Ссылки на родственные заявки
Эта заявка заявляет приоритет предварительной заявки US №60/714150, зарегистрированной 2 сентября 2005 г. Mehdi Paborji и имеющей название "Therapy for the treatment of disease", которая включена сюда посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и способов их применения для лечения гиперактивного мочевого пузыря и уменьшения их различных побочных действий.
Уровень техники
Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) отличается непроизвольными сокращениями мышцы детрузора во время заполнения мочевого пузыря. Такие сокращения могут быть асимптоматическими или могут вызывать три распространенные симптома, которые клинически определяют ГАМП: учащенное мочеиспускание; неотложные позывы на мочеиспускание и неотложное или непроизвольное недержание. Учащенное мочеиспускание является увеличением количества болезненных позывов на мочеиспускание до восьми или более в день. Неотложный позыв является сильным и неожиданным позывом на мочеиспускание. Неотложное недержание или непроизвольное недержание является той ситуацией, когда необходимость мочеиспускания невозможно контролировать. Ноктурию или учащенное мочеиспускание в ночное время, нарушающее сон (более двух раз за ночь), часто включают в качестве четвертого симптома. Симптомы ГАМП могут проявляться по отдельности или вместе и неизвестно, имеют ли они патологическую или неврологическую причину.
Недержание присутствует более чем у половины пациентов женского пола с ГАМП. Это состояние воздействует более чем на 33 миллиона американцев и налагает значительное экономическое, социальное и психологическое бремя. Хотя продолжающиеся исследования фармакологической помощи при нарушениях нижних мочевыводящих путей привели к возможности альтернативного лечения, симптомы ГАМП обычно занижаются пациентами и недолечиваются специалистами в области здравоохранения.
Несколько классов лекарственных средств применяются для лечения и контроля ГАМП, включая блокаторы кальциевых каналов, трициклические антидепрессанты, α-адренергические антагонисты, эстроген и антихолинергические агенты. Антихолинергические агенты, действующие на мускариновые рецепторы и подавляющие или снижающие интенсивность непроизвольных сокращений мышцы детрузора, являются первоочередной фармакотерапией ГАМП и могут быть единственной доступной терапией, эффективность которой не находится под вопросом. Оксибутинин хлорид и толтеродин тартрат являются наиболее широко исследованными среди антихолинергических агентов и наиболее широко применяемыми. Недавний основанный на доказательствах систематический обзор контролируемых клинических испытаний нескольких агентов дает заключение, что антихолинергические терапии значительно улучшают несколько показателей функции нижнего мочевыводящего тракта, включая учащенный болезненный позыв на мочеиспускание и количество случаев недержания. Основное ограничение этих агентов заключается в недостатке специфичности по отношению к ткани мочевого пузыря с возникающими в результате докучливыми побочными действиями, такими как сухость во рту и запор.
Толтеродин обычно ассоциируется с меньшей сухостью во рту, чем оксибутинин. Считается, что это свойство обусловлено пониженной избирательностью толтеродина для любого из 5 подтипов мускаринового рецептора (М1-М5), например, М3 рецептора, преобладающего в ткани околоушной железы. Оксибутинин в большей степени, чем толтеродин, обладает высоким сродством к этому рецептору, который также опосредует сокращение мочевого пузыря. На основании опытов на животных приведены доводы о том, что толтеродин обладает более высокой избирательностью, чем оксибутинин, для мускариновых рецепторов мочевого пузыря, чем околоушной железы, но механизм этого остается неясным. Воздействие на М2 рецепторы, заселяющие гладкую мышцу мочевого пузыря, а не железистой ткани, к которой толтеродин показывает большее сродство, чем оксибутинин, также было призвано объяснить относительно более низкую степень сухости во рту, связанную с терапевтическим действием толтеродина.
Дополнительные сообщения приписывают более высокую степень сухости во рту в случае оксибутинина образованию главного метаболита, дезетилоксибутина, который, по-видимому, обладает большим сродством к М3 подтипу рецепторов в слюнных железах. Однако новейшие составы с пролонгированным высвобождением оксибутинина и толтеродина проявляют сравнимую или слегка улучшенную эффективность и повышенную переносимость по сравнению с составами с немедленным высвобождением. Недавно одобренные (прошедшие испытания) агенты, включающие троспиум хлорид, солифенацин сукцинат (везикар) и дарифенацин (энаблекс), по всей видимости, обладают лучшим профилем побочных действий, например, вызывают несколько меньшую сухость во рту. Однако проблема сухости во рту и запора остается, и пациент прекращает принимать лекарство после короткого периода терапии.
Таким образом, в данной области техники есть потребность в лекарственном средстве, предоставляющем достаточную эффективность для лечения ГАМП со значительно уменьшенным уровнем побочных действий для повышения контактности пациента, комфорта и эффективности.
Раскрытие изобретения
Здесь раскрываются фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество первого соединения и терапевтически эффективное количество второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом и второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез. Здесь также раскрыты фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество первого соединения и терапевтически эффективное количество второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом и второе соединение помогает при запоре. Дополнительно, здесь раскрыты фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество первого соединения, терапевтически эффективное количество второго соединения и терапевтически эффективное количество третьего соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез и третье соединение помогает при запоре.
Здесь раскрыты способы лечения пациента, включающие введение пациенту, в этом нуждающемуся, терапевтически эффективного количества первого соединения и терапевтически эффективного количества второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом и второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез. Здесь также раскрыты способы лечения пациента, включающие введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества первого соединения и терапевтически эффективного количества второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом и второе соединение помогает при запоре. Дополнительно здесь раскрыты способы лечения пациента, включающие введение пациенту, в этом нуждающемуся, терапевтически эффективного количества первого соединения, терапевтически эффективного количества второго соединения и терапевтически эффективного количества третьего соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез и третье соединение помогает при запоре.
Краткое описание фигур
Фигура 1 представляет график, показывающий количество отделяемой слюны, собранной у субъекта человека вслед за введением оксибутинина (♦, ромбы), пилокарпина (■, квадраты), их обоих (●, кружки) и ни одного (▲, треугольники).
Фигура 2 представляет график, показывающий процент слюноотделения относительно слюноотделения на момент времени 0.
Фигура 3 представляет график, показывающий действие задержки во времени введения пилокарпина, где оксибутинин вводят в момент времени t=0 во всех экспериментах, кроме плацебо (▲, треугольники), где оксибутина нет, и пилокарпин вводят в моменты времени t=0 (■, квадраты), t=30 мин (●, кружки) и t=60 мин (♦, ромбы).
Фигура 4 представляет график, показывающий действие на слюноотделение различных соотношений доз оксибутинина и пилокарпина.
Фигура 5 представляет график, показывающий сравнение стимулированного слюноотделения вслед за оральным введением 5 мг оксибутинина (♦, кружки), 30 мг цевимелина (севимелина) (♦, ромбы), плацебо (▲, треугольники) и сочетания оксибутинина и цевимелина (THVD-102) (■, квадраты).
Фигура 6 представляет график, показывающий сравнение стимулированного слюноотделения вслед за оральным введением 2 мг толтеродина тартрата в различных сочетаниях (2 мг толтеродина/5 мг пилокарпина и 2 мг толтеродина/10 мг пилокарпина, где пилокарпин вводят в разное время) и плацебо.
Фигура 7 представляет график, показывающий влияние времени введения 10 мг пилокарпина на стимулированное слюноотделение после орального введения 2 мг толтеродина тартрата.
Осуществление изобретения
Основными ограничениями при лечении гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) являются сухость во рту и запоры. Текущим подходом, направленным против сухости во рту, является разработка замедленного высвобождения активного вещества, например, оксибутинина или толтеродина. Пациенты, получающие лекарства от ГАМП, все еще страдают от этих побочных действий, и таким образом их качество жизни значительно падает до такого уровня, что большинство пациентов прекращают прием лекарственного средства через 4-6 месяцев.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество первого соединения и терапевтически эффективное количество второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом и второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез.
Первое соединение фармацевтических композиций, описанных здесь, является соединением, применяемьм для лечения гиперактивного мочевого пузыря. В некоторых осуществлениях первое соединение является агонистом мускариновых рецепторов М2 и МЗ типа. В дополнительных осуществлениях первое соединение может быть выбрано из группы, состоящей из оксибутинина, толтеродина, солифенацина, дарифенацина, троспиума, фезотеродина и/или их фармецевтически приемлемой соли или пролекарства. Другие соединения известные на настоящий момент или разработанные позже для лечения ГАМП подпадают под область притязаний настоящего раскрытия.
В некоторых осуществлениях первое соединение является соединением формулы I
или его фармацевтически приемлемой солью, или пролекарством, где
R1-R8 каждое независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, нитро, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбоксилата и амида и тип независимо выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5.
В некоторых осуществлениях каждое из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и алкокси. В отдельных осуществлениях каждое из R1 и R2 является водородом.
В некоторых осуществлениях R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и алкокси. В некоторых осуществлениях R3 является гидрокси.
В некоторых осуществлениях каждое из R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и алкокси. В отдельных осуществлениях каждое из R4 и R5 каждое независимо является алкилом. В дополнительных осуществлениях каждое из R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В других осуществлениях каждое из R4 и R5 независимо является этилом.
В некоторых осуществлениях каждое из R6-R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и алкокси. В отдельных осуществлениях каждое из R6-R9 независимо является водородом.
В некоторых осуществлениях первое соединение является оксибутином, или его фармацевтически приемлемой солью, или пролекарством. Оксибутинин является активным ингредиентом, находящимся в таких лекарственных препаратах, как Ditropan®; Ditropan XL® и Oxytrol®. Оксибутинин является антихолинергическим средством, подавляя таким образом непроизвольные сокращения гладкой мускулатуры мочевого пузыря. Считается также, что оксибутинин обладает активностью по отношению к мускариновым рецепторам, которая дополнительно усиливает его эффективность против ГАМП, но также может быть причиной его наиболее выраженного побочного действия, сухости во рту.
В некоторых осуществлениях первое соединение является толтеродином, или его фармацевтически приемлемой солью, или пролекарством. Толтеродин, имеющий химическое название (R)-2-[3-[бис(1-метилэтиламино]-1-фенилпропил]-4-метилфенол[R-(R*,R*)]-2,3-дигидроксибутандионовая кислота, является антагонистом мускаринового рецептора и является активным ингредиентом, находящимся в таком лекарственном средстве, как Detrol® (в виде толтеродин тартрата). В другом осуществлении первое соединение является 5-гидроксиметил-производным толтеродина.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к составу, включающему соединение, которое не вызывает значительного раздражения организма, в который его вводят, и не нарушает биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли можно получать путем реагирования соединения согласно изобретению с неорганическими кислотами, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, янтарной кислотой, виннокаменной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, салициловой кислотой и т.п. Фармацевтические соли можно также получать путем реагирования соединения согласно изобретению с основанием для образования соли, например, аммонийной соли, соли щелочного металла, например, натриевой или калиевой соли, соли щелочноземельного металла, например, кальциевой или магниевой соли, соли органического основания, например, дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, трис(гидроксиметил)метиламина и их солей с аминокислотами, например, аргинином, лизином и т.п.
В контексте настоящего раскрытия, когда называют конкретное соединение, следует понимать, что название относится как к свободному основанию или свободной кислоте соединения, так и к его фармацевтически приемлемой соли. Так, например, область притязаний термина «толтеродин» охватывает как свободное основание толтеродина, т.е. (R)-2-[3-[бис(1-метилэтиламино]-1-фенилпропил]-4-метилфенол[R-(R*,R*)]-2,3-дигидроксибутандионовую кислоту, так и его различные фармацевтически приемлемые соли, например, толтреодин тартрат.
«Пролекарство» относится к агенту, который превращается в родительское лекарство in vivo. Предшественники лекарств часто применяют, потому что в некоторых ситуациях их может быть легче вводить, чем родительское лекарство. Они могут, например, быть биологически доступными при оральном введении, тогда как родительское лекарство не является. Пролекарство может также обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с родительским лекарством или может проявлять увеличенную аппетитность, или его может быть легче включать в составы. Неограничивающим примером пролекарства было бы соединение согласно настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира («пролекарства») для облегчения переноса через клеточную мембрану, когда растворимость в воде является нежелательной для передвижения, но которое затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного звена, когда попадает внутрь клетки, где растворимость в воде является преимуществом. Дополнительным примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с предоставлением активного звена.
В некоторых осуществлениях второе соединение является холинергическим агонистом. В некоторых осуществлениях второе соединение выбирают из группы, состоящей из пилокарпина, цевимелина и амифостина (последний агент известен в химии как 2-[(3-аминопропил)амино]этантиол однозамещенный фосфат (эфир)), или их фармацевтически приемлемых солей, или пролекарств. В дополнительных осуществлениях второе соединение является пилокарпином или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством. В других осуществлениях второе соединение является цевимелином, или его фармацевтически приемлемой солью, или пролекарством. В некоторых осуществлениях второе соединение является соединением формулы II
или его фармацевтически приемлемой солью, или пролекарством, где каждое из R1-R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, нитро, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбоксилата и амида.
В некоторых осуществлениях каждое из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и алкокси. В отдельных осуществлениях каждое из R1 и R2 независимо является алкилом. В дополнительных осуществлениях каждое из R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила. В других осуществлениях каждое из R1 и R2 независимо является метилом.
В некоторых осуществлениях каждое из R3-R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и алкокси. В отдельных осуществлениях каждое из R3-R8 независимо является водородом.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество первого соединения и терапевтически эффективное количество второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, как описано выше, и второе соединение помогает при запоре.
В некоторых осуществлениях второе соединение выбирают из группы, состоящей из размягчителя стула, слабительного, материала, богатого волокнами, и частичного агониста 5НТ4 рецептора. В некоторых осуществлениях второе соединение выбирают из группы, состоящей из бисакодила, карбоксиметилцеллюлозы, казантранола, каскара саграда (cascara sagrada), касторового масла, дантрона, дегидрохолиевой кислоты, докузата кальция, докузата натрия, глицерина, лактулозы, цитрата магния, гидроокиси магния, окиси магния, сульфата магния, мальтусекса, метилцеллюлозы, молочка магнезии, минерального масла, муциллоида, поликарбофила, полиэтиленгликоля 3350, полоксамера 188, псиллиума, псиллиума гидрофильного (psillium hydrophilic), сенны, сенносидов и фосфата натрия.
В отдельных осуществлениях второе соединение является соединением формулы III
или его фармацевтически приемлемой солью, или пролекарством, где
каждое из R1-R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, нитро, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбоксилата и амида и
m выбирают из 1, 2 и 3.
В некоторых осуществлениях R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и алкокси. В отдельных осуществлениях R1 является гидрокси или алкокси. В дополнительных осуществлениях R1 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. В других осуществлениях R1 является метокси.
В некоторых осуществлениях каждое из R2 и R3-R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и алкокси. В отдельных осуществлениях каждое из R2 и R3-R9 независимо является водородом.
В некоторых осуществлениях R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и алкокси. В отдельных осуществлениях R9 является алкилом. В дополнительных осуществлениях R9 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, гексила, гептила и октила. В других осуществлениях R9 является н-пентилом.
В отдельных осуществлениях второе соединение является тегасеродом, или его фармацевтически приемлемой солью, или пролекарством. В некоторых из этих осуществлений фармацевтически приемлемую соль тегасерода выбирают из группы, состоящей из солей нитрата, лактата, сукцината, сульфата, месилата, эсилата и однозамещенного сульфата. Однако другие соли тегасерода также охватываются областью притязаний настоящего изобретения.
В контексте настоящего раскрытия, когда называют конкретное соединение, например, оксибутинин, толтеродин, пилокарпин, цевимелин или тегасерод, следует понимать, что область притязаний настоящего раскрытия охватывает фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды или пролекарства поименованного соединения. Также если названное соединение включает хиральный центр, область притязаний настоящего изобретения также включает композиции, включающие рацемическую смесь двух энантиомеров, а также композиции, включающие каждый энантиомер индивидуально, по существу свободный от другого энантиомера. Так, например, здесь рассматривается композиция, включающая S энантиомер, по существу свободный от R энантиомера, или композиция, включающая R энантиомер, по существу свободный от S энантиомера. Выражение «по существу свободный» означает, что композиция включает менее 10%, или менее 8%, или менее 5%, или менее 3%, или менее 1% минорного энантиомера. Если названное соединение включает более одного хирального центра, область притязаний настоящего раскрытия также включает композиции, включающие смесь различных диастереоизомеров, а также композиции, включающие каждый диастереоизомер, по существу свободный от других диастереоизомеров. Так, например, серийно выпускаемый оксибутинин является рацемической смесью, включающей два отдельных энантиомера. Упоминание «оксибутинина» в тексте настоящего раскрытия включает композиции, включающие рацемическую смесь оксибутинина, композиции, включающие (+)-энантиомер, по существу свободный от (-)-энантиомера, и композиции, включающие (-)-энантиомер, по существу свободный от (+)-энантиомера. Дополнительно, например, серийно выпускаемый пилокарпин, являющийся встречающимся в природе алкалоидом, включает два стереоцентра. Область притязаний настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, включающие все четыре диастереоизомера, фармацевтические композиции, включающие рацемическую смесь R,R и S,S изомеров, фармацевтические композиции, включающие рацемическую смесь R,S и S,R изомеров, фармацевтические композиции, включающие R,R энантиомер, по существу свободный от других диастереоизомеров, фармацевтические композиции, включающие S,S энантиомер, по существу свободный от других диастереоизомеров, фармацевтические композиции, включающие R,S энантиомер, по существу свободный от других диастереоизомеров, и фармацевтические композиции, включающие S,R энантиомер, по существу свободный от других диастереоизомеров.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество первого соединения, терапевтически эффективное количество второго соединения и терапевтически эффективное количество третьего соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, как описано выше, второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез, как описано выше, и третье соединение помогает при запоре, как описано выше.
В отдельных осуществлениях настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей оксибутинин и пилокарпин. В других осуществлениях настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей толтеродин и пилокарпин. В дополнительных осуществлениях настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей троспиум и пилокарпин. В некоторых осуществлениях настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей солифенацин и пилокарпин. В дополнительных осуществлениях настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей дарифенацин и пилокарпин. В дополнительных других осуществлениях настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фезотеродин и пилокарпин. В других осуществлениях настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей оксибутинин и цевимелин. В других осуществлениях настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей толтеродин и цевимелин.
В отдельных осуществлениях, раскрытых здесь, индивидууму назначают фармацевтическую композицию, включающую сочетание двух или более соединений для лечения гиперактивного мочевого пузыря. В некоторых из этих осуществлений каждое соединение является отдельной химической единицей. Однако в других осуществлениях два соединения соединены вместе с помощью химической связи, например, ковалентной связи, так что два различных соединения образуют отдельные части одной молекулы. Химическую связь выбирают так, чтобы после поступления в организм связь разрывалась, например, за счет ферментативной реакции, кислотного гидролиза, основного гидролиза или т.п. и чтобы при этом образовались два отдельных соединения.
В других осуществлениях химическую связь выбирают так, чтобы она не разрывалась в физиологических условиях и была невосприимчивой к ферментативной атаке. В таких осуществлениях две части соединения остаются интактными в организме пациента. Выражения «не разрываются» и «невосприимчивая» означают, что время полупревращения в химической реакции, ведущей к разрыву связи между двумя частями молекулы, больше фармакологического времени полужизни присоединенного соединения, то есть присоединенное соединение экскретируется или метаболизируется быстрее, чем разрывается связь между двумя частями.
Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к путям синтеза новых молекул, где оксибутинин, толтеродин, троспиум, солифенацин и дарифенацин связаны с помощью гибкого линкера со звеном пилокарпина или другого стимулятора слюнных желез.
Соединения, применимые в композициях, и способы, описанные здесь, можно применять в различных составах. Определенные составы действуют на скорость, с которой соединения поступают в кровоток пациента. Так, одни составы являются составами с немедленным высвобождением, тогда как другие составы являются составами с замедленным высвобождением, с непрерывным высвобождением или отсроченным высвобождением.
Так, в некоторых осуществлениях первое соединение находится в составе с немедленным высвобождением, тогда как в других осуществлениях первое соединение находится в составе с замедленным высвобождением, в еще других осуществлениях первое соединение находится в составе с непрерывным высвобождением и в дополнительных осуществлениях первое соединение находится в составе с отсроченным высвобождением. В некоторых осуществлениях второе соединение находится в составе с немедленным высвобождением, тогда как в других осуществлениях второе соединение находится в составе с замедленным высвобождением, в еще других осуществлениях второе соединение находится в составе с непрерывным высвобождением и в дополнительных осуществлениях второе соединение находится в составе с отсроченным высвобождением. В некоторых осуществлениях третье соединение находится в составе с немедленным высвобождением, тогда как в других осуществлениях третье соединение находится в составе с замедленным высвобождением, в еще других осуществлениях третье соединение находится в составе с непрерывным высвобождением и в дополнительных осуществлениях третье соединение находится в составе с отсроченным высвобождением.
Композиции, описанные здесь, являются особенно применимыми для ослабления основных побочных действий при лечении ГАМП, а именно сухости во рту и/или запоров, улучшая переносимость и повышая контактность пациента и в то же время улучшая качество жизни пациента.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, включающему введение пациенту в этом нуждающемуся терапевтически эффективного количества первого соединения и терапевтически эффективного количества второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, как описано выше, и второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез, как описано выше.
Пациент, нуждающийся в лечении согласно способам, раскрытым здесь, может быть пациентом, страдающим от гиперактивного мочевого пузыря. Пациент может быть также тем, кто находит современные терапии для лечения гиперактивного мочевого пузыря некомфортными и/или побочные действия терапии, например, сухость во рту или запор достаточно непереносимыми, чтобы требовать вспомогательной терапии для ослабления таких побочных действий. Пациент также может быть одним из тех, кто собирается прервать терапию для лечения гиперактивного мочевого пузыря из-за побочных действий этой терапии. В некоторых осуществлениях пациент с недавно поставленным диагнозом гиперактивного мочевого пузыря, но еще не подвергнутый лечению, является поэтому пациентом, нуждающимся в способах лечения и композициях, раскрытых здесь. В этих осуществлениях пациент начинает терапию с применением способов и сочетаний лекарственных средств, раскрытых здесь, так что пациент не испытывает никаких побочных действий или испытывает побочные действия в меньшей степени.
В некоторых осуществлениях пациент может страдать от гиперактивного мочевого пузыря, неотложного, стрессового или смешанного недержания.
В некоторых осуществлениях первое соединение и второе соединение вводят более или менее одновременно. В других осуществлениях первое соединение вводят перед вторым соединением. В дополнительных других осуществлениях первое соединение вводят после второго соединения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, включающему идентификацию пациента, страдающего от гиперактивного мочевого пузыря, и введение пациенту терапевтически эффективного количества первого соединения и терапевтически эффективного количества второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, как описано выше, и второе соединение помогает при запоре, как описано выше.
В некоторых осуществлениях пациент может страдать от гиперактивного мочевого пузыря, неотложного, стрессового или смешанного недержания.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, включающему введение пациенту, в этом нуждающемуся, терапевтически эффективного количества первого соединения, терапевтически эффективного количества второго соединения и терапевтически эффективного количества третьего соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, как описано выше, второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез, как описано выше, и третье соединение помогает при запоре, как описано выше.
В некоторых осуществлениях пациент может страдать от гиперактивного мочевого пузыря, неотложного, стрессового или смешанного недержания.
В некоторых осуществлениях согласно вышеупомянутым способам первое соединение и второе соединение вводят более или менее одновременно. В других осуществлениях первое соединение вводят перед вторым соединением. В дополнительных других осуществлениях первое соединение вводят после второго соединения.
В отдельных осуществлениях согласно вышеописанным способам первое соединение и второе соединение вводят индивидуально. В других осуществлениях первое соединение и второе соединение могут быть ковалентно связанными друг с другом, так что они образуют единую химическую единицу. Единая химическая единица далее переваривается и метаболизируется с образованием двух раздельных физиологически активных химических единиц, одна из которых является первым соединением и другая является вторым соединением. Обе химические единицы после образования в ходе метаболизма проявляют свое терапевтическое действие независимо или синергически. В дополнительных осуществлениях связь между двумя частями соединения не разрывается и каждая часть составной молекулы проявляет свое терапевтическое действие независимо без необходимости расщепления связи между двумя частями.
Следует заметить, что простой прием серийно выпускаемого пилокарпина НСl, например, таблеток Salagen® или любых других стимуляторов слюнных желез в сочетании со средством против ГАМП, не является эффективным для ослабления такого побочного действия, как сухость во рту. Определенные эффективные лечения приводят в соответствие фармакокинетический профиль каждого стимулятора слюнных желез, например, пилокарпина, цевимелина НСl и амифостина фармакокинетическим профилям агентов против ГАМП, например, оксибутина, толтеронина, солифенацина, дарифенацина, троспиума и других утвержденных или разрабатываемых агентов.
Поэтому в отдельных осуществлениях вышеописанных способов первое и второе соединения вводят так, чтобы пик концентрации в плазме первого соединения приходился почти на то же время после введения, как и пик концентрации в плазме второго соединения. Так, два соединения можно вводить одновременно, но включать в состав так, чтобы задержка в их высвобождении приводила к двум пикам концентрации в плазме, приходящимся на почти одно и то же время. В других осуществлениях одно соединение вводят через промежуток времени после другого соединения, чтобы обеспечить появление пиков концентраций в плазме почти в одно и то же время.
В других осуществлениях согласно вышеописанным способам первое и второе соединения вводят так, чтобы момент времени, в который происходит наименьшее отделение слюны из-за действия первого соединения, почти что соответствовал моменту времени, в который происходит наибольшее отделение слюны благодаря действию второго соединения. Так, два соединения можно вводить одновременно, но включать в состав так, чтобы задержка их высвобождения приводила к тому, что момент пика слюноотделения за счет действия второго соединения приходился почти на то же время, что момент наименьшего слюноотделения за счет действия первого соединения. В других осуществлениях одно соединение вводят через промежуток времени после другого соединения, чтобы обеспечить соответствие моментов пика и провала слюноотделения.
В некоторых осуществлениях согласно вышеописанным способам первое и второе соединения вводят так, чтобы соотношение их концентраций в плазме в данный момент после их введения было заранее установленной величиной. Рядовой специалист в данной области техники поймет, что соотношение концентраций в плазме не обязательно является таким же, как соотношение количеств введенных соединений. Соединения по-разному усваиваются в пищеварительном тракте, по-разному проходят сквозь стенку пищеварительного тракта и обладают разными скоростями пресистемного метаболизма в печени. Более того, скорость клиренса в почках различается для разных соединений. Так, например, даже если два соединения вводят в равных молярных количествах, их концентрации в плазме в момент времени после введения могут значительно различаться. Способы, раскрытые здесь, принимают во внимание фармакокинетики всасывания лекарственных средств и метаболизм, так что соотношение двух соединений во время введения подбирают так, чтобы два соединения имели заранее заданное соотношение концентраций в плазме.
В еще других осуществлениях согласно вышеописанным способам первое и второе соединения вводят так, чтобы момент времени максимального терапевтического действия соединения, стимулирующего слюноотделение, совпадал с моментом времени максимального побочного действия соединения для терапии ГАМП. Так, два соединения можно вводить одновременно, но включать в состав так, чтобы задержка их высвобождения приводила к проявлению максимума терапевтического действия второго соединения почти в одно время с проявлением максимального побочного действия первого соединения. В других осуществлениях одно соединение вводят через такой промежуток времени после другого соединения, чтобы обеспечить то, что максимальное терапевтическое действие второго соединения происходит почти в то же время, что максимум побочного действия первого соединения.
В некоторых осуществлениях лекарственная форма создается для непрерывного высвобождения одного агента в сочетании с непрерывным высвобождением или немедленным высвобождением второго агента для обеспечения достижения пиков концентраций в плазме почти в одно время. Дополнительно, лекарственную форму можно составлять на основе фармакокинетических профилей, где пик концентрации в плазме одного агента, например, стимулятора слюнных желез, например, пилокарпина, соответствует максимуму сухости во рту, вызванной средством против ГАМП, например, оксибутинином.
Так, некоторые фармацевтические композиции, рассматриваемые для применения согласно способам, раскрытым здесь, включают, не ограничиваясь этим:
немедленное высвобождение оксибутинина, толтеродина, солифенацина, дарифенацина, троспиума или фезотеродина в сочетании с пилокарпином и тегасеродом;
замедленное (непрерывное или отсроченное) высвобождение оксибутинина и замедленное (непрерывное или отсроченное) высвобождение пилокарпина;
замедленное (непрерывное или отсроченное) высвобождение оксибутинина и замедленное (непрерывное или отсроченное) высвобождение пилокарпина и непрерывное высвобождение тегасерода;
немедленное высвобождение оксибутинина, толтеродина, солифенацина, дарифенацина, троспиума или фезотеродина и замедленное (непрерывное или отсроченное) высвобождение пилокарпина и тегасерода;
замедленное (непрерывное или отсроченное) высвобождение оксибутинина, толтеродина, солифенацина, дарифенацина, троспиума или фезотеродина и замедленное (непрерывное или отсроченное) высвобождение пилокарпина и непрерывное высвобождение тегасарода;
замедленное (непрерывное или отсроченное) высвобождение оксибутинина, толтеродина, солифенацина, дарифенацина, троспиума или фезотеродина и состав с замедленным (непрерывным или отсроченным) высвобождением пилокарпина и состав с немедленным высвобождением тегасерода.
Не будучи ограничено конкретной теорией, улучшенное лечение ГАМП, раскрытое здесь, направленное на преодоление сухости во рту и запора, основано на механистическом подходе, действующем на уровне рецепторов, например, неблагоприятное действие этих антагонистов М2/М3 мускариновых рецепторов нейтрализуется или сводится на нет холинергическими агентами, которые работают в противоположном направлении, но во взаимодействии с намеченной терапией.
Помимо уменьшения неблагоприятных побочных действий, испытываемых теми, кого лечат от гиперактивного мочевого пузыря, способы и композиции, раскрытые здесь, обладают дополнительными преимуществами. В настоящее время доза лекарственных средств, например, оксибутинина, ограничена из-за побочных действий. Некоторые пациенты, страдающие от гиперактивного мочевого пузыря, не могут переносить дозировки, предоставляющие адекватную терапию, из-за неблагоприятных побочных действий, например, сухости во рту. Эти пациенты продолжают страдать от гиперактивного мочевого пузыря, даже если они принимают свои лекарственные средства, только потому, что эти лекарственные средства не вводят в эффективном количестве. Благодаря уменьшению побочных действий с помощью способов и композиций, раскрытых здесь, пациенту можно прописать лечение лекарственным средством, например, оксибутинином, в более высокой дозе. Такие более высокие дозы приводят к менее гиперактивному мочевому пузырю и также приводят к увеличенной собственной емкости мочевого пузыря.
Так, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения собственной емкости мочевого пузыря, включающему введение пациенту, в этом нуждающемуся, терапевтически эффективного количества первого соединения и терапевтически эффективного количества второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, как описано выше, и второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез, как описано выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения собственной емкости мочевого пузыря, включающему введение пациенту, в этом нуждающемуся, терапевтически эффективного количества первого соединения и терапевтически эффективного количества второго соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, как описано выше, и второе соединение помогает при запоре, как описано выше.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения собственной емкости мочевого пузыря, включающему введение пациенту, в этом нуждающемуся, терапевтически эффективного количества первого соединения и терапевтически эффективного количества второго соединенияи терапевтически эффективного количества третьего соединения, где первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом, как описано выше, второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез, как описано выше, и третье соединение помогает при запоре, как описано выше.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей сочетание:
антимускаринового или антихолинергического агента, как описано здесь, и соединения, вызывающего стимуляцию слюнных желез, как описано здесь;
антимускаринового или антихолинергического агента, как описано здесь, и соединения, помогающего при запоре, как описано здесь, или
антимускаринового или антихолинергического агента, как описано здесь, соединения, вызывающего стимуляцию слюнных желез, как описано здесь, и соединения, помогающего при запоре, как описано здесь, и
физиологически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель или их сочетание.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси соединения согласно изобретению с другими химическими соединениями, такими как растворители, лубриканты, наполняющие агенты, дезинтеграторы или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Множество техник введения существует в данной области техники, включая, но не ограничиваясь этим, оральное введение, инъекцию, ингаляцию, аэрозоль, парентеральное и топикальное введение. Фармацевтические композиции также можно получать путем реагирования соединений с неорганическими или органическими кислотами, например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, р-толуолсульфоновой кислотой, салициловой кислотой и т.п.
Термин «носитель» определяет химическое соединение, облегчающее включение соединения в клетки и ткани. Например, диметилсульфоксид (ДМСО) является обычно применяемым носителем, поскольку он облегчает поступление многих органических соединений в клетки и ткани организма.
Термин «растворитель» определяет химические соединения, растворенные в воде, расворяющие рассматриваемое соединение, а также стабилизирующие биологически активную форму соединения. Соли, растворенные в буферных растворах, применяются в качестве растворителей в данной области техники. Одним из широко применяемых буферных растворов является физиологический раствор на фосфатном буфере, поскольку он имитирует солевые условия в крови человека. Поскольку забуференные солевые растворы могут контролировать рН раствора в низких концентрациях, буферный растворитель редко модифицирует биологическую активность соединения.
В отдельных осуществлениях одно и то же вещество может работать в качестве носителя, растворителя (разбавителя) или наполнителя или выполнять любую из двух ролей или все три роли. Так, единственное добавление к фармацевтической композиции может выполнять несколько функций.
Термин «физиологически приемлемый» определяет носитель или растворитель, которые не нарушают биологическую активность и свойства соединения.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, можно вводить пациенту человеку per se или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинационной терапии, или с подходящими носителями или наполнителями. Техники составления и введения соединения для немедленного применения можно найти в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
Подходящие пути введения могут включать, например, оральное, трансдермальное, ректальное, трансмукозальное или интестинальное введение; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, внутримозговые инъекции, а также ингаляцию, интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции.
Альтернативно, можно вводить соединение местным, а не системным способом, например, путем инъекции соединения прямо в почечную или сердечную область часто в виде состава с депонированным или непрерывным, пролонгированным или замедленным высвобождением. Дополнительно, можно вводить композицию с помощью трансдермального способа введения.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно производить по известному способу, например, путем общепринятых процессов смешивания, растворения, грануляции, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, заключения в капсулы, заключения в оболочку или изготовления таблеток.
Фармацевтические композиции для применения согласно настоящему изобретению можно включать в составы общепринятым способом с применением одного или более физиологически приемлемого носителя, включая наполнители и вспомогательные вещества, облегчающие обработку активных соединений в препаратах, которые можно применять фармацевтически. Правильный состав зависит от избранного пути введения и требуемых фармакокинетических профилей каждого соединения в комбинационной терапии. Любая из хорошо известных техник, носителей и наполнителей может применяться как подходящая и согласно знаниям, накопленным в данной области техники, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences выше.
Для инъекций агенты согласно изобретению можно составлять в водных растворах, предпочтительно в физиологически приемлемом буфере, как например, раствор Хэнкса (Hanks's), раствор Рингера (Ringer's) или физиологический раствор с буфером. Для трансмукозального введения в состав включают проникающие вещества, подходящие для прохождения через барьер. Такие проникающие вещества обычно известны в данной области техники.
Для орального введения соединения можно легко включать в составы путем сочетания активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители позволяют соединениям согласно изобретению входить в состав таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, гидросмесей, суспензий и т.п. для проглатывания пациентом на лечении. Фармацевтические препараты для орального применения можно получать путем смешивания одного или более твердого наполнителя с фармацевтическим сочетанием согласно изобретению, при необходимости растирания получившейся смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если требуется, с получением таблеток или ядро драже. Подходящие наполнители являются, в частности, такими наполнителями, как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, смола трагаканта, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон (ПВП). Если требуется, можно добавлять дезинтегрирующие агенты, например сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, например, альгинат натрия.
Ядро драже снабжают соответствующим покрытием. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахара, которые при необходимости могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, глазурь и подходящие органические растворители или смеси растворителей. К покрытию таблеток или драже можно добавлять красители или пигменты для идентификации или для характеристики различных сочетаний доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, применяемые орально, включают сборные (push-fit) капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие запаянные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, например, глицерина или сорбита. Сборные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, например, лактозой, связующим веществом, например, крахмалом и/или лубрикантами, например, тальком или стеаратом магния и при необходимости стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, например, жирных маслах, жидком парафине или жидких полиэтиленгликолях. Дополнительно, можно добавлять стабилизаторы. Все составы для орального введения должны содержать дозировки, подходящие для такого введения.
Для буккального (защечного) ведения композиции могут принимать форму таблеток или пастилок, составленных общепринятым способом.
Соединения можно также включать в состав ректальных композиций, например, суппозиториев (свечей) или удерживаемых клизм.
Многие соединения, применяемые в фармацевтических сочетаниях согласно изобретению, можно предоставлять в виде солей фармацевтически приемлемых противоионов. Фармацевтически приемлемые соли можно получать с помощью многих кислот, включая, но не ограничиваясь такими как соляная, серная, уксусная, молочная, виннокаменная, яблочная, янтарная и т.п. Соли имеют танденцию к большей растворимости в водных или других протонных растворителях, чем соответствующие формы свободной кислоты или основания.
Фармацевтические композиции, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения цели, для которой они предназначены. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предотвращения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или продолжения жизни субъекта на лечении.
Обычно интервал доз композиции, вводимых пациенту, может составлять от приблизительно 0,5 до 1000 мг/кг веса тела пациента. Дозировка может быть одиночной или серией из двух или более, данных в ходе одного или более суток, как требуется для пациента. Следует заметить, что почти для всех конкретных соединений, упомянутых в настоящем раскрытии, дозировки для человека для лечения по меньшей мере некоторых состояний установлены. Например, для оксибутинина, толтеродина, солифенацина, дарифенацина, троспиума, фезотеродина предпочтительные дозировки находятся между 0,1 мг и 50 мг и более предпочтительные дозировки находятся между 1 мг и 30 мг. Другие интервалы доз включают таковые между 10 и 50 мг, между 20 и 50 мг, между 30 и 50 мг, между 40 и 50 мг, между 20 и 40 мг, между 10 и 20 мг, между 10 и 30 мг, между 20 и 30 мг и между 30 и 40 мг. Доза может также составлять 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг. Для пилокарпина предпочтительные дозировки находятся между 0,1 мг и 50 мг, и более предпочтительные дозировки находятся между 1 мг и 30 мг. Другие интервалы доз включают таковые между 10 и 50 мг, между 20 и 50 мг, между 30 и 50 мг, между 40 и 50 мг, между 20 и 40 мг и между 30 и 40 мг. Доза может также составлять 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг. Для тегасерода предпочтительные дозировки находятся между 0.05 мг и 50 мг, и более предпочтительные дозировки находятся между 0,5 мг и 2 мг. Другие интервалы доз включают таковые между 10 и 50 мг, между 20 и 50 мг, между 30 и 50 мг, между 40 и 50 мг, между 20 и 40 мг и между 30 и 40 мг, между 0,5 и 1 мг и между 1 и 2 мг. Доза может также составлять 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг и 2 мг.
Хотя точную дозировку можно определить на основе применения лекарства-за-лекарством (drug-by-drug), в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения касательно дозировок. Режим ежедневных дозировок для взрослого человека может быть, например, оральной дозой между 0,001 мг и 1000 мг каждого ингредиента, предпочтительно между 0,01 мг и 500 мг, например, от 1 до 200 мг каждого ингредиента фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, рассчитанные по свободному основанию или свободной кислоте, при введении композиции от 1 до 4 раз в день в течение недели. Альтернативно, композиции согласно изобретению можно вводить с помощью составов для непрерывного, например, непрерывного, замедленного или отсроченного высвобождения, предпочтительно при дозе каждого ингредиента до 500 мг в день. Таким образом, общая ежедневная дозировка для орального введения каждого ингредиента обычно находится в интервале от 0,1 мг до 2000 мг. Соответственно, соединения можно вводить в период времени непрерывной терапии, например, в течение дня, недели или больше или в течение месяцев или лет.
В случаях местного введения или избирательного поглощения эффективная местная концентрация лекарства может быть не связана с концентрацией в плазме.
Количество вводимой композиции конечно будет зависеть от субъекта на лечении, веса тела субъекта, серьезности недуга, способа введения и решения терапевта, прописывающего лекарственное средство.
Специалисту в данной области техники следует понимать, что можно делать многочисленные и различные модификации, не выходя за область притязаний данного изобретения. Поэтому следует ясно понимать, что формы настоящего изобретения являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения области притязаний настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Нижеприведенные примеры не являются ограничивающими, а являются просто представительными для различных аспектов изобретения.
Пример 1. Сочетание лекарственного средства от ГАМП и стимулятора слюнных желез для лечения индивидуума с гиперактивным мочевым пузырем
Идентифицируют индивидуум с гиперактивным мочевым пузырем. Индивидууму дают 5 мг оксибутинина от двух до четырех раз в сутки в дополнение к 5 мг пилокарпина два или три раза в сутки. Если индивидуум продолжает жаловаться на сухость во рту, дозу пилокарпина увеличивают до 10 мг два или три раза в сутки. Дозу можно увеличивать до 20 мг или 50 мг, если требуется. Каждую дозу оксибутинина можно повышать до 10, 15, 20 или 30 мг.
Пример 2. Сочетание лекарственного средства от ГАМП и тегасерода для лечения индивидуума с гиперактивным мочевым пузырем
Идентифицируют индивидуум с гиперактивным мочевым пузырем. Индивидууму дают 5 мг оксибутинина от двух до четырех раз в сутки в дополнение к 2 мг тегасерода два раза в сутки. Если индивидуум продолжает жаловаться на запоры, дозу тегасерода увеличивают до 6 мг два раза в сутки. Дозу можно увеличивать до 12 мг, 20 мг или 50 мг, если требуется. Дозу оксибутинина можно повышать до 10, 15, 20 или 30 мг.
Пример 3. Конспект (синопсис) протокола клинического исследования
Исследование проводят для оценки действия оксибутинина и пилокарпина по отдельности и в сочетании по сравнению с плацебо на слюноотделение у здоровых добровольцев. Задачей исследования является определение слюноотделения и степени сухости во рту после орального введения оксибутинина и пилокарпина по отдельности и в сочетании по сравнению с плацебо и определение действия оксибутинина и пилокарпина по отдельности и в сочетании на объем мочи /остаточный объем и основные показатели состояния организма.
На каждый период введения лекарственных средств, следующий за голоданием в течение ночи, субъекты поступают в клинику и после проведения базовых измерений их рандомизируют для проведения одного из четырех вариантов введения лекарственных средств
Оксибутинин (5 мг), за которым через 30 мин следует плацебо.
Пилокарпин (5 мг), за которым через 30 мин следует плацебо.
Плацебо, за которым через 30 мин следует плацебо.
Оксибутинин (5 мг), за которым через 30 мин следует пилокарпин (5 мг).
Следующие измерения проводят прямо перед введением дозы и через частые интервалы в течение 6 часов после введения дозы:
Слюноотделение определяют при жевании парафильма (Parafilm) в течение 2 мин.
Сухость во рту определяют с помощью ВАШ (визуальной аналоговой шкалы).
Измеряют соотношение объем мочи/остаточный объем и частоту за 6 час после введения дозы.
Отбирают образцы крови для анализа фармакокинетики перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 часов после введения дозы.
Поглощение пищи и воды стандартизуют на период 6 часов.
Исследование является двойным слепым, рандомизированным, с контролем по плацебо, с 4 последовательностями (4 дозы за 4 недели), где лекарственное средство вводят орально в виде единичной дозы. Между днями проведения исследования имеется однонедельное промывание. Популяцию для исследования выбирают следующим образом:
здоровые добровольцы,
12 субъектов,
мужчины или небеременные женщины ≥18 лет,
вес 18-28 ИМТ (индекс массы тела),
аллергии к антимускариновым агентам нет,
нет предыстории глаукомы, задержки мочи, сердечной аритмии,
нет приема лекарств, отпускаемых без рецепта, пищевых добавок или витаминов в течение 10 дней после занесения в список исследуемых и во время исследования.
Измерения (кроме мочеотделения) проводят за 0,5 часа и в течение 10 мин перед введением дозы, через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5,5 и 6 часов после введения дозы. Измеряют следующие параметры:
1) стимулированное слюноотделение,
2) сухость во рту (ВАШ),
3) объем мочи/остаточный объем за 6 часов после введения дозы,
4) фармакокинетики оксибутинина и пилокарпина.
Стандартные меры предосторожности, такие как врачебный осмотр, история болезни, сопутствующие обстоятельства (con-meds), ЭКГ, гематология, клиническая химия, анализ мочи проводят во время скрининга и после завершения исследования, скрининг на наркотики/алкоголь в моче в каждый период перед введением дозы, основные показатели состояния организма (пульс и кровяное давление) во время перед введением дозы и с интервалами 30 мин в течение 6 часов и собирают информацию о неблагоприятных явлениях во время и между периодами исследования.
Пример 4. Разбор конкретного случая для сочетания оксибутинина и пилокарпина
В этом исследовании действие оксибутинина, пилокарпина, сочетания этих двух и плацебо измеряют в шести отдельных, хотя идентичных, исследованиях у одного индивидуума.
Действие оксибутинина. Здоровому субъекту (человеку) дают дозу из 5 мг оксибутинина гидрохлорида и измеряют количество слюноотделения за период времени 8 часов. Как показано на фигуре 1 (♦, ромбы), количество отделяемой слюны, собранное за периоды из 2 минут, уменьшается после введения дозы оксибутинина и слюноотделение остается низким после 3 час. Количество отделяемой слюны начинает возрастать через 3 часа и продолжает возрастать, достигая уровня, наблюдавшегося перед введением дозы, через 8 час после введения дозы. Данные, полученные в данном исследовании, согласуются с литературными данными.
Действие пилокарпина. В отдельном исследовании на человеке оценивают действие пилокарпина гидрохлорида на здорового человека, чтобы убедиться, что пилокарпин действительно усиливает деятельность слюнных желез. Это продемонстрировано, как показано на фигуре 1 (■, квадраты). Количество отделяемой слюны, собранное за периоды из 2 минут, резко возрастает после введения дозы, и слюноотделение начинает уменьшаться после пика, наблюдаемого через полчаса. Уменьшение слюноотделения продолжается, пока не достигает приблизительно нормального уровня слюноотделения и уровня, наблюдавшегося перед введением дозы, через приблизительно 5 часов.
Действие плацебо. В третьей части исследования на человеке оценивают действие плацебо. Поскольку это исследование не является слепой пробой, слюноотделение измеряют при отсутствии введения лекарственного средства или настоящего плацебо, но согласно тому же протоколу, как и в других исследованиях. Как показано на фигуре 1 (▲, треугольники), вариация слюноотделения по ходу времени является минимальной и среднее слюноотделение составляет приблизительно 2 г/2 мин, что согласуется с опубликованным в литературе.
Действие сочетания оксибутинина и пилокарпина. В отдельном исследовании здоровому субъекту (человеку) вводят сочетание оксибутинина и пилокарпина. Субъекту вводят 5 мг оксибутинина с последующим введением 5 мг пилокарпина через 30 мин после введения дозы. Слюноотделение измеряют, как описано выше. Результаты приведены на фигуре 1 (●, кружки).
Как показано на фигуре 1, уменьшение слюноотделения, обусловленное оксибутинином, хорошо компенсируется увеличением слюноотделения, индуцированным пилокарпином. В результате количество отделяемой слюны остается приблизительно таким же, как на уровне перед введением дозы. Фигура 1 дополнительно показывает, что количество отделяемой слюны, измеряемое при исследовании сочетания лекарственных средств, близко к таковому в случае плацебо. Поэтому введение 5 мг пилокарпина через полчаса после введения 5 мг оксибутинина полностью нейтрализует неблагоприятное побочное действие оксибутинина.
Процент отклонения слюноотделения от базовой линии вслед за введением пилокарпина, оксибутинина, сочетания пилокарпина и оксибутинина (где пилокарпин вводят через 30 мин после оксибутинина) и плацебо построены в виде графика зависимости от времени и показаны на фигуре 2. Процентное отклонение в случае действия сочетания лекарственных средств, где пилокарпин вводят через 30 мин после оксибутинина (●, кружки), является минимальным и незначительно отличается от базовой линии или плацебо (▲, треугольники), означая, что подход с применением сочетания лекарственных средств убирает основное побочное действие терапии ГАМП.
Влияние времени введения пилокарпина относительно введения оксибутинина. В двух дополнительных исследованиях на человеке измеряют действие времени введения пилокарпина. В одном исследовании здоровому субъекту (человеку) вводят оксибутинин и пилокарпин. Субъекту одновременно вводят 5 мг оксибутинина и 5 мг пилокарпина. Слюноотделение измеряют, как описано выше. Результаты показаны на фигуре 3 (■, квадраты). В последнем исследовании здоровому субъекту человеку вводят сочетание оксибутинина и пилокарпина. Субъекту вводят 5 мг оксибутинина с последующим введением 5 мг пилокарпина через 60 мин после введения дозы. Слюноотделение измеряют, как описано выше. Результаты приведены на фигуре 3 (♦, ромбы).
Фигура 3 показывает действие задержки во времени введения пилокарпина. Все исследования сравнивают в плацебо (▲, треугольники). Когда оксибутинин и пилокарпин вводят в одно и то же время (■, квадраты), имеется начальное большое увеличение слюноотделения, которое достигает максимума от приблизительно t=30 мин до менее чем приблизительно t=60 мин, но затем падает до нормального (плацебо) уровня через приблизительно t=1 час и остается на этом уровне. Когда пилокарпин вводят через 60 мин после оксибутинина (♦, ромбы), имеется стремительное падение слюноотделения, продолжающееся до приблизительно t=1 час, после которого имеется большое увеличение слюноотделения с максимумом, приходящимся приблизительно на t=3 часа. Слюноотделение возвращается к нормальному (плацебо) уровню через приблизительно t=5 часов. Однако когда пилокарпин вводят через 30 мин после оксибутинина (●, кружки), имеется маленькое падение слюноотделения с минимумом через приблизительно t=30 мин, но оно возвращается к нормальному (плацебо) уровню в течение одного часа.
Действие соотношения доз оксибутинина и пилокарпина. В этом эксперименте сравнивают результаты введения двух отдельных соотношений доз оксибутинина и пилокарпина с результатами введения плацебо и введения одного оксибутинина. В одном эксперименте здоровому индивидууму вводят 5 мг оксибутинина и измеряют слюноотделение в течение 8 часов. Результаты показаны на фигуре 4 (♦, ромбы). Применяя сходный протокол, здоровому индивидууму вводят 5 мг оксибутинина в момент времени t=0 с последующим введением 5 мг пилокарпина в момент времени t=30 мин. Результаты показаны на фигуре 4 (●, кружки). Сходным образом здоровому индивидууму вводят 10 мг оксибутинина в момент времени t=0 с последующим введением 5 мг пилокарпина в момент времени t=30 мин. Результаты показаны на фигуре 4 (пунктирная линия). Наконец, результаты сравнивают с введением плацебо (фигура 4 (▲, треугольники)).
Результаты, показанные на фигуре 4, означают, что увеличение количества оксибутинина от 5 до 10 мг ведет к уменьшению слюноотделения. Увеличение соотношения от 1:1 до 2:1 нарушает равновесие между уменьшенным слюноотделением из-за оксибутинина и повышенным слюноотделением из-за пилокарпина, соответственно. Замечено, что отделение слюны в случае соотношения оксибутинин/пилокарпин 2:1 близко к таковому в случае 5 мг оксибутинина самого по себе, что означает, что количество пилокарпина, составляющее 5 мг в этом эксперименте, недостаточно для компенсации уменьшения отделения слюны, вызванного увеличением количества оксибутинина от 5 до 10 мг. Поэтому эффективное соотношение доз в случае сочетания оксибутинина и пилокарпина является таким, когда пациенту вводят по 5 мг каждого.
Концентрация оксибутинина в плазме. В отдельном исследовании измеряют концентрацию оксибутинина в плазме у двух групп субъектов: одна группа получает 5 мг оксибутинина самого по себе и другая группа получает 5 мг оксибутинина с последующим введением 5 мг пилокарпина через 30 мин. Концентрации в плазме измеряют до введения оксибутинина и через 1, 2, 3, 4 и 6 час после его введения. Результаты приведены в таблицах 1 и 2 ниже. В таблице 1 показаны плазменные уровни оксибутинина после введения оксибутинина самого по себе в контролируемых по плацебо слепых перекрестных клинических испытаниях на 12 субъектах мужского пола. Таблица 2 представляет плазменные уровни оксибутинина после введения 5 мг оксибутинина с последующим введением 5 мг пилокарпина через 30 мин после введения оксибутинина в контролируемых по плацебо слепых перекрестных клинических испытаниях на 12 субъектах мужского пола.
Станд.
Как видно из таблиц, в обеих группах концентрации оксибутинина в плазме достигают максимума приблизительно через час, за чем следует постепенное уменьшение. Более того, концентрация оксибутинина в плазме описывается одинаковыми кривыми для обеих групп. Следовательно, добавление 5 мг пилокарпина не влияет на концентрацию оксибутинина в плазме. Два вывода следуют из этого наблюдения. Во-первых, пилокарпин совершенно не влияет на абсорбцию оксибутинина в желудочно-кишечном тракте, а также не влияет на пресистемный метаболизм оксибутинина в печени. Во-вторых, пилокарпин не влияет на связывающую способность оксибутинина, поскольку концентрация свободного оксибутинина в плазме остается одинаковой в двух группах. Дополнительно, присутствие пилокарпина в сочетании не мешает фармакокинетике оксибутинина. Таким образом, антимускариновая активность оксибутинина, ответственная за терапевтическое действие оксибутинина на ГАМП, остается неизменной.
Пример 5. Разбор конкретного случая для сочетания оксибутинина и цевимелина.
В этом исследовании действие оксибутинина, цевимелина, сочетания этих двух и плацебо измеряют в отдельных исследованиях у одного индивидуума.
Действие оксибутинина. Здоровому субъекту человеку дают дозу из 5 мг оксибутинина гидрохлорида и измеряют количество слюноотделения за период времени 8 часов. Как показано на фигуре 5 (●, кружки), количество отделяемой слюны, собранное за периоды из 2 минут, уменьшается после введения дозы и слюноотделение остается низким через 3 часа. Количество отделяемой слюны начинает возрастать через 3 часа и продолжает возрастать, достигая уровня, наблюдавшегося перед введением дозы, через 8 час после введения дозы. Данные, полученные в данном исследовании, согласуются с литературными данными.
Действие цевимелина. В отдельном исследовании на человеке оценивают действие введения 30 мг цевимелина на здорового человека, чтобы убедиться, что цевимелин действительно усиливает деятельность слюнных желез. Это продемонстрировано, как показано на фигуре 5 (♦, ромбы). Количество отделяемой слюны, собранное за периоды из 2 минут, резко возрастает после введения дозы, и слюноотделение начинает уменьшаться после пика, наблюдаемого через приблизительно два часа. Уменьшение слюноотделения продолжается, пока не достигает приблизительно нормального уровня слюноотделения и уровня, наблюдавшегося перед введением дозы, через приблизительно 6 часов.
Действие плацебо. В третьей части исследования на человеке оценивают действие плацебо. Поскольку это исследование не является слепой пробой, слюноотделение измеряют при отсутствии введения лекарственного средства или настоящего плацебо, но согласно тому же протоколу, что и в других исследованиях. Как показано на фигуре 5 (▲, треугольники), вариация слюноотделения по ходу времени является минимальной и среднее слюноотделение составляет приблизительно 2,5 г/2 мин, что согласуется с опубликованным в литературе.
Действие сочетания оксибутинина и цевимелина. В отдельном исследовании на человеке здоровому субъекту человеку вводят сочетание оксибутинина и цевимелина. Субъекту вводят 5 мг оксибутинина с последующим одновременным введением 30 мг цевимелина без задержки во времени. Слюноотделение измеряют, как описано выше. Результаты приведены на фигуре 5 (■, квадраты), где сочетание лекарственных средств обозначено как THVD-102.
Результаты вышеописанных экспериментов показаны в таблице 3 ниже, где приведены данные оценки действия сочетания оксибутинина и цевимелина на стимулированное слюноотделение. Фигура 5 является графической иллюстрацией данных, представленных в таблице 3.
Как показано на фигуре 5, уменьшение слюноотделения, обусловленное оксибутинином, хорошо компенсируется увеличением слюноотделения, индуцированным цевимелином. В результате количество отделяемой слюны остается приблизительно таким же, как на уровне перед введением дозы. Фигура 5 дополнительно показывает, что количество отделяемой слюны, измеряемое при исследовании сочетания лекарственных средств, близко к таковому в случае плацебо. Поэтому введение 30 мг цевимелина одновременно с введением 5 мг оксибутинина полностью нейтрализует неблагоприятное побочное действие оксибутинина.
Пример 6. Разбор конкретного случая для сочетания толтеродина и пилокарпина.
В этом исследовании действие толтеродина, пилокарпина, сочетания этих двух и плацебо измеряют в отдельных, хотя идентичных, исследованиях у одного индивидуума.
Действие толтеродина. Здоровому субъекту (человеку) вводят дозу из 2 мг толтеродина тартрата и измеряют количество слюноотделения за период времени 8 часов. Как показано на фигурах 6 и 7 (♦, ромбы), количество отделяемой слюны, собранное за периоды из 2 минут, уменьшается после введения дозы и слюноотделение остается низким через 3 часа. Количество отделяемой слюны начинает возрастать через приблизительно 4 часа и продолжает возрастать, но не полностью достигает уровня перед введением дозы даже через 8 час после введения дозы.
Действие пилокарпина. Действие введения пилокарпина (самого по себе) исследовано, и данные приведены выше.
Действие плацебо. В третьей части исследования на человеке оценивают действие плацебо. Поскольку это исследование не является слепой пробой, слюноотделение измеряют при отсутствии введения лекарственного средства или настоящего плацебо, но согласно тому же протоколу, что и в других исследованиях. Как показано на фигурах 6 и 7 (●, заполненные кружки), вариация слюноотделения по ходу времени является минимальной и среднее слюноотделение составляет приблизительно 2,5 г/2 мин, что согласуется с опубликованным в литературе.
Действие соотношения доз толтеродина и пилокарпина. В этом эксперименте сравнивают результаты введения двух отдельных соотношений доз толтеродина и пилокарпина с результатами введения плацебо и введения одного толтеродина. В одном эксперименте здоровому индивидууму вводят 2 мг толтеродина и измеряют слюноотделение в течение 8 часов. Результаты показаны на фигуре 6 (♦, ромбы). Применяя сходный протокол, здоровому индивидууму вводят 2 мг толтеродина в момент времени t=0 с последующим введением 5 мг пилокарпина в момент времени t=30 мин. Результаты показаны на фигуре 6 (▲, заполненные треугольники). Сходным образом здоровому индивидууму вводят 2 мг толтеродина в момент времени t=0 с последующим введением 10 мг пилокарпина в момент времени t=30 мин. Результаты показаны на фигуре 6 (○, незаполненные кружки). Наконец, результаты сравнивают с введением плацебо (фигура 6 (●, заполненные кружки)). Результаты, показанные на фигуре 6, означают, что увеличение количества пилокарпина от 5 до 10 мг ведет к увеличению слюноотделения. Уменьшение соотношения от 2:5 до 2:10 (толтеродин/пилокарпин) восстанавливает равновесие между уменьшенным слюноотделением из-за действия толтеродина и повышенным слюноотделением из-за действия пилокарпина, соответственно. Замечено, что отделение слюны в случае соотношения толтеродин/пилокарпин 2:5 близко к таковому в случае 2 мг толтеродина самого по себе, что означает, что количество пилокарпина, составляющее 5 мг в этом эксперименте, недостаточно для компенсации уменьшения отделения слюны, вызванного 2 мг толтеродина. Поэтому эффективное соотношение доз в случае сочетания толтеродина и пилокарпина является таким, когда пациенту вводят 2 мг толтеродина в сочетании с 10 мг пилокарпина.
Действие сочетания толтеродина и пилокарпина. В отдельном исследовании здоровому субъекту (человеку) вводят сочетание толтеродина и пилокарпина здоровому субъекту человеку. Субъекту вводят 2 мг толтеродина с последующим введением 10 мг пилокарпина с различными задержками во введении пилокарпина. Слюноотделение измеряют, как описано выше. Результаты приведены на фигуре 7.
В одном исследовании субъекту вводят 10 мг пилокарпина через 15 мин после введения 2 мг толтеродина. Слюноотделение измеряют, как описано выше. Результаты приведены на фигуре 7 (△, незаполненные треугольники). В другом исследовании субъекту вводят 10 мг пилокарпина через 22 мин после введения 2 мг толтеродина. Слюноотделение измеряют, как описано выше. Результаты приведены на фигуре 7 (а, незаполненные квадраты). В последнем исследовании субъекту вводят 10 мг пилокарпина через 30 мин после введения 2 мг толтеродина. Слюноотделение измеряют, как описано выше. Результаты приведены на фигуре 7 (о, незаполненные кружки).
Как показано на фигуре 7, уменьшение слюноотделения, обусловленное толтеродином, хорошо компенсируется увеличением слюноотделения, индуцированным пилокарпином. В результате количество отделяемой слюны остается приблизительно на том же уровне, как перед введением дозы, когда пилокарпин вводят через 22 мин после введения толтеродина. Фигура 7 дополнительно показывает, что количество отделяемой слюны, измеряемое при исследовании сочетания лекарственных средств с задержкой в 22 мин для введения пилокарпина, близко к таковому в случае плацебо. Поэтому введение 10 мг пилокарпина через 22 мин после введения 2 мг толтеродина полностью нейтрализует неблагоприятное побочное действие толтеродина.
Принимая во внимание то обстоятельство, что высокие дозы не переносятся пациентами из-за большой сухости во рту, раскрытый подход позволяет вводить более высокие дозы оксибутинина, толтеродина, солифенацина, дарифенацина, троспиума, фезотеродина и других утвержденных или разрабатываемых соединений, что приводит к более переносимому, эффективному и рентабельному лечению.
Предложены фармацевтическая композиция для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), содержащая терапевтически эффективное количество первого соединения (является антимускариновым или антихоли-нергическим агентом) и терапевтически активное количество второго соединения (вызывает стимуляцию слюнных желез), причем (i) первое соединение является оксибутинином или его приемлемой солью и второе соединение является пилокарпином или его солью; или (ii) первое соединение является толтеродином или его солью и второе соединение является пилокарпином или его солью, и соответствующий способ лечения пациента, включающий введение вышеописанной фармацевтической композиции. Показано, что антимускариновая активность оксибутинина, ответственная за его терапевтическое действие на ГАМП, остается неизменной после введения композиции при полной нейтрализации его неблагоприятного побочного действия - сухости во рту. Это приводит к более переносимому, эффективному и рентабельному лечению. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 7 ил.
1. Фармацевтическая композиция для лечения гиперактивного мочевого пузыря, содержащая терапевтически эффективное количество первого соединения и терапевтически активное количество второго соединения, в которой это первое соединение является антимускариновым или антихолинергическим агентом и это второе соединение вызывает стимуляцию слюнных желез, причем
(i) это первое соединение является оксибутинином или его фармацевтически приемлемой солью и это второе соединение является пилокарпином или его фармацевтически приемлемой солью; или
(ii) это первое соединение является толтеродином или его фармацевтически приемлемой солью и это второе соединение является пилокарпином или его фармацевтически приемлемой солью.
2. Композиция по п.1, в которой это первое соединение и это второе соединение входят в состав так, что момент пика слюноотделения за счет действия второго соединения приходится почти на то же время, что момент наименьшего слюноотделения за счет действия первого соединения.
3. Композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
4. Композиция по п.2, где пилокарпин высвобождается между приблизительно 22 мин и приблизительно 30 мин после высвобождения толтеродина или где пилокарпин высвобождается между приблизительно 30 мин и приблизительно 60 мин после высвобождения оксибутинина.
5. Композиция по любому из пп.1-3, где первое соединение присутствует в дозе между 1 мг и 30 мг.
6. Композиция по любому из пп.1-3, где второе соединение присутствует в дозе между 1 мг и 30 мг.
7. Композиция по п.1, в которой оксибутинин присутствует в дозе 5 мг или 10 мг и в которой толтеродин присутствует в дозе 1 мг или 2 мг.
8. Композиция по п.1, в которой пилокарпин присутствует в дозе 5 мг или 10 мг.
9. Способ лечения пациента, страдающего от гиперактивного мочевого пузыря, предусматривающий: введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества первого соединения и терапевтически эффективного количества второго соединения, причем
(i) это первое соединение является оксибутинином или его фармацевтически приемлемой солью и это второе соединение является пилокарпином или его фармацевтически приемлемой солью; или
(и) это первое соединение является толтеродином или его фармацевтически приемлемой солью и это второе соединение является пилокарпином или его фармацевтически приемлемой солью.
10. Способ по п.9, где это первое соединение и это второе соединение вводят таким образом, что временная точка максимального слюноотделения для второго соединения имеет место приблизительно в то же самое время, что и временная точка наименьшего слюноотделения для первого соединения.
11. Способ по п.9, где это первое соединение является оксибутинином, его свободным основанием или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.
12. Способ по п.9, где это первое соединение является толтеродином, его свободным основанием или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.
13. Способ по п.10, где пилокарпин высвобождается между приблизительно 22 мин и приблизительно 30 мин после высвобождения толтеродина или где пилокарпин высвобождается между приблизительно 30 мин и приблизительно 60 мин после высвобождения оксибутинина.
14. Способ по любому из пп.9-13, где первое соединение присутствует в дозе между 1 мг и 30 мг.
15. Композиция по любому из пп.9-13, где второе соединение присутствует в дозе между 1 мг и 30 мг.
| Oki Т | |||
| et al | |||
| Muscarinic receptor binding, plasma concentration and inhibition of salivation after oral administration of a novel antimuscarinic agent, solifenacin succinate in mice | |||
| Br J Pharmacol | |||
| Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор | 1923 |
|
SU2005A1 |
| Foot J | |||
| et al | |||
| Treatment of overactive bladder in the older patient: pooled analysis of three phase III studies of | |||
