ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/573 A61K31/57 A61K31/506 A61K9/00 A61P17/00 A61P17/06 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к разработке фармацевтической композиции для местного применения, предназначенной для лечения кожных заболеваний, главным образом для симптоматического лечения псориаза.

Предпосылки создания изобретения

Псориаз является хроническим кожным заболеванием, характеризующимся появлением эритематозных чешуйчатых бляшек, которые могут поражать любой участок кожи, но предпочтительно поражают кожу головы, локти, колени, пояснично-крестцовый отдел, ногти и т.д. Указанное заболевание поражает приблизительно от 0,05 до 4,8% населения во всем мире. Псориаз - заболевание многофакторной природы, в развитии которого играют роль генетические факторы и значительная иммунологическая составляющая пищеварительной системы, хотя основная причина указанного заболевания не известна.

Главным и наиболее очевидным изменением, которое наблюдается при псориазе, является гиперпролиферация эпидермальных клеток. В нормальных условиях клетки, локализованные в базальном слое эпидермиса, делятся в процессе митоза, при этом наблюдаются две новые клетки, которые продолжают созревать и растут до верхнего слоя и достигают поверхностного роговичного слоя, где заканчивается процесс их кератинизации. Приблизительно через 28 дней после образования в базальном слое они отмирают, отделяются от кожи и отпадают. Псориаз кожи характеризуется тем, что описанный выше полный цикл роста завершается уже через 4 дня. Таким образом, кератиноциты накапливаются и кожа становится гиперпластичной. Клинические симптомы псориаза включают появление толстых бляшек с обильными чешуйками. Факторы, вызывающие указанный эпидермальный ответ, до сих пор изучаются. Хотя существует сложная взаимосвязь между эпидермальными и дермальными клетками, сопровождающаяся высвобождением множества цитокинов, нейропептидов и других веществ, которые принимают участие в воспалительном процессе, по-видимому, наиболее важной клеткой, и вероятно, инициирующим фактором, который активирует гиперпролиферацию кератоцитов, является Т-лимфоцит.

Некоторые гаплотипы основного комплекса гистосовместимости (HLA) относятся к псориазу, главным образом, HLA-Cw6. Недавно был выявлен ген чувствительности к семейному псориазу. Указанный ген локализован в конечном фрагменте длинного плеча хромосомы 17. При исследовании большой группы близнецов, в которой по крайней мере один из двух близнецов страдает от псориаза, было установлено, что в дизиготных парах конкордантность заболевания составляет 23%, в то время как в монозиготных парах эта величина составляет 70%. Поскольку в монозиготных парах конкордантность не достигает 100%, т.е. не достигает величины, характерной для генетического заболевания, представляется очевидным, что существует значительное влияние факторов окружающей среды. Установлено также, что важную роль в случае каплевидного псориаза играют инфекции Streptococcus pyogenes.

У некоторых больных псориазом наблюдается феномен Кебнера, когда на месте травмы кожи (такой, как царапина или ссадина) появляются псориатические бляшки аналогичной морфологии.

Псориаз провоцируется множеством лекарственных средств, прежде всего, на основе лития, а также такими, как противомалярийные бета-блокаторы или кортикостероидные депрессанты. На тяжесть заболевания могут влиять, среди прочих факторов, никотиновая зависимость, алкоголизм и стресс, хотя этот факт полностью не подтвержден.

Лечение псориаза представляет чрезвычайно сложную проблему. Только для немногих состояний описано такое множество терапевтических подходов. В некоторых случаях указанное множество лекарственных средств и/или терапевтических подходов оказывают благоприятное действие, т.к. при индивидуальном лечении всегда можно использовать другие лекарственные средства, если использованное средство неэффективно или проявляет побочное действие. С другой стороны, в настоящее время для большинства больных псориазом отсутствует надежное средство или способ лечения, оказывающие, по крайней мере, благоприятное действие.

Если у больных наблюдается только несколько небольших очагов заболевания или псориаз средней степени, рекомендуется лечение с использованием местных агентов. Наиболее известными агентами являются деготь, антралин, местные кортикостероиды, калципотриол, кератиноциты, фототерапия при облучении УФ-светом, фотохимиометрия (псорален), системные кортикостероиды, метотрексат, циклоспорин, этретинат или ацитретин, оба синтетических ретиноида.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и ее применению для лечения кожных заболеваний, предпочтительно симптоматического лечения псориаза.

Псориазу в равной степени подвержен любой субъект независимо от его пола. Псориаз реже поражает молодых людей и чаще людей старше 40 лет, хотя риск артропатического псориаза и псориаз у различных членов одной и той же семьи в молодом возрасте наблюдается значительно чаще (псориаз типа I) по сравнению с людьми, у которых псориаз развивается старше 40 лет.

Для псориаза характерно высыпание эритроматозных чешуйчатых бляшек: бляшки покрыты белыми чешуйками, которые плотно прилегают к коже и при их соскабливании появляются маленькие капли крови. В редких случаях высыпания становятся такими обширными, что напоминают устричную раковину или кору дерева (устричный или рупиальный псориаз соответственно). В зависимости от формы поверхности в некоторых случаях развиваются эритрематозные очаги без чешуек (например, в складках кожи, на лице и слизистой оболочке). При заболевании возникают бляшки различного размера и формы и обычно их используют для диагностики заболевания. Многие пациенты не обращают внимания на симптомы, но некоторые из них страдают от зуда в очагах заболевания.

Хотя очаги предпочтительно наблюдаются на коже головы, локтях, коленях, передней стороне ног, в пояснично-крестцовом отделе, ладонях рук, ступнях ног и на ногтях, они могут поражать любой другой участок кожи. Поражение пероральной или генитальной слизистой оболочки наблюдается приблизительно в 10% случаев. В ротовой полости очаги практически не отличаются от расположения на языке. В гениталиях на пораженных участках присутствуют эритрематозные чешуйчатые бляшки или эритрематозные пятна без чешуек и даже изъязвлений.

В группе людей, пораженных псориазом, обычно юношеского или молодого возраста может наблюдаться острое начало заболевание, которое характеризуется многочисленными мелкими, рассеянными по всему кожному покрову высыпаниями (менее 1 см). Указанное клиническое проявление называется каплевидным псориазом и часто связано с ранее перенесенной стрептококковой инфекцией.

У некоторых пациентов наблюдается чрезвычайно тяжелая симптоматическая форма псориаза, сопровождающаяся лихорадкой, острой общей атакой, часто связанной с артропатией. Одним из клинических проявлений является псориатическая эритродермия, при которой 100% кожного покрова поражено очагами скорее эритрематозного типа, чем чешуйчатого типа. Другим тяжелым симптомом является гнойничковый псориаз, при котором, кроме псориатических бляшек или эритродермии, образуются пустулообразные очаги.

У 15% пациентов поражаются один или более суставов (артропатический псориаз). Наиболее частыми клиническими формами являются асимметричный олигоартропсориаз (70% случаев), дистальный межфаланговый множественный артрит, симметричный полиартрит и спипальная (аксиальная) форма.

Обычно указанные клинические проявления наблюдаются после надежного диагноза псориаза, хотя артропатии может предшествовать дерматоз.

В основном существует корреляция между тяжестью псориаза и развитием псориатического артрита. В 97% случаев указанный ревматоидный фактор отсутствует.

Особенно часто поражаются ногти, при этом наиболее распространенными изменениями являются поражения ногтевой пластины (рубцевание ногтей), онихолиз, подногтевой гиперкератоз, эритрема ногтевого ложа и выраженная дистрофия.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит по крайней мере следующие активные агенты:

- клобетазолпропионат,

- миноксидил и

- 11-альфа-гидроксипрогестерон.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения указанные активные агенты присутствуют в следующих процентных соотношениях в рассчете на общую массу композиции:

- клобетазолпропионат: 0,05-5%,

- миноксидил: 0,05-7% и

- 11-альфа-гидроксипрогестерон: 0,05-12%.

Предпочтительный интервал указан ниже:

- клобетазолпропионат: 0,1-2%,

- миноксидил: 0,1-5% и

- 11-альфа-гидроксипрогестерон: 0,1-10%.

В одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает, кроме активных агентов, также по крайней мере один эксципиент. Указанный эксципиент предпочтительно выбирают из группы, включающей водно-спиртовые растворы, эмульсии масло-вода, эмульсии вода-масло, вазелины, ланолины, масляно-известковые эмульсии, растворы целлюлозы и их комбинации. В соответствии с указанным выше эмульсии масло-вода означают эмульсии масла в воде, а эмульсии вода-масло означают эмульсии воды в масле. Таким образом, композиции по настоящему изобретению можно получать в смеси с различными эксципиентами, указанными выше.

В другом варианте фармацевтическая композиция содержит также, по крайней мере, один витамин и/или минеральное соединение.

Витамины предпочтительно выбирают из группы, включающей витамин D, витамин Е, витамин F, витамин И, витамин А, комплекс В и их комбинации. В предпочтительном варианте минеральные соединения также выбирают из группы, включающей кальций, медь, иод, магний и их комбинации.

В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает клобетазолпропионат, миноксидил, 11-альфа-гидроксипрогестерон, пропиленгликоль, дистиллированную воду и спирт. В данном варианте фармацевтическая композиция предпочтительно включает 0,15 г клобетазолпропионата, 1 г миноксидила, 0,75 г 11-альфа-гидроксипрогестерона, 10 мл пропиленгликоля, 20 мл дистиллированной воды и 70 мл спирта.

Принцип действия различных форм композиции описан в фармацевтических и фармакопейных документах, в которых указаны способы получения эксципиентов для смешивания с необходимыми активными агентами, витаминами и минеральными соединениями.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть представлена в различных галеновых формах. Галеновые формы предпочтительно выбирают из группы, включающей лосьон, эмульсию, крем, гель, шампунь, линимент, порошок, растворы и их комбинации.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к применению фармацевтической композиции для лечения кожных заболеваний, предпочтительно для симптоматического лечения псориаза.

Фармакологическое действие активных агентов по настоящему изобретению в основном заключается в действии на пораженный участок периферического сосудорасширяющего средства, в основном действии миноксидила, в кортикоидном противовоспалительном действии, обусловленном клобетазолпропионатом, и в гормональном действии за счет действия 11-альфа-гидроксипрогестерона.

Прогестерон является стероидным гормоном, соединением, содержащим аналогичный центральный фрагмент, характерный как для женских половых гормонов (эстрогенов), так и для мужских половых гормонов (андрогенов), а также характерный для холестерина и стероидных гормонов из надпочечников. Вещества, которые имитируют действие прогестерона, называют прогестагенными агентами и используют в смеси с синтетическими эстрогенами в качестве пероральных контрацептивов и в качестве гормональной заместительной терапии постклимактерических женщин.

Кроме того, гидрохлорид 11-альфа-гидроксипрогестерона (DCI) в связи с его фармакологическим действием используют не только в качестве прогестагенного средства, как указано выше, но и в качестве антиандрогенного агента для снижения сальных выделений у пациентов, страдающих себорреей и аллопецией. Указанное свойство 11-альфа-гидроксипрогестерона используют для лечения пациентов с псориазом, поскольку он снижает саловыделение в пораженном участке, что повышает действие остальных активных агентов на заболевание. Себорреей называется состояние сальных желез кожного покрова, при котором наблюдается увеличение и изменение саловыделения (жировой материал, продуцируемый указанными железами).

Механизм, по которому композиция по настоящему изобретению оказывает лечебное действие, заключается среди прочего в сосудорасширяющем действии (увеличении кровотока), при этом удаляются токсины, продуцируемые при псориазном патологическом состоянии, причиной которого является нарушение пищеварительной системы дегенеративного происхождения.

Следует учитывать противопоказания, такие как гиперчувствительность к любому компоненту композиции по настоящему изобретению. Указанную композицию нельзя назначать при беременности и кормлении грудью, а также детям до 16 лет. Для таких пациентов рекомендуется проводить периодическое обследование в клинике.

Асимптоматическое лечение псориаза с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению следует проводить в течение не более 15 последующих дней, хотя возможно возобновление лечения через 7 дней. Фармацевтическую композицию в любой возможной галеновой форме следует наносить на пораженный участок один раз в день (исключая контакт с изъязвленными участками кожи, пупулами, слизистой оболочкой и глазами). Если у пациента наблюдается множество псориатических участков, то следует нанести композицию на один или два участка одновременно, а затем, после улучшения, наносить композицию на другие участки (всегда рекомендуется наносить композицию одновременно только на два участка). Нельзя наносить композицию на все участки одновременно.

Как только достигается улучшение симптомов после применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, следует приостановить лечение до возобновления симптомов.

На основании клинических испытаний следует отметить, что при лечении псориаза наблюдается чрезвычайно высокая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению, прежде всего, как показано в примере 2. Прежде всего, следует отметить ее безопасность и быстрое действие, первые результаты наблюдаются в течение первых двух дней после нанесения композиции. Указанные клинические испытания свидетельствуют о том, что фармацевтическая композиция замедляет ускоренный рост клеток кожи, а также подавляет развитие других аномальных явлений, которые развиваются при вульгарном псориазе. Также заслуживает внимания тот факт, что лечение фармацевтической композицией по настоящему изобретению не вызывает изменений цвета кожи у любого пациента, следовательно, ее можно наносить на лицо или в любые другие видимые участки тела. Кроме того, после применения фармацевтической композиции хотя и наблюдаются другие побочные эффекты, но в слабой степени, как показано в примере 2. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является чрезвычайно перспективной, так как характеризуется простотой в применении и небольшим количеством, которое требуется для улучшения симптомов на больших пораженных участках кожи.

Примеры

Следующие примеры осуществления настоящего изобретения представлены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.

Пример 1

Получение фармацевтической композиции для лечения кожных заболеваний.

На первой стадии в сосуд добавляли 20 мл дистиллированной воды, взвешивали 0,15 г клобетазолпропионата и 0,75 г 11-альфа-гидроксипрогестерона, добавляли в сосуд с дистиллированной водой, смесь перемешивали до образования дисперсии.

На второй стадии в сосуд добавляли 70 мл спирта и взвешивали 1 г миноксидила, который добавляли в сосуд, содержащий спирт, затем перемешивали на магнитной мешалке до образования дисперсии. На следующей стадии в смесь добавляли 10 мл пропиленгликоля.

На конечной стадии содержимое первого сосуда (первая стадия) переносили во второй сосуд и перемешивание продолжали до образования прозрачной смеси.

Пример 2

Применение фармацевтической композиции, полученной в примере 1, для лечения пациентов с псориазом

Композицию, полученную в примере 1, использовали для лечения пациентов с псориазом. Критерии включения пациентов-добровольцев в испытания:

- пациенты с диагнозом вульгарного псориаза;

- возраст от 18 до 65 лет (мужчины и женщины);

- площадь пораженных участков составляет более 20%;

- пациенты не проходили никаких курсов лечения в течение по крайней мере одного месяца перед лечением фармацевтической композицией по настоящему изобретению;

- пациенты не проходили никаких курсов лечения пораженных участков (включая профилактику) в течение по крайней мере одной недели перед лечением фармацевтической композицией по настоящему изобретению.

С учетом указанных критериев эффективность композиции, полученной, как описано в примере 1, проявляется уже через несколько дней после начала лечения, от 2 до 4 дней. Эффективность лечения составляет 97%. У 4,2% пациентов наблюдались побочные эффекты слабой степени.

Предложена фармацевтическая композиция для лечения псориаза, включающая по крайней мере один эксципиент и активные агенты в расчете на общую массу композиции: клобетазолпропионат - 0,05-5%, миноксидил - 0,05-7% и 11-альфа-гидроксипрогестерон - 0,05-12%. Композиция может включать также другие эксципиенты, витамины и/или минеральные соединения. Показано: 11-альфа-гидроксипрогестерон снижает саловыделение на пораженном участке, что повышает действие остальных активных агентов. Эффективность композиции проявляется через 2-4 дня после начала лечения, она не изменяет цвет кожи, побочные эффекты проявлялись в слабой степени. Композиция замедляет ускоренный рост клеток кожи, а также подавляет развитие других аномальных явлений, которые развиваются при вульгарном псориазе. 14 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для лечения псориаза, отличающаяся тем, что включает по крайней мере один эксципиент и активные агенты в расчете на общую массу композиции:
- клобетазолпропионат: 0,05-5%,
- миноксидил: 0,05-7% и
- 11-альфа-гидроксипрогестерон: 0,05-12%.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание указанных активных агентов находится в следующих диапазонах в расчете на общую массу композиции:
- клобетазолпропионат: 0,1-2%,
- миноксидил: 0,1-5% и
- 11-альфа-гидроксипрогестерон: 0,1-10%.

3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что, кроме того, содержит по крайней мере один эксципиент.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный эксципиент выбирают из группы, включающей водно-спиртовые растворы, эмульсии масло-вода, эмульсии вода-масло, вазелины, ланолины, масляно-известковые растворы, растворы целлюлозы и их комбинации.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что, кроме того, содержит по крайней мере один витамин и/или минеральное соединение.

6. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что, кроме того, содержит по крайней мере один витамин и/или минеральное соединение.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что указанные витамины выбирают из группы, включающей витамин D, витамин Е, витамин F, витамин Н, витамин А, комплекс В и их комбинации.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что указанные витамины выбирают из группы, включающей витамин D, витамин Е, витамин F, витамин Н, витамин А, комплекс В и их комбинации.

9. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанные минеральные соединения выбирают из группы, включающей кальций, медь, иод, магний и их комбинации.

10. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что указанные минеральные соединения выбирают из группы, включающей кальций, медь, иод, магний и их комбинации.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает клобетазолпорпионат, миноксидил, 11-альфа-гидроксипрогестерон, пропиленгликоль, дистиллированную воду и спирт.

12. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что включает клобетазолпропионат, миноксидил, 11-альфа-гидроксипрогестерон, пропиленгликоль, дистиллированную воду и спирт.

13. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что включает клобетазолпропионат, миноксидил, 11-альфа-гидроксипрогестерон, пропиленгликоль, дистиллированную воду и спирт.

14. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что включает 0,15 г клобетазолпропионата, 1 г миноксидила, 0,75 г 11-альфа-гидроксипрогестерона, 10 мл пропиленгликоля, 20 мл дистиллированной воды и 70 мл спирта.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она может быть представлена в галеновой форме, выбранной из группы, включающей лосьон, эмульсию, крем, гель, шампунь, линимент, порошок, растворы и их комбинации.