Фармацевтическая композиция на основе ментилового эфира индометацина в виде твердой самоэмульгирующейся системы Российский патент 2024 года по МПК A61K9/48 A61K31/33 A61K31/395 A61K31/403 A61K47/14 A61P29/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины и касается противовоспалительных средств, в частности фармацевтических композиций на основе ментилового эфира индометацина в виде твердой самоэмульгирующейся системы.

Предшествующий уровень техники

Ментиловый эфир индометацина (МЭИ) является пролекарством, которое в организме под действием ферментов эстераз превращается в индометацин – нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), которое оказывает мощное противовоспалительное, обезболивающие и жаропонижающее действие. Сам МЭИ практически не биодоступен, поэтому для его медицинского применения нужно использовать специальные системы доставки, обеспечивающие его биодоступность. Ранее, в патенте US8,097,646 [1] была описана фармацевтическая офтальмологическая композиция, содержащая МЭИ, которая может использоваться в качестве лекарства для местного применения при лечении воспалительных заболеваний глаз. В работе Sawraj и соавт. [2] описан синтез ряда производных индометацина, включая МЭИ, и их использование в качестве НПВС. В патенте RU2685257 описаны фармацевтические композиции, содержащие МЭИ, которые могут использоваться в качестве лекарств для системного (перорального или парентерального) применения при лечении различных воспалительных заболеваний.

Наиболее близким к заявляемому средству прототипом являются фармацевтические композиции на основе МЭИ, описанные в патенте RU2685257 [3]. Описанные там фармацевтические композиции при пероральном введении сочетали хорошую биодоступность и противовоспалительную активность с низкой желудочно-кишечной токсичностью (не оказывали ульцергенного действия). Описанные в прототипе фармацевтические композиции для перорального введения представляют собой или липосомы, или жидкие самоэмульгирующиеся системы на основе неполярных растворителей, таких как моно-, ди- и триглицериды жирных кислот, и других фармацевтически приемлемых неполярных и полярных растворителей, эмульгаторов и поверхностно-активных веществ. Описанные композиции имеют свои преимущества и недостатки. Так, фармацевтические композиции на основе липосом пригодны для изготовления твердых желатиновых капсул или таблеток – наиболее популярных, простых в изготовлении и недорогих лекарственных форм, в которых как правило производят НПВС. С другой стороны, липосомы очень сложны и дороги в изготовлении, имеют проблемы со стабильностью при хранении. Поэтому препаратов на основе липосом очень мало, их используют там, где цена не имеет большого значения и/или невозможны иные решения, например, в онкологии. Описанные в прототипе фармацевтические композиции на основе жидких самоэмульгирующихся систем несложны в изготовлении (на этапе перемешивания компонентов), однако их нужно разливать в специальные лекарственные формы, такие как мягкие желатиновые капсулы или твердые желатиновые капсулы с защитным ободком. Такие лекарственные формы более сложные в изготовлении, чем таблетки или обычные твердые желатиновые капсулы, в форме которых чаще всего производят НПВС. Кроме этого, лекарственные формы на основе жидких дисперсных систем более чувствительны к действию внешних факторов (кислород, температура, свет), которые приводят к нарушению стабильности (образованию примесей) при хранении. Для обеспечения требуемой стабильности используют антиоксиданты, но их содержание лимитируется требованиями Фармакопеи из-за угрозы здоровью. Другой путь обеспечения стабильности – хранение препарата при низких температурах, что неудобно для аптек и потребителей. Благодаря перечисленным выше причинам фармацевтические композиции в виде липосом и жидких самоэмульгирующихся систем имеют ограниченное применение в медицине.

Поэтому, сохраняется потребность в разработке фармацевтических композиций, содержащих МЭИ, которые лишены указанных выше недостатков.

Раскрытие изобретения

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании фармацевтической композиции, содержащей МЭИ, в виде твердой самоэмульгирующейся системы.

Техническим результатом настоящего изобретения является разработка и создание фармацевтической композиции, содержащей МЭИ, в виде твердой самоэмульгирующейся системы, которая характеризуется высокой стабильностью при хранении, биодоступностью и противовоспалительной активностью и не вызывает выраженного побочного ульцерогенного действия в терапевтических дозах. Более конкретно, фармацевтическая композиция по изобретению характеризуется улучшенными фармакокинетическими свойствами – более высокая биодоступность и пролонгированный профиль (в частности, по сравнению с прототипом), что обеспечивает быстрое наступление эффекта и одновременно длительное противовоспалительное действие при однократном приеме. Более того, фармацевтическая композиция по изобретению пригодна для изготовления простых лекарственных форм – твердых и мягких желатиновых капсул. При этом фармацевтическая композиция стабильна при хранении, в том числе при комнатной температуре, не требует хранения при пониженных температурах.

Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания фармацевтической композиции, характеризующейся противовоспалительным действием, включающей:

- ментиловый эфир индометацина в количестве 5-25 мас.%,

- по меньшей мере один токоферол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5-2 мас.%,

- по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид в количестве 10-50 мас.%,

- по меньшей мере один сложный эфир полиэтиленгликоля и жирных кислот с температурой плавления 46-50 °С в количестве 23-75 мас.%,

причем соотношение среднецепочечного триглицерида и сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот в диапазоне 1:2 – 1:3.

В частных вариантах воплощения изобретения количество по меньшей мере одного среднецепочечного триглицерида составляет 20-30 мас.%.

В частных вариантах воплощения изобретения количество по меньшей мере одного сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот составляет 50-70 мас.%.

В частных вариантах воплощения изобретения в качестве среднецепочечных триглицеридов используется глицерил каприлокапрат в количестве 20-30 мас.%.

В частных вариантах воплощения изобретения в качестве сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот используется ПЭГ-32 эфир пальмитиновой и стеариновой кислоты в количестве 50-70 мас.%.

В частных вариантах воплощения изобретения токоферол представляет собой альфа токоферол, бета токоферол, гамма токоферол или дельта токоферол.

В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемая соль токоферола представляет собой ацетат. В некоторых вариантах воплощения изобретения токоферол или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой D-альфа токоферол ацетат.

В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция по изобретению включает:

ментиловый эфир индометацина 25 мг D-α-токоферола ацетат 2 мг глицерил каприлокапрат 73 мг ПЭГ-32 эфиры пальмитиновой и стеариновой кислоты 175 мг

В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция по изобретению представляет собой твердую самоэмульгирующуюся систему.

Технический результат также достигается посредством применения фармацевтической композиции по изобретению для изготовления пероральной лекарственной формы.

В частных вариантах воплощения изобретения пероральная лекарственная форма представляет собой капсулу. В более конкретных вариантах воплощения изобретения капсула представляет собой твердую или мягкую желатиновую капсулу.

Предметом настоящего изобретения также является капсула, характеризующаяся противовоспалительным действием, включающая композицию по изобретению, предназначенную для перорального введения.

В частных вариантах воплощения изобретения капсула представляет собой твердую желатиновую или мягкую желатиновую капсулу.

В частных вариантах воплощения изобретения капсула покрыта кишечнорастворимой оболочкой.

В частных вариантах воплощения изобретения количество композиции по изобретению в капсуле составляет 100-600 мг.

Настоящее изобретение также включает в себя получение фармацевтической композиции и/или капсулы по изобретению.

Определения (термины)

Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно.

В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, например такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых. Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».

Термин «и/или» означает один, несколько или все перечисленные элементы.

Также здесь перечисление числовых диапазонов по конечным точкам включает все числа, входящие в этот диапазон.

Термин «необязательный» или «необязательно» или «опциональный» или «опционально», используемый в данном документе, означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит.

Термин «самоэмульгирующаяся система» в данном документе означает самоэмульгирующуюся систему доставки лекарств (self-emulsifying drug delivery system), представляющую собой смесь масел (липидных растворителей), поверхностно-активных веществ (сурфактантов) и, иногда, сорастворителей и косурфактантов, которая в водной среде спонтанно эмульгируется до микро- и нано-размерных частиц. Самоэмульгирующиеся системы используются для улучшения пероральной биодоступности (всасывания в желудочно-кишечном тракте) липофильных, плохо растворимых в воде лекарственных веществ. В зависимости от консистенции самоэмульгирующиеся системы бывают жидкими или твердыми.

Термин «среднецепочечные триглицериды» в данном документе, означает триглицериды с двумя или тремя жирными кислотами, имеющими алифатический хвост из 6–12 атомов углерода, то есть жирные кислоты со средней длиной цепи от С6 до С12 (в частности, жирные кислоты независимо выбираются и представляют собой капроновую, каприловую, каприновую или лауриновую кислоту). В частных вариантах воплощения изобретения среднецепочечные триглицериды представляют собой глицерил каприлокапрат (глицерил каприлат/капрат), выпускаемый, в частности, под торговыми наименованиями Miglyol^® 812N, Kollisolv^® MCT 70 и другими. Среднецепочечные триглицериды используются в качестве масел (липидных растворителей) для получения самоэмульгирующихся систем.

Термин «сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот» в данном документе означает водорастворимое или вододиспергируемое поверхностно-активное вещество на основе эфиров полиэтиленгликоля (например, ПЭГ-32 или другого) и жирных кислот (стеариновой, пальмитиновой, лауриновой или других) или смесь эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот с моно-, ди- и триглицеридами жирных кислот. Сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот снижают поверхностное натяжение между липидной и водной фазой в самоэмульгирующейся дисперсной системе и способствуют образованию эмульсии. В частных вариантах воплощения изобретения используются сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, полученные из полиэтиленгликоля с 32 мономерами и молекулярным весом 1500 (ПЭГ-32) и пальмитиновой (С16) и стеариновой (С18) жирными кислотами, известные в частности, как Gelucire^® 48/16. Сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот используются в качестве поверхностно-активных веществ для получения самоэмульгирующихся систем.

Термин «токоферол» (витамин Е) в настоящем документе означает класс химических соединений, метилированные фенолы, включая стереоизомеры. В соответствии с количеством и местом присоединения метильных групп различают α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол и δ-токоферол, структура которых следующая:

.

Токоферол в рамках настоящего изобретения может существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли в виде солей неорганических и органических кислот, аминокислот и других типов соединений хорошо известны в медицине. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить ацетат, карбонат, лактат, гликолят, сукцинат, глутамат, аскорбат, хлорид, сульфат, фосфат. В некоторых вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемая соль токоферола представляет собой D-α-токоферола ацетат.

Некоторые варианты изобретения включают лекарственную форму для пероральной доставки, в частности лекарственную форму в виде капсулы. Дальнейшие варианты изобретения включают капсулу, содержащую композицию по изобретению, и в различных вариантах капсулой является твердая или мягкая желатиновая капсула, и в целом капсула опционально может быть покрыта кишечнорастворимой оболочкой.

Термин «капсулы» в данном документе означает дозированную лекарственную форму, состоящую из твердой или мягкой желатиновой оболочки. В частных вариантах воплощения изобретения капсулы представляют собой твердые или мягкие желатиновые капсулы. Твердые желатиновые капсулы имеют цилиндрическую форму и состоят из двух частей, которые входят одна в другую, не образуя зазоров. Могут использоваться твердые желатиновые капсулы различного размера, предпочтительно от 3 (объем капсулы до 0,27 мл) до 00 (объем капсулы до 0,95 мл), в зависимости от массы и объема содержимого капсулы. Мягкие желатиновые капсулы – это цельные герметично закрытые капсулы различной формы (шарообразной, продолговатой и др.) и различного размера в зависимости от массы и объема содержимого капсулы.

В настоящем документе ментиловый эфир индометацина (МЭИ), также имеющий химическое наименование – 2-изопропил-5-метилциклогексил 2-(1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)ацетат, характеризуется следующей структурной формулой:

.

По внешнему виду это мелкокристаллический порошок белого или почти белого цвета, без запаха, который хорошо растворим в хлороформе, растворим в спирте, умеренно растворим в диметилформамиде, практически нерастворим в воде, имеет температуру плавления от 73 до 75°С, не имеет каких-либо посторонних примесей.

Подробное раскрытие изобретения

Как отмечено выше, для решения поставленной задачи авторы настоящего изобретения разработали композицию на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы, которая сочетает в себе технологичность, стабильность при хранении, высокую биодоступность и противовоспалительную активность при пероральном применении. Из уровня техники известны различные подходы к получению таких композиций с использованием комбинаций различных липидных растворителей, гидрофильных поверхностно-активных веществ [4] и/или желатина и других вспомогательных веществ [5]. Однако, необходимо учитывать, что нет универсального подхода к созданию таких композиций и результат во многом определяется индивидуальными особенностями действующего вещества – его физико-химическими свойствами, его способностью вступать во взаимодействие с другими компонентами композиции, а также влиянием биологической среды (содержимого желудка) на действующее вещество и частицы дисперсии. Таким образом, поставленная задача не является тривиальной.

Поставленная задача решается путем создания фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества МЭИ, а в качестве вспомогательных
веществ – среднецепочечные триглицериды, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, и токоферол или его фармацевтически приемлемую соль, которые обеспечивают высокую биодоступность и противовоспалительную активность МЭИ при отсутствии побочного ульцерогенного действия.

Для определения растворимости МЭИ избыточное количество МЭИ смешивали с фиксированными количествами вспомогательных веществ (в том числе среднецепочечных триглицеридов и поверхностно-активных веществ) или их смесей и встряхивали в течение 48 часов при 25 ° C для достижения равновесия. Затем образцы центрифугировали для удаления нерастворенного МЭИ, фильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм и надосадочную жидкость использовали для спектрофотометрического определения количества МЭИ, растворенного в каждом поверхностно-активном веществе и/или липидном растворителе.

Эмульгирующую способность поверхностно-активных веществ оценивали путем смешивания поверхностно-активного вещества с выбранной липидной фазой в весовом соотношении 1:1. Смеси перемешивали на мешалке типа «вортекс» и разбавляли до
200-кратного разбавления. Легкость образования эмульсии оценивали, наблюдая количество переворачиваний мерной колбы, необходимое для получения однородной эмульсии.

Разработку композиции начали с оценки липидных растворителей с учетом их стабильности, совместимости с МЭИ, содержания жирных кислот, значения гидрофильно-липофильного баланса и усвояемости. Неожиданным образом обнаружили, что наилучшую растворимость МЭИ обеспечивали среднецепочечные триглицериды, такие как глицерил каприлокапрат, в частности – Miglyol^® 812N (глицерил каприлокапрат). Проведенные исследования показали, что максимальная растворимость МЭИ в Miglyol^® 812N составляет 100 мг/1000 мг при температуре +20 ⁰С. Однако, при понижении температуры до +2 ⁰С происходит снижение растворимости и выпадение кристаллов МЭИ.

Хорошую способность к растворению МЭИ продемонстрировали некоторые сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот – водорастворимые или вододиспергируемые поверхностно-активные вещества на основе эфиров полиэтиленгликоля (например, ПЭГ-32 или другого) и жирных кислот (стеариновой, пальмитиновой или других). В качестве примера сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот можно привести Gelucire^® 44/14 (лауроил полилоксил-32 глицериды, содержащие моно, ди и триглицериды, и ПЭГ-32 моно- и диэфиры лауриновой кислоты), Gelucire^® 50/13 (стеароил полиоксил-32 глицериды, содержащие моно, ди и триглицериды, и ПЭГ-32 моно- и диэфиры пальмитиновой и стеариновой кислоты), Gelucire^® 48/16 (полиоксил-32 стеарат, содержащий ПЭГ-32 эфиры пальмитиновой и стеариновой кислоты), которые отличаются различной температурой плавления и показателем гидрофильно-липофильного баланса.

Однако необходимый уровень растворимости МЭИ получали только при использовании сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот с температурой плавления в диапазоне от 46 до 50 °С и гидрофильно-липофильным балансом 12 (Gelucire^® 48/16). Благодаря использованию таких гидрофильно-липофильного баланса удается сочетать простоту технологии (МЭИ легко растворяется в расплаве сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот и других вспомогательных веществ при температуре 45-55 ^оС) с возможностью получения твердой самоэмульгирующейся системы.

Как показали проведенные исследования, для получения стабильной композиции на основе МЭИ важное значение имеет соотношение среднецепочечных триглицеридов (Miglyol^® 812N) и сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот (Gelucire^® 48/16). Оптимальным является соотношение в диапазоне 1:2 – 1:3. Исследования неожиданно показали, что при соотношении этих компонентов менее 1:2 происходит расслаивание композиций. При соотношении выше 1:3 происходит слишком быстрое застывание композиций, что затрудняет заполнение капсул.

Полученная по изобретению фармацевтическая композиция при комнатной температуре приобретает твердую консистенцию и сохраняет ее при температурах до
32-35 °С. Такую фармацевтическую композицию можно использовать для изготовления различных лекарственных форм, включая как мягкие, так и твердые желатиновые капсулы, и таблетки, которые являются общепринятыми для НПВС.

Как показали проведенные исследования, полученная по изобретению фармацевтическая композиция обладает высокой биодоступностью и противовоспалительной активностью; она не вызывает ульцерогенного действия. Причем, неожиданно выяснилось, что фармацевтические композиции на основе МЭИ и включающие в качестве поверхностно-активных веществ сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, обеспечивают лучшие параметры фармакокинетики – более высокую биодоступность и пролонгированный профиль, что обеспечивает быстрое наступление эффекта и одновременно длительное противовоспалительное действие при однократном приеме. При этом, несмотря на более высокую биодоступность, заявленные фармацевтические композиции не вызывают побочного ульцерогенного действия при однократном и многократном введении.

Фармацевтические композиции на основе МЭИ и сложных эфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот стабильны при минимальном использовании антиоксидантов (всего 0,5-2 мас.%), таких как токоферол или его фармацевтически приемлемые соли, в частности α-токоферола ацетат.

Пример 1 Фармацевтические композиции на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы для приготовления пероральных лекарственных форм

Для получения фармацевтических композиций использовали в качестве активного вещества субстанцию МЭИ в количестве 5-25 мас.% и вспомогательные вещества, включая:

− среднецепочечные триглицериды, такие как глицерил каприлокапрат (Miglyol^® 812N) в количестве 10-50 мас.%;

− поверхностно-активные вещества, в том числе:

− сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, такие как ПЭГ-32 эфиры пальмитиновой и стеариновой кислоты (Gelucire^® 48/16) в количестве 23-75 мас.%;

− оксистеарат полиэтиленгликоля глицерина (Kolliphor^® RH40) в количестве до 20 мас.%;

− α-токоферола полиэтиленгликоля сукцинат (TPGS) в количестве 3-8 мас.%, который сочетает свойства поверхностно-активного вещества и антиоксиданта;

− антиоксидант D-α-токоферола ацетат в количестве 0,5-2 мас.%.

Получение композиций.

Предварительно отвешенные среднецепочечный триглицерид (в частности, Miglyol^® 812N), сложный эфир полиэтиленгликоля и жирных кислот (в частности, Gelucire^® 48/16) и производное α-токоферола (в частности, D-α-токоферола ацетат или TPGS) загружали в стакан вместимостью 100 мл и нагревали при перемешивании на ультразвуковой бане до 45-55 °С до получения однородного расплава. Затем понижали температуру до
38-43 °С и вносили предварительно отвешенную субстанцию МЭИ при тщательном перемешивании до полного растворения. Полученная масса представляла маслянистую жидкость желтого цвета, без посторонних включений, при охлаждении до комнатной температуры приобретала пастообразную консистенцию. При тестировании на способность к самоэмульгированию около 100 мг фармацевтической композиции добавляли к 100 мл дистиллированной воды комнатной температуры. В результате получали устойчивую в течение не менее 24 часов эмульсию белого цвета с голубым оттенком. Для получения пероральной лекарственной формы фармацевтическую композицию, подогретую до 40-45 °С, с помощью автоматического дозатора вносили в капсулы, в том числе – твердые желатиновые капсулы или мягкие желатиновые капсулы, размер которых подбирали в соответствии с массой содержимого капсулы. При охлаждении до комнатной температуры содержимое капсул приобретало плотную пастообразную консистенцию.

В таблице 1 приведена часть исследованных образцов фармацевтических композиций на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы.

Таблица 1 – Составы образцов композиций на основе МЭИ

Ингредиенты Содержание ингредиентов в капсуле, мг Композиция №1 Композиция №2 Композиция №3 Композиция №4 Композиция №5 Композиция №6
(по изобретению) МЭИ 25 25 25 25 25 25 Среднецепочечные триглицериды (Miglyol^® 812N) - 77 50 50 50 73 Сложный эфир полиэтиленгликоля и жирных кислот (Gelucire^® 48/16) 285 231 25 25 25 175 Kolliphor^® RH40 - - 25 25 - D- α-токоферола ацетат - - - - - 2 TPGS 23 10 10 10 - Итого (масса содержимого капсулы) 333 343 135 125 110 275 Примечание: композиции №1-№5 – композиции сравнения.

Композиция №1 включала сложный эфир полиэтиленгликоля и жирных кислот (Gelucire^® 48/16) и α-токоферола полиэтиленгликоля сукцинат (TPGS). В отсутствие липидного растворителя (Miglyol^® 812N), МЭИ растворяется в Gelucire^® 48/16 при соотношении не менее 1:10, что приводит к большому содержанию вспомогательных веществ. Но основной недостаток такой композиции – она быстро застывает (в течение
5-10 минут при комнатной температуре), что создает проблемы при фасовке (розливе) в капсулы.

Добавление липидного растворителя (Miglyol^® 812N) обеспечивает лучшую растворимость МЭИ и позволяет снизить абсолютное и относительное содержание Gelucire^® 48/16 и вспомогательных веществ в целом (композиции №2-6).

В композициях с небольшим содержанием Гелюцир 48/16, где соотношение Miglyol^® 812N и Gelucire^® 48/16 достигает 2:1 (композиции №3, 4 и 5) происходит частичное расслаивание при хранении в течение 2-х суток при комнатной температуре, особенно для композиций № 4 и 5. Кроме этого в этих композициях нарушалось высвобождение МЭИ в тесте растворения (высвобождалось менее 75 % в течение 45 мин). Добавление других поверхностно-активных веществ (включая Kolliphor^® RH40 и TPGS) не устраняло проблему низкого высвобождения.

Хотя производное α-токоферола TPGS часто используют для получения стабильных самоэмульгирующихся систем, по результатам проведенных исследований пришли к выводу, что TPGS не оказывает существенного положительного влияния на растворимость, стабильность и другие характеристики композиций с МЭИ. Для обеспечения стабильности самоэмульгирующихся систем с МЭИ по изобретению при хранении используется α-токоферола ацетат в минимальном количестве – в диапазоне от 0,5 до 2 мас.%, в частности 0,73 мас.% (композиция №6).

Пример 2 Изучение стабильности фармацевтических композиций при хранении

Образцы фармацевтических композиций №3 (композиция сравнения) и №6 (композиция по изобретению), составы указаны в таблице 1 выше, расфасованные в твердые желатиновые капсулы, были помещены в климатические камеры для изучения стабильности двумя методами:

− ускоренного исследования при повышенных температуре (40±2)°С и влажности (70±5) %;

− долгосрочного исследования при температуре (25±2)°С и влажности
(60±5) %.

В процессе хранения контролировали следующие показатели:

− Описание или внешний вид – исследуемые образцы представляли собой капсулы, наполненные вязким пастообразным содержимым светло-желтого цвета, почти без запаха.

− Родственные примеси. Определение родственных примесей в композициях с МЭИ проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Площадь пика любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,2 %); сумма площадей пиков всех посторонних примесей не должна превышать 1,0 %.

Содержание суммы примесей в субстанции в процентах (А) рассчитывали по формуле:

где S_n − сумма площадей пиков всех посторонних примесей на хроматограмме испытуемого раствора.

S − площадь пика МЭИ на хроматограмме испытуемого раствора;

Не учитывали пики, площадь которых составляла менее 0,1 % от площади пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05 %).

Количественное определение содержания МЭИ в капсулах проводили методом ВЭЖХ.

Содержание МЭИ в процентах (Х) вычисляли по формуле:

где S – площадь пика МЭИ на хроматограмме испытуемого раствора;

S_n – сумма площадей пиков всех родственных примесей на хроматограмме испытуемого.

Содержание МЭИ в капсуле должно быть не менее 99 % от суммы площадей пиков на хроматограмме испытуемого раствора.

Результаты изучения стабильности образцов композиций №3 и №6 методом ускоренного исследования при повышенных температуре (40±2)°С и влажности (70±5)% представлены в таблице 2.

Таблица 2 — Результаты испытания стабильности композиций методом ускоренного исследования

Срок
хранения, мес. Композиция №3 Композиция №6 Описание Сумма родственных примесей, % Количественное содержание МЭИ, % Описание Сумма родственных примесей, % Количественное содержание МЭИ, % 0 Выдерживает испытания 0,52 99,48 Выдерживает испытания 0,17 99,83 1 Выдерживает испытания 0,41 99,59 Выдерживает испытания 0,49 99,51 2 Выдерживает испытания 0,90 99,10 Выдерживает испытания 0,30 99,70 3 Выдерживает испытания 0,88 99,12 Выдерживает испытания 0,28 99,72 4 Выдерживает испытания 0,89 99,11 Выдерживает испытания 0,31 99,69 5 Выдерживает испытания 1,30 98,70 Выдерживает испытания 0,20 99,80

Результаты изучения стабильности образцов композиций №3 и №6 методом долгосрочного исследования при температуре (25±2)°С и влажности (60±5)% представлены в таблице 3.

Таблица 3 — Результаты испытания стабильности композиций методом долгосрочного исследования

Срок
хранения, мес. Композиция №3 Композиция №6 Описание Сумма родственных примесей, % Количественное содержание МЭИ, % Описание Сумма родственных примесей, % Количественное содержание МЭИ, % 0 Выдерживает испытания 0,33 99,67 Выдерживает испытания 0,02 99,98 1 Выдерживает испытания 0,38 99,62 Выдерживает испытания 0,37 99,63 2 Выдерживает испытания 0,32 99,68 Выдерживает испытания 0,34 99,66 3 Выдерживает испытания 0,41 99,59 Выдерживает испытания 0,26 99,74 4 Выдерживает испытания 0,37 99,63 Выдерживает испытания 0,24 99,76 5 Выдерживает испытания 0,82 99,18 Выдерживает испытания 0,25 99,75 6 Выдерживает испытания 1,25 98,75 Выдерживает испытания 0,24 99,76 8 - - - Выдерживает испытания 0,20 99,80 10 - - - Выдерживает испытания 0,19 99,81 12 - - - Выдерживает испытания 0,18 99,82

Как показывают представленные в таблицах 2 и 3 данные, композиция №3 нестабильна в условиях ускоренного и долгосрочного исследования – отмечается рост содержания родственных примесей, сумма которых через 6 месяцев хранения превышает установленный лимит 1,0%. Композиция №6 стабильна по всем показателям, включая родственные примеси, на протяжении всего исследования.

Пример 3 Исследование фармакокинетики фармацевтических композиций

Оценивали фармакокинетические характеристики композиций на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы (композиция №6, см. таблицу 1). Для сравнения использовали композицию на основе МЭИ в виде жидкой самоэмульгирующейся системы согласно прототипу (RU2685257) – композиция №0, содержащую следующие вспомогательные вещества: липидные растворители Miglyol^® 812N и Lipoid S 80, поверхностно-активные вещества Kolliphor^® RH40 и TPGS, а также антиоксидант D- α-токоферола ацетат. Все композиции при растворении в воде давали устойчивую в течение не менее 24 часов эмульсию белого цвета с голубым оттенком, состоящую преимущественно из наноразмерных частиц диаметром менее 100 нм.

Для исследования были использованы крысы стока Sprague Dawley. Все фармацевтические композиции вводили крысам перорально в дозе 10 мг/кг. В определенные временные точки (0; 0,25; 0,5; 1, 2, 4, 8, 16 и 24 часа) у животных отбирали кровь для анализа. Забор крови у крыс осуществляли из полости сердца. Собранную кровь центрифугировали при 374 g для осаждения форменных элементов. Центрифугированную плазму собирали в пробирки типа «Эппендорф» в объеме не менее 1,0 мл. Для анализа содержания активного метаболита МЭИ – индометацина (который обеспечивает противовоспалительную активность композиции на основе МЭИ) в плазме крови животных использовали метод ВЭЖХ с детектированием на фотометрическом детекторе при длине волны поглощения 320 нм, соответствующей максимуму поглощения МЭИ.

Рассчитывали следующие фармакокинетические параметры:

C_max — максимальное измеренное значение концентрации индометацина в плазме крови животного;

T_max — время до достижения максимальной измеренной концентрации индометацина в плазме крови животного;

AUC_0-t — площадь под кривой «концентрация – время» в интервале от 0 до момента t отбора последнего образца крови, вычисленная линейным методом трапеций:

k_el — константа скорости первого порядка, связанная с терминальной частью кривой. Данный параметр вычисляли путем анализа регрессии наименьших линейных квадратов с использованием не менее трех последних и более значений концентрации плазмы крови крыс, не равных нулю;

Т_1/2 — период полувыведения активного вещества:

T_1/2 = ln(2)/k_el.

Фармакокинетические параметры и профили индометацина в плазме крови после введения исследуемых образцов представлены в таблице 4.

Таблица 4 – Фармакокинетические параметры индометацина в плазме крови крыс после внутрижелудочного введения композиций в дозе 10 мг/кг

Параметр Композиция №0 Композиция №6 С_max, нг/мл 4416 ± 1841 5784 ± 1799 T_max, ч 4,4 ± 2,1 1,6 ± 1,3* AUC_0-t, нг×ч/мл 25547 ± 2768 36491 ± 4147* K_el, ч^-¹ 0,21 ± 0,06 0,14 ± 0,05 T_1/2, ч 3,6 ± 1,2 5,5 ± 1,8 Примечание – знак «*» означает достоверные различия значений фармакокинетических параметров композиции №6 по сравнению со значениями композиции №0 (p < 0,05).

Учитывая, что сравниваемые образцы твердой и жидкой самоэмульгирующихся систем обеспечивали получение однотипной стабильной наноразмерной эмульсии, то соответственно ожидали увидеть близкие фармакокинетические характеристики. Однако, неожиданно оказалось, что заявленные в изобретении композиции в виде твердых самоэмульгирующихся систем обеспечивают существенно более высокую биодоступность МЭИ в сравнении с прототипом – величина AUC_0-t для композиции №6 на 43% превышала величину AUC_0-t для композиций №0 (р < 0,05). Также стоить отметить более пролонгированный фармакокинетической профиль у композиции №6 в сравнении с прототипом, о чем свидетельствуют более низкие значения константы элиминации (K_el) и более высокие значения периода полувыведения (T_1/2). Неожиданным оказалось и более быстрое достижение максимальной концентрации – величина T_max для композиции №6 составляла всего 1,6 ч в сравнении с 4,4 ч у композиции №0 (р < 0,05). Таким образом, несмотря на известные риски нарушения эмульгирования и непредсказуемости фармакокинетического профиля при использовании твердых самоэмульгирующихся систем, композиция по изобретению обеспечивает более быстрое всасывание и более высокую биодоступность, что должно приводить к более выраженному противовоспалительному эффекту.

Пример 4 Противовоспалительная активность фармацевтических композиций

Противовоспалительную активность фармацевтических композиций в виде твердой самоэмульгирующейся системы (композиция №6) и жидкой самоэмульгирующейся системы (композиция №0, описанная в примере 3) оценивали при их пероральном введении в дозе 10 мг/кг на модели острого воспаления – каррагинанового отека лапы у крыс. В качестве препарата сравнения использовали индометацин в дозе 5 мг/кг, соответствующей диапазону доз с максимальной противовоспалительной активностью индометацина на модели каррагинанового отека [6]. Были использованы крысы самцы стока Sprague Dawley. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно за 2 ч до ведения индуктора воспаления – каррагинана. Через 2 ч после введения веществ делали инъекцию 1 % водного раствора каррагинана под плантарный апоневроз задней правой лапы крысы. Оценку величины воспаления проводили через 4 ч после введения индуктора воспаления при помощи плетизмометра UGO BASIL (Италия). Величину воспалительной реакции (отека) оценивали как разницу между массой контрольной и опытной лап в мл. Величину отека в контрольной группе принимали за 100%. Противовоспалительную активность исследуемых веществ оценивали, как величину отека, выраженную в % по отношению к среднему значению отека в контрольной группе. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5 – Противовоспалительная активность фармацевтических композиций на основе МЭИ и индометацина на модели каррагенинового отека у крыс.

Параметр Контроль
(n=5) Композиция №0, МЭИ 10 мг/кг
(n=5) Композиция №6, МЭИ 10 мг/кг
(n=5) Индометацин 5 мг/кг
(n=5) Величина отека в % от контроля 100 ± 8 57 ± 13* 43 ± 13* 30 ± 15* Примечание – знак «*» означает достоверные различия
с контролем (p < 0,05).

Полученные данные показывают, что заявленные в изобретении фармацевтические композиции в виде твердых самоэмульгирующихся систем (композиция №6), как минимум, не уступают прототипу (композиция №0) по противовоспалительной активности на модели острого воспаления, приближаясь по выраженности эффекта к индометацину – одному из наиболее сильных НПВС.

Для наиболее эффективной фармацевтической композиции (№6) провели оценку зависимости доза-эффект. Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6 – Противовоспалительная активность фармацевтической композиции №6 и индометацина на модели каррагенинового отека у крыс

Параметр Контроль
(n=6) Композиция №6, МЭИ мг/кг Индометацин 10 мг/кг
(n=6) 5
(n=6) 10
(n=6) 20
(n=6) 40
(n=6) Величина отека в % от контроля 100 ± 9 52 ± 6* 47 ± 7* 53 ± 8* 18 ± 7* 28 ± 8* Примечание – знак «*» означает достоверные различия с контролем (p < 0,05).

Представленные данные показывают, что фармацевтическая композиция, содержащая МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы, обладает высокой противовоспалительной активностью при пероральном введении. В частности, композиция №6, содержащая МЭИ в дозе 40 мг/кг, не уступает по противовоспалительной активности индометацину, использованному в максимально возможной дозе – 10 мг/кг, близкой к величине полулетальной дозы (ЛД50), составляющей для крыс 11,5 – 15 мг/кг.

Пример 5 Острая токсичность фармацевтических композиций

Оценивали острую токсичность композиций на основе МЭИ в виде твердой самоэмульгирующейся системы (композиция №6, описанная в примере 1) и жидкой самоэмульгирующейся системы согласно прототипу (композиция №0, описанная в примере 3 выше).

Оценку острой токсичности проводили с использованием аутбредных свободных от патогенной микрофлоры мышей самок стока CD-1. Животных распределяли по группам (по 6 голов каждой). Исследуемые композиции вводили мышам внутрижелудочно однократно в виде раствора в воде в объеме не более 1 мл в дозе (по МЭИ) 2000, 1000, 500, 250, 125 и 0 мг/кг.

Клиническое наблюдение за животными осуществляли непрерывно в первые часы после введения, затем дважды в день в течение 14 дней после введения. Фиксировали смертность, оценивали токсические проявления и общее состояние животных. Через 14 дней провели эвтаназию выживших животных с последующей плановой некропсией.

В таблице 7 приведены значения полулетальной дозы (ЛД50), мыши самки.

Таблица 7 – Средние значения ЛД50 после однократного внутрижелудочного введения композиций на основе МЭИ мышам (Х ± SE, мг/кг)

Параметр Композиция №0 Композиция №6 Индометацин, (литературные данные) Величина ЛД50, мг/кг 1183 ± 614 679 ± 177 25

Полученные данные показывают, что образцы фармацевтических композиций на основе МЭИ по заявленному изобретению и прототипу имеют близкие параметры острой токсичности (между различными образцами отсутствуют статистически значимые отличия). Тенденция к более низким значениям ЛД50 для композиций в виде твердых самоэмульгирующихся систем (композиция №6), возможно, связана с их более высокой биодоступностью, как показано в примере 3. В любом случае, значения ЛД50 фармацевтических композиций на основе МЭИ по заявленному изобретению находятся в диапазоне 500-1000 мг/кг, т.е. в 20-40 раз превышают ЛД50 индометацина, что демонстрирует высокую безопасность применения таких композиций.

Приведенные примеры убедительно показывают, что заявленные в изобретении фармацевтические композиции на основе МЭИ в виде твердых самоэмульгирующихся систем просты в изготовлении, в отличие от прототипа пригодны для изготовления простых лекарственных форм для перорального применения (такие, как твердые желатиновые капсулы) и отличаются высокой стабильностью при хранении. Заявленные композиции обладают высокой биодоступностью, оказывают выраженное противовоспалительное действие и при этом отличаются низкой токсичностью.

Список литературы, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылок:

1. US 8,097,646.

2. Sawraj Sh., Bhardawaj T.R., Sharma P.D Design, synthesis, and evaluation of novel indomethacin–antioxidant codrugs as gastrosparing NSAIDs. Med Chem Res (2012) 21:834–843.

3. RU2685257.

4. RU2321404.

5. WO2015078936.

6. Nezić L et al. Simvastatin and indomethacin have similar anti-inflammatory activity in a rat model of acute local inflammation. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009 Mar;104(3):185-91.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции, характеризующейся противовоспалительным действием, капсуле, включающей указанную композицию, и применению указанной фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся противовоспалительным действием, включающая: ментиловый эфир индометацина в количестве 5-25 мас.%, по меньшей мере один токоферол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5-2 мас.%, по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид в количестве 10-50 мас.%, по меньшей мере один сложный эфир полиэтиленгликоля и жирных кислот с температурой плавления 46-50°С в количестве 23-75 мас.%, причем соотношение среднецепочечного триглицерида и сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот в диапазоне 1:2-1:3. Применение указанной фармацевтической композиции, характеризующейся противовоспалительным действием, для изготовления пероральной лекарственной формы. Капсула, характеризующаяся противовоспалительным действием, включающая указанную композицию, предназначенную для перорального введения. Использование группы изобретений обеспечивает создание фармацевтической композиции в виде твердой самоэмульгирующейся системы, которая характеризуется высокой стабильностью при хранении при комнатной температуре, биодоступностью и противовоспалительной активностью и не вызывает выраженного ульцерогенного действия в терапевтических дозах, характеризуется улучшенными фармакокинетическими свойствами в части быстрого наступления эффекта и пролонгированного профиля действия при однократном приеме, также композиция пригодна для изготовления твердых и мягких желатиновых капсул. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 табл., 5 пр.

1. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся противовоспалительным действием, включающая:

- ментиловый эфир индометацина в количестве 5-25 мас. %,

- по меньшей мере один токоферол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5-2 мас. %,

- по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид в количестве 10-50 мас. %,

- по меньшей мере один сложный эфир полиэтиленгликоля и жирных кислот с температурой плавления 46-50°С в количестве 23-75 мас. %,

причем соотношение среднецепочечного триглицерида и сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот в диапазоне 1:2-1:3.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой количество по меньшей мере одного среднецепочечного триглицерида составляет 20-30 мас. %.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой количество по меньшей мере одного сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот составляет 50-70 мас. %.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой в качестве среднецепочечных триглицеридов используется глицерил каприлокапрат в количестве 20-30 мас. %.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой в качестве сложного эфира полиэтиленгликоля и жирных кислот используется ПЭГ-32 эфир пальмитиновой и стеариновой кислоты в количестве 50-70 мас. %.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой токоферол представляет собой альфа токоферол, бета токоферол, гамма токоферол или дельта токоферол.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемая соль токоферола представляет собой ацетат.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой токоферол или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой D-альфа токоферол ацетат.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, включающая:

ментиловый эфир индометацина 25 мг D-α-токоферола ацетат 2 мг глицерил каприлокапрат 73 мг ПЭГ-32 эфиры пальмитиновой и стеариновой кислоты 175 мг

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая представляет собой твердую самоэмульгирующуюся систему.

11. Применение фармацевтической композиции, характеризующейся противовоспалительным действием, по любому из пп. 1-10, для изготовления пероральной лекарственной формы.

12. Применение по п. 11, где пероральная лекарственная форма представляет собой капсулу.

13. Применение по п. 12, в котором капсула представляет собой твердую или мягкую желатиновую капсулу.

14. Капсула, характеризующаяся противовоспалительным действием, включающая композицию по любому из пп. 1-10, предназначенную для перорального введения.

15. Капсула по п. 14, где капсула представляет собой твердую желатиновую или мягкую желатиновую капсулу.

16. Капсула по п. 14, где капсула покрыта кишечнорастворимой оболочкой.

17. Капсула по п. 14, в которой количество композиции составляет 100-600 мг.