СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Российский патент 2008 года по МПК A61K33/00 A61P15/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к акушерству и гинекологии, и касается средств и способов лечения беременных с хронической фетоплацентарной не-достаточностью (ФПН).

Известны средства для лечения хронической фетоплацентарной недостаточности (1-4). Используемые средства способствуют снижению тонуса матки, улучшению маточно-плацентарного кровотока, реологических свойств крови и микроциркуляции. Однако, данные средства недостаточно эффективны, оказывают значительную медикаментозную нагрузку на организм матери и плода, а также имеют побочные эффекты: ввиду значительного сосудорасширяющего действия и уменьшения кровоснабжения ряда органов, в том числе и матки (синдром обкрадывания), возможны перераспределение крови в организме матери и уменьшение оксигенации плода, повышение уровня глюкозы в крови с последующим быстрым снижением его до исходного уровня и увеличение количества кислых продуктов обмена.

Известны способы лечения ФПН путем назначения медикаментозной терапии (1). Наиболее близким (прототипом) является способ лечения ФПН у беременных путем проведения сеансов оксигенотерапии (5). Количество сеансов от 10 до 15. Сеансы длительностью от 20 до 40 минут проводятся ежедневно. Однако длительная ингаляция кислородом может привести к гемодинамическим нарушениям: снижению кровотока через артериальный проток, повышению сопротивления легочных сосудов, на что плод отвечает сужением сосудов пуповины, капилляров ворсин хориона, снижением уровня pO₂ в мозге плода. Чрезмерная гипероксия может вызвать изменения в транспорте аминокислот, глюкозы, у матери возможно развитие гопероксической гиповентиляции, которая может привести к увеличению рСО₂ в ее крови и крови плода (5, 6).

Новая техническая задача - повышение эффективности лечения за счет снижения побочных эффектов и поиск новых лекарственных средств для лечения фетоплацентарной недостаточности.

Для решения поставленной задачи в качестве средства для лечения фетоплацентарной недостаточности используют ксенон, а в способе лечения фетоплацентарной недостаточности у беременных, заключающимся в назначении традиционной терапии и одновременного проведения лечебных ингаляций с использованием газообразного агента, лечебную ингаляцию проводят с использованием ксенона, для чего вначале в полуоткрытый дыхательный контур подают в течение 5-10 минут 100% кислород, затем переводят дыхательный контур в закрытый и подают смесь ксенона и кислорода при компенсированной хронической фетоплацентарной недостаточности в соотношении 60:40 при субкомпенсированной 70:30, а для проведения повторных процедур при отсутствии значимого эффекта от проводимой терапии - 80:20, в течение 2-10 мин, затем подачу ксенона прекращают, переводят дыхательный контур в полуоткрытый и в течение 5-8 минут увеличивают концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до 100%, всего выполняют 2-3 ингаляции с перерывом 5-10 дней.

Способ осуществляют следующим образом. Для осуществления способа используют, например, устройство, содержащее баллон с ксеноном, аппарат для ингаляционного наркоза. Баллон с ксеноном устанавливают на передвижную стойку аппарата ингаляционного наркоза. К баллону последовательно присоединяют редуктор и шланг высокого давления, оснащенный резьбовым соединением для закиси азота. Невзаимозаменяемые между собой резьбовые соединения шлангов подачи газов (кислорода и ксенона, соответственно) подсоединяют к штуцерам, расположенным на задней стенке корпуса дозиметра наркозного аппарата. При этом шланг для подачи кислорода подсоединяют к входному штуцеру для кислорода, а шланг для подачи ксенона - к штуцеру. Пациентку располагают на манипуляционном столе в положении лежа на спине. Регистрируют показатели артериального давления, частоты сердечных сокращений и уровень насыщения гемоглобина кислородом (сатурация). Плотно прижав маску для ИВЛ к лицу больной, проводят подачу кислорода в 100% концентрации (процесс денитрогенизации), устанавливая на ротаметрическом дозиметре кислорода газоток 5-8 литров в минуту в течение 5-10 минут по полуоткрытому дыхательному контуру. Подача кислорода в 100% концентрации позволяет удалить из организма пациентки азот, что обеспечивает более быстрое наступление необходимой стадии анестезии при наименьшем расходе ксенона. После окончания денитрогенизации переводят дыхательный контур в закрытый и подключают смесь кислорода с ксеноном при компенсированной хронической фетоплацентарной недостаточности в соотношении 60:40, при субкомпенсированной 70:30, а для проведения повторных процедур при отсутствии значимого эффекта от проводимой терапии - 80:20, в течение 2-10 мин, затем подачу ксенона прекращают, переводят дыхательный контур в полуоткрытый и в течение 5-8 минут увеличивают концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до 100%, всего выполняют 1-3 ингаляции с перерывом 5-10 дней.

«Ксенон медицинский» Ксенон как средство для наркоза разрешен к медицинскому применению Приказом МЗ РФ №363 от 8 октября 1999 г. Этим же приказом утверждена инструкция по применению ксенона 08.10.1999 г. Основным производителем «ксенона медицинского» в нашей стране является ООО Акела-Н (г.Сходня, Московская область), которое имеет право на производство и реализацию этого газового анестетика (Регистрационное удостоверение №99/363/4 от 08.10.1999 г. и Лицензия на №64/0125-Л/02 от 19.12.02). Ксенон, как и все инертные газы VIII группы таблицы Менделеева, состоит из одноатомных молекул, не имеет ни запаха, ни цвета, не горит и не поддерживает горение, невзрывоопасен, слабо растворяется в воде и очень быстро выделяется из организма через легкие. Как инертный газ он благороден, никакой биотрансформации в организме не подвергается, не вступает ни в какие химические реакции. Инертность Хе обусловлена насыщенностью внешней электронной оболочки, электронные конфигурации его предельно замкнуты и максимально прочны. Порядковый номер Хе - 54, молекулярный вес - 131,29. Ксенон относится к газообразным средствам для ингаляционного наркоза. В соотношении с кислородом (60:40, 70:30, 80:20) он оказывает сильное аналгезирующее и анестезирующее действие. Через 5-6 вдохов наркотической концентрации ксенона возникают стадия периферической парестезии и гипоальгезии, чувство онемения и тяжести в ногах, постепенно поднимающиеся снизу вверх, захватывающие кожу живота, груди, шеи, головы. На 2-3 минуте появляется стадия эйфории и психомоторной активности, которая быстро сменяется стадией полной анальгезии и частичной амнезии, затем выключается сознание и наступает стадия анестезии, соответствующая первой хирургической стадии эфирного наркоза (по Гиделу). В этой стадии в условиях мононаркоза и при сохранении спонтанного дыхания возможно выполнение хирургических операций без применения наркотических аналгетиков. Показатели гемодинамики и газообмена в течение анестезии стабильны. Анальгезия наступает при вдыхании 30-40% смеси. Сознание утрачивается при вдыхании 65-70% смеси с O₂. Миоплегия выражена хорошо. Выход из наркоза быстрый. Через 2-3 минуты после отключения газа к пациенту возвращается сознание в полном объеме и с приятными субъективными ощущениями. Ксенон более мощный анестетик, чем закись азота. Он в 1,5-2 раза сильнее закиси азота. Его МАК по одним данным равна 50-62%, по другим - 71%. У закиси азота - 105%. Не подвергается биотрансформации, не вызывает аллергических реакций, не имеет противопоказаний, безвреден, обеспечивает быстрое наступление эффекта (в течение нескольких минут после процедуры), возможна комбинация с любыми фармпрепаратами, возможно использование в любом возрасте, не вызывает привыкания (физической зависимости). Возможность длительного применения - кратковременные ингаляции в течение нескольких месяцев.

Новое свойство ксенона, а именно использование его в качестве средства для лечения фетоплацентарной недостаточности, было обнаружено в результате клинических наблюдений за этой категорией пациентов.

Авторами не найдено совокупности новых отличительных признаков в проанализированной и патентной научно-медицинской литературе. Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленно применимо».

Под наблюдением находились беременные женщины с диагностированной ФПН, которым на фоне традиционной фармакотерапии проводились лечебные ингаляции с использованием ксенона. В процессе лечения согласно предлагамому способу проводилось динамическое наблюдение за изменением ряда показателей (клинических, инструментальных, лабораторных), характеризующих тяжесть течения фетоплацентарной недостаточности.

Анализировались следующие показатели:

1. Определение степени и характера изменений в самой плаценте:

- гормональные исследования (содержание в крови пролактина, прогестерона, эстриола и α-фетопротеина);

- определение в крови маркеров эндотелиальной дисфункции (тромбомодулина, анексина Y, растворимых молекул адгезии VCAMs, ICAMs, IL-1β, TNFα и фактора Виллебранда);

- изучение маточно-плацентарного кровообращения с помощью доплерометрии;

- ультразвуковое сканирование плаценты.

2. Определение состояния плода и фето-плацентарной системы:

- изучение фето-плацентарного кровообращения с помощью доплерометрии;

- измерение размеров плода при УЗ-сканировании;

- определение двигательной активности плода ультразвуковым методом;

- КТГ.

В результате проведенного исследования 10 пациентов отмечены следующие результаты:

1. Изменения кровотока в системе «мать-плацента-плод» характеризовались полной и стойкой нормализацией кровотока в маточных артериях уже непосредственно после сеанса, а в сосудах пуповины - через два часа после сеанса лечебных ингаляций ксеноном и сохранялись в течение всего последующего периода наблюдения. Т.о. можно констатировать, что одним из преимуществ предлагаемого способа является значимое улучшение органного кровотока, в частности улучшение перфузии плацентарного комплекса.

2. Как следствие вышеизложенного эффекта, отмечались улучшение микроциркуляции, нормализация газообменной, метаболической функции и гормонопродуцирующей функции плаценты, стабилизация клеточных мембран и функции эндотелия. Так, на второй день наблюдения отмечено значимое повышение содержания пролактина и прогестерона, что свидетельствовало о нормализации состояния синцитиотрофобласта плаценты, кроме того, зарегистрирована явная тенденция к увеличению содержания в крови беременной эстриола и α-фетопротеина, что в свою очередь характеризовало нормализацию гомеостаза плода. Через два дня после проведения на фоне традиционной терапии лечебных ингаляций наблюдалась отчетливая тенденция снижения концентрации анексина Y, растворимых молекул адгезии VCAMs, ICAMs, IL-1β, TNFα и фактора Виллебранда, на фоне которой достоверно увеличилось содержание тромбомодулина, что свидетельствовало о восстановлении функции эндотелия и гликокаликса ворсин хориона.

Клинический пример 1.

Больная М., 26 лет. Поступила 18.11.2005 г. в отделение патологии беременных НИИ АГиП ТНЦ СО РАМН г.Томска с жалобами на чрезмерно активное шевеление плода. Беременность вторая. Первая закончилась медицинским абортом в сроке 7 недель.

После проведенного обследования больной был выставлен диагноз: Беременность 32 недели. Угроза преждевременных родов. ХФПН. ХВГП. Хронический пиелонефрит в стадии ремиссии.

Назначена медикаментозная терапия в следующем объеме: нозепам - 10 мг на ночь, курантил по 150 мг 4 раза в день, но-шпа по 2 мл 2 раза в сутки, актовегин по 100 мг в/в капельно 1 раз в сутки. Со второго дня пребывания в стационаре начато проведение лечебных ингаляций ксеноном согласно предлагаемому способу.

Перед проведением лечебной процедуры с помощью доплерометрического исследования сосудов матки и плода выявлена II степень нарушения кровообращения в маточно-плацентарном комплексе.

Назначено лечение согласно предлагаемому способу (перечисляем технические параметры проведения ингаляций: проводились вначале по полуоткрытому дыхательному контуру, после 5-10 минут ингаляции 100% кислородом, затем после переведения дыхательного контура в закрытый подали смесь ксенона и кислорода в соотношении 60:40 до наступления второй стадии ксеноновой анестезии, характеризующейся ощущением онемения кожных покровов, головокружением, умеренным психомоторным возбуждением и состоянием, близким к потере сознания. Появление перечисленных признаков отмечено к 8 минуте ингаляции, после чего контур перевели в полуоткрытый и подачу ксенона прекратили, а подача 100% кислорода была продолжена в течение 5 минут).

Уже через 2 часа после проведения лечебной процедуры зарегистрированы нормализация в маточно-плацентарном кровотоке, что соответствует 16 степени нарушений, а через два дня полная нормализация как маточно-плацентарного, так и фето-плацентарного кровотока. В последующие дни пребывания в стационаре пациентке проводилась традиционная поддерживающая терапия, включающая прием нозепама - 10 мг на ночь, курантила по 150 мг 4 раза в день, но-шпы по 2 мл 2 раза в сутки. В процессе дальнейшего наблюдения нарушений состояния маточно-плацентарного комплекса и плода не отмечалось. Всего была проведена 1 лечебная процедура. В стабильном состоянии больная выписана домой. Время пребывания в стационаре составило 11 дней.

Клинический пример 2

Больная Н., 37 лет. Поступила 02.12.2005 г. в отделение патологии беременных НИИ АГиП ТНЦ СО РАМН г.Томска с жалобами на чрезмерно активное шевеление плода. Беременность третья, предстоящие роды первые. Первая закончилась преждевременным выкидышем в сроке 16 недель, вторая - преждевременными родами в сроке беременности 33 недели. Новорожденный умер на 3-и сутки.

После проведенного обследования больной был выставлен диагноз: Беременность 30 недель. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Угроза преждевременных родов. ХФПН. ХВГП. Гиперандрогения. ВСД по гипертензивному типу.

С помощью доплерометрического исследования сосудов матки и плода выявлена II степень нарушения кровообращения в маточно-плацентарном комплексе. Состояние внутриутробного плода (по заключению кардиотокографии) расценивалось как хроническая внутриутробная гипоксия плода в стадии субкомпенсации. В результате ультразвукового сканирования плаценты и плода выявлены раннее старение плаценты и признаки хронической гипоксии плода.

Назначена медикаментозная терапия в следующем объеме: нозепам - 10 мг на ночь, курантил по 150 мг 4 раза в день, гинипрал по 500 мкг 3 раза в сутки, но-шпа по 2 мл 2 раза в сутки, эссенциале по 5 мл на аутокрови в/в 1 раз в сутки, актовегин по 100 мг в/в капельно 1 раз в сутки. Со второго дня пребывания в стационаре начато проведение лечения согласно предлагаемому способу. Со второго дня пребывания в стационаре начато проведение лечебных процедуров ксеноном согласно предлагаемому способу.

Первый сеанс проводили с подачей смеси ксенона и кислорода при соотношении 60:40 до наступления второй стадии ксеноновой анестезии, появление которой отмечено к 6 минуте от начала подачи ксенона, после чего в дыхательный контур осуществлялась подача только 100% кислорода в течение 8 минут до полного исчезновения признаков анестезии. Через 2 часа после проведения первой лечебной процедуры зарегистрирована нормализация маточно-плацентарного кровотока при сохраненных нарушениях плодово-плацентарного кровотока (Iб степень нарушений). В рамках поддерживающей традиционной терапии продолжено использование нозепама - 10 мг на ночь, курантила по 150 мг 4 раза в день, гинипрала по 500 мкг 3 раза в сутки, но-шпы по 2 мл 2 раза в сутки, эссенциале по 5 мл на аутокрови в/в 1 раз в сутки, актовегина по 100 мг в/в капельно 1 раз в сутки.

К 5-м суткам наблюдения сохранялась Iб степень нарушений кровотока в системе мать-плацента-плод, при этом состояние внутриутробного плода характеризовалась как компенсированное. Для дальнейшей коррекции кровообращения в маточно-плацентарном комплексе проведена вторая процедура с подачей смеси ксенона и кислорода в соотношении 70:30 до наступления второй стадии ксеноновой анестезии, которая наблюдалась после 4 минут ингаляции. Через 2 часа после лечебной процедуры отмечены нормализация кровотока в сосудах пуповины и регресс нарушений маточно-плацентарного кровотока (Iа степень нарушений). В течение последующих 5-ти суток состояние внутриутробного плода характеризовалось как удовлетворительное. Уменьшен объем медикаментозной терапии. Отменено в/в введение актовегина и эссенциале.

На 10-е сутки пребывания в стационаре состояние маточно-плацентарного кровотока и плода оставались прежними. Проведен третий лечебный сеанс с подачей смеси ксенона и кислорода при соотношении 80:20 до наступления второй стадии ксеноновой анестезии на второй минуте от начала подачи ксенона, после которого через сутки зарегистрирована полная нормализация состояния фето-плацентарного комплекса и состояния плода. В стабильном состоянии больная выписана домой. Время пребывания в стационаре составило 18 дней. Повторная госпитализация больной была в сроке гестации 36-37 недель, когда были зарегистрированы нарушение кровотока в маточно-фето-плацентарном комплексе Iа степени и хроническая гипоксия плода в стадии компенсации. Роды состоялись в 38 неделе беременности живым, доношенным плодом. Выписаны из стационара на 6-е сутки послеродового периода в удовлетворительном состоянии.

Обоснование режима

Перед началом подачи ксенона в дыхательный контур по полуоткрытому дыхательному контуру проводят подачу кислорода в 100% концентрации для осуществления процесса денитрогенизации, устанавливая на ротаметрическом дозиметре кислорода газоток 5-8 литров в минуту в течение 5-10 минут. На первом этапе подача кислорода в 100% концентрации позволяет удалить из организма пациентки азот, что обеспечивает более быстрое наступление необходимой стадии анестезии при наименьшем расходе ксенона. После окончания денитрогенизации подключают смесь кислорода с ксеноном. Проведение лечебных процедур согласно предлагаемому способу начинают по полуоткрытому, далее переходят на закрытый дыхательный контур и заканчивают подачей 100% кислорода по полуоткрытому контуру.

Соотношение газообразных агентов (кислорода и ксенона) как в полуоткрытом, так и в замкнутом контурах, составляет 60:40, 70:30 или 80:20. При этом суммарный газоток ксенона и кислорода в полуоткрытом контуре соответствует минутной вентиляции легких пациентки, а в закрытом контуре уменьшают газоток кислорода и ксенона до 0,2-0,5 и 0,9-1,5 литров в минуту, соответственно. Осуществляют подачу газов в установленной концентрации до наступления второй стадии ксеноновой анестезии, характеризующейся ощущением онемения кожных покровов, головокружением, умеренным психомоторным возбуждением и состоянием, близким к потере сознания. Подачу ксенона прекращают, переводят контур в полуоткрытый, а концентрацию кислорода вновь увеличивают до 100%. Продолжают подачу 100% кислорода в течение 5-10 минут и добиваются полного исчезновения признаков ксеноновой анестезии (восстановление сознания и чувствительности кожных покровов). Соотношение газообразных агентов при проведении лечения согласно предлагаемому способу зависит от исходной тяжести хронической фетоплацентарной недостаточности и реакции фетоплацентарного комплекса и плода на проводимую терапию. Так, при компенсированной хронической фетоплацентарной недостаточности используется соотношение кислорода и ксенона 60:40, при субкомпенсированной 70:30, а для проведения повторных лечебных наркозов при отсутствии значимого эффекта от проводимой терапии 80:20. Повторный сеанс лечебного наркоза при недостаточной эффективности терапии рекомендуется проводить с интервалом 5-10 дней, так как ухудшение состояния фетоплацентарного комплекса и плода наступает, как правило, в указанный промежуток времени.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет нормализовать состояние плацентарного комплекса и значительно улучшить внутриутробное состояния плода, что подтверждается данными ультразвукового сканирования и кардиотахограммы. Использование предлагаемого способа позволяет пролонгировать беременность до оптимальных сроков, снижает количество осложнений в родах и послеродовом периоде, связанных с утяжелением фетоплацентарной недостаточности.

Литература

1. Громыко Г.Л. Актовегин: опыт применения в акушерской практике. / Под ред. Э.К.Айламазяна / Санкт-Петербург, 2000, 33-41.

2. Шаповаленко С.А. Комплексная диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных на разных стадиях гестации. // Вестник Росс. ассоциации акушеров-гинекологов, 2001; 2: 43-7.

3. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Ковалева Т.Г. и др. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение. - СПб, 2002.

4. Грищенко О.В., Лахно И.В., Зеленин Ю.В. Проблемы современной фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности // Провизор. - 2001. - №16. - С.34-35.

5. Кулаков В.И. и соавт. Обезболивание родов // Москва, 2002 (прототип).

6. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности: Монография. М.: изд-во РУДН, 2001, 273 с.

Изобретение к медицине, в частности к акушерству и гинекологии, и касается лечения беременных с фетоплацентарной недостаточностью с использованием ксеноно-кислородной смеси. В качестве средства для лечения фетоплацентарной недостаточности используют смесь ксенона и кислорода при соотношении компонентов 60:40, или 70:30, или 80:20. Лечение осуществляют следующим образом: вначале в полуоткрытый дыхательный контур подают в течение 5-10 минут 100% кислород. Затем переводят дыхательный контур в закрытый и подают смесь ксенона и кислорода. При этом соотношение ксенона и кислорода в смеси составляет: при компенсированной хронической фетоплацентарной недостаточности 60:40, при субкомпенсированной - 70:30, а для проведения повторных процедур при отсутствии значимого эффекта от проводимой терапии - 80:20. Ингаляцию выполняют в течение 2-10 мин. Далее подачу ксенона прекращают, переводят дыхательный контур в полуоткрытый и в течение 5-8 минут увеличивают концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до 100%. Всего выполняют 2-3 процедуры с перерывом 5-10 дней. Способ обеспечивает нормализацию фетоплацентарного кровотока, пролонгирование беременности до оптимальных сроков и, как следствие, снижение количества осложнений в родах и в последродовом периоде. 2 н.п. ф-лы.

1. Применение смеси ксенона и кислорода при соотношении компонентов 60:40, или 70:30, или 80:20 для лечения фетоплацентарной недостаточности.2. Способ лечения фетоплацентарной недостаточности у беременных, заключающийся в назначении традиционной терапии и одновременном проведении лечебных ингаляций с использованием газообразного агента, отличающийся тем, что лечебную ингаляцию проводят с использованием ксенона, для чего вначале в полуоткрытый дыхательный контур подают в течение 5-10 мин 100%-ный кислород, затем переводят дыхательный контур в закрытый и подают смесь ксенона и кислорода - при компенсированной хронической фетоплацентарной недостаточности в соотношении 60:40, при субкомпенсированной 70:30, а для проведения повторных процедур при отсутствии значимого эффекта от проводимой терапии 80:20, в течение 2-10 мин, затем подачу ксенона прекращают, переводят дыхательный контур в полуоткрытый и в течение 5-8 мин увеличивают концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до 100%, всего выполняют 2-3 ингаляции с перерывом 5-10 дней.