Способ коррекции угрожающих преждевременных родов Российский патент 2018 года по МПК A61B8/00 A61B17/42 G09B3/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения преждевременных родов в III триместре.

Несмотря на достижения современного акушерства, разработку дорогостоящего оборудования и широкого спектра лекарственных препаратов, частота невынашивания беременности остается без особых изменений. Кроме того, имеются многочисленные данные, что проведение традиционного срочного токолиза (токолитической терапии), сопровождающегося полным подавлением любых видов маточной активности и относящегося к «золотому стандарту» лечения невынашивания беременности, у 35% женщин приводит к резкому ухудшению состояния плода и развитию дистресса (В.Е. Радзинский. - М., 2012. - 670 с; В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. - М.: МЕДпресс-информ, 2015. - 512 с.). Это происходит потому, что в динамике физиологической беременности, преимущественно на субплацентарном участке миометрия, инициируется появление локализованных маточных контракций, выполняющих роль маточно-плацентарной «помпы» и поддерживающих оптимальный уровень кровотока в маточно-плацентарно-плодовом комплексе (Филимонов В.Г. Развитие экспериментально-теоретических исследований в области акушерства // Акушерство и гинекология. - 1994, №4. - с. 37-41. Боташева Т.Л. Симметрия - асимметрия маточной активности и маточно-плацентарной гемодинамики при использовании нормобарической оксигенотерапии у беременных с угрожающими преждевременными родами / Т.Л. Боташева, Р.А. Гамаева, С.П. Крюков и др. // XXI съезд физиологического общества имени И.П. Павлова. - Москва; Калуга. - 2010. - С. 81). При использовании традиционного токолиза это обстоятельство не учитывается. В связи с вышесказанным представляет значительный интерес поиск и разработка новых подходов к лечению невынашивания, позволяющих в процессе токолитической терапии учитывать интересы плода.

Известно, что основным методом лечения невынашивания беременности остается назначение фармакологических препаратов, таких как индометоцин (патент РФ N 2008003), нутриенты-антиоксиданты (автореферат канд. дисс. Т.П. Киязевой, 1997), В-адреномиметики (А.А. Агаджанова, 1996), блокаторы кальциевых каналов (Kupferminc М. et al., 1993) и другие. Однако эти методы не учитывают индивидуальных особенностей беременных, что усиливает медикаментозную нагрузку на организм матери и плода и может привести к нежелательным осложнениям.

Известны также методы лечения невынашивания беременности с использованием дискретного плазмафореза (патент РФ N 2031663) и абдоминальной декомпрессии (патент РФ N 2051630). Однако в силу своей специфичности они не получили большого практического применения.

Описан способ лечения угрожающего прерывания беременности поздних сроков (Вошева Т.И. Особенности центральной гемодинамики при угрозе прерывания беременности поздних сроков с учетом типа кровообращения и метода лечения. СПб., автореферат канд. дисс., 1997, С.8). Сущность способа заключается в том, что женщинам с угрозой прерывания беременности в сроки 14-26 недель на фоне этиопатогенетической терапии токолитическими препаратами (В-адреномиметиками (бриканил и др.) в сочетании с изоптином или панангином 3 раза в сутки) проводят лечение электросном с помощью "ЛЭНАР". Курс лечения составляет 10 сеансов.

К недостаткам данного способа следует отнести назначение приема лекарственных препаратов без учета преимущественного расположения плаценты у беременной, что значительно влияет на эффективность лечения.

Известен способ лечения угрожающего прерывания беременности (патент РФ №2176920, 2001.12.20) путем назначения токолитических препаратов, отличающийся тем, что предварительно определяют ультразвуковым методом сторону преимущественного расположения плаценты и при правосторонней локализации плаценты назначают 3-кратный прием токолитических препаратов в 8, 15, 23 часа, при левостороннем расположении плаценты - 5-ти кратное введение токолитиков - 7, 11, 15, 19, 23 часа, а при амбилатеральной локализации плаценты дополнительно измеряют показатели систоло-диастолического отношения правой и левой маточных артерий и при показателе Vs/Vd ниже нормы справа терапию проводят в те же часы, что и при правосторонней локализации плаценты, а при снижении показателя Vs/Vd слева - в те же часы, что и при левосторонней локализации плаценты.

К недостаткам данного способа следует отнести то, что он описывает только кратность используемого стандартного лечения, не влияя на осложнения от токолитической терапии. Кроме того, следует подчеркнуть трудоемкость способа, т.к. для его реализации необходимость использовать дорогостоящее оборудование для определения показателей кровотока в маточных артериях.

Данный способ принят за прототип.

Известен способ лечения и профилактики преждевременных родов (патент РФ №2264213 от 20.11.2005), путем назначения гинипрала, отличающийся тем, что в течение 2-5 дней 1 раз в день вводят гинипрал 2,0 мл внутривенно капельно, через 30-40 минут вводят инстенон 2,0 мл внутривенно капельно и вечером - 1 драже инстенона, а затем продолжают прием только перорально инстенона по 1 драже 3 раза в день во время еды и прием гинипрала по 1 таблетке 4 раза в день после еды до исчезновения симптомов угрозы прерывания беременности.

Недостатки прототипа: способ недостаточно эффективен из-за короткой продолжительности действия препарата, наличия выраженных побочных эффектов (тахикардия).

Способ лечения угрожающего состояния беременности (патент РФ №2417109, 27.04.2011), заключающийся в назначении традиционной терапии и одновременном проведении лечебных ингаляций с использованием газообразного агента, отличающийся тем, что предварительно методом двумерного ультразвукового сканирования определяют сторону преимущественного расположения плаценты и тем беременным, у которых выявлена левосторонняя или амбилатеральная сторона преимущественного расположения плаценты, интраназально проводят лечебную ингаляцию газовой смесью, состоящей из 85% кислорода и 15% атмосферного воздуха, с воздушным потоком 5-6 л в минуту, 30 мин, курс составляет 5-7 процедур.

К недостаткам данного способа следует отнести его трудоемкость и необходимость использовать специальное оборудование для нормобарической оксигенотерапии, что требует подводки специальной кислородной линии. Кроме того, у части беременных имеется индивидуальная непереносимость масочного кислорода.

Известен способ профилактики преждевременных родов с помощью медикаментозной терапии (патент РФ №2578478, 27.03.2016), отличающийся тем, что беременной при выявлении факторов риска угрожающих преждевременных родов назначают препарат «Дюфастон» в дозировке 30 мг/сут (по 10 мг 3 раза в сутки) перорально до 20 недели беременности, затем постепенно отменяют препарат путем снижения дозировки на 10 мг каждые 3 дня.

Наиболее близким к заявленному техническому решению является способ лечения угрожающего прерывания беременности (патент РФ №2176920, 2001.12.20).

Недостатки прототипа устраняются в заявляемом техническом решении.

Задача заявляемого изобретения - повышение эффективности лечения за счет учета индивидуального профиля асимметрий беременной и его соотношения со стороной расположения плаценты.

Решение поставленной задачи достигается тем, что беременным с угрозой преждевременных родов в III триместре назначают медикаментозную коррекцию токолитическими препаратами, предварительно методом двумерного ультразвукового сканирования определяют сторону преимущественного расположения плаценты, определяют характер латерального поведенческого профиля асимметрий при помощи теста Аннет, и в случае контрнаправленности латерального профиля и плацентарной латерализации: у женщин с правым латеральным профилем асимметрий и левосторонним расположением плаценты, а также в случае левого профиля асимметрий и правостороннего расположения плаценты, осуществляют внутривенное капельное введение токолитических препаратов в условиях темновой терапии.

Техническим результатом, обеспечиваемым приведенной совокупностью признаков, является разработка этиотропной патогенетически обоснованной терапии угрозы преждевременных родов у беременных женщин, позволяющая достичь:

- повышения эффективности лечения за счет снижения побочных эффектов лекарственной терапии в результате использования нового технического приема - темновой терапии (световой депривации) для коррекции преждевременных родов,

- увеличения срока пролонгирования беременности, профилактики преждевременных родов и их рецидивов,

- снижения лекарственной нагрузки на организм беременной и плода.

Известно, что в формировании адаптационных реакций у беременных и контрактильной активности матки важное значение имеет суточный цикл «сон-бодрствование», ведущим фактором в регуляции которого является смена освещенности в течении дня и ночи (Т.Л. Боташева, А.В. Черноситов, А.В. Хлопонина, Е.Б. Гудзь // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - Ростов-на-Дону. - №1. - 2012. - С. 50-56.; Н.А. Агаджанян, В.Е. Радзинский, Т.Л. Боташева, А.В. Черноситов, А.В. Орлов // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - М. - №6 - 2011. - С. 9-23.; Палиева Н.В. Стереофункциональные и хронофизиологические механизмы регуляции метаболического гомеостаза в системе «мать-плацента-плод» при физиологической и осложненной беременности: автореф. дис… кан. мед. наук: 03.03.01 - Ростов н/Д, 2017. - 48 с.).

Свет - это видимое излучение, которое попадает на сетчатку глаза и вызывает зрительные ощущения за счет возникновения изображения и формирования зрительных образов. Однако свет не только обеспечивает зрительное восприятие окружающего мира, но и вызывает другие не менее важные рефлекторные и гуморальные реакции. Импульсы, которые распространяются по зрительному нерву, идут в оптическую область больших полушарий головного мозга и, в зависимости от уровня интенсивности, возбуждают или угнетают центральную нервную систему. При этом происходят изменения физиологических и психологических реакций, а также общего тонуса организма (Преображенский П.В., Шостак В.И., Балашевич Л.И., 1986).

При определенных условиях видимый свет может вызывать серьезные функциональные нарушения в организме человека, ускорять процессы старения, а также способствовать развитию онкологической патологии (Виноградова И.А., 2009): известно, что воздействие света ночью, в том числе у работников ночных смен, напрямую связано с серьезными проблемами поведения, с показателями здоровья и развитием злокачественных новообразований (Хавинсон В.Х., и др., 2003; Di Lorenzo L. et al., 2003; H.M., Park J., 2005; Anisimov V.N., 2006). С другой стороны, имеются единичные работы о снижении риска развития дизрегуляторных процессов и рака молочной железы при полной световой депривации у слепых женщин (Анисимов В.Н., Виноградова И.А., 2008; Rafhsson V. et al., 2001; Pukkala E. et al., 2002; Reynolds P. et al., 2002; Schernhammer E.S. et al., 2003).

Отдельного внимания заслуживают вопросы, связанные с использованием современных технологий для защиты от избыточного солнечного света. К числу таких технологий с полным правом можно отнести разработку и успешное использование темновой терапии (световой депривации), которая способна оказывать успокаивающий/седативный эффект, схожий с действием нейролептиков, а также участвовать в организации и стабилизации циркадианных ритмов. В основе темновой терапии лежит необходимость обеспечения для соответствующего пациента режима темноты/покоя (Свет и темнота в лечении аффективных расстройств 13 янв, 2016 © Laesus De Liro, http://laesus-de-liro.livejournal.com/248714.html: Wirz-Justice A., Benedetti F., Terman M. Chronotherapeutics for affective disorders. A clinician's manual for light and wake therapy / 2-nd rev. ed. - Basel: Karger, 2013. - 124 p.). В научно-медицинской литературе отмечена различная эффективность темновой терапии при лечении различных функциональных отклонений, при этом пациентам требовались более низкие дозы лекарств, чем в случае только фармакологического лечения (Wirz-Justice A., Quinto С., Cajochen С. et al. A rapid-cycling bipolar patient treated with long nights, bedrest, and light // Biol Psychiatry. - 1999. - Vol. 45 (8). - P. 1075-1077; Barbini В., Benedetti F., Colombo C. et al. Dark therapy for mania: a pilot study // Bipolar Disord. - 2005. - Vol. 7 (1). - P. 98-101).

Согласно современным представлениям светомодулируемые «ритмоводители», отвечающие за циркадианные колебания в организме человека, находятся в ЦНС (Агаджанян Н.А., Радыш И.В., Краюшкин С.И., 1998). В настоящее время двумя основными зонами локализации этих осцилляторов считают супрахиазматическое ядро (СХЯ) вентрального гипоталамуса и эпифиз (Арушанян Э.Б., 1998; Borbely А., 1984; Matsumoto S. et al., 1996). Одним из характерных свойств эпифиза является его связь с эндокринным аппаратом организма человека и, особенно с функцией гонад (Kennaway D.J. et al., 1982): основная роль эпифиза заключается в подавлении активности половых гонад. Свет является ведущим датчиком времени для животных с сезонным режимом размножения. Световоспринимающий аппарат сетчатки глаза передает информацию в СХЯ гипоталамуса, а далее непосредственно в эпифиз, ответственный за синтез мелатонина. Мелатонину и серотонину принадлежит ведущая роль в регуляции нейровегетативных, гормональных и психоэмоциональных процессов (Анисимов В.Н., Виноградова И.А., 2008; Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. - М., 2012. - 670 с.). В работах, вышедших в последние годы, показано, что во время беременности динамика мелатонина зависит от режима естественной освещенности. Таким образом, обмен мелатонина и серотонина имеет большое значение не только в регуляции биоритмов (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989; Grosse J. et al., 1996; Viswanathan N., Davis F.S., 1997), но и в регуляции репродуктивной функции (Гафарова А.Е., 2005; Антропова О.В., 2008; Даниленко К.В., 2009).

Мелатонину принадлежит особая роль среди гормонов, синтезируемых клетками диффузной эндокринной системы, так как он обладает огромным спектром жизненно важных эффектов. Мелатонин представляет собой гормон, обладающий уникальными адаптативными возможностями, в частности пусковым механизмом, приводящим на начальных этапах к возникновению десинхроноза (сдвиг биологических ритмов организма), за которым следует возникновение органической патологии. Выброс эпифизарного мелатонина у млекопитающих (включая человека) полностью контролируется супрахиазмальными ядрами гипоталамуса (СХЯ). Яркий свет стимулирует нейроны СХЯ, но тормозит выработку мелатонина эпифизом. В свою очередь, мелатонин из-за высокой насыщенности высокочувствительными рецепторами СХЯ и смежных участков преоптической области способен блокировать активность СХЯ - главного «генератора тактовых импульсов» в организме млекопитающих. При этом эпифизарный гормон взаимодействует с веществами, модулирующими активность супрахиазмальных ядер: нейромедиаторами (глутамат и серотонин) и нейропептидами (нейропептидтирозин и вещество Р). Таким способом в системе внутрисуточной ритмики млекопитающих и человека поддерживается динамический гомеостаз (Хелимский A.M., 1969; Кветная Т.В. и соавт., 2005; Maestroni J.G.M., Conti А., 1983; Conti Е., 1996). В экспериментах на крысах было показано, что темновая депривация, по сравнению со световой, вызывает более сильное изменение функционального состояния СХЯ. В этих условиях изменяется соотношение функционального состояния между нейронами вентролатеральной и дорсомедиальной зон. Кроме того, темновая депривация вызывает более сильную активацию щитовидной железы. Сила реакции исследуемого центра и щитовидной железы при изменении светового режима у самок выражена сильнее по сравнению с самцами (С.В. Котельникова, А.В. Котельников, О.И. Новакова и соавт. Функциональное состояние супрахиазматического ядра гипоталамуса и щитовидной железы организмов разного пола в условиях измененных фоторежимов // Известия Самарского научного центра Российской академии наук, том 14, №5(2), 2012, С. 460-462).

Причина разнообразных действий мелатонина не полностью ясна и привлекает к себе большой научный интерес. Предполагается, что его эффекты являются следствием изменения гормонального баланса, а также отражают взаимодействие с некоторыми важнейшими регуляторными пептидами (соматостатином, соматолиберином, вазоинтестинальным полипептидом и кортикотропиноподобным пептидом из промежуточной доли гипофиза) (Хелимский A.M., 1969; Хмельницкий У.К. и соавт., 2003; Conti Е. et al., 1996; Galano A., Tan D.X., Reiter R.J. On the free radical scavenging activities of melatonin's metabolites, AFMK and AMK. // J. Pineal. Res. - 2013. - T. 54, №3. - P. 245-257).

Для гестационного периода характерно изменение синтеза, выделения и активности нейротрансмиттеров, их пластичности и прочности синоптических связей нейронов. Нейроэндокринные изменения происходят на уровне гипоталамической и лимбической систем: в результате изменения активности опиоидоэргической системы запускается механизм снижения допаминэргического и увеличения норадренэргического тонуса, что существенно отражается на характере вегетативных и сосудистых реакций во время беременности. В связи с вышесказанным, мы предположили, что практически любое воздействие на синтез мелатонина у беременных, способствующее повышению его уровня, будет способствовать оптимизации адаптационных реакций в материнском организме, росту и развитию плода, а также блокированию действия окситоцина и, как следствие, снижению маточной активности (Рогова Н.А., Боташева Т.Л. и соавт. Особенности мелатонинового обмена и гормонального статуса женщин в зависимости от латерализации плаценты в предродовом периоде в различные сезоны года // Современные проблемы науки и образования - 2013. - №4. Режим доступа: www.science-education.ru/ 110-9946; Евсюкова И.И., Ковальчук-Ковалевская О.В., Маслянюк Н.А., Додхоев Д.С. Особенности циклической организации сна и продукции мелатонина у здоровых доношенных новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития // Физиология человека. - 2013. - Т. 39, №6. - Р. 63-71; Палиева Н.В., 2016). К числу таких воздействий следует отнести световую депривацию, которая осуществляется при помощи фотохромных линз и темновой терапии (Заводнов О.П., Боташева Т.Л. и соавт. Использование частичной световой депривации в коррекции нарушений мелатонинового обмена, сомнологического и гормонального статуса у женщин в перименопаузальном периоде // Медицинский вестник Юга России. - г. Ростов-на-Дону. - 2013. - №4. - С. 77-83; Симуткин Г.Г. Хронотерапия аффективных расстройств / Г.Г. Симуткин, Н.А. Бохан, Е.Д. Счастный // Лечащий врач: мед. науч.-практ. журн. - 2015. - №5. - С. 29-33).

К числу валидных (в отношении световых режимов), конституциональных признаков женского организма необходимо отнести латеральную конституцию и гестационные асимметрии (Боташева Т.Л.. Заводнов О.П., Авруцкая В.В., 2013), которые оказывают модулирующее влияние на интенсивность деятельности эпифиза, мелатониновый обмен и гормональный статус в репродуктивном и перименопаузальном периодах. Соотношение исходных морфофункциональных асимметрий и формирующихся гестационных опосредует отличия в «отклике» на световую депривацию (частичную или полную) (Заводнов О.П., 2013). Имеются также данные, что при снижении уровня естественной освещенности отмечается увеличение межполушарной асимметрии, а следовательно, и процессов морфофункциональной асимметрии на периферии, тогда как в дневное время при усилении уровня освещенности начинают преобладать механизмы центральной и периферической симметрии и симпатической регуляции (Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Энергетическая физиология мозга. М., Издательство «Антидор», 2003. - 288 с.; Фокин В.Ф. и соавт. Сосудистая реактивность, вызванная когнитивной нагрузкой, у больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Асимметрия. - 2016. - Т. 10, №3. - С. 18-32). Таким образом, вероятность возникновения двустороннего (симметричного) паттерна маточной активности, характерного для угрозы преждевременных родов, выше в светлое время суток.

Регуляция практически всех функциональных процессов в женском организме во время беременности определяется нейровегетативным и гормональными звеньями, деятельность которых, в значительной степени, зависит от потока сенсорной информации, поступающей через органы чувств в течение дня (Агаджанян Н.А., 2005). Одним из ведущих модуляторов нейрофизиологических процессов в головном мозге является свет, недостаток которого, как и его избыток может сопровождаться формированием серьезных дисфункциональных отклонений (Заводнов О.П., 2013) за счет изменения мелатонинового обмена (Анисимов В.Н., Виноградова И.А., 2008). Со снижением синтеза мелатонина связывают серьезные изменения в репродуктивной системе, т.к. мелатонин является антагонистом гонадотропных гормонов и окситоцина (Анисимов В.Н., Виноградова И.А., 2008). За счет повышения синтеза мелатонина во время беременности осуществляется эндогенный токолиз (внутренний природный компонент механизма «сдерживания» контрактильной активности матки). На более поздних этапах беременности к материнской части суточного мелатонина добавляется плодовая его часть (Айламазян Э.К. и соавт. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - Т. 63, №2. - С. 68-77; Dubocovich M.L. Melatonin receptors: role on sleep and cir-cadian rhythm regulation. Sleep. Med. 2007; 8 (suppl. 3): 34-42; Chen Y-C, Sheen J-M, Tiao M-M, Tain Y-L, Huang L-T. Role of Melatonin in Fetal Programming in Compromised Pregnancies. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14: 5380-5401).

Таким образом, любое воздействие, способствующее повышению уровня мелатонина во время беременности, воздействует на подавление симметричной (изометрической) формы контрактильной активности матки, которая опосредует динамику со стороны нижнего сегмента и шейки матки, в силу чего является ведущим механизмом в реализации угрожающего прерывания беременности и преждевременных родов. К числу таких воздействий следует отнести частичную или полную темновую терапию (световую депривацию). Исследователи из Научного центра здоровья Техасского университета в Сан-Антонио изучили важность темноты для репродуктивного здоровья женщины и здоровья ее будущего ребенка. Доклад ученых утверждает, что темнота играет большую роль в зачатии и защите развивающегося плода. При этом искусственный свет мешает организму женщины, производя внутреннюю химическую реакцию, которая из-за длительного воздействия света нарушает выработку мелатонина, негативное изменение уровня мелатонина, также может повлиять на еще не родившегося ребенка. Если плод не получает от своей матери необходимого количества мелатонина, то биологические часы ребенка также запутаются. В итоге у детей могут развиться заболевания, связанные с поведенческими проблемами, такими как синдром дефицита внимания и гиперактивность (СДВГ) или аутизм у детей уже в раннем возрасте (http://gynecolog.net/2015/05/beremennym-trebuetsya-polnaya-temnota).

Для осуществления темновой терапии могут быть использованы темные комнаты, однако, следует отметить, что продолжительное содержание в темной комнате пациентов представляется весьма проблематичным и зачастую малоприемлемым для самих пациентов. Альтернативой этому, как показали наши исследования, могут быть маски для сна или специальные очки, обеспечивающие идеальную блокировку избыточного синего света в помещении - линзы с покрытием DuraVision®BlueProtect (Zeiss Single Vision DV Blue Protect) или Photonic Developments LLC, позволяющие создать «виртуальную темноту» за счет блокады синей части спектра света (имеющей особое значение для механизмов синхронизации биологических ритмов с внешними задавателями ритма) за счет возможности «отфильтровывать» короткие (менее 535 нм) волны света (Симуткин Г.Г. Особые паттерны течения аффективных расстройств. - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2010. - 416 с.). Исследования показали, что применение этих очков позволяет сохранять нормальные ночные уровни мелатонина в «световой среде», хотя известно, что яркий свет практически полностью подавляет секрецию мелатонина. При использовании данных очков у пациентов, по мнению J. Phelps (Phelps J. Dark therapy for bipolar disorder using amber lenses for blue light blockade // Med. Hypotheses. - 2008. - Vol. 70. - P. 224-229.), они могут эффективно моделировать темноту и представляют собой недорогой терапевтический инструмент, имеющий широкие перспективы.

В свою очередь, характер нейрофизиологических «откликов» корковых и подкорковых структур головного мозга во время беременности и вне ее у женщин определяется соотношением исходных и формирующихся гестационных асимметрий. По данным многочисленных исследований, проводимых в Ростовском-на-Дону НИИ акушерства и педиатрии, в формировании акушерской патологии большое значение имеет согласованность и рассогласованность интегративных механизмов латерализации фетоплацентарного комплекса и асимметрии функционирования лимбико-диэнцефальных зон мозга. Результатом центропериферической интеграции является функциональная асимметрия гемодинамики фетоплацентарного комплекса, асимметрия маточной активности, что предопределяет различия в механизмах вынашивания потомства, течения и исхода родов.

Латеральный поведенческий фенотип является коррелятом межполушарных асимметрий (Н.Н. Брагина, Т.А. Доброхотова, 1988), которые, в значительной степени, модулируют деятельность подкорковых структур мозга и влияют на уровень гормональной секреции эпифизарно-гипоталамо-гипофизарного звена. Модифицированный тест Аннет позволяет выявлять характер моторных и сенсомоторных асимметрий, различные признаки которого значимо коррелируют с различными физиологическими и патологическими состояниями женской репродуктивной системы (А.Б. Порошенко, 1984; А.В. Черноситов, 1996; В.И. Орлов, Т.Л. Боташева, 1999). Так, например, инверсия моторных асимметрий нижних конечностей существенно повышает вероятность возникновения латерального поражения яичников (В.В. Логачев, 1991), а левый признак фенотипа «ширина ногтевого ложа мизинцев рук» у беременных с правыми признаками фенотипа сопровождается повышением вероятности возникновения угрожающих преждевременных родов (Т.Л. Боташева; Р.А. Гамаева, 2010).

Рассогласованность исходных и формирующихся гестационных асимметрий является одной из причин существенных отличий в процессе активации серотонинергической системы, синтеза норадреналина и дофамина, а также мелатонин-либерирующей подсистемы у женщин с различной латеральной конституцией и гестационными асимметриями, что требует дифференцированного подхода к регуляции эндогенной выработки мелатонина, особенно при проведении токолитической терапии.

Доказано, что темновая терапия, способна оказывать успокаивающий/седативный эффект, схожий с действием нейролептиков (Симуткин Г.Г. и соавт. 2015). С одной стороны, считается, что темновая терапия может вызывать положительные сдвиги сразу в нескольких физиологических системах, в частности, в системах, регулирующих сон, биоритмы, метаболическую и симпатическую активность, которые, в свою очередь, определяют интенсивность маточной активности (Боташева Т.Л., 2016).

С другой стороны, имеются также данные, что при снижении уровня естественной освещенности отмечается увеличение межполушарной асимметрии, а следовательно, и процессов морфо-функциональной асимметрии на периферии (в маточно-плацентарном комплексе), тогда как в дневное время при усилении уровня освещенности начинают преобладать механизмы центральной и периферической симметрии и симпатической регуляции (Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Энергетическая физиология мозга. М., Издательство «Антидор», 2003. - 288 с.; Фокин В.Ф. и соавт. Сосудистая реактивность, вызванная когнитивной нагрузкой, у больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Асимметрия. - 2016. - Том 10, №3. - С. 18-32). В связи с этим, вероятность возникновения двустороннего (симметричного) паттерна маточной активности, характерного для угрозы преждевременных родов у беременных, выше в светлое время суток.

Проведенными нами исследованиями установлено, что использование темновой терапии (световой депривации) в процессе стандартной токолитической терапии способствует усилению синтеза мелатонина, что, с одной стороны, потенцирует токолитический эффект от лечения у конституциональных групп с наиболее сниженной продукцией мелатонина (при контрнаправленности векторов латерального поведенческого профиля асимметрий и плацентарной латерализации). С другой стороны, темновая терапия способствует увеличению центральной и периферической функциональной асимметрии, что позволяет блокировать симметричную (генерализованную) маточную активность, инициировать полезную физиологически целесообразную одностороннюю маточную активность и профилактировать ухудшение состояния плода за счет медикаментозного токолиза.

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения.

Для выбора тактики лечения преждевременных родов в III триместре, после общеклинического обследования (жалобы, сбор анамнеза, влагалищное исследование и пр.), позволяющего определить степень выраженности клинических проявлений, проводят ультразвуковое исследование для определения преимущественного расположения плаценты. Все исследования выполнены на ультразвуковом приборе Simens Sonoline G50 (регистрац. номер 93/68), работающем в импульсном доплеровском режиме с использованием цветового доплерометрического картирования. Используют конвексный электронный датчик с частотой 3,5 МГц.

После опредения стороны преимущественного расположения плаценты, дополнительно определяют исходный латеральный поведенческого фенотип беременной.

Для определения исходного латерального поведенческого фенотипа используют модифицированный тест Аннет (1971) (Брагина Н.Н., Доброхотова Т.А., 1988), позволяющий определить сенсомоторные асимметрии, являющиеся маркером поведенческих навыков, связанных с простыми эмоционально окрашенными движениями, закрепление которых происходит уже в раннем онтогенезе (М. Kinsbourn, 1978). Судя по данным литературы, они имеют значимую связь с функциональным состоянием женской репродуктивной системы (А.Б. Порошенко, 1985). Исследуемым предлагают следующие вопросы:

- Тест «переплетение пальцев рук»;

- Тест «скрещивание рук на груди»;

- Тест «аплодирование»;

- Тест для определения ведущей ноги;

- Тест для определения толчковой ноги;

- Тест «нога на ногу»;

- Тест с телефоном для выявления ведущего уха;

- Тест с раковиной для определения ведущего уха;

- Тест «замочная скважина» для определения ведущего глаза;

- Тест с прицеливанием для определения ведущего глаза.

Выявление несовпадения сторон сенсомоторных, зрительных и слуховых признаков /сенсомоторные асимметрии/ фиксируют при проведении тестов на «ведущий глаз» и «ведущее ухо». Для этого женщине предлагают ответить на следующие вопросы и продемонстрировать: «каким ухом вы слушаете телефонную трубку?», «к какому уху вы прикладываете ракушку?», «каким глазом вы прицеливаетесь?» и «каким глазом вы смотрите в замочную скважину?».

Беременным с правым латеральным профилем асимметрий и левосторонним расположением плаценты, а также в случае левого профиля асимметрий и правостороннего расположения плаценты, осуществляют внутривенное капельное введение токолитических препаратов в условиях полной темновой терапии (световой депривации). Для осуществления темновой терапии/световой депривации, перед началом токолитической терапии беременной надевали специальные очки (типа Zeiss Single Vision DV Blue Protect), либо обычную маску для сна.

В качестве лекарственных препаратов для лечения угрожающих преждевременных родов в настоящее время принято использовать токолитики (согласно существующему стандарту у женщин до 26 недель используют 25% р-р сульфата магния), а после 26 недель - гинипрал 4,0 + Sol. NaCl 0,9% 200,0 мл в/в капельно, 4-6 часов от 3 до 7 сеансов (Радзинский В.Е., 2012). Число сеансов токолитической терапии определяют наступлением стойкого клинического эффекта и данными объективного исследования характера сократительной активности матки, результаты ультразвукового, допплерометрического и кардиотокографического исследования.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами:

Пример 1

Беременная Р-я С.В., 29 лет, срок беременности - 30 недель. Обратилась с жалобами на периодические схваткообразные боли внизу живота и спине.

При влагалищном исследовании отмечается укорочение шейки матки, шейка размягчена, наружный зев пропускает кончик пальца. Матка легко возбудима при пальпации. В процессе цервикометрии (УЗИ) отмечается укорочение длины цервикального канала до 3,0 см, визуализируются локусы маточной активности.

При наружной регистрации контрактильной активности с симметричных правых и левых отделов матки на двух механогистерографах выявлены двусторонние маточные сокращения (частота - 2-4 контракции в 1 мин, амплитуда 4-6 УЕ, период 9-12 с). Поставлен диагноз: угрожающие преждевременные роды.

На кардиотахограмме плода - признаков дистресса плода не выявлено.

При определении показателей латерального поведенческого профиля асимметрий у женщины с помощью модифицированного теста Аннет установлен правый фенотип; выявлено левостороннее расположение плаценты.

Уровень основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче составил 120,2 нг/мл.

Беременной назначена общепринятая токолитическая терапия, включающая: гинипрал 4,0 + Sol. NaCl 0,9% 200,0 мл в/в капельно без темновой терапии.

Через 12 часов после терапии: при ультразвуковом исследовании по передней и задней стенкам матки локальных участков сокращения миометрия не выявлено.

При наружной регистрации контрактильной активности: отсутствие маточных контракций справа и слева. На кардиотахограмме: отмечается появление множества W-образных децелераций, значительное снижение амплитуды мгновенных асцилляций, что свидетельствует о возникновении дистресса плода.

Уровень основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче составил 118,6 нг/мл.

Достижение стойкого клинического эффекта на фоне стандартной токолитической терапии гинипралом без темновой терапии отмечалось после 7 сеансов.

Пример 2

Беременная И-ва Е.О., 26 лет, срок беременности - 32 недели. Обратилась с жалобами на периодические схваткообразные боли внизу живота и спине.

При влагалищном исследовании отмечается укорочение шейки матки, шейка размягчена, наружный зев пропускает кончик пальца. Матка легко возбудима при пальпации. В процессе цервикометрии (УЗИ) отмечается укорочение длины цервикального канала до 3,1 см, визуализируются локусы маточной активности.

При наружной регистрации контрактильной активности с симметричных правых и левых отделов матки на двух механогистерографах выявлены двусторонние маточные сокращения (частота - 2-3 контракции в 1 мин, амплитуда 2-4 УЕ, период 7-10 с). Поставлен диагноз: угрожающие преждевременные роды.

На кардиотахограмме плода - признаков дистресса плода не выявлено.

При определении показателей латерального поведенческого профиля асимметрий у женщины с помощью модифицированного теста Аннет установлен правый фенотип; выявлено левостороннее расположение плаценты.

Уровень основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче составил 99,1 нг/мл.

Беременной назначена стандартная токолитическая терапия, включающая: гинипрал 4,0 + Sol. NaCl 0,9% 200,0 мл в/в капельно в условиях темновой терапии.

Через 12 часов после сочетанной терапии: при ультразвуковом исследовании по передней и задней стенкам матки локальных участков сокращения миометрия не выявлено.

При наружной регистрации контрактильной активности регистрировались маточные контракции справа. На кардиотахограмме плода - признаков дистресса плода не выявлено. Уровень основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче составил 115,4 нг/мл.

Достижение стойкого клинического эффекта на фоне сочетанной токолитической и темновой терапии отмечалось после 4 сеансов.

Пример 3

Беременная Г-ко В.А., 35 лет, срок беременности - 29 недель. Обратилась с жалобами на периодические схваткообразные боли внизу живота и спине.

При влагалищном исследовании отмечается укорочение шейки матки, шейка размягчена, наружный зев пропускает кончик пальца. Матка легко возбудима при пальпации. В процессе цервикометрии (УЗИ) отмечается укорочение длины цервикального канала до 3,2 см, визуализируются локусы маточной активности.

При наружной регистрации контрактильной активности с симметричных правых и левых отделов матки на двух механогистерографах выявлены двусторонние маточные сокращения (частота - 3-5 контракций в 1 мин, амплитуда 3-6 УЕ, период 8-11 с). Поставлен диагноз: угрожающие преждевременные роды.

На кардиотахограмме плода - признаков дистресса плода не выявлено. При определении показателей латерального поведенческого профиля асимметрий у женщины с помощью модифицированного теста Аннет установлен левый фенотип; выявлено правостороннее расположение плаценты.

Уровень основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче составил 112,2 нг/мл.

Беременной назначена общепринятая токолитическая терапия, включающая: гинипрал 4,0 + Sol. NaCl 0,9% 200,0 мл в/в капельно без темновой терапии.

Через 12 часов после терапии: при ультразвуковом исследовании по передней и задней стенкам матки локальных участков сокращения миометрия не выявлено.

При наружной регистрации контрактильной активности: отсутствие маточных контракций справа и слева. На кардиотахограмме: отмечается появление множества W-образных децелераций, значительное снижение амплитуды мгновенных асцилляций, что свидетельствует о возникновении дистресса плода.

Уровень основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче составил 109,9 нг/мл.

Достижение стойкого клинического эффекта на фоне стандартной токолитической терапии гинипралом без темновой терапии отмечалось после 7 сеансов.

Пример 4

Беременная М-ян Н.Э., 27 лет, срок беременности - 29 недель. Обратилась с жалобами на периодические схваткообразные боли внизу живота и спине.

При влагалищном исследовании отмечается укорочение шейки матки, шейка размягчена, наружный зев пропускает кончик пальца. Матка легко возбудима при пальпации. В процессе цервикометрии (УЗИ) отмечается укорочение длины цервикального канала до 3,2 см, визуализируются локусы маточной активности.

При наружной регистрации контрактильной активности с симметричных правых и левых отделов матки на двух механогистерографах выявлены двусторонние маточные сокращения (частота - 1-3 контракции в 1 мин, амплитуда 2-4 УЕ, период 7-10 с). Поставлен диагноз: угрожающие преждевременные роды.

На кардиотахограмме плода - признаков дистресса плода не выявлено.

При определении показателей латерального поведенческого профиля асимметрий у женщины с помощью модифицированного теста Аннет установлен левый фенотип; выявлено правостороннее расположение плаценты.

Уровень основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче составил 86,4 нг/мл.

Беременной назначена стандартная токолитическая терапия, включающая: гинипрал 4,0 + Sol. NaCl 0,9% 200,0 мл в/в капельно в условиях темновой терапии.

Через 12 часов после терапии: при ультразвуковом исследовании по передней и задней стенкам матки локальных участков сокращения миометрия не выявлено.

При наружной регистрации контрактильной активности отмечались маточные контракции справа. На кардиотахограмме плода - признаков дистресса плода не выявлено. Уровень основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче составил 99,4 нг/мл.

Достижение стойкого клинического эффекта на фоне сочетанной токолитической и темновой терапии отмечалось после 3 сеансов.

Заявляемым способом коррекции угрожающих преждевременных родов было обследовано 324 беременных с угрозой преждевременных родов. Из них 159 - беременных с правым латеральным поведенческим профилем асимметрий и левосторонним расположением плаценты (77-ми из которых проводилась стандартная токолитическая терапия, а 82-м - токолитическая терапия в условиях темновой терапии/световой депривации) и 165 с левым фенотипом и правосторонним расположением плаценты (85-ти из которых проводилась стандартная токолитическая терапия, а 80-ти - токолитическая терапия в условиях темновой терапии/ световой депривации). Беременные с амбилатеральным поведенческим профилем были исключены из нашего исследования, т.к. эффективность темновой терапии в данной латеральной подгруппе была снижена.

Критериями включения в исследование были: субъективные жалобы на боли внизу живота и спине; наличие сократительной активности матки, выявляемой при ультразвуковом и механогистерографическом исследовании; укорочение шейки матки и уменьшение длины цервикального канала до 3 см (В.М. Сидельникова, 2001); изменение консистенции и размеров внутреннего зева в процессе трансвагинального ультразвукового исследования. Критериями исключения явилось наличие у беременных эндокринной и экстрагенитальной патологии, истмикоцервикальная недостаточность, инфекции урогенитального тракта.

Согласно результатам анализа характера сократительной активности матки на механогистерограммах, зарегистрированных с правого и левого ее отделов у 96,3% женщин с угрожающими преждевременными родами зарегистрирована двусторонняя сократительная активность матки. После проведения сеанса токолитической терапии по стандартной методике маточная активность прекратила регистрироваться у 72,4% беременных, тогда как в случае сочетанной терапии по заявляемому способу двусторонняя маточная активность сменилась на одностороннюю (правостороннюю) у 89,5% женщин. При этом на фоне нормального типа кривой кардиотахограммы плода до проведения терапии у подавляющего большинства беременных в случае проведения стандартной токолитической терапии в 36,8% случаев отмечалось развитие дистресса плода, тогда как при сочетанной терапии по заявляемому способу ухудшения состояния плода не зарегистрировано ни в одном случае. У всех женщин с угрожающими преждевременными родами выявлены сниженные показатели 6-сульфатоксимелатонина в утренней моче (99,6%). На фоне проводимой стандартной токолитической терапии статистически значимых изменение данного показателя не выявлено, тогда как при сочетанной токолитической и темновой терапии уже через 12 часов после первого введения токолитика регистрируется значимое повышение уровня мелатонина (на 17,2%).

Данные проведенного фрагмента исследования свидетельствуют о достижении токолитического эффекта без ухудшения состояния плода у беременных с угрожающими преждевременными родами на фоне сочетанной (токолитической и темновой) терапии по заявляемому способу.

В работе использовалась параметрический и непараметрический корреляционный и многофакторный виды статистического анализа (метод "Деревья решений", который является одним из самых мощных средств решения задачи отнесения какого-либо объекта (строки набора данных) к одному из заранее известных классов) (Quinlan J.R., 1986; Olivas R., 2007). Обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакетов прикладных программ Statistica версии 10.01, XCEL 2010, IBM SPSS 22.0.

Верификация получаемых результатов осуществлялась при комплексном анализе имевшихся у беременной ультразвуковых, допплерометрических и кардиотокографических исследований.

В результате использования сочетанной стандартной токолитической и темновой терапии отмечалось сокращение срока лечения в стационаре на 7 дней, уменьшение медикаментозной нагрузки на организм матери и плода в 2 раза, уменьшение повторных госпитализаций у 42,8% беременных. Использование заявляемого способа позволило также профилактировать развитие дистресса плода на фоне токолиза у 65,2% беременных.

Предлагаемый метод коррекции преждевременных родов позволит снизить число преждевременных родов и уменьшить перинатальную заболеваемость и смертность.

Использование данной методики к клинической практике позволяет достичь:

- повышения эффективности лечения за счет снижения побочных эффектов в результате использования нового технического приема - темновой терапии (световой депривации) для коррекции угрожающего состояния беременности и преждевременных родов,

- увеличения срока пролонгирования беременности, профилактики преждевременных родов и их рецидивов.

Предлагаемый метод коррекции угрожающих преждевременных родов в III триместре с учетом физиологических функций организма может использоваться у всех беременных с данной патологией, так как он прост и доступен для использования в акушерских стационарах любого уровня.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и неврологии. Определяют сторону преимущественного расположения плаценты методом двумерного ультразвукового сканирования и назначают медикаментозную коррекцию токолитическими препаратами. Беременным в III триместре дополнительно определяют характер латерального поведенческого профиля асимметрий и сторону преимущественного расположения плаценты. В случае их контрнаправленности: беременным с правым латеральным профилем асимметрий и левосторонним расположением плаценты, а также беременным с левым латеральным профилем асимметрий и правосторонним расположением плаценты, осуществляют внутривенное капельное введение токолитических препаратов в условиях темновой терапии. Способ позволяет снизить число преждевременных родов и уменьшить перинатальную заболеваемость и смертность плода. 4 пр.

Способ коррекции угрожающих преждевременных родов путем определения стороны преимущественного расположения плаценты методом двумерного ультразвукового сканирования и назначения медикаментозной коррекции токолитическими препаратами, отличающийся тем, что беременным в III триместре дополнительно определяют характер латерального поведенческого профиля асимметрий и сторону преимущественного расположения плаценты и в случае их контрнаправленности: беременным с правым латеральным профилем асимметрий и левосторонним расположением плаценты, а также беременным с левым латеральным профилем асимметрий и правосторонним расположением плаценты, осуществляют внутривенное капельное введение токолитических препаратов в условиях темновой терапии.