Получили бесцветную, слегка мутную жидкость.

Пример 3

0,5 г гидрокортизонацетата и 0,5 г стеариновой кислоты растворяли в 850 г изопропанола. Получали бесцветную, прозрачную жидкость.

На чертеже представлены результаты определения распада дексаметазонацетата до дексаметазона в примерах согласно изобретению 1а-1е после 6 недель хранения.

Изобретение относится к фармации и представляет собой неводную жидкую фармацевтическую композицию для местного применения, содержащую, по меньшей мере, один сложный эфир глюкокортикоида, этерифицированный по атому углерода С17 или С21, 0,01 до 10%, по меньшей мере, одной органической кислоты и, по меньшей мере, один апротонный растворитель или диспергатор, причем композиция является свободной от протонных растворителей или диспергаторов. Изобретение обеспечивает стабилизацию сложных эфиров глюкокортикоидов от гидролиза. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Неводная жидкая фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая, по меньшей мере, один сложный эфир глюкокортикоида, этерифицированный по атому углерода С17 или С21, от 0,01 до 10%, по меньшей мере, одной органической кислоты и, по меньшей мере, один апротонный растворитель или диспергатор, причем композиция является свободной от протонных растворителей или диспергаторов.

2. Композиция по п.1, которая в качестве кислоты содержит муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, лауриловую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, сорбиновую кислоту, лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту, винную кислоту, метансульфокислоту, молочную кислоту или аскорбиновую кислоту.

3. Композиция по п.2, которая в качестве кислоты содержит сорбиновую кислоту, стеариновую кислоту или пропионовую кислоту.

4. Композиция по п.3, которая в качестве кислоты содержит сорбиновую кислоту.

5. Композиция по любому из пп.1-4, которая в качестве сложного эфира глюкокортикоида содержит дексаметазонацетат или бета-метазонвалерат.

6. Применение неводной жидкой композиции по любому из пп.1-5 для получения лекарственных средств для местного применения.