СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВО II-III ТРИМЕСТРАХ БЕРЕМЕННОСТИ Российский патент 2011 года по МПК A61K33/08 A61P5/06 

Изобретение относится к области медицины, конкретно - к акушерству, и найдет широкое применение для лечения беременных с хронической плацентарной недостаточностью (ПН) во II-III триместре.

Плацентарная недостаточность составляет в структуре причин перинатальной смертности более 20%. ПН определяется как причина задержки развития плода, внутриутробной гипотрофии и гипоксии и в конечном итоге - возможности внутриутробной гибели плода (В.Г.Анастасьева, 1998; В.Н.Серов. 2007). Многолетние наблюдения многих авторов за развитием детей, рожденных матерями с диагностированной ПН, позволили прийти к выводу, что указанная патология обусловливает не только резкое увеличение перинатальной смертности, но и многочисленные изменения в организме ребенка, которые на протяжении первых лет жизни являются причиной нарушений в его физическом и умственном развитии, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости (Н.Л.Гармашева, Н.Н.Константинова, 1978; Е.М.Вихляева, 1983; И.П.Иванов, 1983; В.Е.Радзинский, 1992).

Лечение ПН включает в себя терапию основного заболевания, а также комплекс мероприятий, направленных на улучшение маточно-плацентарного кровообращения и обменных процессов в маточно-плацентарно-плодовом комплексе.

Известно, что основными методами профилактики и лечения плацентарной недостаточности у беременных остаются фармакологические. Например, способ, включающий медикаментозную коррекцию, отличающийся тем, что дополнительно вводят альгинат натрия или кальция по 2 г чистого вещества в сутки в виде водного раствора или геля одномоментно утром натощак за 30-40 мин до еды в течение 21 дня, двумя курсами, первый - до 12-14 недель беременности, второй - через 4-6 недель после окончания первого (патент РФ N 2149592, 27.05.2000). А также использующие нутриенты-антиоксиданты (автореферат канд. дисс. Т.П.Киязевой, 1997), В-адреномиметики (А.А.Агаджанова, 1996), блокаторы кальциевых каналов (Kupferminc M. et al., 1993) и другие.

Известен способ лечения беременных с фетоплацентарной недостаточностью с помощью метаболического комплекса, включающего витамин Е и фолиевую кислоту, отличающийся тем, что дополнительно включают эпиталамин, который вводят по 10 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней, проводят 1-2 курса лечения (патент РФ №2240129, 20.11.2004).

Известен способ медикаментозного лечения фетоплацентарной недостаточности, отличающийся тем, что внутривенно вводят нимотол в общей дозе 10 мг/сутки в течение 3-5 дней и перорально в промежутках между инфузиями нимотола вводят нимодипин в дозе 30-60 мг (патент РФ №2270011, 20.02.2006).

Недостаток - сложность заключается в необходимости высококвалифицированного медперсонала для выполнения манипуляций и наблюдения за беременными. Кроме этого данные методы не учитывают индивидуальных особенностей беременных, что усиливает медикаментозную нагрузку на организм матери и плода и может привести к нежелательным осложнениям.

Известен способ лечения фетоплацентарной недостаточности (патент РФ №2195289, 2002.12.27), включающий использование реополиглюкина, отличающийся тем, что сначала проводят внутривенное введение озонированного физиологического раствора с концентрацией растворенного озона 1,5-2 мг/л в количестве 400 мл с последующим внутривенным капельным введением 400 мл реополиглюкина 1 раз в сутки через день курсом 3 инфузии.

Недостатки данного метода: инвазивность и возможность осложнений при использовании озонированных соединений за счет возникновения большой концентрации активных форм кислорода.

Прототипом заявляемого изобретения выбран способ лечения фетоплацентарной недостаточности у беременных (патент РФ №2324486, 2008.05.20), заключающийся в назначении традиционной терапии и одновременном проведении лечебных ингаляций с использованием газообразного агента, отличающийся тем, что лечебную ингаляцию проводят с использованием ксенона, для чего вначале в полуоткрытый дыхательный контур подают в течение 5-10 мин 100%-ный кислород, затем переводят дыхательный контур в закрытый и подают смесь ксенона и кислорода - при компенсированной хронической фетоплацентарной недостаточности в соотношении 60:40, при субкомпенсированной 70:30, а для проведения повторных процедур при отсутствии значимого эффекта от проводимой терапии 80:20, в течение 2-10 мин, затем подачу ксенона прекращают, переводят дыхательный контур в полуоткрытый и в течение 5-8 мин увеличивают концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до 100%, всего выполняют 2-3 ингаляции с перерывом 5-10 дней.

Недостатки прототипа состоят в том, что лечебные ингаляции проводятся: 1) с ксеноном, что резко удорожает лечебный процесс. Получение инертных газов, в частности ксенона, требует дорогостоящего оборудования и сложных производственных схем,

2) всем беременным, без учета состояния свободнорадикальной активности в организме.

Учитывая вышеизложенное, поиск новых методов лечения хронической плацентарной недостаточности является чрезвычайно актуальной задачей.

Новая техническая задача заявляемого изобретения - повышение эффективности лечения за счет снижения побочных эффектов в результате индивидуального подхода при лечении плацентарной недостаточности.

Для выполнения поставленной задачи предварительно методом двумерного ультразвукового сканирования определяют пол плода и тем беременным, у которых выявлен женский пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, состоящей из 40% кислорода, остальное - атмосферный воздух, с воздушным потоком 5-6 литров в минуту, продолжительность 30 мин 1 раз в день, курс 10 процедур, а тем беременным, у которых выявлен мужской пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, состоящей из 60% кислорода, остальное - атмосферный воздух, с воздушным потоком 5-6 литров в минуту, продолжительность процедуры 45 мин 1 раз в день, курс 15 процедур.

Решение данной задачи позволило разработать этиотропную патогенетически обоснованную профилактику и терапию плацентарной недостаточности у беременных женщин и достичь следующих положительных результатов:

- отсутствия избыточного давления на организм,

- высокой эффективности.

Согласно концепции о функциональной системе «мать-плацента-плод» (ФСМПП) (Н.Л.Гармашева, Н.Н.Константинова, 1971-1976) при беременности возникает взаимосодействие двух организмов: матери и плода, поэтому в рамках ФСМПП принято различать две подсистемы, взаимодействующие друг с другом на разных уровнях: функциональную систему материнского организма (ФСМ), обеспечивающую условия для нормального развития плода и функциональную систему организма плода (ФСП), деятельность которой направлена на поддержание его нормального гомеостаза (Ю.И.Савенков, К.С.Лобынцев, 1980). Главным связующим звеном между матерью и плодом является плацента, которая вместе с маткой образует дополнительное коммуникативное звено ФСМПП.

Между тем, существующая концепция не учитывает важного аспекта: подсистема «плод» в ФСМПП является носителем генетически детерминированного признака - пола плода.

На сегодняшний день существует большое количество научно-исследовательских работ, посвященных влиянию пола плода на многие аспекты беременности, начиная от зачатия и заканчивая родами. Определенный интерес представляют собой исследования, посвященные течению перинатального периода в зависимости от половой принадлежности. Общеизвестным является тот факт, что мужской пол плода является независимым фактором риска для неблагоприятного исхода беременности, а плоды женского пола имеют явное преимущество над плодами мужского пола в благоприятном течении перинатального периода, особенно при преждевременных родах (Di Renzo et al., 2007).

Данные литературы свидетельствуют о том, что Y-хромосома содержит MSY ген, являющийся первичной гендерной детерминантой, найденной у всех млекопитающих. Считается, что гены Y хромосомы влияют на экспрессию многих других генов, в том числе протокадхеринового гена, отвечающего за сцепленный с полом путь формирования головного мозга плода и химических процессов, лежащих в основе трансмиссии нейронов (Р.Blanco, С.А.Sargent, C.A.Boucher et. al., 2000).

Для беременных плодами мужского пола характерна большая частота преждевременных родов и преждевременного излития околоплодных вод, чем для беременных плодами женского пола. Такое повышение частоты вышеуказанной патологии может быть связано с более высоким весом при более низком гестационном сроке у плодов мужского пола в сравнении с женским по данным (Е.Sheiner, A.Levy, M.Katz, et. al., 2004).

Хроническая фетоплацентарная недостаточность значительно чаще сопровождает течение беременностей с плодами мужского пола, чем женского, что может быть объяснено нарушением инвазии трофобласта в результате иммунного ответа со стороны материнского организма (А.Chidini, C.M.Salafia, 2005). Кроме того, установлена зависимость гипоксического поражения мозга у новорожденных от влияния уровня половых гормонов (Т.М.Клименко, 2007). Установлено, что девочки имеют более высокий уровень катехоламинов после перенесенной асфиксии, что может объяснять более лучшие исходы для них после перенесенных гипоксических состояний (A.Greenough, H.Lagercrantz, J.Pool, I.Dahlin, 1987). Таким образом, плоды женского пола более устойчивы к условиям гипоксии, чем плоды мужского пола (И.А.Аршавский, 1960; С.П.Крюков, 2010). В связи с этим для ликвидации гипоксических состояний у плодов женского пола у беременной требуется использование НОБТ меньшей концентрации и меньшей длительности, чем у беременных плодом мужского пола.

Нами установлено, что при использовании нормобарической оксигенотерапии (НБОТ) атомы кислорода посредством легких беременной, большого круга кровообращения, попадают в маточные артерии и гладкую мускулатуру матки, а также через пуповину к плоду. При вдыхании беременной смеси с повышенным pO₂ (40-60%, против 20,95% в атмосферном воздухе) наблюдаются объективные признаки снижения маточной активности (уменьшение базового тонуса правой и левой половины матки, снижение контракций выявленные двумя приборами для наружной кардиотокографии - компьютерные МАК-01-Ч) и улучшение маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики по данным прибора УЗИ SonoSite MicroMaxx. При анализе показателей системной гемодинамики обнаружено также выраженное улучшение показателей минутного объема кровообращения (на 23%), ударного объема (на 25%), частоты сердечных сокращений (на 18%) и общего периферического сосудистого сопротивления (на 15%) уже после первого сеанса НБОТ (С.П.Крюков, Р.А.Гамаева, 2010). Определение уровня гормонов в крови матери считается одним из ведущих методов диагностики при установке диагноза «ПН»: в наибольшей степени это касается плацентарного лактогена и эстриола (В.Н.Серов, А.Н.Стрижаков, В.А.Маркин, 1997; В.И.Кулаков, 2004; Э.К.Айламазян, 2005). При использовании НБОТ отмечается повышение плацентарного лактогена (на 43%) и эстриола (на 38%), что свидетельствует об улучшении гормонпродуцирующей функции плаценты (С.П.Крюков, 2010). Результаты доплерометрических исследований при использовании НБОТ в акушерской практике свидетельствуют о снижении показателей кривых скоростей кровотока в материнских и фетальных сосудах, что указывает на улучшение кровотока в них (Т.Л.Боташева, А.В.Орлов. С.П.Крюков, 2009). Особое значение при использовании оксигенотерапии в акушерской практике имеют реакции кардиореспираторной системы плода, которые, согласно данным литературы (С.Л.Воскресенский, 2004; М.В.Медведев, 2008), наиболее адекватно отражаются в паттернах кардиотахограммы плода. При использовании НБОТ у беременных с ПН отмечается снижение базального ритма плода, регистрируется увеличение амплитуды мгновенных осцилляций, выявлено увеличение частоты обнаружения акцелераций и снижение частоты обнаружения патологических форм децелераций (W-образные, глубокие), что свидетельствует об улучшении состояния плода (С.Л.Воскресенский, 2004).

Противопоказаниями к применению оксигенотерапии являются: начавшийся выкидыш, когда, усиливая кровообращение матки и оказывая тромболитическое действие озон, может вызвать увеличение ретроплацентарной гематомы и усугубление клиники; генетические причины невынашивания, когда сохранение беременности нецелесообразно, а также вероятность развития токсической гипероксии, которую диагностируют по уровню показателей биохимических тестов «СОД» и «Oxystad».

Подробное описание способа и примеры его конкретного выполнения.

Для выбора тактики лечения плацентарной недостаточности беременным во II-III триместрах после общеклинического обследования (жалобы, сбор анамнеза, влагалищное исследование и пр.), позволяющего определить степень выраженности клинических проявлений, проводят ультразвуковое исследование. Исследования выполняют на ультразвуковом приборе Simens Sonoline G50 (регистрац. номер 93/68), работающем в импульсном доплеровском режиме с использованием цветового доплерометрического картирования. Используют конвексный электронный датчик с частотой 3,5 МГц.

Методом двумерного ультразвукового сканирования определяют пол плода и тем беременным, у которых выявлен женский пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, состоящей из 40% кислорода, остальное - атмосферный воздух, с воздушным потоком 5-6 литров в минуту, продолжительностью 30 мин одна процедура в день, курс - 10 процедур, а тем беременным, у которых выявлен мужской пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, состоящей из 60% кислорода, остальное - атмосферный воздух, с воздушным потоком 5-6 литров в минуту, продолжительностью 45 мин одна процедура в день, курс - 15 процедур.

В качестве стандартной терапии при ПН назначают: антиоксиданты (Актовегин 1 т. × 3 раза в день, 10-14 дней; инфузионно Актовегин, 200 мл + Sol. NaCl 0,9% - 200 мл в/в кап. №5, через день); антиагреганты (Персантин 2,0 + Sol. NaCl 0,9% - 200 мл в/в кап. №5); антибактериальная терапия (по показаниям); иммуномодуляторы (Иммуновенин 25,0 в/в кап. через день, №3); гепатопротекторы (Хофитол 2 т. × 3 раза в день, 21 день).

Для проведения нормобарической оксигенотерапии (НБОТ) используют:

- централизованную подачу кислорода через комплекс медных трубок с системой клапанов уменьшения давления от кислородных баллонов в хранилище к ротаметру,

- ротаметр с увлажняющей банкой Боброва,

- термопластичный шланг длиной 1,5-2,0 метра, (для удобства беременной), соединяющий ротаметр с тройником,

- тройник, соединяющий в единую систему термопластичный шланг, кислородную маску и капнографическую линию монитора,

- монитор реанимационный и анестезиологический для контроля ряда физиологических параметров МИТАР-01-«Р-Д» (Россия),

- кислородную маску,

- прибор для наружной кардиотокографии компьютерный МАК-01-Ч Россия - 2 аппарата,

- прибор УЗИ SonoSite MicroMaxx (США),

- биохимические реактивы контроля перекисного окисления липидов - «СОД», «Oxystat» (Великобритания).

Беременная в спокойном состоянии сидит в кресле (или лежит на кушетке) и дышит через кислородную маску смесью газов, с воздушным потоком 5-6 литров в минуту. Беременным, у которых выявлен женский пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, состоящей из кислорода - 40%, атмосферного воздуха - остальное, длительность сеанса 30 мин один раз в день, курс - 10 процедур, тем беременным, у которых выявлен мужской пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, состоящей из кислорода - 60%, атмосферный воздух - остальное, длительностью 45 мин одна процедура в день, курс - 15 процедур ежедневно.

Газовую смесь для ингаляций получают путем смешивания централизованно подаваемого кислорода с концентрацией 100% с атмосферным воздухом в ротаметре и водяным паром в банке Боброва. Концентрацию кислорода и скорость потока выставляют по шкалам ротаметра. Более точно pO₂ контролируют при подсоединении кислородной маски посредством тройника к капнографической линии монитора реанимационного и анестезиологического для контроля ряда физиологических параметров МИТАР-01-«Р-Д». Крайне незначительным повышением давления в маске, за счет воздушного потока, при спокойном дыхании беременной можно пренебречь, поэтому процедура называется нормобарической оксигенотерапией (НБО).

Для выявления противопоказаний в применении НБО, связанных с возникновением свободно радикальных механизмов, используют биохимические реактивы контроля перекисного окисления липидов - «СОД», «Oxystat».

Приводим клинические примеры, поясняющие практическую реализацию способа.

Пример 1.

Беременная К-ова О.А., 21 год. История болезни N 6321/842. Обследование 03.11.2009 г. Диагноз: 26-27 недель беременности, ПН.

Методом двумерного ультразвукового сканирования определен женский пол плода. Назначена стандартная терапия ПН, дополнительно проведено 10 ежедневных сеансов НБОТ по заявляемой методике. После окончания лечения проведены кардиотокографическое, доплерометрическое и гормональное исследования. При регистрации кардиоритма плода отмечается улучшение паттернов кратковременной и долговременной вариабельности: стабилизация базального ритма, увеличение амплитуды мгновенных осцилляций, увеличение частоты обнаружение акцелераций и исчезновение патологических форм децелераций, свидетельствующее об исчезновении кардиотокографических признаков дистресса плода (В.Л.Воскресенский, 2004). Согласно результатам доплерометрического исследования обнаружено улучшение кровотока в сосудах маточно-плацентарно-плодового комплекса, заключающееся в снижении показателей систоло-диастолического соотношения (на 15-20%) в маточных, средней мозговой и пуповинной артериях плода. Результаты гормонального исследования, являющегося наиболее достоверным критерием при постановке диагноза ПН (В.М.Сидельникова, 2006), позволили обнаружить значительное (на 52%) повышение уровня плацентарного лактогена, увеличение хорионического гонадотропина (на 27%) и эстриола (на 34%) в венозной крови матери, что свидетельствует об уменьшении клинических проявлений ПН.

Пример 2.

Беременная Б-ма Т.И., 34 года. История болезни N 6816/900. Обследование 2.11.2009 г. Диагноз: 35 недель беременности, ПН.

Методом двумерного ультразвукового сканирования определен мужской пол плода. Дополнительно к стандартной терапии ПН проведено 15 ежедневных сеансов НБОТ по заявляемой методике. После окончания лечения проведены кардиотокографическое, доплерометрическое и гормональное исследования. При регистрации кардиоритма плода отмечается улучшение паттернов кратковременной и долговременной вариабельности: стабилизация базального ритма, увеличение амплитуды мгновенных осцилляций, увеличение частоты обнаружение акцелераций и исчезновение патологических форм децелераций, свидетельствующее об исчезновении кардиотокографических признаков дистресса плода (В.Л.Воскресенский, 2004). Согласно результатам доплерометрического исследования обнаружено улучшение кровотока в сосудах маточно-плацентарно-плодового комплекса, заключающееся в снижении показателей систоло-диастолического соотношения (на 17-21%) в маточных, средней мозговой и пуповинной артериях плода. Результаты гормонального исследования позволили обнаружить повышение уровня плацентарного лактогена (на 46%), хорионического гонадотропина (на 25%) и эстриола (на 32%) в венозной крови матери, что свидетельствует об уменьшении клинических проявлений ПН.

По заявляемому методу нами было пролечено 100 беременных с диагнозом ПН в сроки 24-36 нед. беременности. У 94 беременных наблюдалось улучшение кровотока в сосудах МПП комплекса, а также исчезновение клинических проявлений плацентарной недостаточности, подтвержденное гормональными и биохимическими исследованиями.

Преимущество заявляемой методики.

1. Простота использования - доступно среднему медицинскому персоналу.

2. Экономическая целесообразность - малая себестоимость процедуры.

3. Отсутствие, в отличии от барокамер, избыточного давления на организм.

4. Высокая эффективность.

5. Отсутствие эмоционального фактора замкнутого пространства барокамеры.

6. Возможность контроля состояния беременной в реальном времени.

7. Контроль перекисного окисления и свободно радикального механизма (методы «СОД» и «Oxystat»).

Таким образом, НБОТ по указанной методике можно рекомендовать для лечения плацентарной недостаточности в критические сроки беременности. Предлагаемый метод лечения плацентарной недостаточности во II-III триместрах беременности позволит снизить число преждевременных родов и уменьшить перинатальную заболеваемость и смертность.

Предлагаемый метод лечения плацентарной недостаточности во II-III триместрах с учетом физиологических функций организма может использоваться у всех беременных с данной патологией, так как он доступен для использования в акушерских стационарах любого уровня.

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, и касается лечения плацентарной недостаточности во II-III триместре беременности. Для этого в дополнении к традиционной терапии осуществляют оксигенотерапию, предварительно определяя пол плода. Тем беременным, у которых выявлен женский пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, содержащей кислород - 40%, атмосферный воздух - остальное, с воздушным потоком 5-6 литров в минуту, продолжительность сеанса 30 мин 1 раз в день, курс - 10 процедур, а тем беременным, у которых выявлен мужской пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, содержащей кислород - 60%, атмосферный воздух - остальное, с воздушным потоком 5-6 литров в минуту, продолжительность сеанса 45 мин 1 раз в день, курс 15 процедур. Способ обеспечивает эффективное лечение плацентарной недостаточности при снижении побочных эффектов за счет дозирования оксигенотерапии в зависимости от пола плода.

Способ лечения плацентарной недостаточности во II-III триместрах беременности, включающий назначение традиционной терапии и одновременное проведение лечебных ингаляций с использованием газообразного агента, отличающийся тем, что предварительно методом двумерного ультразвукового сканирования определяют пол плода и тем беременным, у которых выявлен женский пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, содержащей кислород - 40%, атмосферный воздух - остальное, с воздушным потоком 5-6 л/мин, продолжительность сеанса 30 мин 1 раз в день, курс - 10 процедур, а тем беременным, у которых выявлен мужской пол плода, проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, содержащей кислород - 60%, атмосферный воздух - остальное, с воздушным потоком 5-6 л/мин, продолжительность сеанса 45 мин 1 раз в день, курс 15 процедур.