ПРИМЕНЕНИЕ СОЛИФЕНАЦИНА И СТИМУЛЯТОРОВ СЛЮНООТДЕЛЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/4178 A61K31/4725 A61K31/439 A61K9/00 A61P13/10 

Описание патента на изобретение RU2671575C2

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США №61/484658, поданной 10 мая 2011 г. Mehdi Paborji et al. и озаглавленной "COMBINATIONS OF SOLIFENACIN AND SALIVARY STIMULATIONS FOR THE TREATMENT OF OVERACTIVE BLADDER", которая включена в данный документ в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[002] Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и способов их использования для лечения гиперактивного мочевого пузыря и уменьшения воздействия возникших вследствие этого разнообразных побочных эффектов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) характеризуется непроизвольными сокращениями мышцы детрузора при наполнении мочевого пузыря. Эти сокращения могут происходить бессимптомно или стать причиной трех общих симптомов, клинически определяющих ГМП: частоты мочеиспускания, ургентности и императивного или рефлекторного недержания мочи. Частота характеризуется увеличением числа мочеиспусканий до приблизительно восьми или более в день. Ургентность проявляется сильными и внезапными позывами к мочеиспусканию. Императивным или рефлекторным недержанием мочи является возникновение ситуаций, когда позывы к мочеиспусканию не могут контролироваться и пациент обмачивает свою одежду. Ноктурия или нарушающая сон частота мочеиспусканий в ночное время (более, чем два раза за ночь), часто считается четвертым симптомом. Симптомы ГМП могут проявляться по отдельности или вместе, при этом неизвестно, являются их причины патологическими или же нейрогенными.

[004] Для лечения и контроля ГМП использовалось несколько типов лекарств, в том числе антимускариновые агенты. Антимускариновые агенты, оказывающие свое действие на мускариновые рецепторы и подавляющие или ослабляющие интенсивность непроизвольных сокращений мышц детрузора, являются препаратами первого выбора для фармакотерапии ГМП и их применение может быть единственным доступным видом терапии, эффективность которого не вызывает сомнений. Солифенацина сукцинат является широко изученным антимускариновым агентом. Главным ограничением использования солифенацина является отсутствие специфичности его действия в отношении ткани мочевого пузыря и вытекающие отсюда неприятные побочные эффекты, такие как сухость во рту, запор, воздействие на когнитивные способности, нарушение сна и т.п.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[005] В данном документе представлено использование фармацевтических композиций пролонгированного действия, содержащих терапевтически эффективное количество солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество мускаринового агониста. Кроме того, в данном документе описаны способы лечения пациентов, страдающих от гиперактивного мочевого пузыря, включающие выявление пациента, нуждающегося в лечении и введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества препаратов солифенацина пролонгированного действия (например VESIcare®) или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество мускаринового агониста. Кроме того, в данном документе описаны способы облегчения побочных эффектов лечения гиперактивного мочевого пузыря у страдающего от него пациента, причем способ включает идентификацию пациента, нуждающегося в терапии и введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества препаратов солифенацина пролонгированного действия или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективного количества мускаринового агониста.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[006] Фиг.1 представляет собой график, показывающий результаты клинического исследования слюнообразования, когда субъект исследования а) не получает лекарств (▲), б) получает 10 мг VESIcare® (■) и в) получает 10 мг VESIcare®, затем 7,5 мг пилокарпина через 1,5 часа после введения солифенацина (•).

[007] Фиг.2 представляет собой график, показывающий результаты клинического исследования слюнообразования, когда субъект исследования а) не получает лекарств (▲), б) получает 10 мг VESIcare® (■) и в) получает 10 мг VESIcare®, затем 10 мг пилокарпина через 2 часа после введения солифенацина (□).

[008] Фиг.3 представляет собой график, показывающий результаты клинического исследования слюнообразования, когда субъект исследования а) не получает лекарств (▲), б) получает 10 мг VESIcare® (■) и в) получает 10 мг VESIcare®, затем 7,5 мг пилокарпина через 2 часа после введения солифенацина (♦).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ВОПЛОЩЕНИЯ

[009] Основными ограничениями в лечении гиперактивного мочевого пузыря (ГПИ) являются побочные эффекты, проявляющиеся ощущением сухости во рту и запорами. В настоящее время подходом к уменьшению сухости во рту является разработка композиций с замедленным высвобождением активного вещества, например, солифенацина (VESIcare®), что представлено в патенте США 6017927, включенном в данное описание путем ссылки во всей своей полноте. Однако, пациенты, принимающие препараты солифенацина длительного действия с замедленным высвобождением активного вещества все еще страдают от побочных эффектов и, следовательно, качество их жизни значительно ухудшается до такой степени, что большинство пациентов прекращают лечение приблизительно через 4-6 месяцев.

[010] Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество солифенацина с пролонгированным высвобождением или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество мускаринового агониста. [011] Солифенацин, который носит химическое название (1S)-(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил3,4-дигидро-1-фенил-2(1H)-изохинолина карбоксилат, является антагонистом мускариновых рецепторов. В некоторых вариантах воплощения солифенацин, используемый в композициях и способах, описанных здесь, по своей формуле напоминает продукт VESIcare® (в виде солифенацина сукцината). В других вариантах воплощения солифенацин находится в лекарственной форме в виде перорально распадающейся таблетки, такой как имеющаяся в продаже Vesicare® OD производства Astellas.

[0012] В контексте настоящего описания, «мускариновый агонист» представляет собой соединение, которое прямо или косвенно модулирует активность мускариновых рецепторов, т.е. выступает в роли их агониста. Мускариновые агонисты непосредственного действия влияют на мускариновые рецепторы путем связывания мускаринового агониста с мускариновым рецептором и модулирования его активности. Мускариновые агонисты косвенного действия влияют на мускариновые рецепторы путем стимулирования выработки эндогенного мускаринового агониста, который, в свою очередь, выступает в роли агониста мускариновых рецепторов. Эндогенные мускариновые агонисты является естественным партнером связывания мускариновых рецепторов и вырабатываются в организме самого субъекта. Примером эндогенного мускаринового агониста является ацетилхолин.

[0013] В некоторых вариантах воплощения мускариновые агонисты выбраны из группы, включающей пилокарпин, цевимелин, анетол тритион, аклатониум нападизилат и йохимбин, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. В других вариантах воплощения мускариновым агонистом является пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство. В других вариантах воплощения вторым соединением является цевимелин или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

[0014] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к композиции соединения, не вызывающей значительного раздражения в организме, в который ее вводят, и не аннулирующей биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтические соли могут быть получены путем взаимодействия соединения по изобретению с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, p-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобные. Также фармацевтические соли могут быть получены путем взаимодействия соединения по изобретению с основаниями с образованием солей, таких как аммониевая соль, соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобные.

[0015] В настоящем описании, когда называется конкретное соединение, следует понимать, что название относится к свободному основанию или свободной кислоте соединения и их фармацевтически приемлемым солям. Так, например, термин «солифенацин» охватывает как свободное основание солифенацина, т.е. (1S)-(3R)-1-азабицикло [2.2.2]окт-3-ил3,4-дигидро-1-фенил-2(1H)-изохинолина карбоксилат, так и его различные фармацевтически приемлемые соли, такие как солифенацина сукцинат.

[0016] Соединения, пригодные для композиций и способов, описанных в данном документе, могут быть использованы в различных лекарственных формах. Некоторые из них влияют на скорость поступления соединения в кровоток пациента. Таким образом, некоторые композиции характеризуются немедленным высвобождением соединения, а другие - отсроченным высвобождением, пролонгированным высвобождением или замедленным высвобождением.

[0017] Таким образом, некоторыми вариантами воплощения, представленными в данном документе являются лекарственные формы, в которых солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль обладают замедленным высвобождением, в то время как мускариновый агонист - немедленным высвобождением. В других вариантах воплощения и солифенацин, или его фармацевтически приемлемая соль, и мускариновый агонист характеризуются замедленным высвобождением.

[0018] Под «замедленным высвобождением» солифенацина подразумевается лекарственная форма солифенацина, подобная лекарственной форме VESIcare®, когда солифенацин назначается один раз в день.

[0019] Описанные в данном документе композиции особенно пригодны в борьбе с серьезными побочными эффектами при лечении ГМП, а именно сухостью во рту, ощущением дискомфорта в зоне вокруг рта, затруднениями при попытке разговора, вызванными сухостью во рту, затруднениями при пережевывании пищи, вызванными сухостью во рту и/или недостаточным качеством сна. Они способствуют улучшению переносимости и улучшению соблюдения пациентом режима и схемы лечения при одновременном повышении его качества жизни.

[0020] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом терапевтически эффективного количества лекарственной формы солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли с пролонгированным высвобождением и терапевтически эффективного количества мускаринового агониста.

[0021] Пациентом, нуждающимся в лечении способами, описанными в данном документе, может быть пациент, страдающий от гиперактивного мочевого пузыря. Пациентом также может быть субъект, испытывающий в процессе лечения гиперактивного мочевого пузыря дискомфорт и/или побочные эффекты терапии, такие как сухость во рту, переносимые настолько плохо, что может потребоваться дополнительная терапия, чтобы облегчить эти побочные эффекты. Пациентом также может быть субъект, рассматривающий возможность прекращения лечения гиперактивного мочевого пузыря из-за побочных эффектов терапии. В некоторых вариантах воплощения пациентом считается субъект с недавно поставленным диагнозом гиперактивного мочевого пузыря, но еще не приступивший к лечению. Он является пациентом, нуждающимся в лечении способами и композициями, описанными в данном документе. В этих вариантах воплощения пациент начинает лечение с использованием способов и комбинаций, описанных в данном документе, так что он не испытывает никаких побочных эффектов или испытывает их в меньшей степени.

[0022] В некоторых вариантах воплощения солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль и мускариновый агонист вводят более или менее одновременно. В других вариантах воплощения солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль вводят перед введением мускаринового агониста. В еще одних вариантах воплощения солифенацин или его фармацевтически приемлемую соль вводят после введения мускаринового агониста.

[0023] Следует отметить, что простой прием коммерчески доступных мускариновых агонистов, таких как пилокарпина хлорид, например, таблеток Salagen® или любых других стимуляторов слюнных желез в сочетании с препаратами для лечения ГМП не является эффективным способом облегчения побочного эффекта сухости рта. Описанные способы лечения и терапевтические комбинации направлены на использование соответствия фармакокинетического профиля мускаринового агониста с фармакокинетическими профилями солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли.

[0024] Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что если препараты солифенацина с пролонгированным высвобождением активного вещества или его фармацевтически приемлемую соль и мускариновые агонисты вводить таким образом, что достижение пиковых концентраций солифенацина в плазме происходит почти в то же время, что и пик концентрации в плазме мускаринового агониста, то получаемая пациентом комбинация двух соединений не будет наиболее эффективной. То есть, в данной ситуации пациент все еще страдает от сухости во рту и побочных эффектов, приносящих ему дискомфорт. С другой стороны, если два соединения вводятся таким образом, что пик концентрации в плазме мускаринового агониста происходит во времени до пика концентрации в плазме солифенацина, пациент получает от комбинации препаратов максимальный терапевтический эффект.

[0025] Подобным образом, если лекарственную форму солифенацина с продленным высвобождением или его фармацевтически приемлемую соль и мускариновый агонист вводить таким образом, что момент времени с самыми низкими (из-за действия солифенацина) значениями слюноотделения почти соответствует моменту времени с самыми высокими значениями слюноотделения (из-за действия мускаринового агониста), то пациент не будет получать наиболее эффективную комбинацию двух соединений. С другой стороны, если два соединения вводятся таким образом, что момент времени, в котором из-за действия солифенацина слюноотделение достигает самых низких значений наступает после момента времени, в котором из-за действия мускаринового агониста в отсутствии действия солифенацина слюноотделение достигает самых высоких значений, пациент получает от комбинации препаратов максимальный терапевтический эффект.

[0026] В некоторых вариантах воплощения указанными выше способами солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль и мускариновый агонист вводятся таким образом, что соотношение их концентраций в плазме в заданный момент времени после введения равняется заданному значению. Специалистам в этой области техники понятно, что соотношение концентраций в плазме не обязательно совпадает с соотношением количества вводимых соединений. Соединения по-разному усваиваются в кишечнике, по-разному проникают сквозь кишечную стенку и имеют различную скорость пресистемного метаболизма в печени. Кроме того, для различных соединений отличается скорость экскреции через почки. Таким образом, например, даже если два соединения вводятся в эквивалентных молярных количествах, их концентрации в плазме в момент времени после введения могут значительно отличаться. В представленных в данном документе способах учитывается фармакокинетика приема лекарств и метаболизм, так что соотношение количеств двух соединений в момент введения подбирается таким образом, что эти два соединения могут иметь заданное соотношение концентраций в плазме.

[0027] Таким образом, два соединения могут быть введены одновременно, но быть составленными таким образом, чтобы за счет задержки их высвобождения получить максимальный терапевтический эффект для пациента. В некоторых вариантах воплощения, когда два соединения вводятся одновременно, их объединяют в одну лекарственную форму.

[0028] В некоторых вариантах воплощения лекарственная форма обеспечивает пролонгированное высвобождение одного агента в сочетании с пролонгированным или немедленным высвобождением второго агента для обеспечения максимального терапевтического эффекта. В дальнейшем форма дозировки может быть разработана на основе фармакокинетических профилей, где пик концентрации в плазме одного соединения, например, мускаринового агониста соответствует максимальному значению сухости во рту, вызванной солифенацином.

[0029] Кроме снижение побочных эффектов, испытываемых пациентами при лечении гиперактивного мочевого пузыря, способы и композиции, описанные здесь, обладают дополнительными преимуществами. На данный момент лекарственная доза препаратов, таких как солифенацин, ограничена риском возникновения побочных эффектов. Некоторые пациенты, страдающие от гиперактивного мочевого пузыря, не могут переносить обеспечивающие адекватную терапию дозы из-за побочных эффектов, например, сухости во рту. Эти пациенты продолжают страдать от гиперактивного мочевого пузыря, даже принимая лекарства, только потому, что лекарства не вводятся в эффективных дозах. При снижении уровня побочных эффектов с использованием способов и композиций, описанных здесь, пациенту может быть предписано принимать солифенацин в более высоких дозах. Прием более высоких доз приводит к снижению активности мочевого пузыря, а также к увеличению его внутренней емкости с одновременным уменьшением или устранением ощущения сухости во рту.

[0030] Таким образом, в другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения внутренней емкости мочевого пузыря, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества мускаринового агониста.

[0031] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси соединения по настоящему изобретению с другими химическими компонентами, такими как разбавители, лубриканты, наполнители, дезинтегранты или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области техники существуют различные способы введения соединения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, инъекционный, ингаляционный, аэрозольный, парентеральный и топический способы введения. Фармацевтические композиции могут быть также получены путем взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, p-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобные.

[0032] Термин «носитель» обозначает химическое соединение, которое облегчает введение соединения в клетки или ткани. Например, обычно используемым носителем является диметилсульфоксид (ДМСО), так как он способствует поглощению многих органических соединений клетками или тканями организма.

[0033] Термином «разбавитель» называют химические водорастворимые соединения, способные растворять представляющее интерес соединение, а также стабилизировать биологически активную форму соединения. Соли растворяют в буферных растворах, используемых в данной области техники в качестве разбавителей. Одним из широко используемых буферных растворов является забуференный фосфатом физиологический раствор, потому что он имитирует солевой состав человеческой крови. Так как буферные соли могут контролировать рН раствора при низких концентрациях, забуференный разбавитель редко изменяет биологическую активность соединения.

[0034] В некоторых вариантах воплощения одно и то же вещество может выступать как носитель, разбавитель или наполнитель, или играть любые две роли, или все три роли. Таким образом, у одной добавки к фармацевтической композиции может быть несколько функций.

[0035] Термин «физиологически приемлемый» обозначает носитель или разбавитель, который не аннулирует биологическую активность и свойства соединения.

[0036] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть введены пациенту-человеку per se или в фармацевтических композициях, где они смешиваются с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или подходящими носителями или вспомогательным веществом(ами). Способы разработки и введения соединений по настоящей заявке могут быть найдены в руководстве "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.

[0037] Подходящие способы введения могут, например, включать пероральное, чрескожное, ректальное введение, а также введение через слизистые оболочки или внутрикишечное; поступление лекарственного вещества в организм может осуществляться при парентеральном введении, в том числе при внутримышечных, подкожных, внутривенных, интрамедуллярных инъекциях, а также путем ингаляций, интратекально, прямых внутрижелудочковых, внутрибрюшинных, интраназальных или внутриглазных инъекций.

[0038] Альренативно, соединение можно вводить не системным способом, а местно, например, посредством инъекции соединения непосредственно в почечной или сердечной области, часто в форме депо или в форме с замедленным, пролонгированным или отсроченным высвобождением препарата. Кроме того, композиции можно вводить трансдермально.

[0039] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены хорошо известными способами, например, посредством типичных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или таблетирования.

[0040] Таким образом, фармацевтические композиции для использования в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включая наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают превращение активных соединений в препараты, используемые в фармацевтических целях. Точный состав зависит от выбранного способа введения и желаемых фармакокинетических профилей каждого из препаратов комбинированной терапии. Как известно в данной области техники, в качестве подходящего может быть использован любой из хорошо известных способов, носителей и наполнителей, описанных, например, в указанном выше руководстве Remington Pharmaceutical Sciences.

[0041] Соединения для перорального введения могут быть легко приготовлены путем объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители позволяют создать лекарственную форму соединения по изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального введения пациенту, подлежащему лечению. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем смешивания одного или более твердых наполнителей с фармацевтической комбинацией по настоящему изобретению, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления, при потребности, подходящих вспомогательных веществ с получением таблеток или драже. В частности подходящими наполнителями являются такие наполнители, как сахар, в том числе лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, например, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия.

[0042] Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, к ним могут быть добавлены стабилизаторы. Все препараты для перорального введения должны находиться в дозах, подходящих для такого способа введения.

[0043] Многие из соединений, используемых в фармацевтических комбинациях по изобретению могут быть представлены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоиснами. Фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы со многими кислотами, в том числе, но, не ограничиваясь ими, хлористоводородной, серной, уксусной, молочной, винной, яблочной, янтарной и тому подобными. Соли имеют тенденцию к большей растворимости в водных или других протонных растворителях, чем в соответствующих свободных кислотах или основных формах.

[0044] Фармацевтические композиции, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают композиции, содержащие активные ингредиенты в эффективных для достижения поставленной цели количествах. В частности, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов болезни или продления жизни субъекта, подлежащего лечению.

[0045] Как правило, диапазон доз вводимой пациенту композиции может находиться в пределах приблизительно от 0,010 до 1000 мг/кг массы тела пациента. Дозировка может быть в виде одной дозы или серии из двух или более доз в течение одного или более дней, в зависимости от потребностей пациента. Отметим, что для солифенацина и мускаринового агониста были установлены дозы для лечения человека при некоторых состояниях. Например, для солифенацина предпочтительная доза составляет от 0,1 мг до 50 мг, а более предпочтительная доза составляет от 1 мг до 30 мг. Другие диапазоны доз включают в себя от 1 до 20 мг, от 2 до 17 мг, от 5 мг до 15 мг, от 7 до 15 мг. Доза может также составлять 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг, 16 мг или 20 мг. Для пилокарпина предпочтительная доза составляет от 0,1 мг до 50 мг, а более предпочтительная доза составляет от 1 мг до 30 мг. Другие диапазоны доз включают от 2 до 20 мг, от 3 до 25 мг, и от 4 до 20 мг. Доза может также составлять 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг или 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг, 10,5 мг, 11 мг, 11,5 мг, 12 мг, 13 мг, 15 мг и 20 мг.

[0046] Хотя точная дозировка может быть определена в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев относительно дозировки могут быть сделаны некоторые обобщения. Суточный режим дозировки для взрослого человека может быть, например, в виде пероральной дозы от 0,001 мг до 1000 мг каждого ингредиента, предпочтительно от 0,01 мг до 500 мг, например от 1 до 200 мг, или каждый ингредиент фармацевтической композиции по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль в перерасчете на свободное основание или свободную кислоту, причем композиция вводится от 1 до 4 раз в день или в неделю. С другой стороны, композиции по изобретению можно вводить способом непрерывного введения, таким как отсроченное, замедленное или пролонгированное высвобождение, предпочтительно при дозе каждого ингредиента до 500 мг в день. Таким образом, общая суточная доза при пероральном введении каждого ингредиента обычно будет находиться в диапазоне от 0,1 до 2000 мг. Соответственно, соединения могут быть введены в течение периода непрерывной терапии, например, одного дня, недели или более, или в течение нескольких месяцев или лет.

[0047] В случаях местного введения или избирательного усвоения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может не быть связаной с концентрацией в плазме.

[0048] В любом случае, количество вводимой композиции будет зависеть от субъекта, подвергаемого лечению, веса пациента, тяжести заболевания, способа введения и решения лечащего врача.

[0049] Специалистам в данной области должно быть понятно, что без отступления от сущности настоящего изобретения могут быть сделаны его многочисленные и разнообразные модификации. Таким образом, следует четко понимать, что формы настоящего изобретения являются только демонстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Примеры

[0050] Приведенные ниже примеры не являются ограничивающими и служат для демонстрации различны аспектов настоящего изобретения.

Пример 1: Клиническое наблюдение действия комбинации солифенацина и пилокарпина

[0051] В данном исследовании действие солифенацина (VESIcare®), пилокарпина, сочетания этих двух препаратов и плацебо было измерено в отдельных, но идентичных, исследованиях на одном человеке. Протокол исследования:

[0052] Следующий протокол был создан для экспериментального исследования с целью оценки объемов слюноотделения человека после приема капсулы 10 мг VESIcare® и таблетки 7,5 или 10 мг пилокарпина хлорида по истечении приблизительно 1,5 или 2 часов после назначения солифенацина. Субъектом исследования был здоровый мужчина белой расы в возрасте 53 года. Субъект выполнил следующее:

1. Воздерживался от приема пищи накануне вечером.

2. Не принимал кофе или газированных напитков за 8 часов до принятия первой дозы.

3. По возможности, фиксировал время мочеиспускания и объем мочи.

4. Фиксировал степень ощущения сухости во рту (очень сухо, сухо, не сухо).

5. Фиксировал любые неблагоприятные события.

6. Производил жевание фрагмента парафильма размером 1ʺ×1ʺ (American National Can (Neenah, WI 54956) Bar code No.7-466676999) в течение 2 минут.

7. Собрал смоченный слюной парафильм и слюну в тарированный (предварительно взвешенный) контейнер.

8. Измерил количество собранной слюны.

9. Нарисовал график количества собранной слюны в зависимости от времени с интервалом 2 мин.

[0053] Субъект исследования не принимал пищи в течение ночи, но выпил 240 мл воды за 1 час до приема дозы препаратов. Прием воды продолжался ad lib за 1 час до и 1 час после введения дозы, дополнительно к приему 120 мл воды с капсулой VESIcare® и 120 мл с 2,5 или 5 мг таблеткой Salagen, или их комбинацией. Во время обеда субъект исследования потребил легкий бутерброд. Кофе, газированные, кофеинсодержащие или алкогольные напитки субъектом не потреблялись.

[0054] На Фигуре 1 показано три отдельные линии. Первая (▲) показывает скорректированные базовые значения слюноотделения для субъекта в течение 12 часов. В данном случае он не принимал какие-либо лекарства, но следовал протоколу исследования в отношении приема пищи и жидкости, изложенному выше. Как показывает график, в ходе исследования происходят естественные изменения слюноотделения менее чем приблизительно ±0,5 г/2 минуты. Вторая линия (м) показывает скорректированные значения слюноотделения в течение 12 часов для субъекта, принимавшего 10 мг VESIcare®. На графике показана степень подавления процесса слюноотделения при использовании солифенацина. Максимальные значения ощущение сухости во рту принимает приблизительно через 5 часов после введения солифенацина. Третья линия (•) показывает скорректированные значения слюноотделения для субъекта, принимавшего 10 мг VESIcare® и затем 7,5 мг пилокарпина через 1,5 часов после приема солифенацина. Как можно увидеть, вначале наблюдается увеличение слюноотделения, а затем незначительное его подавление.

[0055] На Фигуре 2 показаны три отдельные линии. Первые две линии (▲ и ■) идентичны показанным на Фигуре 1. Третья линия (□) показывает скорректированные значения слюноотделения для субъекта, принимавшего 10 мг VESIcare® и затем 10 мг пилокарпина через 2 часа после приема солифенацина. Как видно на фигуре, максимальное подавление процесса слюноотделения происходит примерно в то время, когда пилокарпин не вводился, и подавление процесса слюноотделения в меньшей степени происходит при отсутствии введения пилокарпина.

[0056] На Фигуре 3 также показаны три отдельные линии. Первые две из них (▲ и ■) идентичны соответствующим линиям, показанным на Фигуре 1. Третья линия (♦) показывает скорректированные значения слюноотделения для субъекта, принимавшего 10 мг VESIcare® и затем 7,5 мг пилокарпина через 2 часа после приема солифенацина. Как можно видеть, скорректированные значения слюноотделения, показанные третьей линией, колеблются вокруг нулевой отметки, что указывает на то, что эта комбинация стабилизирует процесс слюноотделения.

[0057] Данные, указанные на Фигурах 1-3 представлены ниже в табличной форме. В Таблице 1 приведены абсолютные значения веса собранной слюны (г/2 мин) в различные моменты времени для разных исследований.

а: 10V=10 мг VESIcare®

б: 10V-7P-1=10 мг VESIcare®, затем 7,5 мг пилокарпина через 1,5 часа после приема VESIcare®.

в: 10V-7P-2=10 мг VESIcare®, затем 7,5 мг пилокарпина через 2 часа после приема VESIcare®.

г: 10V-10P-2=10 мг VESIcare®, затем 10 мг пилокарпина через 2 часа после приема VESIcare®.

н/д: нет даных

[0058] В Таблице 2 перечислены значения, скорректированные относительно базовых значений, приведенных в Таблице 1. Для получения значения в Таблице 2, значение для времени=0 часов из Таблицы 1 вычитают из значений для других временных точек в каждом столбце.

[0059] Как видно из приведенных данных, максимальное подавление слюноотделения для VESIcare® наступает приблизительно через 6 часов после введения. Предыдущие исследования, например, Фигура 1 из 7,678821, откуда фигура и соответствующие обсуждения в ее описании включены в данную заявку путем ссылки, показали, что максимальное значение слюноотделения после приема 5 мг пилокарпина наступает приблизительно через 30 минут после введения лекарства. Можно было бы ожидать, что для наиболее эффективного замедления подавления слюноотделения вследствие приема VESIcare® пилокарпин должна вводиться за 30 минут до момента максимального подавления слюноотделения. Таким образом, можно ожидать, что пилокарпин должен быть введен приблизительно через 5,5 часов после приема VESIcare®. Тем не менее, результаты, представленные в данном документе, неожиданно показывают, что наилучшие результаты достигаются, когда пилокарпин вводят приблизительно через 2 часа после приема VESIcare®.

Пример 2: Общее описание протокола клинического исследования

[0060] Исследование проводилось для оценки влияния солифенацина (VESIcare®) и пилокарпина на пациентов с гиперактивным мочевым пузырем. Целью исследования было определение степени сухости во рту после перорального введения солифенацина и пилокарпина и определение воздействия данной комбинации на число опорожнений мочевого пузыря и количество эпизодов недержания мочи.

[0061] К участию в данной оценке эффективности были привлечены субъекты с надлежащим контролем симптомов ГМП (частота опорожнений мочевого пузыря ≤13/день, число эпизодов недержания мочи ≤1/день) и хорошей переносимостью (за исключением ощущения сухости во рту) при приеме стабильной дозы VESIcare® (10 мг/день). Все субъекты получали VESIcare®, по меньшей мере, от 4 до 6 недель перед началом комбинированной терапии. Испытуемых просили записывать их симптомы ГМП и сухости во рту в дневник, рассчитанный на 3 дня.

[0062] Испытуемых просили принимать пилокарпин (7,5 мг) через 2 часа после каждого приема VESIcare®. Такую комбинацию препаратов принимали, по меньшей мере, 2 недели (Период 1), затем продолжали прием еще 2 недели (Период 2). В конце каждого 2-недельного периода дневники, рассчитанные на 3 дня, куда записывались эпизоды мочеиспускания, эпизоды недержания мочи и оценки сухости во рту были собраны.

[0063] Данные, связанные с информацией о мочеиспускании были собраны в дневниках, которые велись в течение 3 последовательных дней, в конце каждого периода лечения. Самооценка степени сухости во рту и других соответствующих показаний/функций была выполнена посредством утвержденных визуальных аналоговых шкал (ВАШ) длиной 100 мм, которые заполнялись в дневнике каждые три дня. Значение ВАШ, равное 0 мм означало отсутствие отрицательных симптомов, в то время как значение 100 мм означало самую высокую степень непереносимости неблагоприятного симптома. Среднее значение, полученное в течение 3-х дней использовалось в качестве значения для периода лечения (базовое значение - только VESIcare®) или периода исследования (сочетание VESIcare® и пилокарпина).

[0064] Было рассчитано среднее значение (±стандартное отклонение (СО)) для каждого 3-дневного измерения для каждого пациента. Результат наблюдения перед началом Периода 1 лечения считался базовым значением. Была применена коррекция базового значения путем вычитания исходной величины из результата наблюдения в конце Периодов 1 и 2. Скорректированные базовые значения приведены в таблицах ниже.

[0065] В Таблице 3 показаны базовые скорректированные значение для количества опорожнений мочевого пузыря (мочеиспусканий) и числа эпизодов недержания мочи (НМ) в день. Как можно увидеть, добавление пилокарпина до терапии VESIcare® не оказывает отрицательного влияния на эффективность VESIcare®, поскольку количество мочеиспусканий и число эпизодов НМ после введения пилокарпина не ухудшаются. Таким образом, добавление мускаринового агониста к терапии антагонистом мускариновых рецепторов не изменяет механизм действия последнего.

* Каждая величина представляет собой среднее значение числа мочеиспусканий в день за 3 последовательных дня.

[0066] Что является еще более важным, значительно снизилось ощущение сухости во рту и связанные с ним неблагоприятные симптомы. В Таблице 4 показаны скорректированные базовые значения ВАШ для ощущения сухости во рту. Как можно видеть, в конце Периодов 1 и 2 значение ВАШ значительно снижается. Эти данные ясно показывают, что в данном исследовании пилокарпин может эффективно устранять неблагоприятный эффект VESIcare®, проявляющийся сухостью во рту. Важно отметить, что значения ВАШ на протяжении времени от Периода 1 до Периода 2 не изменились по сравнению с базовыми значениями, что показывают постоянство эффекта добавления пилокарпина к терапии VESIcare® в течение всего исследования.

* Каждая величина представляет собой среднее количество баллов для сухости во рту, полученных за 3-последовательных дня и оцененных по ВАШ.

[0067] Таблица 5 показывает значения ВАШ для вторичных побочных симптомов, связанные с ощущением сухости во рту. Сюда входят общее ощущения во рту, качество сна, легкость произношения слов и легкость глотания. Как показывают данные, все эти показатели также улучшились устойчивым и последовательным образом после добавления пилокарпина к терапии VESIcare®.

• Каждая величина представляет собой среднее количество баллов, собранных за 3 последовательных дня и оцененных по ВАШ.

Пример 3: Общее описание протокола клинического исследования

[0068] Исследование для оценки воздействия одной дозы солифенацина (VESIcare®) и пилокарпина на слюноотделение, по отдельности и в комбинации с плацебо проводили на здоровых добровольцах. Цели исследования заключались в определении слюноотделения и степени сухости во рту после приема внутрь солифенацина и пилокарпина по отдельности и в комбинации друг с другом по сравнению с приемом плацебо, а также определении воздействия солифенацина и пилокарпина по отдельности и в комбинации друг с другом на объем мочи/мочеотделение и жизненно важные функции. [0069] На каждом этапе лечения, после ночного голодания субъекты приходили в клинику и после проведения измерений базовых значений были рандомизированы в одну из следующих групп:

- Солифенацин (VESIcare®, 10 мг), через 2 часа прием плацебо

- Пилокарпин (5 мг), через 2 часа прием плацебо

- Плацебо, через 2 часа прием плацебо

- Солифенацин (VESIcare®, 10 мг), через 2 часа прием пилокарпина (7,5 мг)

- Солифенацин (VESIcare®, 10 мг), через 4 часа прием пилокарпина (7,5 мг)

[0070] Непосредственно перед и через определенные промежутки времени в течение 12 часов после введения дозы производились следующие измерения:

- Слюноотделения определялось путем жевания фрагмента пленки Парафильм в течение 2 минут

- Степени сухости во рту, определялась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)

- Объема мочи/частоты мочеотделения на протяжении 12 часов после введения дозы Образцы крови были взяты для оценки фармакокинетики до введения дозы и через 1, 2, 4, 6, 10, 12 и 24 часа после введения дозы

- Прием пищи и воды был стандартизирован в течение первых 12 часов

[0071] Данное исследование являлось двойным слепым рандомизированным, плацебо-контролируемым, с последовательным (5 процедур в течение 5 недель) введением лекарств перорально в виде разовой дозы. Между процедурами был предусмотрен однонедельный перерыв для "отмывки" от предыдущего исследования. Испытываемая группа набиралась следующим образом:

- Здоровые добровольцы

- 12 субъектов

- Мужчины и небеременные женщины ≥18 лет

- ИМТ 18-28 кг/м2

- Отсутствие аллергии на антимускариновые агенты

- Отсутствие в анамнезе глаукомы, задержки мочеиспускания, нарушения сердечного ритма

- Отсутствие приема безрецептурных препаратов, нутрицевтиков или витаминов в течение 10 дней до начала исследования и на протяжении всего исследования

[0072] Оценки (за исключением мочеотделения) проводились: за 0,5 часа и в течение 10 минут перед введением дозы, через 1, 2, 4, 8, 12 и 24 ч после введения дозы. Оценивалось следующее:

1) Стимуляция слюноотделения

2) Степень сухости во рту (по ВАШ)

3) Объем мочи/мочеотделение на протяжении 12 часов после введения дозы

4) Фармакокинетика солифенацина и пилокарпина

[0073] Были предприняты стандартные меры предосторожности, такие как медицинский осмотр, изучение истории болезни, сопутствующее медикаментозное лечение, учитывались данные ЭКГ, гематологии, клинической биохимии, анализа мочи, проводимого во время скрининга и до окончания исследования, скрининга мочи на наличие наркотиков/алкоголя до введения дозы на каждом этапе исследования, оценка жизненно важных функций (ЧСС и АД) перед введением дозы, с 2-часовыми интервалами в течение 12 часов после ее введения, и осведомленность о возможности возникновения неблагоприятных событий во время и между этапами исследования.

Похожие патенты RU2671575C2

название год авторы номер документа
ТЕРАПИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ 2006
  • Паборджи Меди
RU2435610C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 2011
  • Паборджи Мехди
  • Туохи Iii Роберт В.
  • Фрид Питер Р.П.
  • Флюгель Роджер С.
RU2612022C2
Способы и композиции для лечения гипергидроза 2016
  • Макгроу Третий Бенджамин Ф.
RU2718906C2
ПРИМЕНЕНИЕ 10-[(3R)-1-АЗАБИЦИКЛО[2.2.2]ОКТ-3-ИЛМЕТИЛ]-10Н-ФЕНОТИАЗИНА ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВА, СЕЛЕКТИВНО ИНГИБИРУЮЩЕГО МУСКАРИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ М1, М2 И М3 2007
  • Клер Тьерри
  • Тисн-Версаль Жаки
  • Пшибильски Кристоф
RU2449794C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ С ПОМОЩЬЮ (S)-ОКСИБУТИНИНА И (S)-ДЕЗЭТИЛОКСИБУТИНИНА 1997
  • Аберг Гуннар
  • Мак Каллоу Джон Р.
RU2195276C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ 2009
  • Нишиока Кузуки
  • Ока Хироши
  • Нохара Рико
RU2464023C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ- ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛАЗОЛИЛКАРБИНОЛОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ 2002
  • Мерсе-Видал Рамон
  • Андалус-Матаро Блас
  • Фригола-Констанса Хорди
RU2308268C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МОЧЕИСПУСКАНИЯ 2012
  • Шварц Геннадий Яковлевич
  • Шварц Павел Геннадиевич
RU2497504C1
НОВЫЕ СПОСОБЫ 2008
  • Белета-Супервия Хорге
RU2484821C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ ИЛИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ЦИСТИТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНДОЛЬНОГО СОЕДИНЕНИЯ 2019
  • Уеда, Йосифуми
  • Мацусита, Муцуйоси
  • Китагава, Йосихиро
  • Мацуо, Акира
  • Маекава, Тацуя
  • Такигава, Сотаро
  • Ватанабэ, Хиромицу
  • Миягава, Наоки
  • Хамада, Юдзи
  • Хондо, Тецуя
RU2791025C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 671 575 C2

Реферат патента 2018 года ПРИМЕНЕНИЕ СОЛИФЕНАЦИНА И СТИМУЛЯТОРОВ СЛЮНООТДЕЛЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для облегчения побочного эффекта лечения солифенацином у пациента. При этом применяют терапевтически эффективное количество солифенацина пролонгированного действия или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективное количество пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли. Для этого пациенту вводят пилокарпин или его фармацевтически приемлемую соль через примерно 2 часа после введения солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложены способ лечения пациента, страдающего от гиперактивного мочевого пузыря, и способ облегчения побочного эффекта лечения солифенацином у пациента, представляющего собой сухость во рту. Группа изобретений обеспечивает облегчение побочного эффекта лечения солифенацином у пациента. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 671 575 C2

1. Применение терапевтически эффективного количества солифенацина пролонгированного действия или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли для облегчения побочного эффекта лечения солифенацином у пациента, включающее введение пациенту пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли через примерно 2 часа после введения солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе от 0,1 мг до 50 мг.

3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе, выбранной из группы, состоящей из 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг, 16 мг или 20 мг.

4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе от 0,1 до 50 мг.

5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе, выбранной из группы, состоящей из 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг или 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг, 10,5 мг, 11 мг, 11,5 мг, 12 мг, 13 мг и 15 мг.

6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что побочный эффект выбран из группы, состоящей из сухости во рту, ощущения дискомфорта в зоне вокруг рта, затруднений при попытке разговора, вызванными сухостью во рту, затруднений при пережевывании пищи, вызванными сухостью во рту и недостаточным качеством сна.

7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что побочный эффект представляет собой сухость во рту.

8. Способ лечения пациента, страдающего от гиперактивного мочевого пузыря, включающий:

идентификацию пациента, нуждающегося в этом, и

введение пациенту терапевтически эффективного количества солифенацина пролонгированного действия или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли,

где способ включает введение пациенту пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли через примерно 2 часа после введения солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе от 0,1 до 50 мг.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе, выбранной из группы, состоящей из 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг или 20 мг.

11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе от 0,1 до 50 мг.

12. Способ по п. 8, отличающийся тем, что пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе, выбранной из группы, состоящей из 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг или 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг, 10,5 мг, 11 мг, 11,5 мг, 12 мг, 13 мг и 15 мг.

13. Способ облегчения побочного эффекта лечения солифенацином, представляющего собой сухость во рту, у пациента, включающий:

идентификацию пациента, нуждающегося в этом, и

введение пациенту терапевтически эффективного количества солифенацина пролонгированного действия или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли,

где облегчение побочного эффекта лечения солифенацином, представляющего собой сухость во рту, включает введение пациенту пилокарпина или его фармацевтически приемлемой соли через примерно 2 часа после введения солифенацина или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе от 0,1 до 50 мг.

15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что солифенацин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе, выбранной из группы, состоящей из 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг или 20 мг.

16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе от 0,1 до 50 мг.

17. Способ по п. 13, отличающийся тем, что пилокарпин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в дозе, выбранной из группы, состоящей из 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг или 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг, 10,5 мг, 11 мг, 11,5 мг, 12 мг, 13 мг и 15 мг.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2018 года RU2671575C2

Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
US 7781472 B2, 24.08.2010
US 20100152263 A1, 17.06.2010
US 20090275629 A1, 05.11.2009
US 7666894 B2, 23.02.2010
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ В ФОРМЕ ЧАСТИЦ С РАССЧИТАННЫМ ВРЕМЕНЕМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И БЫСТРО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННУЮ КОМПОЗИЦИЮ 2005
  • Йосида Такаюки
  • Тасаки Хироаки
  • Кацума Масатака
  • Маеда Ацуси
RU2382637C2
КОМПОЗИЦИЯ СОЛИФЕНАЦИНА ИЛИ ЕГО СОЛИ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ТВЕРДОМ ПРЕПАРАТЕ 2005
  • Сугихара Акио
  • Ясудзи Такехико
  • Масаки Кацухиро
  • Мураяма Даисуке
RU2359670C2

RU 2 671 575 C2

Авторы

Паборджи Мехди

Эрнандес Венди Джейд Лимайо

Дачин Кеннет Л.

Флюгел Роджер С.

Даты

2018-11-02Публикация

2012-05-09Подача