ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МОЧЕИСПУСКАНИЯ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/22 A61K9/48 A61K9/70 A61K31/135 A61K31/41 A61K31/46 A61P13/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям, которые могут быть использованы для лечения нарушения акта мочеиспускания, являющегося синдромом, проявляющимся учащенными мочеиспусканиями, недержанием мочи, задержкой мочеиспускания и др.

В настоящее время лечение нарушения акта мочеиспускания (НАМ), являющегося синдромом, проявляющимся учащенными мочеиспусканиями, ургентным недержанием мочи, задержками мочеиспускания и др., связанным преимущественно с нейрогенными нарушениями функции накопления и удержания мочи в мочевом пузыре, определяемом в специальной литературе как «нейрогенный», «нестабильный» или «сверхактивный/гиперактивный мочевой пузырь» («Overactive Bladder», далее ОВ), «нестабильный детрузор», «детрузорно-сфинктерная диссинергия» и др., являющегося актуальной медицинской и социальной проблемой, привлекающей внимание специалистов из-за значительной распространенности и резкого негативного (а в ряде случаев и инвалидизирующего) влияния на качество жизни пациентов.

НАМ относят к числу весьма тяжелых и распространенных инвалидизирующих осложнений ряда заболеваний - урологических: острый и хронический цистит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), рак предстательной железы и мочевого пузыря (до 30% пациентов), неврологических: мозговой инсульт и другие нарушения мозгового кровообращения (24-78% пациентов), рассеянный склероз (10-97% пациентов), паркинсонизм и болезнь Паркинсона (более 40% пациентов), травмы головного и спинного мозга (до 100% пациентов), нейроинфекции, боковой амиотрофический склероз и др., проявления климактерического синдрома в постменопаузе (26-30% женщин) и др. НАМ относятся к числу весьма тяжелых инвалидизирующих осложнений перечисленных заболеваний, существенными сторонами которых являются не только чисто медицинские, но и медико-социальные аспекты, связанные с резким нарушением быта и состояния больных, их трудовой и социальной активности, т.е. тех сторон жизни, которые определяют основные показатели ее качества. В связи с этим лечение НАМ является актуальной задачей медицины.

НАМ связи с ОВ диагностируются у от 2-7% до 20% населения, а общее количество пациентов в мире с указанными нарушениями составляет от 50 до 100 млн. человек (Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2003 и др.). Отмечены поло-возрастные особенности НАМ: соотношение мужчины : женщины - 1:2-3, а также значительное увеличение числа случаев с возрастом (особенно в возрасте 45-50 лет и старше) (Пушкарь Д.Ю., 2003). У лиц в возрасте 70-85 лет до 30-50% популяции обоих полов имеют выраженные в разной степени проявления НАМ и ОВ. В США ОВ входит в список 10 наиболее распространенных заболеваний, первое и второе место в котором занимают диабет и язвенная болезнь желудка.

С учетом распространенности перечисленных видов патологии, а также исходя из доли лиц пожилого возраста в российской популяции (более 20%), можно полагать, что разными формами ОВ в нашей стране страдают 5-10 миллионов пациентов.

К основным причинам НАМ при ОВ и ведущим механизмам патогенеза относятся:

- нарушения миктуриционного рефлекса (рефлекторного мочеиспускания),

- нарушения передачи из ЦНС нервных импульсов, регулирующих процессы накопления мочи в мочевом пузыре (МП) и опорожнения последнего,

- нарушения сократительной функции детрузорной мышцы МП,

- нарушения синергии между сокращениями детрузорной мышцы и сфинктеров МП

- поведенческие и психологические нарушения.

По современным представлениям холинергическая иннервация играет особо важную роль в функционировании МП как в физиологических, так и патологических условиях (Andersen, Blok et al, 1997, Chapple Jonas, 2000). Сокращения детрузорной мышцы, собственно образующей стенку данного органа, осуществляются за счет стимуляции мускариновых холинорецепторов выделяющимся из пресинаптических структур нейромедиатором ацетилхолином. Мочевой пузырь содержит M₁, M₂ и М₃-подтипы мускариновых рецепторов. Нарушения мочеиспускания при ОВ в большинстве случаев обусловлены нарушением передачи регуляторных нервных импульсов от ЦНС к периферии, в том числе на нижние мочевые пути. При этом обычно страдают функции чувствительных проводящих путей, ответственных за контроль наполнения МП, а также контроль моторных функций, определяющих активность детрузорной мышцы, мускулатуры сфинктеров и тазового дна в процессах накопления и выведения мочи.

Адренергическая (симпатическая) иннервация детрузорной мышцы МП по сравнению с холинергической представлена в меньшем объеме. Однако нейропередатчик в адренергических синапсах - норадреналин (НА) может играть ингибирующую роль в функционировании МП как за счет торможения по механизму обратной связи передачи нервных импульсов в парасимпатических ганглиях, так и, возможно, благодаря стимуляции бета-адренорецепторов, приводящей к расслаблению детрузора в фазу наполнения МП. В противоположность ситуации с детрузором МП, в мышцах сфинктера пузыря и дна МП, предстательной железе и уретре, играющих важную роль в удержании мочи, широко представлены как бета-, так и альфа-адренорецепторы.

Именно указанные особенности парасимпатической и симпатической иннервации органов НМВП являются основой для выбора лекарственных препаратов различного механизма действия для лечения НАМ

Лечение НАМ при ОВ осуществляется с использованием следующих 4-х методов (Andersen, Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г., 2003, Пушкарь Д.Ю., 2003, Шварц Г.Я. и соавт., 2000, Шварц П.Г. 2006 и др.):

- Фармакотерапия

- Оперативное лечение

- Неоперативные нефармакологические методы

- Обучение пациентов

По частоте использования и эффективности фармакотерапия занимает ведущее положение среди указанных методов лечения НАМ при ОВ (более 95% случаев) (Аль-Шукри и соавт., 1999, Пушкарь Д.Ю., 2003, Шварц Г.Я. и соавт., 2000, Шварц П.Г. 2006, Andersen, и др.).

Для лечения НАМ при ОВ, используют несколько групп различающихся по механизму действия препаратов (Таблица 1).

Таблица 1 Лекарственные средства, используемые при лечении НАМ Виды лекарственных препаратов Лекарственные средства Механизм действия Антихолинергические препараты Атропин, пропантелина бромид, троспиум, толтеродин, дарифенацин Ингибируют мускариновые рецепторы Препараты со смешанным механизмом действия Оксибутинин, дицикломин, пропивирин, флавоксат Ингибируют мускариновые рецепторы, спазмолитическое действие Антагонисты кальция Нифедипин, верапрамил Блокируют поступление кальция в миофибриллы, что приводит к снижению их сократительной активности Препараты, открывающие калиевые каналы Кромакалин, пинацидил Открывают мембранные калиевые каналы, что снижает поступление кальция в клетку и приводит к мышечной релаксации Блокаторы α₁-адренорецепторов Празозин, альфузозин, теразозин, доксазозин, тамсулозин Снижение внутриуретального сопротивления и гиперактивности детрузора Стимуляторы β-адренорецепторов Тербуталин, сальбутомол Стимуляция β- адренорецепторов детрузора приводит к его расслаблению Трициклические антидепрессанты Имипрамин, амитриптилин Тормозят обратный захват норадреналина, серотонина и дофамина. Центральное и периферическое антихолинергическое действие, седативные свойства Ингибиторы синтеза простагландинов Индометацин, диклофенак натрий Расслабление мочевого пузыря при его наполнении и снижение спонтанной сократительной активности детрузора Аналоги вазопрессина Десмопресссин Антидиуретический эффект Препараты блокирующие ванилоидные рецепторы Капсаицин, ресинферотоксин Обратимая блокада ванилоидных рецепторов афферентных С-волокон

Среди перечисленных групп в последние годы в связи с достаточно высокой результативностью наибольшее внимание привлекает группа антихолинергических препаратов (называемых также атропиноподобными или мускариновыми антагонистами), сочетающих способность блокады мускариновых холинорецепторов, с выраженной в разной мере миотропной спазмолитической активностью.

Среди антихолинергических средств, применяемых при ОВ, в последние годы особенно широко в мире используют препараты оксибутинин, троспиум и толтеродин.

Указанные лекарственные препараты обладают сходным механизмом действия и близки по терапевтической эффективности (Du Beau С.Т., 2009). В то же время ни один из указанных препаратов не отвечает в полной мере критериям хорошей переносимости и безопасности (Аль-Шукри С.Х. и соавт., 1999, Пушкарь Д.Ю., 2003, Шварц П.Г. 2006 DuBeau С.Т., 2009). Их применение сопровождается рядом неблагоприятных побочных эффектов, существенно ограничивающих применение.

Важным недостатком указанной группы лекарственных препаратов является и практическое отсутствие лечебного эффекта при одной из распространенных форм НАМ - детрузорно-сфинктерной диссинергии (ДСД), при которой имеет место недостаточность ретикуло-спинальной иннервации, что нередко вызывает нарушение синергии между наружным сфинктером уретры, образованным продольными мышцами, и детрузорной мышцей МП, а также неполную релаксацию и паралич сфинктера. Кроме того, указанные нарушения могут приводить к одновременному сокращению детрузора и наружного сфинктера - ДСД, проявляющейся клинически чувством неполного опорожнения МП, незавершенным мочеиспусканием или полной его задержкой, которая может приобретать хронический характер. К числу нередких осложнений ДСД относится появление остаточной мочи, ее инфицирование, развитие бактериального цистита и др.

Недостаточная эффективность и побочные эффекты ограничивают применение препаратов данного механизма действия и являются основанием для поиска новых хорошо переносимых лекарственных средств, пригодных для длительного (практически пожизненного) применения.

Гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты разрешен для медицинского применения приказом Министра здравоохранения СССР от 31 декабря 1971 года №945 под названием тропацин. По химическому строению и фармакологическим свойствам тропацин близок к атропину; он уменьшает возбудимость периферических М-холинорецепторов (М2, М3) и в связи с этим вызывает расслабление гладкой мускулатуры, уменьшение секреции, расширение зрачка. В этом отношении он менее активен, чем атропин, но более активен, чем атропин по влиянию на центральные М- и Н-холинорецепторы. Тропацин обладает умеренными ганглиоблокирующими свойствами, а также антисеротониновой и антигистаминовой активностью, оказывает, кроме того, непосредственное расслабляющее действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов (Машковский М.Д., 1953, 1954, 1998, 2005, Машковский М.Д., Шварц Г.Я, 1973).

Основным показанием для медицинского применения данного лекарственного препарата в 50-70 гг XX в. являлось лечение паркинсонизма и болезни Паркинсона (Машковский М.Д., 1953, 1954, 2005). Тропацин ограниченно использовали в качестве корректора при нейролептическом синдроме, развивающемся при применении аминазина и других нейролептических средств, а также при спастических парезах, параличах и других заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса. В дальнейшем в условиях появления новых антипаркинсонических лекарственных средств иного механизма действия тропацин утратил свое значение и его использование в медицине имеет ограниченный характер.

Наиболее близкими по механизму действия к тропацину являются лекарственные препараты оксибутинин и толтеродин, эффективность и безопасность которых описана в публикациях: Лоран О.Б. и соав. и др. Применение оксибутинина у больных с императивными формами расстройств мочеиспускания. Урология, 1998, №4, С.24-26, Мазо Е.Б., Кривобородов Г.Г. Гиперактивный мочевой пузырь, М.: 2003, 159 с., Шварц Г.Я. и соавт. 2000, Шварц П.Г, 2004.

Клиническая эффективность наиболее широко применяемого препарата данной группы - оксибутинина достигает в среднем по данным контролируемых клинических исследований 67%. При этом у 50-70% пациентов отмечаются характерные побочные эффекты, наиболее частым из которых является сухость во рту и повышение объема остаточной мочи в мочевом пузыре (МП). К числу других системных побочных эффектов антихолинергических препаратов, блокирующих мускариновые холинорецепторы разных органов (экзокринные железы, глаз, сердце, желудочно-кишечный тракт и др.), относятся нарушения четкости зрения, снижение тонуса гладкомышечных органов и связанное с этим торможение перистальтики кишечника и запоры, тахикардия, в отдельных случаях центральные эффекты (сонливость) и др., имеющие особенно неблагоприятное значение у пациентов пожилого возраста с сопутствующей сердечно-сосудистой патологий, заболеваниями ЦНС и т.п.

Побочные эффекты антихолинергических средств, применяемых при лечении нейрогенных нарушений мочеиспускания, приведены в Фарматека, 2005, Abrams P. et al. "Tolterodine, a new antimuscarinic agent: as effective but better tolerated than oxybutinin in patients with overactive bladder" (Br.J. Urol., 1998, Vol.81, P.801-810).

Проведение клинико-фармакологического исследования тропацина в виде таблеток в дозировках 3-10 мг 2 раза в день у больных с разными формами ОВ (Клиника урологии РГМУ, НИИ Неврологии РАМН, Клиника нервных болезней и нейрохирургии ММА им. И.М. Сеченова) показало, что он оказывает лечебный эффект у пациентов с НАМ и хорошо переносится больными. Показано также, что по эффективности он близок к современным лекарственным средствам, применяемым для лечения OB - оксибутинину и толтеродину. По переносимости он превосходит оксибутинин и практически не отличается от одного из наиболее эффективных современных препаратов данной группы - толтеродина.

Таким образом, широкое распространение нарушений мочеиспускания и их негативное (нередко инвалидизирующее) влияние на качество жизни пациентов, отсутствие отечественных лекарственных средств для лечения данного вида патологии, предыдущий опыт применения гидрохлорида тропинового эфира дифенилуксусной кислоты, результаты его ограниченного клинического изучения по новым показаниям - свидетельствуют о перспективность использования данного вещества в новом направлении - для лечения НАМ у пациентов с ОВ и ДГПЖ. В то же время, учитывая необходимость осуществления фармакотерапии НАМ длительно (годы), в постоянном режиме и с минимальным побочным действием необходимо использовать составы/композиции в соответствующих лекарственных формах, позволяющие в полной мере реализовать свойства лекарственного средства и повысить комплаетность лечения.

Тропацин (гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты, гидрохлорид дифенилтропина) разрешен к выпуску в виде таблеток [ФС ВНИХФИ] следующего состава:

Ингредиент Таблетки по 0,001 г Таблетки по 0,003 г Таблетки по 0,005 г Таблетки по 0,01 г Тропацин (тропинового эфира дифенилуксусной кислоты гидрохлорид) 0,001 г 0,003 г 0,005 г 0,01 г Сахар молочный (лактоза) 0,044 г 0,087 г 0,135 г 0,25 г Крахмал картофельный 0,0045 г 0,009 г 0,009 г 0,012 г Стеарат кальция 0,0005 г 0,001 г 0,001 г 0,002 Масса таблетки 0,05 0,1 0,15 0,25

Целью изобретения является создание нового доступного высокоэффективного отечественного состава/фармацевтической композиции с минимальными побочными эффектами при лечении основных форм нарушений мочеиспускания.

Поставленная цель достигается созданием фармацевтической композиции тропацина с препаратами другого механизма действия - блокаторами α₁-адренорецепторов, или кальциевых каналов, или агонистов ГАМК_Б-рецепторов в виде таблеток или капсул с пролонгированным высвобождением, или трансдермальных лекарственных форм (гелей, мазей или пластырей) при весовом соотношении тропацин : блокатор α₁-адренорецепторов (1÷20) к (1÷10), преимущественно 5 к (1÷4); тропацин : блокатор кальциевых каналов (1÷20) к (10÷40), преимущественно 5 к (2÷4); тропацин : агонист ГАМКв-рецепторов (1÷20) к (2÷10), преимущественно 5 к (1÷5). При этом в качестве блокаторов α₁-адренорецепторов предпочтительно использовать доксазозин; в качестве блокаторов кальциевых каналов предпочтительно применять соединение из группы производных фенилалкиламинов - верапамил, 1,4-дигидропиридинов - нифедипин, бензотиозепина - дилтиазем, дифенилпиперазина - циннаризин, диариламинопропиламина - бепридил; в качестве агонистов ГАМК_Б-рецепторов - баклофен или тизанидин.

Техническим результатом изобретения, как при применении фармацевтической композиции, содержащей тропацин, так и при применении фармацевтической композиции, содержащей тропацин и блокаторы α₁-адренорецепторов, или кальциевых каналов, или агонисты ГАМК_Б-рецепторов, является повышение эффективности лечения НАМ при ряде распространенных урологических, неврологических и гинекологических заболеваний и повышение качества жизни пациентов с ОВ вследствие устранения характерных побочных эффектов, наряду с расширением арсенала лекарственных средств.

Повышение эффективности фармакотерапии и улучшения ее переносимости комбинированных лекарственных форм, включающих лекарственные средства разного механизма действия, связано со способность одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза заболеваний. Областью применения таких комбинированных лекарственных форм являются НАМ, патогенез которых включает нарушения мочевыведения за счет не только работы детрузорной мышцы, но и мускулатуры шейки МП и мочеточника, в которых, как уже было отмечено, локализованы альфа1-адренорецепторы, а также другие рецептурные структуры.

Именно с нарушениями регуляции функционирования указанных рецепторов по современным представлениям связаны НАМ при ДГПЖ, когда имеет место не только нестабильность детрузора и детрузорно-сфинктерная диссинергия, но инфравезикальная обструкция, обусловленная давлением гиперплазированной ткани предстательной железы на уретральный канал. Применение блокаторов альфа1-андренорецепторов в настоящее время рассматривается в качестве эффективной и хорошо переносимой фармакотерапии ДГПЖ и, в частности, сопровождающих это заболевания НАМ за счет устранения детрузорно-сфинктерной диссинергии, уменьшения ирритативных симптомов, снижения тонуса предстательной железы тем самым улучшения динамического компонента инфравезикальной обструкции.

Предлагаемые в рамках настоящего изобретения составы/фармацевтические композиции включают следующие лекарственные формы:

1. Таблетки обыкновенные/простые, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 20 мг/таблетка (предпочтительно 5 мг).

2. Таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг с продолжительностью действия 6-8 ч

3. Капсулы с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг с продолжительностью действия 6-8 ч.

4. Таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и блокатор альфа1-адренорецепторов, например, доксазазин, в количестве от 1 до 10 мг (предпочтительно 5 мг) с продолжительностью действия 6-24 ч

5. Капсулы с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и блокатор альфа1-адренорецепторов, например, доксазазин в количестве от 1 до 10 мг (предпочтительно 5 мг) с продолжительностью действия 6-24 ч.

6. Таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и блокатор кальциевых каналов нифедипин с продолжительностью действия 6-24 ч (либо другой блокатор кальциевых каналов из групп производных фенилалкиламинов (напр., верапамил и др.), 1,4-дигидропиридинов (нифедипин и др.), бензотиозепина (дилтиазем и др.), дифенилпиперазина (циннаризин и др.), диариламинопропиламина (бепридил и др.)

7. Капсулы с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и блокатор кальциевых каналов нифедипин в количестве 10-80 мг с продолжительностью действия 6-24 ч (либо другой блокатор кальциевых каналов из групп производных фенилалкиламинов (напр., верапамил и др.), 1,4-дигидропиридинов (нифедипин и др.), бензотиозепина (дилтиазем и др.), дифенилпиперазина (циннаризин и др.), диариламинопропиламина (бепридил и др.).

8. Таблетки с пролонгированным высвобождением, содержащие гидрохлорид тропинового эфира дифенилуксусной кислоты в количестве от 1 до 50 мг и баклофен или тизанидин в дозе 15-25 мг.

9. Трансдермальную терапевтическую систему для накожного применения.

Исключительно удобны в применении трансдермальные лекарственные формы предлагаемых фармацевтических композиций, поскольку при появлении нежелательных побочных эффектов действие препаратов легко прекратить и возобновить при необходимости лечения НАМ.

Продолжительность высвобождения преимущественно составляет 6-8 часов. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают, применение предполагаемого изобретения.

ПРИМЕРЫ

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению выполнены в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, таблеток с контролируемым временем (с пролонгированным) высвобождения действующего вещества, таблеток сублингвальных, твердых желатиновых капсул, гранул для приготовления суспензии, а также комбинированных лекарственных форм, и трансдермальной терапевтической системы.

Каждая дозированная форма содержит в своем составе рекомендуемые дозы активного вещества: от 5 до 10 мг дифенилтропина гидрохлорида либо других его фармацевтически приемлемых солей. Следующие примеры иллюстрируют осуществление изобретения в виде различных лекарственных форм.

ТАБЛЕТКИ ОБЫКНОВЕННЫЕ

Состав 1.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропина гидрохлорид 0,005 9,62 0,01 9,62 Лактоза 0,01 19,23 0,02 19,23 Целлюлоза микрокристаллическая 101 0,0265 50,96 0,053 50,96 Поливинилпирролидон 12600±2700 ММ 0,005 9,62 0,01 9,62 Магния стеарат 0,0005 0,96 0,001 0,96 Крахмал модифицированный (VIVASTAR® Р 5000) 0,005 9,62 0,01 9,62 Масса таблетки: 0,052000 100 0,104 100

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, в качестве связывающего раствора используют раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью высушенного крахмала и магния стеарата в смесителе для сухих смесей. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе (вариант 1).

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, в качестве связывающего раствора используют раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью гидрохлорида дифенилтропина, высушенного крахмала и магния стеарата в смесителе для сухих смесей. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе (вариант 2).

Состав 2.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Гидрохлорид дифенил-тропина 0,005 9,62 0,01 9,62 Лактоза 0,04040 77,69 0,0808 77,69 Крахмал 0.00380 7,31 0.0076 7,31 Коллидон 30 0,00150 2,88 0,003 2,88 Коллидон CL 0,00080 1,54 0,0016 1,54 Магния стеарат 0,00050 0,96 0,001 0,96 Масса таблетки: 0,05200 100 0,104 100

Таблетки получают методом прямого прессования. В качестве наполнителя используют готовые смеси лактозы с поливинилпирролидом (Лудипресс, таблетоза и т.п.). Все ингредиенты смешивают в сухом виде и таблетируют.

Состав 3.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропина гидрохлорид 0,005 9,62 0,01 9,67 Лактоза 0,0278 53,46 0,0556 53,77 Крахмал 0,0169 32,50 0,0338 32,69 Коллидон VA 64 0,002 3,85 0,004 3,87 Магния стеарат 0,0003 0,58 0,000 0,00 Масса таблетки: 0,05200 100 0,1034 100

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, крахмал, лактоза, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается магния стеаратом. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе.

Состав 4.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропина гидрохлорид 0,005 9,62 0,01 9,62 Целлюлоза микрокристаллическая 200 0,0415 79,81 0,083 79,81 Магния стеарат 0,0005 0,96 0,001 0,96 Крахмал модифицированный (VIVASTAR® Р 5000) 0,005 9,62 0,01 9,62 Масса таблетки: 0,052 100 0,104 100

Таблетки получают методом прямого прессования. Все ингредиенты смешивают в смесителе для сухих смесей, полученную смесь таблетируют.

Состав 5.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропина основание 0,005 9,62 0,01 9,58 Лактоза 0,0248 47,69 0,05 47,89 Целлюлоза микрокристаллическая 200 0,015 28,85 0,03 28,74 Коллидон 90 F 0,005 9,62 0,01 9,58 Коллидон CL 0,0012 2,31 0,002 1,92 Полиэтиленгликоль порошкообразный 0,0008 1,54 0,002 1,92 Аэросил А 200 0,0002 0,38 0,0004 0,38 Масса таблетки: 0,052 100 0,1044 100

Таблетки получают методом прямого прессования. Все ингредиенты смешивают в смесителе для сухих смесей, полученную смесь таблетируют.

Состав 6.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропина гидрохлорид 0,01 9,62 0,01 9,62 Коллидон 30 0,04 78,85 0,082 78,85 Лактоза 0,00 3,85 0,004 3,85 Крахмал 0,00 7,69 0,008 7,69 Масса таблетки: 0,05 100 0,104 100

Таблетки получают методом прямого прессования. Приготовить две сухие смеси. Смесь 1 (гидрохлорид дифенилтропина, коллидон 30) и смесь 2 (лактоза высушенный крахмал) загружают в смеситель и перемешивают. Полученную смесь таблетируют.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ОБОЛОЧКОЙ

Состав оболочки 1.

Компоненты Количество, % масс. Титана двуокись 7,500% Оксипропилцеллюлоза 50,000% Поливинилпирролидон среднемолекулярный 25,000% Полиэтиленгликоль 10,000% Тальк 7,500% Воды q.s.

Состав оболочки 2.

Компоненты Количество, % мас. Сахароза 56,30% Коллидон 30 5,93% Титана диоксид 6,67% Кальция карбонат 6,67% Тальк 21,48% Глицерин 2,96% Краситель (Sicovit) q.s., до получения нужной окраски Вода q.s., до получения суспензии

Таблетки-ядра, полученные одним из ранее перечисленных способов и составов, обеспыливают. Готовят водную суспензию выше указанного состава и наносят в аппарате для нанесения покрытий способом распыления на таблетки-ядра.

Состав оболочки 3.

Компоненты Количество, % масс. Коллидон VA 64 21,03% Макрогол 6000 4,76% Гидроксипропилметилцеллюлоза 31,35% Титана диоксид 14,29% Сиковит 7,14% Тальк 21,43% Вода q.s., до получения суспензии

Таблетки-ядра, полученные одним из ранее перечисленных способов и составов, обеспыливают. Готовят раствор состава (в частях): коллидон VA64 (4,42), макрогол 6000 (1,00), Гидроксипропилметилцеллюлоза (6,58), вода очищенная (61,00). Готовят суспензию состава титана диоксид (2,00), сиковит (1,00), тальк (3,00), вода (12,11). Полученный водный раствор и суспензию смешивают. Обеспыленные таблетки - ядра покрывают полученной суспензией в аппарате для нанесения покрытий способом распыления.

ТАБЛЕТКИ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВРЕМЕНЕМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА

Компоненты Количество, мг Гидрохлорида дифенилтропина 2,5 10 20 Гипромеллозы 75,0 75,5 75,5 (USP NF, или ВР, или Eur. Ph.)       Лактозы моногидрата 30,0 30,0 30,0 (USP NF, или ВР, или Eur. Ph.)       Целлюлозы микрокристаллической 138,75 136,25 131,25 (Eur. Ph. или ВР, или USP)       Кремния диоксида коллоидного 2,5 2,5 2,5 (USP NF или ВР, или Eur. Ph.)       Магния стеарата 1,25 1,25 1,25 (USP NF, или Eur.Ph., или ВР)       Масса таблетки без оболочки: 250.0 255,0 260,0 Опадрай II 7,0 7,0 7,0 Масса таблетки с оболочкой: 257,0 262,0 267,0

Таблетки получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, гипромеллоза, лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный и достаточное количество воды смешивают в миксере-грануляторе до однородной сыпучей массы. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается магния стеаратом. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе.

Таблетки-ядра обеспыливают. Готовят водную суспензию Опадрай II наносят в аппарате для нанесения покрытий способом распыления на таблетки-ядра. Полученные покрытые оболочкой таблетки высушивают в том же аппарате до постоянной массы.

КАПСУЛЫ ТВЕРДЫЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ

Состав 1.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропина гидрохлорид 0,005 9,09 0,01 9,09 Лактоза 0,044 80,00 0,088 80,00 Аэросил 0,0005 0,91 0,001 0,91 Крахмал 0,0025 4,55 0,005 4,55 Магния стеарат 0,0005 0,91 0,001 0,91 Поливинилпирролидон низкомолекул. 0,0025 4,55 0,005 4,55 Масса содержимого капсулы: 0,055 100 0,11 100

Смесь для капсулирования готовят методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, лактоза, в качестве связывающего раствора используют раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью высушенного крахмала, магния стеарата и аэросила. Полученная смесь дозируется в твердые желатиновые капсулы на капсулонаполняющей машине.

Состав 2.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропина гидрохлорид 0,005 9,69 0,01 9,62 Лактоза 0,02 38,76 0,04 38,46 Крахмал 0,0204 39,53 0,0408 39,23 Коллидон VA 64 0,003 5,81 0,006 5,77 Коллидон CL 0,002 3,88 0,004 3,85 Магния стеарат 0,0006 1,16 0,002 1,92 Аэросил А 200 0,0006 1,16 0,0012 1,15 Масса содержимого капсулы: 0,0516 100 0,104 100

Вариант 1.

Смесь для капсулирования готовят методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, лактоза, крахмал, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью коллидона CL, магния стеарата и аэросила. Полученная смесь дозируется в твердые желатиновые капсулы на капсулонаполняющей машине.

Вариант 2.

Получают таблетку следующего состава:

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропин основание 0,005 16,64 0,01 16,64 Лактоза 0,011 36,61 0,022 36,61 Крахмал кукурузный 0,0114 37,94 0,0228 37,94 Коллидон VA 64 0,0012 3,99 0,0024 3,99 Коллидон CL 0,0008 2,66 0,0016 2,66 Магния стеарат 0,0004 1,33 0,0008 1,33 Аэросил А 200 0,00025 0,83 0,0005 0,83 Масса таблетки 1: 0,03005 100 0,0601 100 Масса содержимого капсулы: 0,03005 100 0,0601 100

Получают таблетку гидрохлорида дифенилтропина методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: гидрохлорид дифенилтропина, лактоза, крахмал, в качестве связывающего раствора используют водный раствор коллидона VA 64. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается смесью коллидона CL, магния стеарата и аэросила.

Полученную таблетку обеспыливают и укладывают по одной таблетке в твердые желатиновые капсулы на капсулонаполняющей машине.

ТАБЛЕТКИ СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ

Компоненты Количество   г % масс. г % масс. Дифенилтропина гидрохлорид 0,005 15,63 0,01 15,63 Сорбит для прямого прессования (Parteck SI) 0,02695 84,22 0,0539 84,22 Стеарил-фумарат натрия 0,00005 0,16 0,0001 0,16 Масса таблетки 0,032 100 0,064 100

Таблетки получают методом прямого прессования. В качестве наполнителя используют готовые смеси сорбита (Parteck). Все ингредиенты смешивают в сухом виде и таблетируют.

ГРАНУЛЫ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ

Состав 1.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Гидрохлорид дифенилтропина 0,005 1,016 0,01 1,02 Сорбит (Parteck SI) 0,4 81,301 0,8 81,30 Сахароза 0,08695 17,673 0,1739 17,67 Стеарил-фумарат натрия 0,00005 0,010 0,0001 0,01 Масса одной дозы 0,492 100 0,984 100

Состав 2.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Основание дифенилтро-пина 0,005 1,02 0,01 1,02 Коллидон CL-M 0,054 10,98 0,108 10,98 Фруктоза 0,37288 75,79 0,7458 75,79 Сорбит кристаллический 0,045 9,15 0,09 9,15 Вкусовая добавка (банан) 0,0065 1,32 0,013 1,32 Коллидон 90 F 0,0065 1,32 0,013 1,32 Вкусовая добавка (банан) 0,002 0,41 0,004 0,41 Натриевая соль сахарина 0,00012 0,02 0,0002 0,02 Масса одной дозы 0,492 100 0,984 100

Состав 3.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропина гидрохлорид 0,005 1,02 0,01 1,02 Фруктоза 0,15 30,49 0,30000 30,49 Коллидон CL-M 0,16 32,52 0,32000 32,52 Сорбит кристаллический 0,14 28,46 0,28000 28,46 Вкусовая добавка (апельсин) 0,0166 3,37 0,03320 3,37 Коллидон 90 F 0,02 4,07 0,04000 4,07 Натриевая соль сахарина 0,0004 0,08 0,00080 0,08 Масса одной дозы 0,4920 100,00 0,9840 100,00

Компоненты перемешивают в смесителе, полученный продукт дозируют в банки (флаконы) или однодозовые пакеты (контурная безъячейковая упаковка).

Полученные по настоящему изобретению лекарственные формы удовлетворяют всем требованиям, предъявляемым к фармацевтическим препаратам. Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают высокую технологичность их производства с использованием доступных вспомогательных веществ.

Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, его высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Таблетки, покрытые оболочкой, с пролонгированным высвобождением

Компоненты Количество г % масс. Дифенилтропина основание 0,01 6,58 Тамсулозин гидрохлорид 0,004 0,26 Metolose SR 0,0645 42,43 Магния стеарат 0,015 9,87 Титана диоксид (Е 171) 0,0011 0,72 Макрогол 6000 0,014 9,21 Коллидон VA 64 0,021 13,82 Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,026 17,11 Сумма: 0,152 100,00

Таблетки ядра получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: дифенилтропина основание, тамсулозина гидрохлорид, Metolose SR, магния стеарат и достаточное количество воды смешивают в миксере-грануляторе до однородной сыпучей массы. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и дополнительно опудривается магния стеаратом. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе.

Таблетки-ядра обеспыливают. Готовят водную суспензию макрогола 6000, колидона VA 64, гидроксипропилметлцеллюлозы и титана диоксида. Оболочку наносят в аппарате для нанесения покрытий способом распыления на таблетки-ядра. Полученные покрытые оболочкой таблетки высушивают в том же аппарате до постоянного веса. Капсулы с пролонгированным высвобождением

Компоненты Количество г % масс. Дифенилтропина основание 0,01 4,73 Тамсулозин гидрохлорид 0,004 0,19 Полисорбат 80 0,084 39,72 Кальция стеарат 0,062 29,31 Сополимер эфиров полиметакриловой и акриловой кислоты 0,054 25,53 Триацетин 0,0011 0,52 Сумма: 0,2115 100

Смесь для капсулирования готовят методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: дифенилтропина основание, тамсулозина гидрохлорид, полисорбат 80, сополимер эфиров полиметакриловой и акриловой кислоты, в качестве связывающего раствора используют раствор триацетина. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и опудривается высушенным кальция стеаратом. Полученная смесь дозируется в твердые желатиновые капсулы на капсулона-полняющей машине.

Таблетки, покрытые оболочкой, с пролонгированным высвобождением

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Дифенилтропина основание 0,01 6,19 0,01 4,40 Баклофен 0,015 9,29 0,025 10,99 Metolose SR 0,0645 39,94 0,071 31,21 Магния стеарат 0,015 9,29 0,021 9,23 Титана диоксид (Е 171) 0,002 1,24 0,0035 1,54 Макрогол 6000 0,014 8,67 0,021 9,23 Коллидон VA 64 0,021 13,00 0,042 18,46 Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,02 12,38 0,034 14,95 Сумма: 0,1615 100 0,2275 100

Таблетки ядра получают методом влажного гранулирования. Готовят гранулят состава: дифенилтропин основание, тамсулозина гидрохлорид, Metolose SR, магния стеарат и достаточное количество воды смешивают в миксере-грануляторе до однородной сыпучей массы. Полученная влажная масса калибруется и высушивается. Высушенный гранулят калибруется и дополнительно опудривается магния стеаратом. Полученная масса таблетируется на таблеточном прессе.

Таблетки-ядра обеспыливают. Готовят водную суспензию макрогола 6000, колидона VA 64, гидроксипропилметлцеллюлозы и титана диоксида. Оболочку наносят в аппарате для нанесения покрытий способом распыления на таблетки-ядра. Полученные покрытые оболочкой таблетки высушивают в том же аппарате до постоянной массы.

ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Вариант 1.

Компоненты Количество г % масс. г % масс. Основание дифенилтропина 0,005 0,03 0,01 0,04 Лактоза 0,05 0,26 0,1 0,35 Вода 2,00 10,23 0,4 1,41 Глицерин 4,00 20,46 0,8 2,83 Полиэтиленгликоль (ПЭГ-400) 7,00 35,80 14 49,45 Поливинилпирролидон (ПВП) 6,50 33,24 13 45,92 Материальный баланс (масса одной дозы) 19,56 100 28,31 100

Основание дифенилтропина предварительно измельчают в диспергаторе до получения однородной массы с размером частиц 2-3 мкм. Компоненты перемешивают в смесителе при температуре 55-70°C до образования однородного гидрогеля, содержащего адсорбированный на лактозе основание дифенилтропина. На установке нанесения покрытия, полученный продукт распределяют слоем на фольгированную пленку и сушат при температуре от 45 до 120°C. В результате получают слой с плотностью 95-98 г/м². На свежевысушенный слой наносят покрывную пленку из ПВП или другого подходящего материала и прокатывают между двумя вальцами для удаления воздуха и склеивания. Разрезным штампом получают полоски трансдермального пластыря, которые упаковывают в герметичную упаковку.

Вариант 2.

Компоненты Количество г % масс. г % масс.

Дифенилтропина основание 0,005 0,004 0,010 0,01 Staybelite Ester 3E® 76,00 56,50 73,00 54,07 Staybelite Ester 10E® 10,30 7,66 14,40 10,67 Этилцеллюлоза (NF50 NF)® 13,70 10,19 12,59 9,33 Петролейный эфир (60-80°C) 34,50 25,65 35,00 25,93 Материальный баланс: 134,51 100,000 135,00 100,00

Staybelite Ester 3E® и Staybelite Ester 10E® гомогенизируют при температуре 85-90°C в гомогенизаторе при оборотах мешалки 80-90 обор/мин в течение 10-15 минут до образования полупрозрачной гомогенной массы. Охлаждают массу до температуры 50°C и добавляют петролейный эфир. Добавляют предварительно микронизированный (до 4-9 мкн) Тропацин основание и продолжают перемешивание в течение еще 35-40 минут до образования мело дисперсной суспензии. Разогревают массу до температуры 120-123°C и добавляют этилцеллюлозу (NF50 NF)®. Продолжают перемешивание до полного удаления петролейного эфира и получения разминаемой эластичной массы, которую наносят на защитную поверхности нетканого материала-основу. Прокатывают на вальцовочной машине с одновременным охлаждением однослойный пластырь с содержанием активного слоя 75-85 г/м². Покрывают активной слой полимерной пленкой и на вырубной машине нарезают необходимые по площади и форме пластины, которые затем упаковываются в герметичные ламинированные упаковки.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Пример 1

Больная А., 39 лет, учитель начальной школы, замужем, имеет 1-го ребенка. Страдает церебральной формой рассеянного склероза с ремиттирующим течением и неполными ремиссиями в течение 5-ти лет. Первые симптомы заболевания появились после родов. В дебюте заболевания среди клинических проявлений отмечала учащенное мочеиспускание до 15 раз за день и ноктурию до 3-х раз. Нарушение сна, а также трудовой деятельности (вынужденное прерывание уроков из-за необходимости посещения туалета) послужило основанием для выделения жалоб со стороны мочеиспускания в круг ведущих жалоб. Среди неврологических проявлений отмечала шаткость походки, двоение в глазах, снижение тонуса нижних конечностей. В связи с ургентным недержанием мочи при сильных позывах на мочеиспускание и двигательными нарушениями ежедневно использовала прокладки. Диагноз рассеянного склероза установлен на 3-й год от начала заболевания после выполнения МРТ головного мозга.

В качестве патогенетической терапии получала препарат Копаксон. На фоне лечения отмечена положительная динамика со стороны неврологической симптоматики и снижение частоты и длительности обострений основного заболевания, однако не было отмечено изменений со стороны нарушенного мочеиспускания. При обследовании суммарный балл симптоматики I-PSS составил 14 за счет наличия повелительных позывов, учащенного мочеиспускания, ноктурии. Уровень качества жизни по QOL - 6 баллов (самый низкий балл).

В общем анализе и посеве мочи признаков воспаления и инфекции мочевых путей выявлено не было. При УЗИ почек и мочевого пузыря отклонений не выявлено, остаточной мочи нет, среднеэффективный объем мочевого пузыря (СОМП) - 70 мл. При проведении комплексного уродинамического исследования выявлено непроизвольное сокращение детрузора, амплитудой до 90 см. вод. ст.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что клиническая картина ирритативного мочеиспускания четко коррелирует с нейрогенной детрузорной гиперактивностью, выявленной при уродинамическом обследовании (цистометрии). Данная форма нарушения мочеиспускания относится к нарушению накопительной функции мочевого пузыря.

На фоне сиптоматического лечения по указанному способу в дозе 6 мг/сут отмечалось уменьшение балла симптоматики до 3 за счет исчезновения императивных позывов на мочеиспускание, ноктурии и императивного недержания мочи. Симптомы исчезли в течение 3 недель приема лекарственного средства и лечебный эффект сохранялся весь период лечения: более полугода.

Пример 2

Больной Б., 65 лет, учитель русского языка, не работает, женат, 2 детей. Страдает болезнью Паркинсона, ригидно-дрожательной формой около 10 лет. Нарушения мочеиспускания проявились на 3-й год заболевания наряду с тремором конечностей, нарушениями походки, слюнотечением и спастическим запором, изменением психо-эмоционального статуса. Жалобы со стороны НМП имели постоянный и неизменный характер и проявлялись полакиурией до 9 раз за день, ноктурией до 4-5 раз, эпизодами ургентного недержания мочи. Урологом не наблюдался. Получала патогенетическую терапию по поводу БП препаратами L-допы.

При первичном урологическом обследовании суммарный балл симптоматики I-PSS составил 15 за счет всех описанных в шкале симптомов. Уровень качества жизни по QOL - 6 баллов.

При УЗИ почки и мочевой пузырь не изменены, остаточной мочи не определялось. При уродинамическом исследовании отмечаются сильные позывы к мочеиспусканию, сопровождающиеся непроизвольными сокращениями детрузора при введении уже 120 мл жидкости. Цистометрическая емкость 170 мл. При мочеиспускании признаков обструкции не выявлено. Отмечены непроизвольные сокращения детрузора, сопровождаемые увеличением внутрипузырного давления до 47 см води. ст., что соответствует нейрогенной детрузорной гиперактивности.

В качестве симптоматической коррекции мочевых симптомов получал лечение по указанному способу в дозе 20 мг/сут. Отмечалось уменьшение балла симптоматики до 2 за счет исчезновения императивных позывов на мочеиспускание, ноктурии и императивного недержания мочи. Симптомы исчезли в течение 2 недель приема лекарственного средства и лечебный эффект сохранялся весь период лечения: более полугода.

Пример 3

Больная В., 69 лет, пенсионер, вдова, имеет 2-х сыновей ребенка. Страдает дисциркуляторной энцефалопатией и артериальной гипертонией в течение 6 лет.

Первые симптомы заболевания появились около 6 лет и проявлялись снижением памяти, позже присоединились расстройства ходьбы и императивное недержание мочи. Отмечает учащенное мочеиспускание до 12 раз за день и ноктурию до 5-ти раз. Нарушение сна и необходимость использования гигиенических прокладок послужило основанием для выделения жалоб со стороны мочеиспускания в круг ведущих жалоб. Среди неврологических проявлений отмечала лобную апраксию ходьбы, когнитивный дефицит, легкую экстрапирамидную симптоматику. Диагноз дисциркуляторной энцефалопатии установлен на 2-й год от начала заболевания после выполнения МРТ головного мозга при которой выявлен боковой лейкоареоз и единичные лакунарные инфаркты в области варолиевого моста и паравентрикулярного ядра гипоталамуса.

В качестве патогенетической терапии получала эналаприла малеат и пирацетам курсами. На фоне лечения отмечена положительная динамика со стороны неврологической симптоматики и цифр артериального давления, однако не было отмечено изменений со стороны нарушенного мочеиспускания. При обследовании суммарный балл симптоматики I-PSS составил 15 за счет наличия повелительных позывов, учащенного мочеиспускания, ноктурии до 5 раз. Уровень качества жизни по QOL - 6 баллов.

В общем анализе и посеве мочи признаков воспаления и инфекции мочевых путей выявлено не было. При УЗИ почек и мочевого пузыря отклонений не выявлено, остаточной мочи нет, среднеэффективный объем мочевого пузыря (СОМП) - 70 мл. При проведении комплексного уродинамического исследования выявлено непроизвольное сокращение детрузора, амплитудой до 45 см. вод. ст.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что клиническая картина ирритативного мочеиспускания четко коррелирует с нейрогенной детрузорной гиперактивностью, выявленной при уродинамическом обследовании (цистометрии). Данная форма нарушения мочеиспускания относится к нарушению накопительной функции мочевого пузыря.

На фоне сиптоматического лечения по указанному способу в дозе 6 мг/сут отмечалось уменьшение балла симптоматики до 4 за счет исчезновения императивных позывов на мочеиспускание, ноктурии и императивного недержания мочи. Симптомы исчезли в течение 2 недель приема лекарственного средства и лечебный эффект сохранялся весь период лечения: более полугода.

Пример 4

Больной Б., 35 лет, плотник, женат, 3 детей. Страдает синдромом хронической тазовой боли и гиперактивным мочевым пузырем около 2-х лет. Нарушения мочеиспускания проявились на 1-й год заболевания наряду с болями в промежности. Жалобы со стороны НМП имели постоянный и неизменный характер и проявлялись полакиурией до 18 раз за день. Противовоспалительная терапия (предварительный диагноз обострение простатита), включая нестероидные противовоспалительные средства и антибиотики не привела к излечению.

При первичном урологическом обследовании суммарный балл симптоматики I-PSS составил 10 за счет всех описанных в шкале симптомов. Уровень качества жизни по QOL - 6 баллов.

При УЗИ почки и мочевой пузырь не изменены, остаточной мочи не определялось, простата не изменена. При уродинамическом исследовании отмечаются умеренные позывы к мочеиспусканию, сопровождающиеся непроизвольными сокращениями детрузора при введении уже 220 мл жидкости. Цистометрическая емкость 270 мл. При мочеиспускании признаков обструкции не выявлено. Отмечены непроизвольные сокращения детрузора, сопровождаемые увеличением внутрипузырного давления до 23 см водн. ст., что соответствует идиопатической детрузорной гиперактивности.

В качестве симптоматической коррекции мочевых симптомов получал лечение по указанному способу в дозе 20 мг/сут. Отмечалось уменьшение балла симптоматики до 5 за счет урежения мочеиспускания. Боли в промежности сохранялись. Учащенное мочеиспускание исчезло в течение 10 дней приема лекарственного средства и лечебный эффект сохранялся весь период лечения: более полугода.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим композициям для лечения нарушения акта мочеиспускания (НАМ), являющегося синдромом, проявляющимся учащенными мочеиспусканиями, недержанием мочи, задержкой мочеиспускания и др. Фармацевтическая композиция включает антихолинергический препарат - тропиновый эфир дифенилуксусной кислоты, и препараты другого механизма действия - тамсулозина гидрохлорид, или баклофен в виде таблеток или капсул с пролонгированным высвобождением, или трансдермальных лекарственных форм (гелей, мазей или пластырей). Использование изобретения позволяет расширить арсенал лекарственных средств и повысить эффективность лечения НАМ при ряде распространенных урологических, неврологических и гинекологических заболеваний наряду с повышением качества жизни пациентов с НАМ. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 24 табл., 4 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений акта мочеиспускания, содержащая в качестве активного действующего вещества тропиновый эфир дифенилуксусной кислоты или его фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве с фармацевтически приемлемыми носителями в виде таблеток или капсул с пролонгированным высвобождением, или трансдермальных лекарственных форм.

2. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений акта мочеиспускания, содержащая в качестве активных действующих веществ тропиновый эфир дифенилуксусной кислоты или его фармацевтически приемлемые соли и тамсулозина гидрохлорид или баклофен, в эффективном количестве с фармацевтически приемлемыми носителями в виде таблеток или капсул с пролонгированным высвобождением, или трансдермальных лекарственных форм.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что весовое соотношение тропиновый эфир дифенилуксусной кислоты : тамсулозин гидрохлорид составляет (1÷20):(1÷10).

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что весовое соотношение тропиновый эфир дифенилуксусной килсоты : тамсулозин гидрохлорид составляет 5:(1÷4).