Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к оксазольным и тиазольным производным, фармацевтическим композициям, способам их получения и применения для лечения заболеваний, в которые вовлечена усиленная активация M3 рецептора.
Предпосылки создания изобретения
Антихолинергические средства предупреждают прохождение импульсов по парасимпатическим нервам или эффекты, происходящие в результате их прохождения. Это является следствием способности этих соединений ингибировать действие ацетилхолина (Ach) путем блокирования его связывания с мускариновыми холинергическими рецепторами.
Существует пять подтипов мускариновых холинергических рецепторов (mAChR), обозначаемых M1-M5, и каждый из них является продуктом отдельного гена, и каждый их них обладает уникальными фармакологическими свойствами. mAChR широко распространены в органах позвоночных, и эти рецепторы могут опосредовать как ингибирующее, так и возбуждающее действие. Например, в гладкой мускулатуре дыхательных путей, мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта M3 mAChR опосредуют сократительные ответы (обзор Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319-379).
Было показано, что в легких важны мускариновые M1, M2 и M3 рецепторы, которые расположены в трахее, бронхах, подслизистых железах и парасимпатических ганглиях (обзор представлен в Fryer and Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3), S154-160). M3 рецепторы в гладкой мускулатуре дыхательных путей опосредуют сокращение, а потому сужение просвета бронхов. Стимуляция M3 рецепторов, расположенных в подслизистых железах, приводит к секреции слизи.
Усиленная передача сигналов через мускариновые ацетилхолиновые рецепторы была отмечена при целом ряде различных патофизиологических состояний, включая астму и ХНЗЛ. При ХНЗЛ тонус блуждающего нерва может быть повышен (Gross et al., 1989, Chest, 96:984-987) и/или может провоцировать в высокой степени обструкцию легких по геометрическим соображениям при воздействии на поверхность отечных или пропитанных слизью стенок дыхательных путей (Gross et al., 1984, Am Rev Respir Dis, 129:856-870). Кроме того, воспалительные состояния могут приводить к утрате ингибирующей активности M2 рецептора, что приводит к увеличению количества ацетилхолина, высвобождаемого при стимуляции блуждающего нерва (Fryer et al., 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455). Усиленная в результате активация M3 рецепторов приводит к усилению обструкции дыхательных путей. Таким образом, определение возможных антагонистов мускариновых рецепторов может быть применимо для терапевтического лечения тех болезненных состояний, в которые вовлечена усиленная активность M3 рецептора. В действительности современные стратегии лечения поддерживает в настоящее время регулярное использование бронхолитических средств-антагонистов M3 в качестве терапии первого ряда у больных ХНЗЛ (Pauwels et al., 2001, Am Rev Respir Crit Care Med, 163:1256-1276).
Также было показано, что недержание мочи вследствие повышенной сокращаемости мочевого пузыря опосредуется повышенной стимуляцией M3 mAChR рецепторов. Таким образом, антагонисты M3 mAChR могут быть применимы в качестве терапевтических средств при лечении таких mAChR-опосредованных заболеваний.
Несмотря на значительное число доказательств в поддержку применения терапии против мускариновых рецепторов для лечения болезненных состояний дыхательных путей, сравнительно немного антимускариновых соединений применяются в клинике по легочным показаниям. Таким образом, остается потребность в новых соединениях, способных вызывать блокаду мускариновых M3 рецепторов, в особенности в соединениях с продолжительным периодом действия, позволяющих применение схемы однократного приема лекарственного средства. Поскольку мускариновые рецепторы широко распределены по организму, выигрышной является возможность доставки антихолинергических лекарств непосредственно в дыхательные пути, поскольку это позволяет вводить меньшие дозы лекарства. Разработка и применение местно активных лекарств с продолжительным периодом действия и лекарств, удерживаемых на рецепторе или в легких, могли бы снизить нежелательные побочные эффекты, которые могут наблюдать при системном введении тех же лекарств.
Тиотропий (Spiriva™) является представленным в настоящее время на рынке антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия для лечения хронического неспецифического заболевания легких, который вводится путем ингаляции.
Кроме того, ипратропий является представленным на рынке антагонистом мускариновых рецепторов для лечения ХНЗЛ.
В Chem. Pharm. Bull., 27(12) 3149-3152 (1979) и J. Pharm. Sci., 69(5) 534-537 (1980) описаны фурильные производные, обладающие атропино-подобной активностью. В Med. Chem. Res., 10 (9), 615-633 (2001) в качестве антагонистов мускариновых рецепторов описаны изоксазолы и Δ2-изоксазолины.
В WO 97/30994 в качестве антагонистов мускариновых рецепторов описаны оксадиазолы и тиадиазолы.
В EP 0323864 в качестве антагонистов мускариновых рецепторов описаны оксадиазолы, связанные в моно- или бициклическим кольцом.
Хорошо известным является класс агонистов β2 адренергического рецептора. Многие известные β2-агонисты, в частности β2-агонисты длительного действия, такие как салметерол и формотерол, играют роль при лечении астмы и ХНЗЛ. Эти соединения, как правило, также вводят путем ингаляции. Соединения, находящиеся в настоящее время на апробации в качестве принимаемых один раз в сутки β2-агонистов, описаны в Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005). Хорошо известным фармакофором с β2-агонистическим действием является фрагмент:
Также известными в данной области техники являются фармацевтические композиции, содержащие и агонист мускариновых рецепторов, и β2-агонист, для использования при лечении респираторных нарушений. Например, в US 2005/0025718 описан β2-агонист в сочетании с тиотропием, оксотропием, ипратропием и другими мускариновыми антагонистами; в WO 02/060532 описано … сочетание оксотропия в β2-агонистами. Другие сочетания M3-антагониста/β2-агониста описаны в WO 04/105759 и WO 03/087097.
Также известными в данной области техники являются соединения, действующие и как антагонист мускариновых рецепторов, и как β2-агонист. Такие бифункциональные молекулы обеспечивают бронходилатацию двумя различными способами действия, обладая при этом фармакокинетикой одной молекулы. По сравнению с двумя отдельными соединениями такая молекула может быть легче включена в состав для терапевтического применения и может быть легче включена в состав с третьим активным ингредиентом, например, со стероидом. Такие молекулы описаны, например, в WO 04/074246, WO 04/089892, WO 05/111004, WO 06/023457 и WO 06/023460, в каждой из которых используются различные линкерные радикалы для ковалентного связывания M3-антагониста с β2-агонистом, указывая на то, что структура линкерного радикала не является критичной для сохранения активности. Это не является неожиданным, поскольку молекуле не требуется одновременного взаимодействия с M3- и β2-рецепторами.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
в которой
(i) R1 представляет собой C1-C6-алкил или водород; и R2 представляет собой водород или группу -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7; и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-C6-алкил; или
(ii) R1 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо; и R2 представляет собой неопределенную пару или группу -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7; или
(iii) R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, причем упомянутое кольцо замещено группой -Y-R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7; и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-C6-алкил;
R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из арила, конденсированного с гетероциклоалкилом арила, гетероарила, C1-C6-алкила, циклоалкила;
R6 представляет собой -OH, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, гидрокси-C1-C6-алкил, нитрил, группу CONR8 2 или атом водорода;
A представляет собой атом кислорода или серы;
X представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу;
R7 представляет собой C1-C6-алкильную, арильную, конденсированную с циклоалкилом арильную, конденсированную с гетероциклоалкилом арильную, гетероарильную, арил(C1-C8-алкил)-, гетероарил(C1-C8-алкил)-, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу;
R8 представляет собой C1-C6-алкил или атом водорода;
Z представляет собой C1-C16-алкиленовую, C2-C16-алкениленовую или C2-C16-алкиниленовую группу;
Y представляет собой связь или атом кислорода;
R9 и R10 независимо представляют собой атом водорода, C1-C6-алкильную, арильную, конденсированную с гетероциклоалкилом арильную, конденсированную с циклоалкилом арильную, гетероарильную группу, арил(C1-C6-алкил)- или гетероарил(C1-C6-алкил)-; или R9 и R10 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, содержащее 4-8 атомов гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный атом азота или кислорода;
или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, N-оксиду или пролекарству.
В одном подклассе соединений по настоящему изобретению:
R1 представляет собой C1-C6-алкил или атом водорода; R2 представляет собой C1-C6-алкил, атом водорода или группу -Z-Y-R7, и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-C6-алкил, или
R1 и R2 представляют собой вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, или R1 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо;
R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, C1-C6-алкила, циклоалкила;
R6 представляет собой -OH, галоген, C1-C6-алкил, гидрокси-C1-C6-алкил или атом водорода;
A представляет собой атом кислорода или серы;
X представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу;
Z представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу;
Y представляет собой связь или атом кислорода;
R7 представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил.
Следует учитывать, что атом углерода, к которому присоединены R4, R5 и R6, может являться асимметрическим центром, поэтому соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме отдельных энантиомеров или смеси энантиомеров.
Предпочтительный класс соединений по настоящему изобретению состоит из четвертичных аммониевых солей формулы (I), в которой представленный в формуле (I) атом азота представляет собой четвертичный атом азота, несущий положительный заряд.
Соединения по настоящему изобретению могут быть применимы при лечении или профилактике заболеваний, в которые вовлечена активация мускариновых рецепторов, например соединения по настоящему изобретению применимы для лечения при целом ряде показаний, включая без ограничения:
нарушения дыхательных путей, такие как хроническое неспецифическое заболевание легких, хронический бронхит всех типов (включая ассоциированную с ними одышку), бронхиальную астму (аллергическую и неаллергическую; «бронхит новорожденных»), синдром дыхательных расстройств взрослых/острый респираторный дистресс синдром (ARDS), хроническую обструкцию дыхательных путей, бронхиальную гиперактивность, фиброз легких, эмфизему легких и аллергический ринит, обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в особенности другой лекарственной терапии путем ингаляций, пневмокониоз (например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз);
нарушения желудочно-кишечного тракта, такие как синдром раздраженной кишки, спастический колит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмы или повышенная перистальтика желудочно-кишечного тракта, дивертикулит, боль, сопровождающая спазмы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта;
сопровождающие нарушения мочеиспускания нарушения мочевыводящих путей, включая неврогенное учащение мочеиспускания, неврогенный мочевой пузырь, ночное недержание мочи, психосоматический мочевой пузырь, ассоциированное со спазмами мочевого пузыря или хроническим циститом недержание мочи, неотложный позыв к мочеиспусканию или учащенное мочеиспускание;
укачивание; и
нарушения сердечно-сосудистой системы, такие как индуцированная блуждающим нервом синусовая брадикардия.
Для лечения респираторных состояний обычно предпочтительно ингаляционное введение, и в таких случаях обычно является предпочтительным введение соединений формулы (I), которые являются четвертичными аммониевыми солями. Во многих случаях продолжительность действия вводимых ингаляционным путем четвертичных аммониевых солей по настоящему изобретению может составлять более 12, или более 24 часов для обычной дозы. Для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта и нарушений сердечно-сосудистой системы предпочтительным может являться введение парентеральным путем, обычно пероральным путем.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, в которое вовлечена активность мускаринового M3 рецептора.
Описание определений
Если иное не оговорено иначе в контексте, в котором они используются, то при использовании в этом документе следующие термины имеют следующие значения:
Термин «ацил» означает -CO-алкильную группу, где значение алкильной группы определено в этом документе. Примеры ацильных групп включают -COCH3 и -COCH(CH3)2.
Термин «ациламино» означает -NR-ацильную группу, в которой значения R и ацила определены в этом документе. Примеры ациламиногрупп включают -NHCOCH3 и -N(CH3)COCH3.
Термины «алкокси» и «алкилокси» означают -O-алкильную группу, в которой значение алкила описано ниже. Примеры алкоксигрупп включают метокси (-OCH3) и этокси (-OC2H5).
Термин «алкоксикарбонил» означает -COO-алкильную группу, в которой значение алкила определено ниже. Примеры алкилкарбонильных групп включают метоксикарбонил и этоксикарбонил.
Термин «алкил», используемый для обозначения как группы, так и части группы, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей в составе цепи от 1 до 12, предпочтительно 1-6, атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, 1-пропил и 2-пропил.
Термин «алкенил», используемый для обозначения как группы, так и части группы, относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей в составе цепи от 2 от 12, предпочтительно 2-6, атомов углерода и одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил и 2-пропенил.
Термин «алкиламино» означает -NH-алкильную группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкиламиногрупп включают метиламино и этиламино.
Термин «алкилен» означает группу -алкил-, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкиленовых групп включают -CH2-, -(CH2)2- и -C(CH3)HCH2-.
Термин «алкенилен» означает группу -алкенил-, в которой значение алкенила определено выше. Примеры алкениленовых групп включают -CH=CH-, -CH=CHCH2- и -CH2CH=CH-.
Термин «алкинилен» означает группу -алкинил-, в которой -алкинил- относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей в составе цепи от 2 до 12, предпочтительно 2-6, атомов углерода и одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкиниленовых групп включают этинил и пропаргил.
Термин «алкилсульфинил» означает -SO-алкильную группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкилсульфинильных групп включают метилсульфинил и этилсульфинил.
Термин «алкилсульфонил» означает -SO2-алкильную группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкилсульфонильных групп включают метилсульфонил и этилсульфонил.
Термин «алкилтио» означает -S-алкильную группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио и этилтио.
Термин «аминоацил» означает группу -CO-NRR, в которой значение R описано в этом документе. Примеры аминоацильных групп включают -CONH2 и -CONHCH3.
Термин «аминоалкил» означает группу алкил-NH2, в которой значение алкила описано выше. Примеры аминоалкильных групп включают -CH2NH2.
Термин «аминосульфонил» означает группу -SO2-NRR, в которой значение R описано в этом документе. Примеры аминосульфонильных групп включают -SO2NH2 и -SO2NHCH3.
Термин «арил», используемый для обозначения как группы, так и части группы, обозначает необязательно замещенный моноциклический или полициклический ароматический карбоциклический фрагмент, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 от 10 атомов углерода, такой как фенил или нафтил. Арильная группа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами.
Термин «арилалкил» означает группу арил-алкил-, в которой значения арильного и алкильного фрагментов описаны выше. Предпочтительные арилалкильные группы содержат C1-4алкильный фрагмент. Примеры арилалкильных групп включают бензил, фенэтил и нафталинметил.
Термин «арилалкилокси» означает арил-алкилокси- группу, в которой значения арильного и алкилокси- фрагментов описаны выше. Предпочтительные арилалкилоксигруппы содержат C1-4алкильный фрагмент. Примеры арилалкильных групп включают бензилокси.
Термин «конденсированный с циклоалкилом арил» означает моноциклическое арильное кольцо, такое как фенил, конденсированное с циклоалкильной группой, где значения арила и циклоалкила определены в этом документе. Примеры конденсированных с циклоалкилом арильных групп включают тетрагидронафтил и инданил. Каждое арильное и циклоалкильное кольцо может быть замещено одним или несколькими замещающими группами. Конденсированная с циклоалкилом арильная группа может быть присоединена к оставшейся части соединения через любой приемлемый атом углерода.
Термин «конденсированный с гетероциклоалкилом арил» означает моноциклическое арильное кольцо, такое как фенил, конденсированное с гетероциклоалкильной группой, где значения арила и гетероциклоалкила определены в этом документе. Примеры конденсированных с гетероциклоалкилом арильных групп включают тетрагидрохинолинил, индолинил, бензодиоксинил, бензодиоксолил, дигидробензофуранил и изоиндолонил. Каждое арильное и гетероциклоалкильное кольцо может быть замещено одним или несколькими замещающими группами. Конденсированная с гетероциклоалкилом арильная группа может быть присоединена к оставшейся части соединения через любой приемлемый атом углерода или азота.
Термин «арилокси» означает -O-арильную группу, в которой значение арила описано выше. Примеры арилоксигрупп включают фенокси.
Термин «циклический амин» означает необязательно замещенную 3-8-членную моноциклическую циклоалкильную кольцевую систему, в которой один из кольцевых атомов углерода замещен азотом, и которая может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или NR (где значение R определено в этом документе). Примеры циклических аминов включают пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и N-метилпиперазин. Циклическая аминогруппа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами.
Термин «циклоалкил» означает необязательно замещенную насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных колец включают, циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклопентил. Циклоалкильная группа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами.
Термин «циклоалкилалкил» означает циклоалкил-алкил- группу, в которой значения циклоалкильного и алкильного фрагментов описаны выше. Примеры моноциклических циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил.
Термин «дендример» означает центральную группу с несколькими функциональными участками с присоединенной к каждому функциональному участку ответвляющейся группой. Каждый участок ответвления может быть соединен с другой ответвляющейся молекулой, и этот процесс может повторяться многократно.
Термин «диалкиламино» означает -N(алкил)2 группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры диалкиламиногрупп включают диметиламино и диэтиламино.
Термины «гало» или «галоген» означают фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор или хлор.
Термин «галогеналкокси» означает -O-алкильную группу, в которой алкил замещен одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметокси и дифторметокси.
Термин «галогеналкил» означает алкильную группу, которая замещена одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметил.
Термин «гетероарил», используемый для обозначения как группы, так и части группы, обозначает необязательно незамещенный ароматический моноциклический или полициклический органический фрагмент, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 10 кольцевых атомов, в котором один или несколько кольцевых атомов представляет (представляют) собой элемент (элементы), отличные от углерода, например азот, кислород или серу. Примеры таких групп включают бензимидазолильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, бензофуранильную, бензотиенильную, фурильную, имидазолильную, индолильную, индолизинильную, изоксазолильную, изохинолинильную, изотиазолильную, оксазолильную, оксадиазолильную, пиразинильную, пиридазинильную, пиразолильную, пиридильную, пиримидинильную, пирролильную, хиназолинильную, хинолинильную, тетразолильную, 1,3,4-тиадиазолильную, тиазолильную, тиенильную и триазолильную группы. Гетероарильная группа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами. Гетероарильная группа может быть присоединена к оставшейся части молекулы соединения по настоящему изобретению по любому приемлемому атому углерода или азота.
Термин «гетероарилалкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой значения гетероарильного и алкильного фрагментов описаны выше. Предпочтительные гетероарилалкильные группы содержат фрагмент низшего алкила. Примеры гетероарилалкильных групп включают пиридилметил.
Термин «гетероарилалкилокси» означает гетероарил-алкилокси- группу, в которой значения гетероарильного и алкилокси- фрагментов описаны выше. Предпочтительные гетероарилалкилоксигруппы содержат фрагмент низшего алкила. Примеры гетероарилалкилоксигрупп включают пиридилметилокси.
Термин «гетероарилокси» означает гетероарилокси- группу, в которой значение гетероарила описано выше. Примеры гетероарилоксигрупп включают пиридилокси.
Термин «конденсированный с циклоалкилом гетероарил» означает моноциклическую гетероарильную группу, такую как пиридил или фуранил, конденсированную с циклоалкильной группой, где значения гетероарила и циклоалкила описаны выше. Примеры конденсированных с циклоалкилом гетероарильных групп включают тетрагидрохинолинил и тетрагидробензофуранил. Гетероарильное и циклоалкильное кольца могут быть замещены одним или несколькими замещающими группами. Конденсированные с циклоалкилом гетероарильные группы могут быть присоединены к оставшейся части соединения по любому приемлемому атому углерода или азота.
Термин «конденсированный с гетероциклоалкилом гетероарил» означает моноциклическую гетероарильную группу, такую как пиридил или фуранил, конденсированную с гетероциклоалкильной группой, где значения гетероарила и гетероциклоалкила описаны выше. Примеры конденсированных с гетероциклоалкилом гетероарильных групп включают дигидродиоксинопиридинил, дигидропирролопиридинил, дигидрофуранопиридинил и диоксолопиридинил. Гетероарильное и гетероциклоалкильное кольца могут быть замещены одним или несколькими замещающими группами. Конденсированные с гетероциклоалкилом гетероарильные группы могут быть присоединены к оставшейся части соединения по любому приемлемому атому углерода или азота.
Термин «гетероциклоалкил» означает: (i) необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 8 кольцевых атомов и один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или NR; (ii) циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 8 кольцевых атомов и CONR и CONRCO (примеры таких групп включают сукцинимидил и 2-оксопирролидинил). Гетероциклоалкильная группа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к оставшейся части соединения по любому приемлемому атому углерода или азота.
Термин «гетероциклоалкилалкил» означает гетероциклоалкил-алкил- группу, в которой значения гетероциклоалкильного и алкильного фрагментов описаны выше.
Если иное не указано иначе, то используемый для обозначения как группы термин «низший алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной, содержащую в составе цепи от 1 до 4 атомов углерода, т.е. метил, этил, пропил (пропил или изопропил) или бутил (бутил, изобутил или трет-бутил).
Термин «сульфонил» означает -SO2-алкильную группу, в которой значение алкила определено в этом документе. Примеры сульфонильных групп включают метансульфонил.
Термин «сульфониламино» означает -NR-сульфонильную группу, в которой значения R и сульфонила определены в этом документе. Примеры сульфониламиногрупп включают -NHSO2CH3. R означает алкил, арил или гетероарил, описанные в этом документе.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает физиологически или токсикологически приемлемую соль и включает, когда это целесообразно, фармацевтически приемлемые соли добавления основания, фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты и фармацевтически приемлемые соли четвертичного аммония. Например, (i) если соединение по настоящему изобретению содержит одну или несколько кислотных групп, например карбоксигрупп, то фармацевтически приемлемые соли добавления основания, которые могут быть образованы, включают соли натрия, калия, кальция, магния и аммония или соли с органическими аминами, такими как диэтиламин, N-метил-глюкамин, диэтаноламин или аминокислоты (например, лизин), и тому подобное; (ii) если соединение по настоящему изобретению содержит основную группу, такую как аминогруппу, то фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты, которые могут быть образованы, включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, малеаты, фумараты, сукцинаты, и тому подобное; (iii) если соединение содержит четвертичную аммониевую группу, то подходящими противоионами могут являться, например, хлориды, бромиды, сульфаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты (тозилаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, малеаты, фумараты, сукцинаты, и тому подобное.
Следует учитывать, что используемые в этом документе ссылки на соединения по настоящему изобретению также предполагают включение фармацевтически приемлемых солей.
Термин «пролекарство» относится к соединению, которое способно преобразовываться in vivo метаболическим путем (например, путем гидролиза, восстановления или окисления) в соединение по настоящему изобретению. Подходящие для образования пролекарств группы описаны в The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp 561-585 (2003) и в F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379, (1987).
Следует учитывать, что используемые в этом документе ссылки на соединения по настоящему изобретению также предполагают включение пролекарственных форм.
Термин «насыщенный» относится к соединениям и/или группам, которые не содержат углерод-углеродных двойных или углерод-углеродных тройных связей.
Описанные выше циклические группы, а именно арил, гетероарил, циклоалкил, конденсированный с циклоалкилом арил, конденсированный с циклоалкилом гетероарил, гетероциклоалкил, конденсированный с гетероциклоалкилом арил, конденсированный с гетероциклоалкилом гетероарил и циклический амин, могут быть замещены одной или несколькими замещающими группами. Подходящие необязательные замещающие группы включают ацил (например, -COCH3), алкокси (например, -OCH3), алкоксикарбонил (например, -COOCH3), алкиламино (например, -NHCH3), алкилсульфинил (например, -SOCH3), алкилсульфонил (например, -SO2CH3), алкилтио (например, -SCH3), -NH2, аминоацил (например, -CON(CH3)2), аминоалкил (например, -CH2NH2), арилалкил (например, -CH2Ph или -CH2-CH2-Ph), циано, диалкиламино (например, -N(CH3)2), галоген, галогеналкокси (например, -OCF3 или -OCHF2), галогеналкил (например, -CF3), алкил (например, -CH3 или -CH2CH3), -OH, -CHO, -NO2, арил (необязательно замещенный алкокси, галогеналкокси, галогеном, алкилом или галогеналкилом), гетероарил (необязательно замещенный алкокси, галогеналкокси, галогеном, алкилом или галогеналкилом), гетероциклоалкил, аминоацил (например, -CONH2, -CONHCH3), аминосульфонил (например, -SO2NH2, -SO2NHCH3), ациламино (например, -NHCOCH3), сульфониламино (например, -NHSO2CH3), гетероарилалкил, циклический амин (например, морфолин), арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси (например, бензилокси) и гетероарилалкилокси.
Алкиленовые и алкениленовые группы могут быть необязательно замещены. Подходящие необязательные замещающие группы включают алкокси (например, -OCH3), алкиламино (например, -NHCH3), алкилсульфинил (например, -SOCH3), алкилсульфонил (например, -SO2CH3), алкилтио (например, -SCH3), -NH2, аминоалкил (например, -CH2NH2), арилалкил (например, -CH2Ph или -CH2-CH2-Ph), циано, диалкиламино (например, -N(CH3)2), галоген, галогеналкокси (например, -OCF3 или -OCHF2), галогеналкил (например, -CF3), алкил (например, -CH3 или -CH2CH3), -OH, -CHO и -NO2.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в одной или нескольких геометрических, оптических, энантиомерных, диастереоизомерных и таутомерных формах, включая без ограничения цис- и транс-формы, E- и Z-формы, R-, S- и мезо-формы, кето- и енольные формы. Если иное не утверждается особо, то ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая их рацемические и другие смеси. Когда это целесообразно, такие изомеры могут быть выделены из содержащих их смесей путем применения или модификации известных способов (например, хроматографических методик и методик перекристаллизации). Когда это целесообразно, такие изомеры могут быть получены путем применения или модификации известных способов (например, асимметрического синтеза).
Группы R1, R2 и R3
Существуют три комбинации групп R1, R2 и R3.
В комбинации (i) R1 представляет собой C1-C6-алкил или водород; и R2 представляет собой водород или группу -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7; и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-C6-алкил, и в этом случае атом азота, к которому он присоединен, является четвертичным атомом азота и несет положительный заряд.
В комбинации (ii) R1 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, и R2 представляет собой неопределенную пару (т.е. заместитель R2 отсутствует) или группу -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7. В этом случае, разумеется, если R2 не представляет собой неопределенную пару, то атом азота, к которому он присоединен, является четвертичным атомом азота и несет положительный заряд. В частности, R1 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, содержащее от 3 до 7 кольцевых атомов моноциклическое кольцо, в котором гетероатомы представляют собой атомы азота. Примеры таких колец включают азетидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, N-замещенное пиперазинильное, такое как метилпиперазинильное, и пирролидинильное кольца.
В комбинации (iii) R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, причем упомянутое кольцо замещено группой -Y-R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7, и R3 представляет собой неопределенную пару (т.е. заместитель R3 отсутствует), или C1-C6-алкил, в частности метил. В частности, R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, содержащее от 3 до 7 кольцевых атомов моноциклическое кольцо, в котором гетероатомы представляют собой атомы азота. Примеры таких колец включают азетидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, N-замещенное пиперазинильное, такое как метилпиперазинильное, и пирролидинильное кольца. Разумеется, если R3 не представляет собой неопределенную пару, то атом азота, к которому он присоединен, является четвертичным атомом азота и несет положительный заряд.
Если заместитель R2 содержит группу -R7, или -Y-R7, -Z-Y-R7, или группу -Z-NR9R10; или группу -Z-CO- NR9R10; или группу -Z-NR9-C(O)O-R7 или группу -Z-CO2-R7; или R1, R2 и атом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, то:
Z может представлять собой, например, -(CH2)1-8-, причем до трех атомов углерода в цепи последнего необязательно замещены метилом;
Y представляет собой связь или -O-;
R7 может представлять собой
C1-C6-алкил, такой как метил, этил, н- или изопропил, н-, втор- или трет-бутил;
необязательно замещенный арил, такой как фенил или нафтил, или конденсированный с гетероциклоалкилом арил, такой как 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил или дигидробензофуранил;
необязательно замещенный гетероарил, такой как пиридил, пирролил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, хинолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, имидазолил, бензимидазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, изотиазолил, триазолил, бензотриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиридазинил, триазинил, индолил и индазолил;
необязательно замещенный арил(C1-C6-алкил)-, такой как заместитель, в котором арильная часть представляет собой любую из специально упомянутых выше арильных групп, и -(C1-C6-алкил)- представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
необязательно замещенный конденсированный с циклоалкилом арил, такой как инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафталенил;
необязательно замещенный гетероарил(C1-C8-алкил)-, такой как заместитель, в котором гетероарильная часть представляет собой любую из специально упомянутых выше гетероарильных групп, и -(C1-C6-алкил)- представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
необязательно замещенный циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; или
необязательно замещенный гетероциклоалкил(C1-C8-алкил)-, такой как заместитель, в котором гетероциклоалкильная часть представляет собой азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-замещенный пиперазинил, такой как метилпиперазинил, или пирролидинил, и -(C1-C6-алкил)- представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
R9 и R10 могут быть независимо выбраны из водорода; C1-C6-алкила, такого как метил, этил или н- или изопропил; или любого из необязательно замещенного арила, конденсированного с гетероциклоалкилом арила, гетероарила или арил(C1-C8-алкил)-, значение которых точно упомянуто выше при рассмотрении R7; или
R9 и R10 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, содержащее 4-8 кольцевых атомов, предпочтительно 4-6 кольцевых атомов, и необязательно содержащее дополнительный атом азота или кислорода, такое как азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-замещенный пиперазинил, такой как метилпиперазинил, пирролидинил, морфолинил и тиоморфолинил.
В одном предпочтительном примере осуществления изобретения в группе -NR1R2R3 R1 представляет собой метил или этил, R2 представляет собой определенные или рассмотренные выше -Z-NR9R10 или -Z-Y-R7, Y представляет собой связь или -O-, и -Z- представляет собой неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал, связывающий атом азота и -NR9R10 или -YR7 цепью, содержащей до 16, например, до 10, атомов углерода, и R3 представляет собой метил, чтобы атом азота был кватернизован и нес положительный заряд. В этих случаях R7 предпочтительно представляет собой циклическую липофильную группу, такую как фенил, бензил, дигидробензофурил или фенилэтил, а значения R9 и R10 определены и рассмотрены выше.
В другом предпочтительном примере осуществления в группе -NR1R2R3 R2 представляет собой определенные или рассмотренные выше -Z-NR9R10 или -Z-Y-R7, Y представляет собой связь или -O-, и -Z- представляет собой неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал, связывающий атом азота и -NR9R10 или -YR7 цепью, содержащей до 16, например, до 10, атомов углерода, а R1 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, содержащее 4-8 кольцевых атомов, предпочтительно 4-6 кольцевых атомов, и необязательно содержащее дополнительный атом азота или кислорода, такое как азетидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, N-замещенное пиперазинильное, такое как метилпиперазинильное, пирролидинильное, морфолинильное и тиоморфолинильное кольцо, чтобы атом азота был кватернизован и нес положительный заряд. В этих случаях R7 предпочтительно представляет собой циклическую липофильную группу, такую как фенил, бензил, дигидробензофурил или фенилэтил; значения R9 и R10 определены выше. В одном подклассе соединений по данному примеру осуществления R1 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пиперидинильное или пирролидинильное кольцо.
Группы R4, R5 и R6
R4 и R5 могут быть независимо выбраны из любой из арильной, конденсированной с гетероциклоалкилом арильной, конденсированной с циклоалкилом арильной, гетероарильной, C1-C6-алкильной или циклоалкильной групп, значение которых точно упомянуто выше при рассмотрении R5. R6 может представлять собой -OH, атом водорода, C1-C6-алкил, такой как метил или этил, C1-C6-алкокси, такую как метокси или этокси, гидрокси-C1-C6-алкил, такой как гидроксиметил, нитрил, или группу CONR8 2, в которой каждый R8 независимо представляет собой C1-C6-алкил, такой как метил или этил, или атом водорода. В настоящем изобретении предпочтительным является случай, когда R6 представляет собой -OH. Предпочтительные сочетания R4 и R5, в особенности, если R6 представляет собой -OH, включают те сочетания, когда (i) каждый из R4 и R5 представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов, такой как пиридил, оксазолил, тиазолил, фурил и, в особенности, тиенил, такой как 2-тиенил; (ii) каждый из R4 и R5 представляет собой необязательно замещенный фенил; (iii) один из R4 и R5 представляет собой необязательно замещенный фенил, а другой представляет собой циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил или, в особенности, циклопентил или циклогексил; и (iv) один из R4 и R5 представляет собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов, такой как пиридил, тиенил, оксазолил, тиазолил или фурил, а другой представляет собой циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Кольцевой атом A
A может представлять собой атом кислорода или серы.
Заместитель R8
Хотя R8 может представлять собой C1-C6-алкил, такой как метил или этил, в настоящем изобретении предпочтительно, если R8 представляет собой атом водорода.
Радикал X
Хотя X может представлять собой алкиленовый, алкениленовый или алкиниленовый радикал, в настоящем изобретении предпочтительно, если он представляет собой алкилен, например, этилен или метилен.
Предпочтительный подкласс соединений, к которым относится настоящее изобретение, состоит из соединений формулы (IA)
в которой A представляет собой -O- или -S-; m равно 1 или 2; кольцо A представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо, или содержащее 5 или 6 кольцевых атомов моноциклическое гетероциклическое кольцо, или систему конденсированного с гетероциклоалкильным кольцом фенила, где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой содержащее 5 или 6 кольцевых атомов моноциклическое гетероциклическое кольцо; R4 представляет собой фенил, тиенил, циклопентил или циклогексил; R5 представляет собой фенил, тиенил, циклопентил или циклогексил; s равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, и t равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, при условии, что s+t не больше 16; Y представляет собой связь или -O-, и X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
Другой предпочтительный подкласс соединений, к которым относится настоящее изобретение, состоит из соединений формулы (IB)
в которой A представляет собой -O- или -S-; m равно 1 или 2; кольцо B представляет собой пирролидиниевое или пиперидиниевое кольцо; кольцо A представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо, или содержащее 5 или 6 кольцевых атомов моноциклическое гетероциклическое кольцо, или систему конденсированного с гетероциклоалкильным кольцом фенила, где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой содержащее 5 или 6 кольцевых атомов моноциклическое гетероциклическое кольцо; R4 представляет собой фенил, тиенил, циклопентил или циклогексил; R5 представляет собой фенил, тиенил, циклопентил или циклогексил; s равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 и t равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 при условии, что s+t не больше 16; Y представляет собой связь или -O-, и X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
Другой предпочтительный подкласс соединений, к которым относится настоящее изобретение, состоит из соединений формулы (IC)
в которой A представляет собой -O- или -S-; m равно 1 или 2; кольцо B представляет собой пирролидиниевое или пиперидиниевое кольцо; R4 представляет собой фенил, тиенил, циклопентил или циклогексил; R5 представляет собой фенил, тиенил, циклопентил или циклогексил; R9 и R10 независимо представляют собой атом водорода, или необязательно замещенный C1-C6-алкил или арил, такой как необязательно замещенный фенил; s равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 и t равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 при условии, что s+t не больше 16; Y представляет собой связь или -O-, и X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
В соединениях (IA) и (IB) по настоящему изобретению предпочтительно, если кольцо A представляет собой (i) необязательно замещенный фенил, где необязательные заместители выбраны из алкокси, галогена, в особенности, фтора или хлора, C1-C3-алкила, аминоC1-C3-ацила, аминоC1-C3-алкила, или (ii) систему конденсированного с гетероциклоалкильным кольцом фенила, где гетероциклоалкильное кольцо представляет собой содержащее 5 или 6 кольцевых атомов моноциклическое гетероциклическое кольцо, такое как дигидробензофуранил.
В каждом из подклассов (IA), (IB) и (IC) s+t может быть равно, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 и может возрастать при подходящих сочетаниях t и s, где t равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и s равно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7.
В соединениях (IA) и (IB) по настоящему изобретению предпочтительным является сочетание t, Y и s, где t равно 0, s равно 3 и Y представляет собой -O-. Дополнительным предпочтительным по настоящему изобретению является сочетание, где Y представляет собой связь и s+t равно 2, 3 или 4.
В соединениях (IC) по настоящему изобретению предпочтительным является сочетание t, Y и s, где Y представляет собой связь и s+t равно 8, 9 или 10.
Следует понимать, что определенные сочетания R4, R5 и R6 могут приводить к образованию оптических энантиомеров. В таких случаях, как правило, оба энантиомера по настоящему изобретению обладают сродством к M3 рецептору, хотя один энантиомер, как правило, является более предпочтительным по критерию активности в отношении М3 рецептора и/или избирательности действия против M2 рецептора. В нескольких примерах осуществления настоящего изобретения известна абсолютная стереохимия предпочтительного энантиомера. Например, в одном предпочтительном примере осуществления R4 представляет собой фенильную группу; R5 представляет собой циклогексильную или циклопентильную группу; R6 представляет собой гидроксильную группу; и атом углерода, к которому они присоединены, имеет абсолютную R-конфигурацию, что определяется правилами Кана-Ингольда-Прелога.
Примеры соединений по настоящему изобретению включают соединения изложенных в этом документе примеров.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают:
соли [2-(гидроксидифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметилфенэтиламмония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(4-метилпент-3-енил)аммония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]диметиламмония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(6-метилпиридин-2-илметил)аммония;
соли [2-(циклопентилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония;
соли 1-[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-1-(3-феноксипропил)пирролидиния;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(4-феноксибутил)аммония;
соли (2-бензилоксиэтил)-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(4-фенилбутил)аммония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-[3-(4-фторфенокси)пропил]диметиламмония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-фенилпропил)аммония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(2-феноксиэтил)аммония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-пара-толилоксипропил)аммония;
соли [3-(4-хлорфенокси)пропил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлорфенокси)пропил]диметиламмония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(8-метиламинооктил)аммония;
соли [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил-[2-(4-метиламинометилфенил)этил]аммония;
соли {2-[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-ил]этил}диметил(3-феноксипропил)аммония;
соли {2-[2-(гидроксидифенилметил)оксазол-5-ил]этил}диметил(3-феноксипропил)аммония;
соли [2-(гидроксидифенилметил)тиазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония;
соли (3-бензилоксипропил)-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония;
соли [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония.
Как сообщалось выше в разделе «Предпосылки создания изобретения», известны соединения, одновременно являющиеся антагонистами M3 рецептора и агонистами β2-адренорецептора, и лечение респираторного заболевания такими соединениями с двойной активностью является признанной формой лечения. Известной стратегией получения соединений, обладающих такими двойственными механизмами действия, является простое ковалентное связывание соединения-антагониста M3 рецептора с соединением-агонистом β2-адренорецептора. Такие ковалентные конъюгаты являющегося агонистом M3 рецептора соединения (I), которое определено и рассмотрено выше, и агониста β2-адренорецептора также составляют часть настоящего изобретения. Например, такие конъюгаты с двойственной активностью включают соединения формулы (I), определенные и рассмотренные выше, модифицированные путем замены группы R2 группой -L-B, где L представляет собой линкерный радикал, и B представляет собой фрагмент, обладающий агонистической активностью в отношении β2-адренорецептора. Структурно такие конъюгаты с двойственной активностью могут быть представлены в виде формулы (III):
в которой значения R1, R3, R4, R5, R6 и R8 определены и рассмотрены выше в отношении соединений (I) по настоящему изобретению, L представляет собой двухвалентный линкерный радикал, и B представляет собой фрагмент, обладающий агонистической активностью в отношении β2-адренорецептора, такой как β2-агонистический фармакофор, о котором идет речь выше в разделе «Предпосылки создания изобретения». Такие соединения (III) образуют другой аспект настоящего изобретения. Примером такого соединения является соединение изложенного в этом документе примера 77.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим в качестве активного ингредиента соединение по настоящему изобретению. Для профилактики и лечения воспалительных заболеваний легких другие соединения могут быть объединены с соединениями по настоящему изобретению. Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для профилактики и лечения нарушений дыхательных путей, таких как хроническое неспецифическое заболевание легких, хронический бронхит, бронхиальная астма, хроническая обструкция дыхательных путей, фиброз легких, эмфизема легких и аллергический ринит, содержащим терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и одно или несколько других терапевтических средств.
Для профилактики и лечения воспалительных заболеваний легких другие соединения могут быть объединены с соединениями по настоящему изобретению. Следовательно, настоящее изобретение включает сочетание (комбинацию) средства по настоящему изобретению, описанного выше в этом документе, с одним или несколькими противовоспалительными бронхолитических, антигистаминовых, противозастойных или противокашлевых средств, причем упомянутые средства по настоящему изобретению, описанные выше в этом документе, и упомянутые сочетаемые средства существуют в одной и той же или в разных фармацевтических композициях, вводимых по отдельности или одновременно. Предпочтительные сочетания должны включать две или три различных фармацевтических композиции. Подходящие терапевтические средства для комбинированной терапии вместе с соединениями по настоящему изобретению включают:
одно или несколько бронхолитических средств, таких как ингибиторы PDE3;
метилксантины, такие как теофиллин;
другие ингибиторы мускариновых рецепторов;
кортикостероид, например флутиказона пропионат, циклезонид, мометазона фуроат или будесонид, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679, WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920;
нестероидный агонист глюкокортикоидного рецептора;
агонист β2-адренорецептора, например, альбутерол (сальбутамол), сальметерол, метапротеренол, тербуталин, фенотерол, прокатерол, кармотерол, индакатерол, формотерол, арформотерол, пикуметерол, GSK-159797, GSK-597901, GSK-159802, GSK-64244, GSK-678007, TA-2005, а также соединения по EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 00/075114, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/016601, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 0439762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/71388, WO 04/80964, EP 1460064, WO 04/087142, WO 04/89892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 04/071388, WO 05/058299, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, WO 05/070908, WO 05/092840, WO 05/092841, WO 05/092860, WO 05/092887, WO 05/092861, WO 05/090288, WO 05/092087, WO 05/080324, WO 05/080313, US 20050182091, US 20050171147, WO 05/092870, WO 05/077361, DE 10258695, WO 05/111002, WO 05/111005, WO 05/110990, US 2005/0272769 WO 05/110359, WO 05/121065, US 2006/0019991, WO 06/016245, WO 06/014704, WO 06/031556, WO 06/032627, US 2006/0106075, US 2006/0106213, WO 06/051373, WO 06/056471;
модулятор лейкотриенов, например, монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст;
ингибиторы протеаз, такие как ингибиторы металлопротеаз матрикса, например ингибиторы MMP12 и TACE, такие как маримастат, DPC-333, GW-3333;
ингибиторы эластазы нейтрофилов человека, такие как сивелестат и описанные в WO 04/043942, WO 05/021509, WO 05/021512, WO 05/026123, WO 05/026124, WO 04/024700, WO 04/024701, WO 04/020410, WO 04/020412, WO 05/080372, WO 05/082863, WO 05/082864, WO 03/053930;
ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (PDE4), например рофлумиласт, арофиллин, циломиласт, ONO-6126 или IC-485;
ингибиторы фосфодиэстеразы-7;
противокашлевое средство, такое как кодеин или декстраморфан;
ингибиторы киназ, в особенности ингибиторы P38 MAPK;
антагонисты Р2X7;
ингибиторы iNOS;
нестероидное противовоспалительное средство (NSAID), например ибупрофен или кетопрофен;
антагонист допаминового рецептора;
ингибиторы TNF-α, например анти-TNF моноклональные антитела, такие как ремикад и CDP-870, и молекулы иммуноглобулина TNF-рецептора, такие как энбрел;
агонисты A2a, такие как описанные в EP 1052264 и EP 1241176;
антагонисты A2b, такие как описанные в WO 2002/42298;
функциональные модуляторы хемокиновых рецепторов, например, антагонисты CCR1, CCR2, CCR3, CXCR2, CXCR3, CX3CR1 и CCR8, такие как SB-332235, SB-656933, SB-265610, SB-225002, MCP-1(9-76), RS-504393, MLN-1202, INCB-3284;
соединения, модулирующие действие простаноидных рецепторов, например PGD2 (DP1 или CRTH2), или антагонист тромбоксана A2, например, раматробант;
соединения, модулирующие функции Th1 или Th2, например, агонисты PPAR;
антагонисты рецептора к интерлейкину 1, такие как кинерет;
агонисты интерлейкина 10, такие как илодекакин;
ингибиторы (статины) HMG-CoA-редуктазы, например, розувастатин, мевастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин;
регуляторы слизеобразования, такие как INS-37217, диквафосол, сибенадет, CS-003, талнетант, DNK-333, MSI-1956, гефитиниб;
противоинфекционные средства (антибактериальные или противовирусные), и противоаллергические средства, включая без ограничения антигистаминные средства.
Массовые доли первого и второго активных ингредиентов могут варьировать и зависят от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, используют эффективную дозу каждого ингредиента.
Любой подходящий путь введения может использоваться для обеспечения млекопитающего, в особенности человека, эффективной дозой соединения по настоящему изобретению. В терапевтической практике активное соединение может вводиться любым удобным, подходящим или эффективным путем. Подходящие пути введения известны специалистам в данной области техники и включают пероральный, внутривенный, ректальный, парентеральный, местный, офтальмический, назальный, буккальный и пульмонарный.
Размеры профилактической или терапевтической дозы соединения по настоящему изобретению, вне всякого сомнения, варьируют в зависимости от целого ряда факторов, включая активность конкретно используемого соединения, возраста, массы тела, рациона, общего состояния здоровья и пола пациента, времени введения, пути введения, скорости выведения, применения других лекарств и тяжести заболевания, подвергаемого лечению. Как правило, диапазон суточной дозы для ингаляции лежит в пределах от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 10 мг на кг массы тела человека, предпочтительно от 0,1 мкг до приблизительно 0,5 мг на кг и более предпочтительно от 0,1 мкг до 50 мкг на кг, в однократной или дробных дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимо использование дозировок, выходящих за указанные пределы. Композиции, подходящие для введения путем ингаляции, известны и могут содержать носители и/или разбавители, известные для использования в таких композициях. Композиция может содержать 0,01-99 масс.% активного соединения. Предпочтительно, однократная доза содержит активное соединение в количестве от 1 мкг до 10 мг. Для перорального введения подходящие дозы составляют от 10 мкг на кг до 100 мг на кг, предпочтительно от 40 мкг на кг до 4 мг на кг.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Термин «композиция», как в «фармацевтическая композиция», имеет целью охватить продукт, содержащий активный ингредиент (ингредиенты) и составляющие носитель инертный ингредиент (ингредиенты) (фармацевтически приемлемые наполнители), а также любой продукт, является результатом, прямо или опосредованно, сочетания, комплексирования или агрегации любых двух или нескольких из ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких из ингредиентов. Следовательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную путем смешивания соединения по настоящему изобретению, дополнительного активного ингредиента (ингредиентов) и фармацевтически приемлемых наполнителей.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и также могут содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания и кислоты и органические основания и кислоты, и соли четвертичного аммония с фармацевтически приемлемыми противоионами.
Для доставки путем ингаляции активное соединение предпочтительно находится в форме микрочастиц. Они могут быть получены путем целого ряда методик, включая сушку распылением, лиофилизацию и микронизацию.
В качестве примера композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде суспензии для доставки при помощи небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте, например, для использования в дозирующем ингаляторе под давлением (PMDI). Пропелленты, подходящие для использования в PMDI, известны специалистам и включают CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) и HFA-152 (C2H4F2) и изобутан.
В предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению представляет собой сухую порошковую форму для доставки с использованием ингалятора сухого порошка (DPI). Известно много типов DPI.
Микрочастицы для доставки могут быть включены в состав с наполнителями, которые способствуют доставке и высвобождению. Например, в сухом порошковом составе микрочастицы могут быть включены в состав с крупными частицами носителя, которые способствуют потоку из DPI в легкие. Подходящие частицы носителя известны и включают частицы лактозы; они могут иметь средний массовый аэродинамический диаметр свыше 90 мкм.
Пример состава на основе аэрозоля содержит следующее:
соединение по настоящему изобретению - 24 мг/баллон;
лецитин, NF жидк. конц. - 1,2 мг/баллон;
трихлорфторметан, NF - 4,025 г/баллон;
дихлордифторметан, NF - 12,15 г/баллон.
Активные соединения могут дозировано вводиться, как это было описано, в зависимости от типа ингаляционной системы. В дополнение к активным соединениям вводимые формы могут дополнительно содержать наполнители, такие как, например, пропелленты (например, фриген в случае дозирующих аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, если это целесообразно, дополнительные активные соединения.
Для целей ингаляции доступен большой ряд систем, при помощи которых аэрозоли с оптимальным размером частиц могут быть получены и введены с использованием методики ингаляционного введения, подходящей для пациента. В дополнение к использованию адапторов (разделителей, расширителей), грушевидных контейнеров (например, Nebulator®, Volumatic®) и автоматических устройств распыления (Autohaler®) для дозирующих аэрозолей, в частности в случае порошковых ингаляторов, доступным является целый ряд технических решений (например, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® или ингаляторы, например, описанные в EP-A-0505321). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут доставляться в многокамерные устройства, позволяя тем самым доставку сочетания агентов.
Способы синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, представленными на последующих схемах и примерах, с использованием соответствующих материалов и дополнительно проиллюстрированы последующими конкретными примерами. Более того, с использованием методик, описанных в содержащемся в этом документе раскрытии, специалист в данной области техники может легко получить дополнительные соединения по настоящему изобретению, заявленные в этом документе. Однако соединения, проиллюстрированные примерами, не должны истолковываться как единственный тип, который рассматривается в качестве изобретения. Далее в примерах проиллюстрированы подробности получения соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области техники должны ясно понимать, что для получения указанных соединений могут использоваться известные варианты условий и процессов последующих методик получения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в форме их фармацевтически приемлемых солей, таких как описанные ранее в этом документе. Во избежание их нежелательного участия в реакции, приводящей к образованию соединений, может быть необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы (например, гидрокси, амино, тио или карбокси) в промежуточных продуктах, используемых для получения соединения по настоящему изобретению. Могут использоваться традиционно применяемые защитные группы, например, описанные в T. W. Greene and P. G. M. Wuts in «Protective groups in organic chemistry» John Wiley and Sons, 1999.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с путями синтеза, проиллюстрированным на схемах 1-4.
Схема 1
Схема 2
Схема 3
Соединения формулы (I-b), в которой значения Rc, Rd и Re определены для R1, R2 и R3 и не представляют собой атом водорода, могут быть получены из соединений формулы (I-a) путем взаимодействия с алкилирующим агентом формулы (XXI):
в которой W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, тозилат, мезилат. Взаимодействие может проводиться в ряде растворителей, предпочтительно в DMF, хлороформе или ацетонитриле, при температуре от 0°C до температуры возгонки растворителя. Аналогично соединения формулы (I-e), (I-g), (I-i), (I-k) и (I-n) могут быть получены из соединений формулы (I-d), (I-f), (I-h), (I-j) и (I-m), соответственно.
Должно быть понятно, что некоторые соединения могут содержать хиральный центр, а потому существовать в энантиомерных формах, которые могут быть разделены при помощи методик хиральной препаративной ВЭЖХ с использованием условий, известных специалистам в данной области техники и проиллюстрированных ниже.
Соединения общей формулы (I-a) могут быть получены из соединений общей формулы (II):
путем взаимодействия с соединением общей формулы (XXII):
в которой значения Ra и Rb определены для R4 и R5 в общей формуле (I), и M представляет собой противоион металла, такой как Li или MgBr. Реакция может быть проведена в апротонном органическом растворителе, таком как THF или диэтиловый эфир, в диапазоне температур предпочтительно от -78°C до температуры возгонки растворителя.
Соединения общей формулы (XXII) хорошо известны в данной области техники и являются легкодоступными или могут быть получены известными способами.
Соединения общей формулы (II) могут быть получены из соединений общей формулы (III):
путем взаимодействия с амином формулы (XXIII):
в которой значения Rc и Rd определены для R1 и R2 в общей формуле (I). Реакцию проводят в ряде растворителей, предпочтительно в THF/DCM, в диапазоне температур, предпочтительно от 0 до 100°C.
Соединения общей формулы (XXIII) являются хорошо известными в данной области техники и могут быть получены известными способами или являются коммерчески доступными.
Соединения формулы (III) могут быть получены из соединений общей формулы (IV):
путем взаимодействия с бромирующим агентом, таким как N-бромсукцинимид в присутствии инициатора свободнорадикальных реакций, такого как AIBN или перекись бензоила. Реакция может проводиться в подходящих растворителях, таких как CCl4, в диапазоне температур, предпочтительно от температуры окружающей среды до температуры возгонки растворителя.
Соединения формулы (IV) могут быть получены из соединений общей формулы (V):
путем взаимодействия с кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая или трифторметансульфоновая кислота, в ряде растворителей, таких как THF, DCM, вода и, предпочтительно, 1,4-диоксан, в диапазоне температур, предпочтительно от температуры окружающей среды до температуры возгонки растворителя.
В качестве альтернативы соединения формулы (IV) могут быть получены из соединений общей формулы (V) путем катализируемой палладием циклизации с использованием палладиевого катализатора, такого как бис(дибензилиденацетон)палладий, в присутствии лиганда, такого как трифенилфосфин, и основания, такого как трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как THF, при температуре от комнатной температуры до температуры возгонки растворителя.
В качестве альтернативы соединения формулы (IV) могут быть получены из соединений формулы (XVI):
в соответствии со способом, описанным в J. Chem. Soc. 1948, 1960. Соединения общей формулы (XVI) являются известными в данной области техники и могут быть получены известными способами, такими как описанные в Tetrahedron 2002, 58(14), 2813.
В качестве альтернативы соединения формулы (IV) могут быть получены из соединений формулы (XVII):
в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem., 1938, 2, 319. Соединения общей формулы (XVII) являются хорошо известными в данной области техники и могут быть получены известными способами, такими как описанные в GB 2214180.
Соединения общей формулы (V) могут быть получены из соединений общей формулы (VI):
путем взаимодействия с пропаргиламином в присутствии подходящего агента реакции сочетания, такого как DCC/HOBt, или другими известными методиками сочетания. В качестве альтернативы соединения формулы (VI) могут быть преобразованы, например, в хлорангидрид, и в хорошо известных условиях происходит образование амида, необязательно в присутствии подходящего ненуклеофильного основания и подходящего растворителя. Соединения общей формулы (VI) являются легкодоступными или могут быть получены известными способами.
В качестве альтернативы соединения общей формулы (I-a) могут быть получены из соединений общей формулы (VII):
в соответствии со способами, описанными выше для получения соединений формулы (II) из соединений формулы (III).
Соединения общей формулы (VII) могут быть получены из соединений формулы (VIII):
в соответствии со способами, сходными с описанными для получения соединений формулы (III) из соединений формулы (IV), как описано выше.
Соединения общей формулы (VIII) могут быть получены из соединений формулы (IV) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (I-a) из соединений формулы (II).
В качестве альтернативы соединения формулы (VIII) могут быть получены из соединений формулы (XIX):
с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (IV) из соединений формулы (XVII). Соединения общей формулы (XIX) могут быть получены известными способами, такими как описанные в GB 2214180.
В качестве альтернативы соединения формулы (VIII) могут быть получены из соединений формулы (XX):
с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (IV) из соединений формулы (V).
Соединения общей формулы (XX) могут быть получены из соединений формулы (XVIII) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (V) из соединений формулы (VI).
В качестве альтернативы соединения формулы (I-b) могут быть получены непосредственно из соединений формулы (VII) путем кватернизации описанным выше и подходящим образом замещенным третичным амином.
В качестве альтернативы соединения формулы (I-a), в которой -NRcRd представляет собой вторичный амин (т.е. один из Rc или Rd представляет собой атом водорода), могут быть получены из соединений формулы (I-a), в которой -NRcRd представляет собой группу -NH2, путем восстановительного алкилирования подходящим образом замещенным альдегидом. Взаимодействие проводят в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид или боргидрид натрия, предпочтительно триацетоксиборгидрид натрия, в ряде органических растворителей, предпочтительно в дихлорэтане.
Соединения формулы (I-d) и (I-e) могут быть получены из соединений формулы (I-c) методами описанного выше алкилирования или восстановительного алкилирования и в соответствии со стандартными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Соединения формулы (I-c) могут быть получены из соединений общей формулы (IX):
путем осуществления взаимодействия с восстановителем, таким как литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид или боран, в ряде апротонных растворителей, таких как диэтиловый эфир или THF, или, предпочтительно, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, в подходящем растворителе, таком как EtOAc или EtOH, в диапазоне температур от комнатной температуры до температуры возгонки растворителя.
Соединения общей формулы (IX) могут быть получены из соединений общей формулы (VIII) путем осуществления взаимодействия с источником цианид-иона, таким как циангидрин ацетона или неорганический цианид, предпочтительно цианид натрия, в присутствии ненуклеофильного основания, такого как тетраметилгуанидин, в ряде растворителей, предпочтительно в этаноле, в диапазоне температур предпочтительно от температуры окружающей среды до температуры возгонки растворителя.
Соединения формулы (I-f) могут быть получены из соединений формулы (I-a) путем осуществления взаимодействия с восстановителем, таким как триэтилсилан, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как DCM, при температуре от комнатной температуры до температуры возгонки растворителя.
Соединения формулы (I-h) могут быть получены из соединений формулы (I-a) путем взаимодействия с алкилирующим агентом формулы (XXIV):
в которой значение Rf определено для R6 в общей формуле (I), и Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген, тозилат. мезилат. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как THF, при температуре от 0°C до температуры возгонки растворителя.
Соединения общей формулы (I-m) могут быть получены из соединений формулы (I-l) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (I-d) из соединений формулы (I-c).
Соединения общей формулы (I-l) могут быть получены из соединений формулы (XIV) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (I-c) из соединений формулы (IX).
Соединения общей формулы (XIV) могут быть получены из соединений формулы (XIII) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (IX) из соединений формулы (VII).
В качестве альтернативы соединения формулы (I-k) могут быть получены непосредственно из соединений формулы (XIII) путем кватернизации описанным выше и подходящим образом замещенным третичным амином.
Соединения общей формулы (I-j) могут быть получены из соединений формулы (XIII) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (I-a) из соединений формулы (VII).
Соединения общей формулы (XIII) могут быть получены из соединений формулы (XII) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (III) из соединений формулы (IV).
Соединения общей формулы (XII) могут быть получены из соединений общей формулы (XI):
путем осуществления взаимодействия с восстановителем, таким как никель Ренея, в растворителе, таком как этанол, при температуре от комнатной температуры до температуры возгонки растворителя в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem. 2006, 71(8), 3026.
Соединения общей формулы (XI) могут быть получены из соединений общей формулы (X):
путем осуществления взаимодействия с 1-(метилтио)ацетоном в присутствии ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, в растворителе, таком как DCM, при температуре от 0°C до температуры возгонки растворителя в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem. 2006, 71(8), 3026.
Соединения общей формулы (X) являются хорошо известными в данной области техники и могут быть получены известными способами или являются коммерчески доступными.
Схема 4
Соединения формулы (XXIX) могут быть получены из соединений формулы (XXVI) с использованием последовательности реакций, сходной с используемой для получения соединений формулы (I-b) из соединений формулы (VIII) на представленной выше схеме 1.
Соединения формулы (XXVI), в которой Ra и Rb являются одинаковыми, могут быть получены из соединений формулы (XXV), в которой R представляет собой подходящую алкильную группу (такую как этил или метил), путем обработки подходящим металлоорганическим соединением, таким как реактив Гриньяра, в подходящем растворителе, таком как THF или диэтиловый эфир. Соединения формулы (XXVI), в которой Ra и Rb являются различными, могут быть получены из соединений формулы (XXV) путем преобразования в промежуточный амид, предпочтительно в амид Вайнреба, и проведения поэтапного введения Ra и Rb при помощи их соответствующих металлоорганических соединений.
Соединения формулы (XXV) хорошо известны из литературы, например, из Helv. Chim. Acta 1946, 29, 1957.
Последующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Общие детали проведения экспериментов:
Все реакции проводили в атмосфере азота, если иное не указано особо.
ЯМР-спектры получали на спектрометре Varian Unity Inova 400 с регистрацией инверсно-детектируемого тройного резонанса в образце (5 мм), работающем при 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DRX 400 с регистрацией инверсно-детектируемого тройного резонанса в образце (5 мм), работающем при 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DPX 300 со стандартной регистрацией двойного резонанса в образце (5 мм), работающем при 300 МГц. Сдвиги представлены в м.д. относительно тетраметилсилана.
Если продукты очищали по методу колоночной хроматографии, то термин «флэш-хроматография на силикагеле» относится к силикагелю для хроматографии с размером частиц от 0,035 до 0,070 мм (220-440 mesh) (например, силикагель 60 производства Fluka) и ускоренное элюирование под воздействием давлением азота до 10 фунтов/дюйм2. Если использовалась тонкослойная хроматография (ТСХ), то она относится к ТСХ на силикагеле с использованием пластин (обычно 3×6 см) силикагеля на алюминиевой фольге с флуоресцентным индикатором (254 нм) (например, Fluka 60778). Все растворители и коммерческие реагенты использовали в состоянии поставки.
Все содержащие основный центр (центры) соединения, которые очищали по методу ВЭЖХ, получали в виде TFA-соли, если иное не указано особо.
Условия проведения препаративной ВЭЖХ:
C18-обращенно-фазная колонка (колонка 100×22,5 мм Genesis с размером частиц 7 мкм). УФ-детекция при 230 нм.
ЖХ/МС системы
Использованные системы для проведения жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС):
Способ проведения ЖХ/МС № 1
Waters Platform LCT с C18-обращенно-фазной колонкой (100×3,0 мм Higgins Clipeus с размером частиц 5 мкм), элюирование A: вода + 0,1% муравьиная кислота; B: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота. Градиент:
Обнаружение - МС, ELS, УФ (отбор 100 мкл для проведения МС и встроенный УФ-детектор при 254 нм)
Метод ионизации при проведении МС - электрораспылением (положительный ион)
Способ проведения ЖХ/МС № 2
Waters Platform LC с C18-обращенно-фазной колонкой (30×4,6 мм Phenomenex Luna с размером частиц 3 мкм), элюирование A: вода + 0,1% муравьиная кислота; B: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота. Градиент:
Обнаружение - МС, ELS, УФ (отбор 100 мкл для проведения МС и встроенный УФ-детектор)
Метод ионизации при проведении МС - электрораспылением (положительный и отрицательный ион)
Способ проведения ЖХ/МС № 3
Waters Micromass ZQ с C18-обращенно-фазной колонкой (30×4,6 мм Phenomenex Luna с размером частиц 3 мкм), элюирование A: вода + 0,1% муравьиная кислота; B: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота. Градиент:
Обнаружение - МС, ELS, УФ (отбор 100 мкл для проведения МС и встроенный УФ-детектор)
Метод ионизации при проведении МС - электрораспылением (положительный и отрицательный ион)
Способ проведения ЖХ/МС № 4
Waters ZMD с C18-обращенно-фазной колонкой (30×4,6 мм Phenomenex Luna с размером частиц 3 мкм), элюирование растворителем A (вода с 0,1% муравьиной кислотой) и растворителем B (ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой). Градиент:
Обнаружение - МС, ELS, УФ (отбор 200 мкл для проведения МС и встроенный диодно-матричный детектор Waters 996)
Метод ионизации при проведении МС - электрораспылением (положительный и отрицательный ион)
Способ проведения ЖХ/МС № 5
Waters Micromass ZQ с C18-обращенно-фазной колонкой (100×3,0 мм Higgins Clipeus с размером частиц 5 мкм), элюирование A: вода + 0,1% муравьиная кислота; B: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота. Градиент:
Обнаружение - МС, ELS, УФ (отбор 100 мкл для проведения МС и встроенный УФ-детектор при 254 нм)
Метод ионизации при проведении МС - электрораспылением (положительный ион)
Способ проведения ЖХ/МС № 6
Waters Micromass ZQ с C18-обращенно-фазной колонкой (100×3,0 мм Higgins Clipeus с размером частиц 5 мкм), элюирование A: вода + 0,1% муравьиная кислота; B: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота. Градиент:
Обнаружение - МС, ELS, УФ (отбор 100 мкл для проведения МС и встроенный УФ-детектор при 254 нм)
Метод ионизации при проведении МС - электрораспылением (положительный ион)
Сокращения, используемые в экспериментальном разделе:
DCM=дихлорметан
DIPEA=диизопропилэтиламин
DMAP=диметиламинопиридин
DMF=диметилформамид
EtOAc=этилацетат
EtOH=этанол
IMS=промышленный денатурированный спирит
MeOH=метанол
RT=комнатная температура (к.т.)
Rt=время удерживания
TFA=трифторуксусная кислота
THF=тетрагидрофуран
Sat=насыщенный (нас.)
Получение промежуточных продуктов
Промежуточный продукт 1
2-Оксо-2-фенил-N-проп-2-инилацетамид (V): Ra=Ph
К раствору фенилглиоксиловой кислоты (6,0 г, 40 ммоль) и 3 капель DMF в безводном DCM (50 мл) добавляли оксалилхлорид (6,1 г, 48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем удаляли растворитель. Остаток поглощали безводным DCM (50 мл) и охлаждали раствор до 0°C. Осторожно в течение 10 минут добавляли смесь пропаргиламина (2,2 г, 40 ммоль) и триэтиламина (4,05 г, 40 ммоль), а затем оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры. Продолжали перемешивание в течение 2,5 часов, а затем добавляли воду (10 мл). Смесь промывали 1M HCl (2×20 мл), нас. гидрокарбонатом натрия (водн.) (2×20 мл), а затем солевым раствором. Затем органическую фазу сушили (Na2SO4) и удаляли растворитель. Остаток кристаллизовали из циклогексана с получением продукта в виде светло-коричневого твердого вещества.
Выход: 5,75 г, 76%.
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 2,47 мин, m/z 188 [MH+].
Промежуточный продукт 2
(5-Метилоксазол-2-ил)фенилметанон (IV): Ra=Ph
К раствору 2-оксо-2-фенил-N-проп-2-инилацетамида (промежуточный продукт 1) (2,4 г, 12,83 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (10 г, 104 ммоль). Полученный раствор нагревали при 90°C в течение 66 часов. Реакционную смесь охлаждали и удаляли растворитель. Темный остаток распределяли между DCM и водой. DCM фракцию промывали 1M HCl (2×), нас. гидрокарбонатом натрия (2×), а затем солевым раствором. Раствор сушили (Na2SO4) и удаляли растворитель с получением неочищенного продукта. Проводили очистку по методу колоночной хроматографии, элюируя циклогексаном/этилацетатом (4/1). Получали продукт в виде не совсем белого твердого вещества.
Выход: 1,0 г (41%).
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 2,94 мин, m/z 188 [MH+].
Промежуточный продукт 3
(5-Бромметилоксазол-2-ил)фенилметанон (III): Ra=Ph
Смесь (5-метилоксазол-2-ил)фенилметанона (промежуточный продукт 2) (0,8 г, 4,28 ммоль), N-бромсукцинимида (0,9 г, 5,06 ммоль) и 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) (56 мг, 0,34 ммоль) в тетрахлориде углерода (8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат разбавляли DCM (20 мл) и промывали водой, нас. гидрокарбонатом натрия и солевым раствором. Сушили (Na2SO4) и удаляли растворитель. Проводили очистку по методу колоночной хроматографии, элюируя циклогексаном/этилацетатом (4/1). Получали продукт в виде желтого твердого вещества.
Выход: 0,9 г (79%).
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 3,26 мин, m/z 266, 268 [MH+].
Промежуточный продукт 4
(5-Диметиламинометилоксазол-2-ил)фенилметанон (II): Ra=Ph, Rc, Rd=CH3
(5-Бромметилоксазол-2-ил)фенилметанон (промежуточный продукт 3) (0,18 г, 0,68 ммоль) растворяли в 2M растворе диметиламина в THF (3 мл, 6 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, при этом почти сразу образовывался осадок. Удаляли растворитель и распределяли остаток между DCM и насыщенным гидрокарбонатом натрия (водн., 5 мл). Водную фазу экстрагировали DCM, объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4) и удаляли растворитель с получением продукта в виде оранжевого масла, которое кристаллизовалось при отстаивании.
Выход: 0,16 г (99%).
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 1,22 мин, m/z 231 [MH+].
Аналогичным способом путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 3 с метиламином также получали промежуточный продукт 5
(5-Метиламинометилоксазол-2-ил)фенилметанон (II): Ra=Ph, Rc=CH3, Rd=H
Выход: 2,37 г (83%)
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 0,26 и 1,44 мин, m/z 217 [MH+].
Промежуточный продукт 6
Циклогексил(5-метилоксазол-2-ил)фенилметанол (VIII): Ra=Ph, Rb=циклогексил
Раствор (5-метилоксазол-2-ил)фенилметанона (промежуточный продукт 2) (3,0 г, 16 ммоль) в 32 мл безводного THF при 0°C в атмосфере азота в течение 10 минут по каплям обрабатывали 2M раствором циклогексилмагнийхлорида в диэтиловом эфире (10 мл, 20 ммоль). Полученный темно-желтый раствор перемешивали при 0°C в течение приблизительно 30 мин, в процессе чего образовывался осадок, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°C и осторожно обрабатывали нас. раствором хлорида аммония (водн.) (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем разбавляли водой (10 мл). Фазы разделяли и промывали органическую фазу солевым раствором. Объединенную водную фазу экстрагировали DCM (3×20 мл), объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который растирали с эфиром (10 мл), отфильтровывали и сушили.
Выход: 3,65 г (84%).
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 3,78 мин, m/z 272 [MH+].
Аналогичным способом путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 2 с циклопентилмагнийхлоридом получали промежуточный продукт 7
Циклопентил(5-метилоксазол-2-ил)фенилметанол (VIII): Ra=Ph, Rb=циклопентил
Выход: 3,82 г (70%)
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 3,68 мин, m/z 258 [MH+].
Аналогичным способом путем осуществления взаимодействия промежуточного продукта 2 с фенилмагнийбромидом получали промежуточный продукт 8.
(5-Метилоксазол-2-ил)дифенилметанол (VIII): Ra, Rb=Ph
Выход: 2,06 г (73%)
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 3,78 мин, m/z 272 [MH+].
Промежуточный продукт 9
(5-Бромметилоксазол-2-ил)циклогексилфенилметанол (VII): Ra=Ph, Rb=циклогексил
Раствор циклогексил(5-метилоксазол-2-ил)фенилметанола (промежуточный продукт 6) (3,0 г, 11,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (22 мл) обрабатывали N-бромсукцинимидом (2,16 г, 12,2 ммоль), а затем 2,2'-азобис(2-метилпропионитрилом) (0,18 г, 2,1 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 2,5 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли нас. раствор гидрокарбоната натрия и разделяли фазы. Органический слой промывали солевым раствором и экстрагировали объединенные водные слои DCM. Объединенную органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Проводили очистку по методу колоночной хроматографии, элюируя 33-100% DCM/циклогексаном, а затем 25% EtOAc/DCM.
Выход: 1,85 г (48%).
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 4,27 мин, m/z 350, 352 [MH+].
Аналогичным способом из промежуточного продукта 7 получали промежуточный продукт 10
(5-Бромметилоксазол-2-ил)циклопентилфенилметанол (VII): Ra=Ph, Rb=циклопентил
Выход: 10,7 г (83%)
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 3,90 мин, m/z 336, 338 [MH+].
Аналогичным способом из промежуточного продукта 8 получали промежуточный продукт 11
(5-Бромметилоксазол-2-ил)дифенилметанол (VII): Ra, Rb=Ph
Выход: 1,63 г (63%)
ЖХ/МС (Способ 4): Rt 3,53 мин, m/z 326, 328 [MH+-Н2О].
Промежуточный продукт 12
[2-(Циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-ил]ацетонитрил (IX): Ra=Ph, Rb=циклогексил
К раствору ±-(5-бромметилоксазол-2-ил)циклогексилфенилметанола (промежуточный продукт 9) (1,05 г, 3,0 ммоль) в IMS (15 мл) добавляли цианид натрия (169 мг, 3,45 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа, затем концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×30 мл), объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали до получения оранжевого масла. Используя в качестве элюента смесь 40% этилацетат/60% циклогексан, проводили очистку по методу колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, а затем перекристаллизацию из DCM с использованием гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.
Выход: 700 мг (79%).
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 3,66 мин, m/z 279 [MH+-Н2О].
Аналогичным способом из промежуточного продукта 11 получали Промежуточный продукт 13
[2-(Гидроксидифенилметил)оксазол-5-ил]ацетонитрил (IX): Ra, Rb=Ph
Выход: 0,11 г (54%)
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 2,96 мин, m/z 291 [MH+].
Промежуточный продукт 14
2-(1,1-Дифенилэтил)-5-метил-4-метилсульфанилоксазол (XI): Ra, Rb=Ph, Rg=CH3
К бесцветному раствору 1-метилтио-2-пропанона (0,98 мл, 9,7 ммоль) в 13 мл безводного DCM при 0°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (1,62 мл, 9,7 ммоль) в 10 мл безводного DCM. Полученный желтый раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем быстро по каплям добавляли раствор 2,2-дифенилпропионитрила (1 г, 4,8 ммоль) в 10 мл безводного DCM. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем в течение 5 суток при температуре от 0°C до комнатной температуры, и она становилась темно-красной. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и осторожно обрабатывали нас. раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и экстрагировали водный слой DCM (×2). Объединенную органическую фазу промывали водой, нас. раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали до получения темного вязкого масла (1,67 г). Неочищенный продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 5% диэтиловым эфиром/циклогексаном (Rf=0,25), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизовалось при отстаивании.
Выход: 0,79 г (53%).
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 4,37 мин, m/z 310 [MH+].
Промежуточный продукт 15
2-(1,1-Дифенилэтил)-5-метилоксазол (XII): Ra, Rb=Ph, Rg=CH3
Суспензию 2-(1,1-дифенилэтил)-5-метил-4-метилсульфанилоксазола (промежуточный продукт 14) (0,70 г, 2,3 ммоль) в 15 мл IMS нагревали до растворения. Добавляли никель Ренея 2800 (~3 г), что вызывало быстрое выделение газа. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 1,25 ч по методу ЖХ/МС было показано наличие смеси исходный материал/продукт (1/1), а еще через 1 ч никаких изменений не наблюдалось. Добавляли еще 3 г никеля Ренея 2800 и перемешивали реакционную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. По методу ТСХ было показано, что весь исходный материал прореагировал. Катализатор отфильтровывали через высокопроизводительный фильтр и выпаривали летучие вещества с получением бесцветного вязкого масла (0,57 г). Масло очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя 15% EtOAc/циклогексаном (Rf=0,36), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Выход: 0,57 г (89%).
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 3,96 мин, m/z 264 [MH+].
Промежуточный продукт 16
5-Бромметил-2-(1,1-дифенилэтил)оксазол (XIII): Ra, Rb=Ph, Rg=CH3
Получали из промежуточного продукта 15 в соответствии со способом, используемым для получения промежуточного продукта 9.
Выход: 0,75 г (колич.)
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 4,06 мин, m/z 342, 344 [MH+].
Промежуточный продукт 17
Сложный 8-метоксиоктиловый эфир метансульфоновой кислоты
К раствору 8-метоксиоктан-1-ола (217 мг, 1,35 ммоль) в безводном DCM (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (170 мг, 1,49 ммоль). Раствор охлаждали на бане со льдом и добавляли в атмосфере азота метансульфонилхлорид (170 мг, 1,49 ммоль). Раствор оставляли нагреваться в течение ночи до температуры окружающей среды. По методу ТСХ было показано наличие некоторого количества исходного материала. Дополнительно добавляли метансульфонилхлорид (231 мг, 2,01 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водой и разделяли фазы. Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя диэтиловым эфиром/циклогексаном (1/1), а затем диэтиловым эфиром/циклогексаном (2/1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. 8-Метоксиоктан-1-ол может быть получен в соответствии со способами, описанными в Synthesis 2004, 4, 595.
Выход: 135 мг (42%).
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 3,14 мин, иона молекулы не наблюдали.
Промежуточный продукт 18
Сложный 8-(трет-бутоксикарбонилметиламино)октиловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 17, с использованием сложного трет-бутилового эфира (8-гидроксиоктил)метилкарбаминовой кислоты вместо 8-метоксиоктан-1-ола. Сложный трет-бутиловый эфир (8-гидроксиоктил)метилкарбаминовой кислоты может быть получен в соответствии со способами, описанными в US 2005277688 или US 2004254219.
Выход: 225 мг (71 %).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,20-1,57 (м, 19Н), 1,75 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,19 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н).
Промежуточный продукт 19
2-(4-Бромметилфенил)этанол
Раствор 4-(бромметил)фенилуксусной кислоты (458 мг, 2,0 ммоль) в 10 мл толуола и 8 мл THF в атмосфере азота обрабатывали 2M раствором боран-диметилсульфидного комплекса в THF (2 мл, 4,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. По методу ЖХ/МС взаимодействие не наблюдалось. Дополнительно добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) боран-диметилсульфидного комплекса и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Добавляли EtOAc и воду и разделяли фазы. Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 347 мг (81%).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,89 (т, 2Н), 3,49 (с, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н).
Промежуточный продукт 20
2-{4-[(Бензилметиламино)метил]фенил}этанол
Раствор 2-(4-бромметилфенил)этанола (промежуточный продукт 19) (347 мг, 1,6 ммоль) в 15 мл ацетонитрила обрабатывали карбонатом калия (557 мг, 4,0 ммоль), а затем N-метилбензиламином (293 мг, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч, когда по методу ЖХ/МС было показано полное преобразование исходного материала. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и выпаривали растворитель. Остаток распределяли между EtOAc и водой и разделяли фазы. Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя от DCM до 1% MeOH/DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
Выход: 258 мг (63%).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,09 (ушир.с, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,81 (т, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,26-7,37 (м, 6Н).
Промежуточный продукт 21
2-(4-Метиламинометилфенил)этанол
Раствор 2-{4-[(бензилметиламино)метил]фенил}этанола (промежуточный продукт 20) (258 мг, 1,0 ммоль) в 10 мл IMS обрабатывали 20% гидроксидом палладия на угле (50 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч, когда по методу ЖХ/МС было показано полное преобразование исходного материала. Реакционную смесь фильтровали через целит и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт наносили на картридж SCX-2, используя 10% MeOH/DCM, и удаляли примеси путем промывки колонки MeOH/DCM. Элюировали 2M аммиаком в метаноле/DCM (1/1) и удаляли растворитель с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 91 мг (55%).
1H-ЯМР (MeOD): δ 2,35 (с, 3Н), 2,79 (т, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 7,18-7,25 (м, 4Н).
Промежуточный продукт 22
Сложный трет-бутиловый эфир [4-(2-гидроксиэтил)бензил]метилкарбаминовой кислоты
Раствор 2-(4-метиламинометилфенил)этанола (промежуточный продукт 21) (91 мг, 0,55 ммоль) в 3 мл безводного DCM при 0°C по каплям обрабатывали раствором ди-трет-бутилкарбоната (144 мг, 0,66 ммоль) в 2 мл безводного DCM и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли воду и перемешивали смесь в течение 10 мин. Разделяли два слоя, органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 146 мг (колич.).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,48 (с, 9Н), 2,81 (ушир.с, 3Н), 2,86 (т, 2Н), 3,86 (ушир.т, 2Н), 4,40 (ушир.с, 2Н), 7,14-7,22 (м, 4Н).
Промежуточный продукт 23
Сложный 2-{4-[(трет-бутоксикарбонилметиламино)метил]фенил}этиловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 17, с использованием промежуточного продукта 22 вместо 8-метоксиоктан-1-ола.
Выход: 106 мг (50%).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,48 (с, 9Н), 2,75-2,84 (ушир.с, 3Н), 2,87 (с, 3Н), 3,04 (т, 2Н), 4,36-4,44 (м, 4Н), 7,15-7,22 (м,4Н).
Промежуточный продукт 24
4-(3-Бромпропокси)бензолсульфонамид
Суспензию 4-гидроксибензолсульфонамида (4,1 г, 23 ммоль), 1,3-дибромпропана (6,83 г, 34 ммоль) и карбоната калия (3,17 г, 23 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) нагревали при 55°C в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением остатка, который распределяли между DCM и 0,1M NaOH (водн.). Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель. Проводили очистку по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном, затем диэтиловым эфиром, а затем перекристаллизовывали из изопропанола.
Выход: 483 мг (7%).
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 3,01 мин, иона молекулы не наблюдали.
Промежуточный продукт 25
Бромид (9-гидроксинонил)метиламмония
К раствору 9-бром-1-нонанола (10,2 г, 45,7 ммоль) в IMS (50 мл) при 0°C добавляли раствор метиламина (57 мл, 8M в EtOH, 456 ммоль). Спустя 30 минут при 0°C реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 26 ч. Растворитель выпаривали с получением белого твердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Выход: 9,97 г, 86%.
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 1,51 мин, m/z 174 [MH+].
Промежуточный продукт 26
9-{[2-(Циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]метиламино}нонан-1-ол
К раствору бромида (9-гидроксинонил)метиламмония (686 мг, 2,86 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,0 мл, 5,7 ммоль) в безводном DCM добавляли (5-бромметилоксазол-2-ил)циклогексилфенилметанол (1,0 г, 2,86 ммоль). После перемешивания смеси при к.т. в течение 4 ч добавляли нас. NaHCO3 (водн.). Фазы разделяли и экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали досуха с получением желтого масла. Проводили очистку по методу колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента градиент 5-10% MeOH/DCM, и получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Выход: 0,80 г, 63%.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,42 мин, m/z 443 [MH+].
Промежуточный продукт 27
9-{[2-(Циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]метиламино}нонаналь
К раствору оксалилхлорида (94 мкл) в безводном DCM (3 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор DMSO (0,17 мл, 2,3 ммоль) в безводном DCM (3 мл). Затем добавляли раствор 9-{[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]метиламино}нонан-1-ола (0,49 г, 1,1 ммоль) в безводном DCM (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (0,62 мл, 4,4 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до к.т. Спустя 1 ч добавляли нас. NaHCO3 (водн.), разделяли фазы и экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали досуха с получением желтого/коричневого вязкого масла. Неочищенный продукт повторно переносили в те же самые реакционные условия для дополнительного преобразования исходного материала с получением желтого вязкого масла и твердых веществ. Твердые вещества растирали с диэтиловым эфиром и концентрировали надосадочную жидкость досуха с получением твердой пены, которую использовали без дополнительной очистки.
Выход: 0,59 г.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,74 мин, m/z 441 [MH+].
Промежуточный продукт 28
5-[(R)-1-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-(9-{[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]метиламино}нониламино)этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он
Смесь 9-{[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]метиламино}нонаналя (0,49 г, 1,1 ммоль), 5-[(R)-2-амино-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она (0,37 г, 1,1 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,33 г, 1,6 ммоль) в безводном DCE (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 19 ч. Растворители выпаривали в вакууме и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь DCM/MeOH/уксусная кислота/вода (120/15/3/2), с получением продукта в виде слегка коричневатой смолы. Остаток поглощали MeOH, пропускали через картридж SCX-2 и высвобождали с использованием 2M раствора аммиака в MeOH. Путем выпаривания растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереоизомеров в виде желто-зеленой смолы.
Выход: 78 мг, 9%.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,64 мин, m/z 760 [MH+].
Промежуточный продукт 29
Сложный этиловый эфир 5-метилтиазол-2-карбоновой кислоты
Получали в соответствии с Helv. Chim. Acta., 1946 (29), 1957.
Промежуточный продукт 30
(5-Метилтиазол-2-ил)дифенилметанол
В ледяной раствор промежуточного продукта 29 (0,24 г, 1,402 ммоль) в безводном THF (7 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли 3M раствор фенилмагнийбромида в диэтиловом эфире (0,934 мл, 2,80 ммоль). Сразу после завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 20 мин. После этого раствор выливали в 1M HCl и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали нас. гидрокарбонатом натрия (водн.), водой и солевым раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, 40 г), элюируя 10% EtOAc в изогексане, с получением требуемого вещества.
Выход=0,27 г (67%).
ЖХ/МС (Способ 6): Rt 3,20 мин, m/z 282 [MH]+.
1H-ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 7,4 (1Н, м), 7,3 (4Н, м), 7,3-7,2 (6Н, м), 7,1 (1Н, с) и 2,4 (3Н, д).
Промежуточный продукт 31
Сложный 2-(4-метилбензилокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты
Получали аналогично методике, описанной в J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(28), 8206.
ЖХ/МС (Способ 4): Rt 2,44 мин, иона молекулы не наблюдали.
Промежуточный продукт 32
Сложный 2-(4-хлорбензилокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты
Получали аналогично промежуточному продукту 31.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 3,34 мин, иона молекулы не наблюдали.
Промежуточный продукт 33
Сложный 2-(4-хлорбензилокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты
Получали аналогично промежуточному продукту 31.
ЖХ/МС (Способ 4): Rt 3,59 мин, иона молекулы не наблюдали.
Промежуточный продукт 34
1-Бензилокси-3-метил-3-феноксибутан
К раствору (3-метилбут-3-енилоксиметил)бензола (4,22 г, 23,9 ммоль) и фенола (2,25 г, 23,9 ммоль) в 20 мл безводного DCM в атмосфере азота добавляли BF3·Et2O (0,582 мл, 4,78 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, добавляли H2O и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали DCM (×2), органический слой сушили (MgSO4) и удаляли растворитель с получением масла. Неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от циклогексана до 5% диэтилового эфира в циклогексане.
Выход: 0,9 г (14%).
ЖХ/МС (Способ 4): Rt 4,47 мин, иона молекулы не наблюдали.
Промежуточный продукт 35
3-Метил-3-феноксибутан-1-ол
В инертной атмосфере в колбу добавляли гидроксид палладия (II) на угле (20 масс.%) (150 мг), а затем охлажденный IMS (5 мл) и (3-бензилокси-1,1-диметилпропокси)бензол (0,73 г, 2,7 ммоль). Колбу продували водородом (×3) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение ночи с подключенным баллоном водорода. Смесь фильтровали через целит в инертной атмосфере и упаривали фильтрат с получением неочищенного продукта, который очищали по методу колоночной хроматографии, используя в качестве элюента градиент от циклогексана до 50% диэтилового эфира в циклогексане.
Выход: 71 мг, 14%.
ЖХ/МС (Способ 4): Rt 2,87 мин, иона молекулы не наблюдали.
Промежуточный продукт 36
Сложный 3-метил-3-феноксибутиловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 17.
Выход: 37 мг, 37%.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 3,45 мин, иона молекулы не наблюдали.
Промежуточный продукт 37
[2-(Циклопентилгидроксифенилметил)оксазол-5-ил]ацетонитрил (IX): Ra=Ph, Rb=циклопентил
Получали в соответствии со способом, используемым для получения промежуточного продукта 12.
Выход: 0,75 г (57 %).
ЖХ/МС (Способ 4): Rt 3,47 мин, m/z 265 [MH+-Н2О].
ПРИМЕРЫ
Следующие соединения получали с использованием пути синтеза, представленного на схеме 5.
Схема 5
Пример 1
(5-Диметиламинометилоксазол-2-ил)дифенилметанол (I-a): Ra, Rb=Ph, Rc, Rd=CH3
К холодному (0°C) раствору (5-диметиламинометилоксазол-2-ил)фенилметанона (промежуточный продукт 4) (0,15 г, 0,65 ммоль) в безводном THF (1,5 мл) по каплям добавляли фенилмагнийбромид (0,75 мл 1M раствора в THF, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали холодной в течение 1,5 ч, а затем по каплям дополнительно добавляли фенилмагнийбромид (0,4 мл 1M раствора в THF, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, а затем обрабатывали избытком нас. раствора хлорида аммония (водн.). Смесь экстрагировали DCM (×2), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и удаляли растворитель с получением неочищенного продукта. Проводили очистку по методу ВЭЖХ, элюируя в течение 18,5 мин 5-70% ацетонитрилом/водой, содержащей 0,1% TFA.
Выход: 0,19 г (69%, в виде TFA-соли)
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 5,56 мин, m/z 309 [MH+].
ЖХ/МС (Способ 3): Rt 1,72 мин, m/z 309 [MH+].
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,74 (с, 6Н), 4,48 (с, 2Н), 7,25-7,37 (м, 10Н), 7,40 (с, 1Н), 10,23 (ушир.с, 1Н).
Образец этого вещества преобразовывали в свободное основание, пропуская через картридж SCX-2 и элюируя MeOH (×3), а затем 2M аммиаком/MeOH (×3), с получением желаемого соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 5,68 мин, m/z 309 [MH+].
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,12 (с, 6Н), 3,47 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,22-7,34 (м, 10Н).
Пример 2
Формиат [2-(гидроксидифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония (1-b): Ra=Rb=Ph, Rc, Rd=CH3, Re=3-феноксипропил
Раствор (5-диметиламинометилоксазол-2-ил)дифенилметанола (пример 1) (24 мг, 0,078 ммоль) в ацетонитриле (0,3 мл) и хлороформа (0,5мл) обрабатывали 3-феноксипропилбромидом (37 мкл, 0,23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, а затем при 50°C в течение 42 ч. Летучие вещества выпаривали и очищали неочищенный продукт по методу препаративной ВЭЖХ, элюируя в течение 30 мин 25-75% ацетонитрилом/водой, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, с получением продукта в виде бесцветной смолы.
Выход: 24 мг, 63%.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 7,56 мин, m/z 443 [MH+].
1H-ЯМР (MeOD): δ 2,29 (м, 2Н), 3,11 (с, 6Н), 3,45 (м, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,85-6,90 (м, 2Н), 6,93-6,98 (м, 1Н), 7,24-7,38 (м, 12Н), 7,56 (с, 1Н), 8,51 (ушир.с, 1Н).
Следующие соединения получали аналогичным образом с использованием пути синтеза, представленного на схеме 2:
Схема 6
Следующие соединения получали с использованием пути синтеза, представленного на схеме 6.
Пример 4
Циклогексил(5-диметиламинометилоксазол-2-ил)фенилметанол (I-a): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3
Раствор (5-бромметилоксазол-2-ил)циклогексилфенилметанола (промежуточный продукт 9) (3,2 г, 9,2 ммоль) в 40 мл THF обрабатывали 2M раствором диметиламина в THF (40 мл, 80 ммоль). После перемешивания в течение нескольких минут образовывалась суспензия. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи, а затем твердое вещество отфильтровали и отбрасывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и распределяли остаток между DCM и нас. раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили (Na2SO4) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Выход: 2,74 г (95%).
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 6,57 мин, m/z 315 [MH+].
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,92-1,29 (м, 6Н), 1,42-1,74 (м, 4Н), 2,10 (с, 6Н), 2,22 (м, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,40-7,46 (м, 2Н).
Два энантиомера циклогексил(5-диметиламинометилоксазол-2-ил)фенилметанола (Пример 4) (2,74 г) разделяли по методу хиральной препаративной ВЭЖХ с использованием 250×20 мм колонки Chiralpak® IA с иммобилизированным на 5 мкм силикагеле трис(3,5-диметилфенилкарбаматом) амилазы. Колонку элюировали со скоростью 15 мл/мин 5% этанолом в гептане, забуференном 0,1% диэтиламином. Первым элюировали энантиомер (Rt 8,5 мин) (S)-циклогексил(5-диметиламинометилоксазол-2-ил)фенилметанол (I-a): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3 (Пример 5) в виде белого твердого вещества.
Пример 5
Выход: 0,73 г (27%)
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 6,50 мин, m/z 315 [MH+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,12-1,39 (м, 7Н), 1,62-1,76 (м, 3Н), 2,25 (с, 6Н), 2,29-2,32 (м, 1Н), 3,54 (ддАВ, 2Н), 3,70 (ушир.с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,64 (д, 2Н).
Вторым элюировали (Rt 10,3 мин) энантиомер (R)-циклогексил(5-диметиламинометилоксазол-2-ил)фенилметанол (I-a): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3 (Пример 6) в виде белого твердого вещества.
Пример 6
Выход: 1,04 г (38%)
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 6,48 мин, m/z 315 [MH+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,10-1,39 (м, 7Н), 1,62-1,76 (м, 3Н), 2,25 (с, 6Н), 2,29-2,35 (м, 1Н), 3,54 (ддАВ, 2Н), 3,70 (ушир.с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 7,64 (д, 2Н).
Пример 7
Бромид [2-((S)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=3-феноксипропил
Раствор (S)-циклогексил(5-диметиламинометилоксазол-2-ил)фенилметанола (Пример 5) (0,060 г, 0,19 ммоль) и 3-феноксипропилбромида (0,215 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (1,33 мл) и хлороформе (2 мл) оставляли отстаиваться при к.т. в течение 5 суток. Удаляли растворитель с получением неочищенного продукта. Проводили очистку по методу колоночной хроматографии, последовательно элюируя DCM и 2,5%, 5%, 10% и 20% метанолом в DCM.
Выход: 50 мг (43%).
ЖХ/МС (Способ I): Rt 8,32 мин, m/z 449 [М+].
1H-ЯМР (СDСl3): δ 1,06-1,17 (м, 3Н), 1,23-1,36 (м, 4Н), 1,52-1,85 (м. 3Н), 2,28-2,35 (м, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,63 (дд, 2Н), 4,04 (т, 2Н). 5,23 (ддAB, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,26-7,30 (м, 4Н), 7,55-7,58 (м, 3Н).
Пример 8
Бромид [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=СН3, Rr=3-феноксипропил
Раствор (R)-циклогексил(5-диметиламинометилоксазол-2-ил)фенилметанола (Пример 6) (98 мг, 0,31 мг) и 3-феноксипропилбромида (740 мг, 3,44 ммоль) в хлороформе (1,5 мл) и ацетонитриле (1,5 мл) нагревали при 50°С в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением бесцветного вязкого масла, которое растирали с диэтиловым эфиром с получением белой смолы. Смолу очищали по методу колоночной хроматографии, элюируя 2,5-25% MeOH/DCM, с получением продукта в виде мутного вязкого масла. Сушили в вакууме при 45°С в течение 1-2 суток с получением белого твердого вещества.
Выход: 142 мг (86%).
ЖХ/МС (Способ I): Rt 8,41 мин, m/z 449 [МН+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,06-1.16 (м, 3Н), 1,21-1,37 (м, 4Н), 1,59-1,74 (м, 3Н), 2,32 (м, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,61 (дд, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 4,14 (ушир. с, 1Н), 5,20 (ддAB, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,26-7,30 (м, 4Н), 7,55-7,58 (м, 3Н).
Пример 9
Тозилат [2-((R) -циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-6-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=СН3, Re=3-феноксипропил
Получали в соответствии со способом, используемым в примере 8, но с применением 3-феноксипропилтозилата вместо 3-феноксипропилбромида.
Выход: 80%.
ЖХ/МС (Способ 5): Rt 7,72 мин, m/z 449 [МН]+.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,96-1,25 (м, 6Н), 1,54-1,71 (м, 4Н), 2,18-2,27 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 3,33-3,39 (м, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 6,10 (с, 1Н), 6,92 (д, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,31 (дт, 4Н), 7,45-7,49 (м, 4Н), 7,54 (с, 1Н).
Пример 10
(Z)-3-карбоксиакрилат[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил) аммония (I-b); Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=СН3, Re=3-феноксипропил
Смесь оксида серебра(I) (59 мг, 0,25 ммоль) и бромида [(R)-2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония (Пример 8) (265 мг, 0,500 ммоль) в воде (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли малеиновую кислоту (58 мг, 0,50 ммоль), а затем МеОН (10 мл). Суспензию энергично перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем фильтровали через целит и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Выход: 97%.
ЖХ/МС (Способ 5): Rt 7,92 мин, m/z 449 [М+].
1H-ЯМР (СDСl3): δ 1,05-1,42 (м, 7Н), 1,59-1,72 (м, 3Н), 2,23-2,33 (м, 3Н), 3,13 (с, 6Н), 3,53 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 4,89 (ддАВ, 2Н), 6,20 (с, 2Н), 6,83 (д, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,25-7,30 (м, 4Н), 7,47 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н).
Пример 11
Получали в соответствии со способом, используемым в примере 10, но с применением янтарной кислоты вместо малеиновой кислоты:
3-Карбоксипропионат [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=3-феноксипропил
Выход: 97%
ЖХ/МС (Способ 5): Rt 7,90 мин, m/z 449 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,03-1,35 (м, 6Н), 1,42-1,45 (м, 1Н), 1,59-1,73 (м, 3Н), 2,22-2,33 (м, 3Н), 2,46 (с, 4H), 3,14 (с, 6H), 3,52 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 4,93 (ддAB, 2Н), 6,84 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 7,19 (т, 1H), 7,26-7,30 (м, 4H), 7,48 (с, 1H), 7,55 (д, 2Н).
Пример 12
Получали в соответствии со способом, используемым в примере 10, но с применением (S)-яблочной кислоты вместо малеиновой кислоты.
(S)-3-Карбокси-2-гидроксипропионат [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=3-феноксипропил
Выход: 89%
ЖХ/МС (Способ 5): Rt 7,90 мин, m/z 449 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,02-1,34 (м, 6H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,58-1,72 (м, 3H), 2,17-2,35 (м, 3H), 2,60-2,71 (м, 2H), 3,09 (ушир.с, 6H), 3,44 (ушир.с, 2H), 3,98-4,10 (м, 3H), 4,85 (ушир.с, 2H), 6,84 (д, 2H), 6,96 (т, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,25-7,29 (м, 4H), 7,47 (с, 1H), 7,54 (д, 2H).
Пример 13
Циклогексил(5-{[метил(3-феноксипропил)амино]метил}оксазол-2-ил)фенилметанол (I-a): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc=CH3, Rd=3-феноксипропил
Смесь (5-бромметилоксазол-2-ил)циклогексилфенилметанола (промежуточный продукт 9) (102 мг, 0,286 ммоль), N-метил-3-феноксипропиламина (57 мг, 0,34 ммоль) и диизопропилэтиламина (65 мкл, 0,37 ммоль) в THF (2 мл) перемешивали при к.т. в течение 1,75 ч. Реакционную смесь обрабатывали нас. раствором гидрокарбоната натрия (водн.) и разделяли органическую фазу. Водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали досуха с получением бледно-коричневого масла. Проводили очистку по методу колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента градиент 25-30% этилацетата/DCM, и получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Выход: 60%.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,61 мин, m/z 435 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,09-1,39 (м, 7H), 1,61-1,74 (м, 3Н), 1,96 (p, 2H), 2,27-2,33 (м, 4H), 2,53 (т, 2H), 3,67 (с, 3Н), 3,99 (т, 2H), 6,83 (с, 1H), 6,89 (д, 2H), 6,94 (т, 1H), 7,20-7,33 (м, 5H), 7,63 (д, 2H).
Пример 14
Два энантиомера циклогексил(5-{[метил(3-феноксипропил)амино]метил}оксазол-2-ил)фенилметанола (Пример 13) разделяли аналогично примеру 4, элюируя 10% EtOH/гептаном + 0,1% диэтиламина. Первым элюировали (Rt=8,3 мин) энантиомер (S)-циклогексил(5-{[метил(3-феноксипропил)амино]метил}оксазол-2-ил)фенилметанол (I-a): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc=CH3, Rd=3-феноксипропил.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,44 мин, m/z 435 [MH+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,09-1,39 (м, 7H), 1,61-1,74 (м, 3H), 1,96 (p, 2H), 2,27-2,33 (м, 4Н), 2,53 (т, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,99 (т, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,89 (д, 2Н), 6,94 (т, 1Н), 7,20-7,33 (м, 5Н), 7,63 (д, 2Н).
Пример 15
Вторым (Rt 10,9 мин) элюировали энантиомер (R)-циклогексил(5-{[метил(3-феноксипропил)амино]метил}оксазол-2-ил)фенилметанол (I-a): Ra,=Ph, Rb=циклогексил, Rc=CH3, Rd=3-феноксипропил.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,51 мин, m/z 435 [MH+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,09-1,39 (м, 7H), 1,61-1,74 (м, 3H), 1,96 (p, 2H), 2,27-2,33 (м, 4H), 2,53 (т, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,99 (т, 2H), 6,83 (с, 1H), 6,89 (д, 2H), 6,94 (т, 1H), 7,20-7,33 (м, 5H), 7,63 (д, 2H).
Следующие соединения примеров получали аналогичным образом с использованием пути синтеза, представленного на схеме 3.
С использованием пути синтеза, представленным на схеме 3, также получали:
Пример 58
Бромид 1-[2-(гидроксидифенилметил)оксазол-5-илметил]-1-метил-4-феноксипиперидиния (I-b): Ra=Rb=Ph, Rc, Rd=пиперидинил, Re=CH3
К раствору [5-(4-феноксипиперидин-1-илметил)оксазол-2-ил]дифенилметанола (Пример 26) (35 мг, 0,08 ммоль) в 0,5 мл ацетонитрила добавляли 1,5 мл (~5 ммоль) 40 масс.% раствора метилбромида в ацетонитриле. Реакционную смесь нагревали в герметичном сосуде при 40°C в течение 18 ч, в процессе чего образовывался осадок. Выпаривали растворитель и растирали остаток с диэтиловым эфиром. Твердое вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси цис/транс изомеров (8/1) в виде белого твердого вещества.
Выход: 6 мг (14%).
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 7,93 мин, m/z 455 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11-2,37 (м, 4H), 3,15 (с, 3H, побочный изомер), 3,30 (с, 3H), 3,58 (ушир. с, 4H), 3,67 (ушир. с, 4H, побочный изомер), 4,67 (ушир. с, 1H), 4,71 (ушир. с, 1H, побочный изомер), 5,04 (ушир. с, 2H), 5,23 (ушир. с, 2H, побочный изомер), 6,87 (д, 2H), 6,91 (д, 2H, побочный изомер), 7,02 (т, 1H), 7,26-7,38 (м, 12H), 7,58 (ушир.с, 1H), 7,63 (ушир.с, 1H, побочный изомер).
Пример 59
В соответствии со способом, используемым в примере 58, но применяя соединение примера 28 вместо соединения примера 26, получали
Бромид бензил[2-(циклопентилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклопентил, Rc, Rd=CH3, Re=бензил
Выход: 11 мг, (17%)
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 6,70 мин, m/z 391 [M+].
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,22 (1H, м), 1,38 (2H, м), 1,52 (3H, м), 1,68 (2H, м), 2,88 (3H, с), 2,92 (3H, с) 2,97 (1H, м), 4,55 (2H, с), 4,70 (2H, с), 6,18 (1H, с), 7,25 (1H, м), 7,34, (2H, м), 7,48-7,58 (7H, м).
Пример 60
В соответствии со способом, используемым в примере 58, но применяя соединение примера 29 вместо соединения примера 26, получали
Бромид бензил[2-(циклопентилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклопентил, Rc=Rd=CH3, Re=бензил
Выход: 27 мг, (58%)
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 7,30 мин, m/z 391 [M+].
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,23 (1H, м), 1,37 (2H, м), 1,52 (3H, м), 1,67 (2H, м), 2,88 (3H, с), 2,92 (3H, с), 2,97 (1H, м), 4,55 (2H, с), 4,70 (2H, с), 6,18 (1H, с), 7,25 (1H, м), 7,34, (2H, м), 7,48-7,58 (7H, м).
Пример 61
Гидрохлоридная соль метансульфоната [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(8-метиламинооктил)аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc=Rd=CH3, Re=8-метиламинооктил
Метансульфонат [8-(трет-бутоксикарбонилметиламино)октил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония (Пример 47) (60 мг, 0,09 ммоль) растворяли в 6 мл 1M HCl в диоксане. Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли и очищали неочищенный продукт по методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от DCM до 20% MeOH/DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Выход: 21 мг (42%).
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 5,50 мин, m/z 456 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,01-2,19 (22H, м), 2,33 (1H,м), 2,64 (3H, с), 2,69 (3H, с), 2,21 (2H, м), 3,16 (6H, с), 3,35-3,50 (2H, м), 4,78-5,08 (2H, м), 7,16-7,36 (3H, м), 7,46-7,60 (3H, м), 9,31 (2H, с).
Пример 62
В соответствии со способом, используемым в примере 61, но применяя соединение примера 50 вместо соединения примера 47, получали гидрохлорид метансульфоната [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил[2-(4-метиламинометилфенил)этил]аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=2-(4-метиламинометилфенил)этил.
Выход: 51%.
ЖХ/МС (Способ 5): Rt 4,64 мин, m/z 462 [M+].
1H-ЯМР (MeOD): δ 1,01-1,41 (6H, м), 1,50-1,81 (4H, м), 2,39 (1H, м), 2,69 (3H, с), 2,71 (3H, с), 3,08-3,27 (8H, м), 3,39-3,57 (2H, м), 4,19 (2H, с), 7,20-7,35 (3H, м), 7,39-7,59 (7H, м).
Схема 7
Следующие соединения примеров получали с использованием пути синтеза, представленного на схеме 7.
Пример 63
[5-(2-Аминоэтил)оксазол-2-ил]циклогексилфенилметанол (I-c): Ra=Ph, Rb=циклогексил
К раствору [2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-ил]ацетонитрила (промежуточный продукт 12) (600 мг, 2,0 ммоль) в THF (20 мл), нагретого при 55°C, по каплям добавляли раствор боран-диметилсульфидного комплекса (2 мл 2M раствора в THF, 4 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 минут, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем смесь охлаждали на бане со льдом и гасили путем добавления по каплям метанола (5 мл), а затем соляной кислоты (1н., 2 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем нейтрализовали нас. водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь распределяли между водой (80 мл) и этилацетатом (80 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали до получения масла. Остаток очищали на картридже SCX, промывали этанолом, а затем элюировали 4н. аммиаком в метаноле с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Выход: 400 мг (67%).
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,18 мин, m/z 283 [MH+-Н2О].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,10-1,38 (7 H, м), 1,54-1,77 (3H, м), 2,28 (1H, м), 2,80 (2H, т), 2,98 (2H, т), 3,67 (1H, ушир. с), 6,72 (1H, с), 7,24 (1H, м), 7,34 (2H, м), 7,62 (2H, м).
Пример 64
Циклогексил-[5-(2-диметиламиноэтил)оксазол-2-ил]фенилметанол (I-d): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc=Rd=CH3
К раствору [5-(2-аминоэтил)оксазол-2-ил]циклогексилфенилметанола (Пример 63) (250 мг, 0,83 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавляли формальдегид (0,3 мл 37% раствора в воде, 4,0 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (352 мг, 1,7 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем добавляли DCM (10 мл) и нас. водный гидрокарбонат натрия (10 мл) и тщательно перемешивали. Органические фазы разделяли на картридже и упаривали до получения масла. Проводили очистку по методу колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 10% метанола/90% DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Выход: 200 мг (73%).
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,20 мин, m/z 329 [MH+].
ЯМР-спектр соответствует соединению примера 66.
Пример 65
Бромид {2-[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-ил]этил)диметил(3-феноксипропил)аммония (I-e): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc=Rd=CH3, Re=3-феноксипропил
К раствору циклогексил[5-(2-диметиламиноэтил)оксазол-2-ил]фенилметанола (Пример 64) (10,5 мг, 0,03 ммоль) в смеси ацетонитрила (0,5 мл) и хлороформа (0,75 мл) добавляли 3-феноксипропилбромид (50 мкл, 0,32 ммоль). Эту смесь нагревали при 50°C в течение 6 часов, а затем удаляли растворитель в вакууме. Проводили очистку по методу колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента градиент 2-10% метанола в DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Выход: 8,6 мг (53%).
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,66 мин, m/z 463 [M+].
1H-ЯМР (MeOD): δ 1,06-1,35 (6H, м), 1,66 (4H, м), 2,24 (2H, м), 2,37 (2H, м), 3,17 (6H, с), 3,29 (1H, м), 3,59 (2H, м), 3,66 (2H, м), 4,06 (2H, т), 6,91-6,97 (3H, м), 6,99 (1H, с), 7,20-7,33 (5H, м), 7,50 (2H, м).
Пример 66
[5-(2-Аминоэтил)оксазол-2-ил]циклогексилфенилметанол (I-d): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc=Rd=CH3 (элюируемый первым энантиомер)
Указанное в заголовке соединение выделяли по методу хиральной препаративной ВЭЖХ соединения примера 64 (колонка Chiralpax IA, 250×20 мм; 5% этанол/95% гептан/0,1% диэтиламин; 15 мл/мин; Rt 12 мин).
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 6,74 мин, m/z 329 [MH+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,10-1,37 (7H, м), 1,61-1,76 (3H, м), 2,26 (6H, с), 2,57 (2H, т), 2,81 (2H, т), 3,66 (1H, с), 6,69 (1H, с), 7,24 (1H, м), 7,34 (2H, т), 7,63 (2H, д).
Пример 67
[5-(2-Аминоэтил)оксазол-2-ил]циклогексилфенилметанол (I-d): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc=Rd=CH3 (элюируемый вторым энантиомер)
Указанное в заголовке соединение выделяли по методу хиральной препаративной ВЭЖХ соединения примера 64 с использованием условий, описанных примере 66; (Rt 13,5 мин).
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 6,76 мин, m/z 329 [MH+].
ЯМР-спектр соответствует соединению примера 66.
Пример 68
Бромид {2-[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-ил]этил}диметил(3-феноксипропил)аммония (I-e): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc=Rd=CH3, Re=3-феноксипропил - энантиомер 1
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 66 с использованием способа примера 65.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,54 мин, m/z 463 [M+].
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,95-1,28 (6H, м), 1,48-1,70 (4H, м), 2,12-2,28 (3H, м), 3,11 (6H, с), 3,20 (2H, т), 3,51 (2H, м), 3,61 (2H, м), 4,03 (2H, т), 5,89 (1H, с), 6,92-6,98 (3H, м), 7,00 (1H, с), 7,20-7,24 (1H, м), 7,28-7,34 (4H, м), 7,43-7,47 (2H, м).
Пример 69
Бромид {2-[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-ил]этил}диметил(3-феноксипропил)аммония (I-e): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc=Rd=CH3, Re=3-феноксипропил - энантиомер 2
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 67 с использованием способа примера 65.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,62 мин, m/z 463 [M+].
ЯМР-спектр соответствует соединению примера 68.
Пример 70
[5-(2-Аминоэтил)оксазол-2-ил]дифенилметанол (I-c): Ra=Rb=Ph
К раствору [2-(гидроксидифенилметил)оксазол-5-ил]ацетонитрила (промежуточный продукт 13) (0,36 г, 1,2 ммоль) в IMS (7 мл) добавляли никель Ренея (каталитическое количество) и перемешивали суспензию в атмосфере водорода (баллон) при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали IMS и концентрировали фильтрат в вакууме с получением коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 1,85 мин, m/z 295 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,66-2,73 (м, 2H), 2,81-2,86 (м, 2H), 6,64 (с, 1H), 7,25-7,37 (м, 10H).
Следующие соединения примеров получали аналогичным образом с использованием пути синтеза, представленного на схеме 7.
Следующие соединения примеров получали аналогичным образом с использованием пути синтеза, представленного на схеме 8.
Схема 8
Пример 73
(2-Бензгидрилоксазол-5-илметил]диметиламин (I-f): Ra=Rb=Ph, Rc, Rd=CH3
К раствору (5-диметиламинометилоксазол-2-ил)дифенилметанола (Пример 1) (100 мг, 0,325 ммоль) в DCM (0,7 мл) добавляли триэтилсилан (720 мкл, 4,51 ммоль), а затем TFA (0,7 мл), и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, пропускали через картридж SCX-2 и высвобождали 2M раствором аммиака в метаноле. После выпаривания летучих вещества остаток очищали на силикагеле, используя в качестве элюента градиент 1-5% MeOH/DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Выход: 74 мг (78%).
ЖХ/МС (Способ 5): Rt 5,03 мин, m/z 293 [MH+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,24 (с, 6H), 3,50 (с, 2H), 5,59 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,22-7,33 (м, 10H).
Пример 74
Бромид (2-бензгидрилоксазол-5-илметил)диметил(3-феноксипропил)аммония (I-g): Ra=Rb=Ph, Rc, Rd=Me, Re=3-феноксипропил
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 73 в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8.
Выход: 87%.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,05 мин, m/z 427 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,32 (м, 2H), 3,39 (с, 6H), 3,59 (м, 2H), 3,93 (м, 2H), 5,30 (С, 2H), 5,62 (с, 1H), 6,79 (д, 2H), 6,97 (т, 1H), 7,20-7,32 (м, 12H), 7,61 (с, 1H).
Пример 75
[2-(Метоксидифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламин (I-h): Ra=Rb=Ph, Rc=Rd=Rf=Me
К раствору (5-диметиламинометилоксазол-2-ил)дифенилметанола (Пример 1) (100 мг, 0,32 ммоль) в 3 мл DMF в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 16 мг, 0,40 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин. Добавляли йодметан (40 мкл, 0,65 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду и EtOAc и разделяли фазы. Органический слой сушили (Na2SO4) и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали с использованием 10 г Isolute NH2-картриджа, элюируя 5-10% EtOAc/циклогексаном, с получением указанного в заголовке соединения.
Выход: 56 мг (53%).
ЖХ/МС (Способ 4): Rt 2,22 мин, m/z 323 [MH+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,21 (с, 6H), 3,27 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 6,99 (с, 1H), 7,23-7,37 (м, 6H), 7,43-7,52 (м, 4H).
Пример 76
Бромид [2-(метоксидифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония (I-l): Ra=Rb=Ph, Rc, Rd=Me, Re=3-феноксипропил, Rf=Me
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 75 в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8.
Выход: 40 мг (45%).
ЖХ/МС (Способ 5): Rt 7,46 мин, m/z 457 [M+].
1H-ЯМР (MeOD): δ 2,27 (м, 2H), 3,09 (с, 6H), 3,23 (с, 3H), 3,42 (м, 2H), 3,98 (т, 2H), 4,78 (с, 2H), 6,88 (дд, 2H), 6,96 (м, 1H), 7,25-7,34 (м, 8H), 7,47 (м, 4H), 7,62 (с, 1Н).
Пример 77
5-[(R)-2-(9-{[2-(Циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]метиламино}нониламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он
Раствор 5-[(R)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(9-{[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]метиламино}нониламино)этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она (75 мг, 0,10 ммоль) в безводном THF (1 мл) в атмосфере азота обрабатывали тригидрофторидом триэтиламина (48 мкл, 0,30 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение ночи реакционную смесь нейтрализовали добавлением нас. NaHCO3 (водн.) и экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали досуха с получением зелено-коричневой смолы. Смолу очищали по методу препаративной ВЭЖХ (система 1, 25% B + 1,7% B/мин). Фракции продукта концентрировали, остаток поглощали MeOH/DCM, пропускали через картридж SCX-2 и высвобождали с использованием 2M раствора аммиака в MeOH. Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
Выход: 21 мг, 33%.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,22 мин, m/z 645 [MH+].
Пример 78
(5-Диметиламинометилтиазол-2-ил)дифенилметанол (XXVIII): Ra=Ph, Rb=Ph, Rc=Me, Rd=Me
К смеси AIBN (5,84 мг, 0,036 ммоль), N-бромсукцинимида (0,070 г, 0,391 ммоль) и промежуточного продукта 30 (0,1 г, 0,355 ммоль) добавляли DCE (3 мл). Суспензию помещали в предварительно нагретую масляную баню при 90°C. Спустя 40 мин реакция завершалась, судя по результатам ЖХ/МС-анализа. Раствор вливали в смесь диэтилового эфира и нас. гидрокарбоната натрия и разделяли слои. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток растворяли в THF (2 мл), охлаждали до -10°C в атмосфере азота и обрабатывали 2M раствором диэтиламина в THF (0,178 мл, 0,355 ммоль). После нагревания до к.т. выпаривали растворитель и подвергали остаток колоночной хроматографии (SiO2, 8 г), элюируя 50% EtOAc в изогексане, с получением желаемого вещества.
Выход: 0,06 г (51%).
ЖХ/МС (Способ 6): Rt 2,84 мин, m/z 325 [MH+].
1H-ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 7,5 (1H, с), 7,4 (4H, м), 7,3-7,2 (7H, м), 3,6 (2H, с) и 2,1 (6H, с).
Пример 79
Бромид [2-(гидроксидифенилметил)тиазол-5-илметил]диметил-3-(феноксипропил)аммония (XXIX): Ra=Ph, Rb=Ph, Rc=Me, Rd=Me, Re=3-фенокси-1-пропил
К раствору промежуточного продукта 3 (0,055 г, 0,170 ммоль) в CHCl3 (1 мл) и MeCN (1 мл) добавляли феноксипропилбромид (0,438 г, 2,034 ммоль). Раствор нагревали при 55°C в течение 20 ч, пока по методу ТСХ (10% MeOH в DCM) не определялось почти полное завершение реакции. Растворители выпаривали и подвергали остаток колоночной хроматографии (SiO2, 8 г), элюируя 5-15% MeOH в DCM, с получением желаемого вещества в виде белого твердого вещества.
Выход: 0,061 г (66,7%).
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 2,39 мин, m/z 459 [M-Br]+.
1H-ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8,0 (1H, с), 7,5 (1H, с), 7,4 (4H, м), 7,3-7,2 (8H, м), 6,9 (3H, м), 4,9 (2H, с), 4,0 (2H, с), 3,4 (2H, м), 6,1 (6H, с) и 2,2 (2H, м).
Пример 80
Бромид (3-бензилоксипропил)-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=3-бензилоксипропил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8.
ЖХ/МС (Способ 5): Rt 7,26 мин, m/z 463 [M+].
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,90-1,29 (м, 6H), 1,50-1,74 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 3,27 (м, 2H), 3,45 (т, 2H), 4,46 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,08 (с, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,28-7,39 (м, 7H), 7,46 (д, 2H), 7,52 (с, 1H).
Пример 81
Метансульфонат [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=2-(4-хлорбензилокси)этил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,73 мин, m/z 483 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,02-1,49 (7H, м), 1,56-1,79 (3H, м), 2,21-2,34 (1H, м), 2,67 (3H, с), 3,14 (6H, с), 3,64 (2H, ушир. с), 3,88 (2H, ушир. с), 4,49 (2H, с), 4,79-4,99 (3H, м), 7,16-7,36 (7H, м), 7,43 (1H, с), 7,51-7,58 (2H, м).
Пример 82
Бромид [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(2-оксо-2-фенилэтил)аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=2-оксо-2-фенилэтил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,53 и 2,60 мин, m/z 433 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,02-1,87 (10H, м), 2,17-2,32 (1H, м), 3,59 (3H, с), 3,60 (3H, с), 3,89 (1H, ушир. с), 5,28 (1H, д), 5,47 (1H, д), 5,76 (2H, с), 7,17-7,33 (3H, м), 7,42 (1H, с), 7,45-7,54 (4H, м), 7,61-7,67 (1H, м), 8,05-8,11 (2H, м).
Пример 83
Бромид [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(2-фенэтилоксиэтил)аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=2-фенэтилоксиэтил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,51 мин, m/z 463 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,07-1,40 (м, 7H), 1,60-1,80 (м, 3H), 2,32 (м, 1H), 2,87 (т, 2H), 3,12 (с, 6H), 3,72-3,87 (м, 6H), 4,17 (с, 1H), 4,91 (дд, 2H), 7,16 (м, 3H), 7,20-7,28 (м, 3H), 7,29-7,37 (м, 3H), 7,57 (д, 2H).
Пример 84
Бромид [3-(4-карбоксифенокси)пропил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=3-(4-карбоксифенокси)пропил
К раствору бромида [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-[3-(4-метоксикарбонилфенокси)пропил]диметиламмония (Пример 53) (41 мг, 0,069 ммоль) в H2O (3 мл) и MeOH (3 мл) добавляли 1M NaOH (0,209 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 суток, а затем добавляли 1M HCl (2 мл). Раствор лиофилизировали и очищали неочищенный продукт по методу колоночной хроматографии, элюируя 20% MeOH в DCM, с получением указанного в заголовке соединения, которое предположительно являлось бромидом.
Выход: 40 мг (100%).
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 7,35 мин, m/z 493 [M+].
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,02-1,39 (6H, м), 1,53-1,79 (4H, м), 2,22-1,46 (3H, м), 3,12 (6H, с), 3,39-3,52 (2H, м), 4,05-4,16 (2H, м), 4,77 (2H, с), 6,93-7,01 (2H, м), 7,16-7,35 (3H, м), 7,48-7,56 (4H, м), 7,95-8,02 (2H, м).
Пример 85
Метансульфонат [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил[2-(4-метилбензилокси)этил]аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=2-(4-метилбензилокси)этил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 8,67 мин, m/z 463 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,03-2,07 (10H, м), 2,22-2,43 (4H, м), 2,69 (3H, с), 3,14 (6H, с), 3,64 (2H, ушир. с), 3,86 (2H, ушир. с), 4,48 (2H, с), 4,60 (1H, ушир. с), 4,82-5,02 (2H, м), 7,04-7,37 (7H, м), 7,42 (1H, с), 7,55 (2H, д).
Пример 86
Метансульфонат [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил]оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлорбензилокси)этил]диметиламмония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=2-(3,4-дихлорбензилокси)этил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8.
ЖХ/МС (Способ 1): Rt 9,09 мин, m/z 517 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,03-1,39 (7H, м), 1,58-1,80 (3H, м), 2,23-2,35 (1H, м), 2,71 (3H, с), 3,17 (6H, с), 3,71-3,77 (2H, м), 3,89-3,98 (2H, м), 4,42 (1H, с), 4,49 (2H, с), 4,87-5,04 (2H, м), 7,11-7,33 (4H, м), 7,36-7,49 (3H, м), 7,53-7,59 (2H, м).
Пример 87
Толуол-4-сульфонат (2-бензилокситэтил)-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=2-бензилоксиэтил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8, с использованием 2-(бензилоксиэтил)-пара-толуолсульфоната.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,60 мин, m/z 449 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,02-1,76 (10H, м), 2,22-2,37 (4H, м), 3,19 (6H, с), 3,69 (2H, ушир. с), 3,86 (2H, ушир. с), 4,25 (1H, ушир. с), 4,48 (2H, с), 4,89-5,07 (2H, м), 7,05-7,15 (2H, м), 7,16-7,43 (9H, м), 7,55 (2H, д), 7,73 (2H, д).
Пример 88
[5-(2-Аминоэтил)оксазол-2-ил]циклопентилфенилметанол (I-c): Ra=Ph, Rb=циклопентил
Получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 70.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,03 мин, m/z 287 [MH+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28-1,71 (м, 11H), 2,78 (т, 2H), 2,97 (м, 3H), 6,72 (с, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,59-7,64 (м, 2H).
Пример 89
Циклопентил[5-(2-диметиламиноэтил)оксазол-2-ил]фенилметанол (I-c): Ra=Ph, Rb=циклопентил, Rc=Rd=CH3
Получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 64.
ЖХ/МС (Способ 2): Rt 2,05 мин, m/z 315 [MH+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,29-1,70 (м, 8H), 2,26 (с, 6H), 2,57 (м, 2H), 2,80 (т, 2H), 2,97 (м, 1H), 3,68 (ушир.с, 1H), 6,69 (с, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,33 (т, 2H), 7,62 (д, 2H).
Пример 90
Метансульфонат [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-метил-3-феноксибутил)аммония (I-b): Ra=Ph, Rb=циклогексил, Rc, Rd=CH3, Re=3-метил-3-феноксибутил
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, применяемым для получения соединения примера 8.
Выход: 5 мг (6%).
ЖХ/МС (Способ 4): Rt 2,85 мин, m/z 477 [M+].
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,70-2,00 (16H, м), 2,02-2,13 (2H, м), 2,16-2,30 (1H, м), 2,62 (3H, с), 3,07 (6H, с), 3,44-3,55 (2H, м), 4,77-4,91 (2H, м), 6,83 (2H, д), 6,97-7,27 (5H, м), 7,43-7,52 (4H, м).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Эффекты ингибирования соединениями по настоящему изобретению мускаринового M3 рецептора и (в случае соединения примера 77) β2-адренорецептора определяли следующими методами анализа связывания.
Методы анализа связывания меченного радиоактивным изотопом лиганда с мускариновым рецептором
Для оценки сродства антагонистов мускариновых M2 и M3 рецепторов проводили исследования связывания меченного радиоактивным изотопом лиганда с использованием [3H]-N-метилскополамина ([3H]-NMS) и коммерчески доступных клеточных мембран, экспрессирующих мускариновые рецепторы человека (M2 и M3). Мембраны в Трис-буфере инкубировали в 96-луночном микропланшете с [3H]-NMS и антагонистом M3 рецептора в различных концентрациях в течение 3 часов. Затем мембраны со связанным меченным радиоактивным изотопом лигандом собирали путем фильтрации и оставляли сушиться в течение ночи. Затем добавляли сцинтилляционную жидкость и подсчитывали связанный меченный радиоактивным изотопом лиганд с использованием сцинтилляционного счетчика Canberra Packard Topcount.
Время полужизни антагонистов на каждом мускариновом рецепторе измеряли с использованием альтернативного меченного радиоактивным изотопом лиганда [3H]-QNB и с модификацией представленного выше метода анализа сродства. Антагонисты инкубировали в течение 3 часов в концентрации, в 10 раз превышающей их значение Ki, определенной с [3H]-QNB лигандом, с мембранами, экспрессирующими мускариновые рецепторы человека. В конце инкубации добавляли [3H]-QNB до концентрации, превышающей значение Kd изучаемого рецептора в 25 раз, и продолжали инкубацию в течение различных периодов времени от 15 до 180 минут. Затем мембраны со связанным меченным радиоактивным изотопом лигандом собирали путем фильтрации и оставляли сушиться в течение ночи. Затем добавляли сцинтилляционную жидкость и подсчитывали связанный меченный радиоактивным изотопом лиганд с использованием сцинтилляционного счетчика Canberra Packard Topcount.
Определяемая скорость связывания [3H]-QNB с мускариновыми рецепторами связана со скоростью, с которой происходит диссоциация антагониста и рецептора, т.е. со временем полужизни антагонистов на рецепторах.
Методом анализа связывания с рецептором были протестированы следующие соединения:
Соединения со значением Ki связывания с мускариновым M3 рецептором меньше 1 нМ обозначали «+++», со значением Ki от 1 до 10 нМ обозначали «++» и со значением Ki больше 10 нМ обозначали «+». Все протестированные соединения обладали значениями Ki менее 5 мкМ. Соединения, обозначенные «NT», в этом методе анализа не тестировали.
Методы анализа связывания меченного радиоактивным изотопом лиганда с β-адренорецептором
Для оценки сродства антагонистов к β2-адренорецептору проводили исследования связывания меченного радиоактивным изотопом лиганда с использованием [125I]-йодцианопиндолола и коммерчески доступных клеточных мембран, экспрессирующих β2-адренорецептор человека. Мембраны и SPA-сферы инкубировали в Трис-буфере с [125I]-йодцианопиндололом и различными концентрациями антагониста β2-адренорецептора в течение 3 часов при комнатной температуре. Анализ проводили в 96-луночных микропланшетах, показания с которых считывали с использованием счетчика Wallac Microbeta. В этом методе анализа было показано, что соединение примера 77 обладает значением Ki менее 100 нМ.
Анализ ингибирования активации M3 рецептора посредством мобилизации кальция
Клетки линии CHO, экспрессирующие M3 рецептор человека, высевали и инкубировали в течение ночи в покрытых коллагеном 96-луночных микропланшетах (черные стенки, прозрачное дно) с плотностью 50000 кл./75 мкл среды с 3% сыворотки. На следующий день приготавливали раствор чувствительного к кальцию красителя (Molecular Devices, Cat #R8041) в HBSS-буфере с добавлением 5 мМ пробенецида (pH 7,4). Равный объем раствора красителя (75 мкл) добавляли к клеткам и инкубировали в течение 45 минут, после чего добавляли 50 мкл антагонистов мускариновых рецепторов или растворитель. Спустя еще 15 минут считывали значения в течение 15 секунд на FLEXstation™ (возбуждение при 488 нм, испускание при 525 нм) для определения фоновой флуоресценции. Затем добавляли агонист мускариновых рецепторов карбахол в концентрации, равной EC80, и измеряли флуоресценцию в течение еще 60 секунд. Значение сигнала рассчитывали путем вычитания из пикового значения ответа среднего значения фоновой флуоресценции в контрольных лунках в отсутствии антагониста. Для построения кривых IC50 рассчитывали максимальный ответ в присутствии антагониста, выраженный в процентах.
Оценка мощности и продолжительности действия на изолированной трахее морской свинки
Эксперименты проводили при 37°C в модифицированном растворе Кребса-Хенселейта (114 мМ NaCl, 15 мМ NaHCO3, 1 мМ MgSO4, 1,3 мМ CaCl2, 4,7 мМ KCl, 11,5 мМ глюкозы и 1,2 мМ KH2PO4, pH 7,4) в атмосфере 95% O2/5% CO2. Добавляли индометацин до конечной концентрации 3 мкМ.
Трахею извлекали у взрослых самцов морских свинок линии Dunkin Hartley и отсекали прилегающие ткани перед продольным рассечением по линии, противоположной мышце. Отрезали отдельные фрагменты по 2-3 хрящевых кольца в ширину, подвешивали с использованием хлопчатобумажных ниток в оснащенных водяной рубашкой ваннах для органов емкостью 10 мл и присоединяли к динамометрическому преобразователю, удостоверившись, что ткань расположена между двумя платиновыми электродами. Ответные реакции регистрировали при помощи соединенной с персональным компьютером регистрирующей системы MP100W/Acknowledge. Ткани уравновешивали в течение 1 часа, а затем подвергали стимуляцией электрическим полем с частотой 80 Гц и длительностью импульса 0,1 мс, однополярного импульса, вызываемого каждые 2 минуты. Для каждого куска ткани строили кривую зависимости «напряжение - ответ», а затем воздействовали на каждый кусок ткани субмаксимальным напряжением в соответствии с его собственной чувствительностью к напряжению. Ткани промывали раствором Кребса и оставляли стабилизироваться при стимуляции перед добавлением тестируемого соединения. Концентрационные кривые получали путем кумулятивного добавления тестируемого соединения с полулогарифмическим приращением количества. Как только ответ на добавление достигал плато, проводили следующее добавление. Для каждой концентрации каждого добавляемого соединения рассчитывали выраженное в процентах ингибирование EFS-стимулированного сокращения, строили дозовые кривые с использованием программного обеспечения Graphpad Prism и рассчитывали для каждого соединения значение EC50.
Исследования времени развития реакции и продолжительности действия проводили путем добавления соединения в ранее определенной концентрации EC50 к сократившимся под действием EFS тканям и позволяли значению ответа достичь плато. Определяли время, необходимое для достижения 50% от значения ответа, которое представляет собой время развития реакции. Затем ткани отмывали от соединения путем промывки ванны для органов свежим раствором Кребса и измеряли время, необходимое для возврата сокращения в ответ на воздействие EFS до уровня 50% от величины ответа в присутствии соединения. Это время называют продолжительностью действия.
Индуцированное метахолином сужение бронхов in vivo
Самцов морских свинок (Dunkin Hartley) весом 500-600 г выращивали в группах по 5 и индивидуально идентифицировали. Животным давали привыкнуть к окружающей их обстановке в течение, по крайней мере, 5 суток. В течение этого времени и времени исследования животным позволяли доступ к воде и пище ad libitum.
Морским свинкам давали наркоз вводимым путем ингаляции анестетиком галотан (5%). Интраназально вводили тестируемое соединение или растворитель (0,25-0,50 мл/кг). Животных помещали на нагревательный коврик и давали им восстановиться от наркоза перед возвращением в их вольеры. Через 72 ч после введения дозы морским свинкам давали смертельную дозу уретанового наркоза (250 мкг/мл, 2 мл/кг). В момент проведения хирургического наркоза в яремную вену вводили заполненный гепаринизированным фосфатным буферным солевым раствором (hPBS) (10 U/мл) внутривенный катетер Portex для внутривенного введения метахолина. Выделяли трахею, вставляли жесткий катетер Portex, и через рот вставляли в пищевод катетер Portex с гибкой трубкой для детского вскармливания.
Затем подсоединяли спонтанно дышащее животное к системе измерений показателей дыхания (EMMS, Hants, UK), состоящей из пневмотахометра поточного типа и барометрического датчика. Вставленный в трахею катетер подсоединяли к пневмотахометру, а вставленный в пищевод катетер - к барометрическому датчику. Вставленный в пищевод катетер настраивали на фоновое сопротивление от 0,1 до 0,2 см H2O/мл/с. Перед внутривенным введением метахолина (до 30 мкг/кг, 0,5 мл/кг) регистрировали фоновое сопротивлением в течение 2 минут. После момента внутривенного введения регистрировали индуцированные сокращения в течение 2 минут. При помощи программного обеспечения рассчитывали значения максимального сопротивления и площади под кривой сопротивления (AUC) в течение каждых 2 минут в период регистрации, которые использовали для анализа бронхозащитных эффектов тестируемых соединений. Результаты, полученные в этом методе анализа для соединения примера 32 (0,1, 0,3 и 1 мкг/кг интраназально), вводимого за 4 часа до индуцированного метахолином (10 мкг/кг внутривенно) сокращения бронхов, и выступающего в качестве соединения для сравнения тиотропия, представлены на чертеже.
Ингибирование индуцированного пилокарпином слюноотделения интраназально вводимыми соединениями
Морских свинок (450-550 г) приобретали в Harlan UK или David Hall, Staffs UK и давали им привыкнуть к условиям проживания в течение минимум трех суток перед использованием. Морских свинок разделяли случайным образом на группы и взвешивали. Каждому животному был дан легкий наркоз (4% галотан) и ему интраназально вводили тестируемое соединение или растворитель (0,5 мл/кг) за 24 часа до введения пилокарпина. В момент проведения теста морским свинкам давали смертельную дозу уретанового наркоза (25% раствор в H2O, 1,5 г/кг). Как только развивалась достаточная степень наркоза (отсутствие рефлекса в ответ на щипок пальца ноги), каждому животному в ротовую полость на 5 минут помещали гигроскопическую прокладку для высушивания остаточной слюны, эту прокладку извлекали и заменяли на 5 минут новой предварительно взвешенной прокладкой для определения фонового уровня продукции слюны. По завершении этого 5-минутного периода времени прокладку извлекали и взвешивали. Перед тем как каждому животному в заднюю часть шеи подкожно вводили пилокарпин (0,6 мг/кг @ 2 мл/кг), ему в ротовую полость помещали новую предварительно взвешенную прокладку. Прокладку извлекали, взвешивали и заменяли новой предварительно взвешенной прокладкой каждые 5 минут в течение 15 минут.
Продукцию слюны рассчитывали путем вычитания предварительно полученного значения массы прокладки из массы прокладки, полученной через каждые 5 минут измерения, и складывали эти значения вместе для получения значения накопления слюны в течение 15 минут. Вдобавок к целому 15-минутному периоду измерений может быть проанализирован каждый 5-минутный период. Предполагалось, что фоновая продукция слюны является постоянной, и для получения фоновой продукции слюны в течение 15 минут полученное за 5 минут значение умножалось на три.
Ингибирование слюноотделения под действием соединения может быть рассчитано с использованием следующего уравнения:
(1-(тест - фон)/(растворитель - фон))·100.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛО[2,2,1]ГЕПТ-7-ИЛАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2006 |
|
RU2442771C2 |
| ИНГИБИТОРЫ НЕПРИЛИЗИНА | 2013 |
|
RU2663618C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ | 2009 |
|
RU2545023C9 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2629118C2 |
| АРИЛ-ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2632193C2 |
| N-7 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНЫ И ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНЫ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2515541C2 |
| ОКСИСТЕРОЛЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2754130C2 |
| 2,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ-4-МОНОЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО-ПИРИМИДИНЫ КАК АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА ПРОСТАГЛАНДИНА D2 | 2005 |
|
RU2417990C2 |
| НЕЛИНЕЙНЫЕ САМОРАСЩЕПЛЯЮЩИЕСЯ ЛИНКЕРЫ И ИХ КОНЪЮГАТЫ | 2017 |
|
RU2755899C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ | 2012 |
|
RU2623734C9 |
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой: (i) R1 представляет собой C1-С6-алкил или водород; и R2 представляет собой водород или группу -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7; и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-С6-алкил; или (ii) R1 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R2 представляет собой неопределенную пару или группу -R7, -Z-Y-R7; или (iii) R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, причем упомянутое кольцо замещено группой -Y-R7, и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-С6-алкил; R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, С3-С6-циклоалкила; R6 представляет собой -ОН, C1-С6-алкил, C1-С6-алкокси или атом водорода; А представляет собой атом кислорода или серы; Х представляет собой C1-С6-алкиленовую группу; R7 представляет собой C1-С6-алкил, фенил, фенил(С1-С6-алкил)-, дигидробензофуран или пиридин, где любой фенил в группе R7 может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, аминоацила, C1-С6-алкоксикарбонила, аминосульфонила, C1-С6-алкила, С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкила, -СООН; и любой пиридин в группе R7 может быть необязательно замещен C1-С6-алкилом; R8 представляет собой C1-С6-алкил или атом водорода; Z представляет собой C1-С10-алкиленовую или C2-C10-алкениленовую группу; Y представляет собой связь или атом кислорода; R9 и R10 независимо представляют собой атом водорода, C1-С6-алкильную группу, изоксазол или 8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он-(С1-С6-гидроксиалкил); и к их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью в отношении мускаринового М3 рецептора; применению соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения и способу лечения заболеваний или состояний, в которые вовлечена активность мускаринового М3 рецептора. Технический результат - соединения формулы (I), проявляющие активность в отношении мускаринового М3 рецептора. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 ил.
1. Соединение формулы (I)
в которой
(i) R1 представляет собой C1-С6-алкил или водород; и R2 представляет собой водород или группу -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7; и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-С6-алкил; или
(ii) R1 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R2 представляет собой неопределенную пару или группу -R7, -Z-Y-R7; или
(iii) R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, причем упомянутое кольцо замещено группой -Y-R7, и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-С6-алкил;
R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, С3-С6-циклоалкила;
R6 представляет собой -ОН, C1-С6-алкил, C1-С6-алкокси или атом водорода;
А представляет собой атом кислорода или серы;
Х представляет собой C1-С6-алкиленовую группу;
R7 представляет собой C1-С6-алкил, фенил, фенил(С1-С6-алкил)-, дигидробензофуран или пиридин, где любой фенил в группе R7 может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, аминоацила, C1-С6-алкоксикарбонила, аминосульфонила, C1-С6-алкила, С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкила, -СООН; и любой пиридин в группе R7 может быть необязательно замещен C1-С6-алкилом;
R8 представляет собой C1-С6-алкил или атом водорода;
Z представляет собой C1-С10-алкиленовую или С3-С10-алкениленовую группу;
Y представляет собой связь или атом кислорода;
R9 и R10 независимо представляют собой атом водорода, C1-С6-алкильную группу, изоксазол или 8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он-(С1-С6-гидроксиалкил);
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой метил или этил, или атом водорода; R2 представляет собой водород или группу -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10, -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7; и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-С6-алкил, и в этом случае атом азота, к которому он присоединен, является четвертичным атомом азота и несет положительный заряд.
3. Соединение по п.2, в котором R3 представляет собой метил, поэтому атом азота, к которому он присоединен, является четвертичным атомом азота и несет положительный заряд.
4. Соединение по п.1, в котором R1 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо и R2 представляет собой неопределенную пару или группу -R7, -Z-Y-R7.
5. Соединение по п.1, в котором в группе -NR1R2R3 R1 представляет собой метил или этил, R2 представляет собой -Z-NR9R10 или -Z-Y-R7, Y представляет собой связь или -О-, и -Z-представляет собой неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал, связывающий атом азота и -NR9R10 или -YR7 цепью, содержащей до 10 атомов углерода, и R3 представляет собой метил.
6. Соединение по п.1, в котором R7 представляет собой фенил или фенилэтил, и может быть замещен одной или несколькими группами, определеными в п.1.
7. Соединение по п.1, в котором (i) каждый R4 и R5 представляет собой фенил; или (ii) один из R4 и R5 представляет собой фенил, а другой представляет собой циклопентил или циклогексил.
8. Соединение по п.1, в котором R6 представляет собой -ОН.
9. Соединение по п.1, в котором R8 представляет собой водород.
10. Соединение по п.1, в котором Х представляет собой -СН2- или -СН2СН2-.
11. Соединение по п.1, которое имеет формулу (IA)
в которой А представляет собой -О- или -S-; m равно 1 или 2; кольцо А представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо; R4 представляет собой фенил, циклопентил или циклогексил; R5 представляет собой фенил, циклопентил или циклогексил; s равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и t равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, при условии, что s+t не больше 10; Y представляет собой связь или -О-, и Х- представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из солей [2-(гидроксидифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметилфенэтиламмония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(4-метилпент-3-енил)аммония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-[2-(2,3-дигидро-бензофуран-5-ил)этил]диметиламмония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(6-метилпиридин-2-илметил)аммония;
солей [2-(циклопентилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония;
солей 1-[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-1-(3-феноксипропил)пирролидиния;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(4-феноксибутил)аммония;
солей (2-бензилоксиэтил)-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(4-фенилбутил)аммония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-[3-(4-фторфенокси)пропил]диметиламмония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-фенилпропил)аммония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(2-феноксиэтил)аммония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-пара-толилоксипропил)аммония;
солей [3-(4-хлорфенокси)пропил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлорфенокси)пропил]диметиламмония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(8-метиламинооктил)аммония;
солей [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил-[2-(4-метиламинометилфенил)этил]аммония;
солей {2-[2-(циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-ил]этил}диметил(3-феноксипропил)аммония;
солей {2-[2-(гидроксидифенилметил)оксазол-5-ил]этил}диметил(3-феноксипропил)аммония;
солей [2-(гидроксидифенилметил)тиазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония;
солей (3-бензилоксипропил)-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония;
солей [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония.
13. Соединение по п.1, представляющее собой соль [2-(R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(3-феноксипропил)аммония.
14. Соединение по п.1, представляющее собой соль [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]-[3-(3,4-дихлорфенокси)пропил]диметиламмония.
15. Соединение по п.1, представляющее собой соль [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметиламмония.
16. Соединение по п.1, представляющее собой соль [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)оксазол-5-илметил]диметил(2-фенэтилоксиэтил)аммония.
17. Соединение по п.1, представляющее собой соль [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил]оксазол-5-илметил]-[2-(3,4-дихлорбензилокси)этил]диметиламмония.
18. Соединение по п.1, обладающее активностью в отношении мускаринового М3 рецептора, для применения в терапии.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении мускаринового М3 рецептора, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
20. Фармацевтическая композиция по п.19 в форме, подходящей для ингаляции.
21. Применение соединения по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, в которое вовлечена активность мускаринового М3 рецептора.
22. Способ лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена активность мускаринового М3 рецептора, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-17.
23. Применение по п.21, где заболевание или состояние представляет собой нарушение дыхательных путей.
24. Применение по п.21, где заболевание или состояние представляет собой хроническую обструкцию дыхательных путей.
25. Способ лечения по п.22, где заболевание или состояние представляет собой нарушение дыхательных путей.
26. Способ лечения по п.22, где заболевание или состояние представляет собой хроническую обструкцию дыхательных путей.
| ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСА- ИЛИ ТИАДИАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1997 |
|
RU2162848C2 |
| БИБЛИОТЕН.Л , | 0 |
|
SU323864A1 |
| US 6242448 В1, 05.06.2001 | |||
| Машина для ремонта виноградников | 1972 |
|
SU462573A1 |
| УСТАНОВКА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КРУЧЕНОЙ ";"-и; г-, ior ОБЪЕМНО-ЖГУТОВОЙ НИТИ'„ о..--! | 0 |
|
SU307141A1 |
| Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры | 1918 |
|
SU99A1 |
