ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2017 года по МПК C07D213/64 C07D401/12 C07D401/14 C07D407/12 C07D409/12 C07D413/12 C07D413/14 C07D491/10 C07D491/113 A61K31/4427 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2629118C2

Родственные заявки

[001] Настоящая заявка заявляет приоритет и преимущество относительно Временных заявок США №№ 61/474825, поданной 13 апреля 2011 года, и 61/505676 поданной 08 июля 2011 года, полное содержание каждой из этих заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

Включение посредством ссылки Перечня последовательностей

[002] Содержание текстового файла под названием "41478508001WOST25.txt", который был создан 28 марта 2012 года и имеет размер 2 KB, включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

Предпосылки изобретения

[003] В эукариотических клетках ДНК упакована с гистонами с образованием хроматина. Изменения в упорядоченной структуре хроматина может привести к изменениям транскрипции связанных с этим генов. Контроль изменений в структуре хроматина (и, следовательно, транскрипции) опосредован ковалентными модификациями в гистонах, особенно их N-концевых участков. Эти модификации часто называют эпигенетическими, поскольку они могут привести к наследственным изменениям генной экспрессии, но не влияют на последовательность ДНК как таковую. Ковалентные модификации (например, метилирование, ацетилирование, фосфорилирование и убихитинирование) боковых цепей аминокислот являются ферментативно опосредованными. Селективное присоединение метильных групп к специфическим аминокислотным сайтам на гистонах контролируется действием уникального семейства ферментов, известных как гистон-метилтрансферазы (HMTs).

[004] Организованное собрание биохимических систем, стоящее за регуляцией транскрипции, должно строго контролироваться для оптимальных процессов клеточного роста и дифференциации. Болезненные состояния возникают, когда эти контроли прерываются путем аберрантной экспрессии и/или активности ферментов, ответственных за модификацию ДНК и гистона. Что касается раковых заболеваний человека, например, постоянно увеличивается число доказательств, говорящих о том, что нарушение регуляции активности эпигенетических ферментов способствует неконтролируемой клеточной пролиферации, ассоциируемой с раком, а также другими связанными с раком фенотипами, такими как повышенная клеточная миграция и инвазия. Помимо рака, растет число доказательств, подтверждающих роль эпигенетических ферментов в ряде других заболеваний человека, включая метаболические заболевания (такие как диабет), воспалительные заболевания (такие как болезнь Крона), нейродегенеративные заболевания (такие как болезнь Альцгеймера) и сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому селективная модуляция аберрантного действия эпигенетических ферментов может быть многообещающей для лечения целого ряда заболеваний.

[005] Известно, что белки Polycomb группы (PcG) и Trirorax группы (trxG) являются частью клеточной системы памяти. См., например, Francis et al. (2001) Nat Rev Mol Cell Biol 2:409-21 и Simon et al. (2002) Curr Opin Genet Dev 12:210-8. Как правило, PcG белки являются транскрипционными репрессорами, которые поддерживают "выключенное состояние", и trxG белки являются транскрипционными активаторами, которые поддерживают "включенное состояние". Поскольку члены PcG и trxG белков обладают присущей им гистон-метилтрансферазной (HMTase) активностью, PcG и trxG белки могут участвовать в клеточной памяти через метилирование гистонов ядра. См., например, Beisel et al. (2002) Nature 419:857-62; Cao et al. (2002) Science 298:1039-43; Czermin et al. (2002) Cell 111:185-96; Kuzmichev et al. (2002) Gene Dev 16:2893-905; Milne et al. (2002) Mol Cell 10:1107-17; Muller et al. (2002) Cell 111:197-208; и Nakamura et al. (2002) Mol Cell 10:1119-28.

[006] Биохимические и генетические исследования подтвердили, что PcG белки дрозофилы функционируют в по меньшей мере двух разных белковых комплексах, Polycomb репрессивном комплексе 1 (PRCl) и ESC-E(Z) комплексе (также известный как Polycomb репрессивный комплекс 2 (PRC2)). Otte et al. (2003) Curr Opin Genet Dev 13:448-54. Исследования дрозофилы показали, что ESC-E(Z)/EED-EZH2 (т.е. PRC2) комплексы обладают присущей им гистон-метилтрансферазной активностью. Хотя композиции комплексов, обособленных различными группами, слегка различаются, они, как правило, содержат EED, EZH2, SUZ12 и RbAp48 или их дрозофиловые гомологи. Однако реструктурированный комплекс, включающий только EED, EZH2 и SUZ12, сохраняет гистон-метилтрансферазную активность для лизина 27 гистона H3. Патент США № 7563589.

[007] Из различных белков, составляющих PRC2 комплексы, EZH2 (Энхансер Zeste Гомолога 2) является каталитической субъединицей. Каталитический сайт EZH2, в свою очередь, присутствует в SET домене, который содержит мотив с высококонсервативной последовательностью (получил название от Su(var)3-9, Энхансер Zeste, Trirorax), который обнаружен в некоторых хроматин-ассоциированных белках, включая членов как Trirorax группы, так и Polycomb группы. SET домен является характерным для всех известных гистон-лизин-метилтрансфераз, за исключением H3-K79 метилтрансферазы DOT1.

[008] В дополнение к сайленсингу Hox гена, было показано, что PRC2-опосредованное метилирование гистона H3-K27 участвует в X-инактивации. Plath et al. (2003) Science 300:131-5; Silva et al. (2003) Dev Cell 4:481-95. Рекрутинг PRC2 комплекса к Xi и последующее триметилирование на гистоне H3-K27 происходит в ходе стадии инициации X-инактивации и зависит от Xist РНК. Кроме того, было обнаружено, что EZH2 и ассоциированная с ним гистон H3-K27 метилтрансферазная активность дифференцированно маркируют плюрипотентные эпибластные клетки и дифференцированную трофэктодерму и согласуются с ролью EZH2 в поддержании моделей эпигенетической модификации плюрипотентных эпибластных клеток, Cre-опосредованная делеция EZH2 приводит к потере метилирования гистона H3-K27 в клетках. Erhardt et al. (2003) Development 130:4235-48). Кроме того, исследования в клеточных линиях и тканях рака предстательной железы и молочной железы выявили сильную взаимозависимость между уровнями EZH2 и SUZ12 и инвазивностью этих типов рака, указывающую на то, что дисфункция PRC2 комплекса может способствовать развитию рака. Bracken et al. (2003) EMBOJ22:5323-35; Kirmizis et al. (2003) Mol Cancer Ther 2:113-21; Kleer et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11; Varambally et al. (2002) Nature 419:624-9.

[009] Недавно было сообщение о том, что соматические мутации тирозина 641 (Y641C, Y641F, Y641N, Y641S и Y641H; иногда также указываемые как Y646C, Y646F, Y646N, Y646S и Y646H, соответственно) EZH2 связаны с фолликулярной лимфомой (FL) и В-клеточно-подобным (GCB) подтипом диффузной крупно-B-клеточной лимфомы (DLBCL) герминативного центра. Morin et al. (2010) Nat Genet 42:181-5. Во всех случаях, было обнаружено, что возникновение мутантного EZH2 гена является гетерозиготным, и экспрессию как дикого типа, так и мутантных аллелей определяли в мутантных образцах, профилированных методом транскриптомного секвенирования. Также было продемонстрировано, что все из мутантных форм EZH2 могут быть включены в мультибелковый PRC2 комплекс, но что образованные таким образом комплексы не обладают способностью катализировать метилирование H3-K27 эквивалентого остатка пептидного субстрата. Следовательно, было сделано заключение, что связанные с заболеванием изменения в Tyr641 EZH2 приводят к потере функции что касается EZH2-катализируемого H3-K27 метилирования.

Краткое описание изобретения

[010] В одном аспекте, настоящее изобретение раскрывает замещенное бензольное соединение формулы (I), представленной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

В этой формуле:

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или C, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R1, R5, R9 и R10, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил; b имеет значение 0, 1 или 2; каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой C16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или С13 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg, или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или RS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-14-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино, или ди-С16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют C3-C8 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца или С3-C8 циклоалкила, который образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или С13 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С,-С6 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q66 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или C16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

при условии, что соединение не может представлять собой

N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамид,

N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1,3-фенилен)диацетамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамид,

3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамид,

3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамид,

4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамид,

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамид или

3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамид.

[011] В другом аспекте, настоящее изобретение раскрывает замещенное бензольное соединение формулы (I), представленной выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, где

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или С, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R1, R5, R9 и R10, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-C16 алкиламино, ди-C16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо, или RS1, где RS1 представляет собой С13 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb, или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, b имеет значение 0, 1 или 2, каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C2-C6алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из Rs2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или С13 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой С16 алкил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или С13 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg, или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо представляет собой H или RS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-14-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2, или С13 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C16 алкила, гидроксила, циано, C16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; при условии, что (i) R7 является отличным от C(O)Rg или -S(O)2Rg, когда Z представляет собой NR7R8; (ii) R7 является отличным от С16 алкила, когда Z представляет собой OR7, и (iii) R7 является отличным от H;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-С16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют С3-C8 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членных гетероциклоалкильных колец или С3-C8 циклоалкила, которые образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими-Q66, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2, или С13 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C16 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q6-T6 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или С16алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила.

[012] Одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ia):

[013] Другая подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ib), (Ic) или (Id):

[014] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ie), (II) или (IIA):

[015] Соединения формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II) и (IIA) могут включать один или несколько из следующих отличительных признаков:

[016] X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой CR13.

[017] X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.

[018] X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR13.

[019] X1 представляет собой N и X2 представляет собой N.

[020] Z представляет собой NR7R8.

[021] Z представляет собой CR7R8R14.

[022] Z представляет собой OR7.

[023] Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2.

[024] Z представляет собой SR7.

[025] R6 представляет собой галоген, С13 алкил, C2-C6 алкенил, C3-C6 циклоалкил, C(O)H или -C(O)Ra, где

Ra представляет собой C16 алкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

[026] R6 представляет собой 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2, где -Q2-T2 представляет собой оксо, или Q2 представляет собой связь и T2 представляет собой С16 алкил, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[027] -Q2-T2 является отличным от H.

[028] Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из С1-C3 алкила, ORe, -S(O)2Re или -NReRf.

[029] R6 представляет собой пиперидинил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил или пирролидинил.

[030] R6 представляет собой F, Br или Cl.

[031] R7 является отличным от H.

[032] R7 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-14-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими-Q5-T5.

[033] R7 представляет собой пиперидинил, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-3'-он-4-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-7'-он-4-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-он-4-ил, 1-азаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[034] T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

[035] Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

[036] Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой H, С16 алкил, С3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или C3-C8 циклоалкила.

[037] Q5 представляет собой CO, S(O)2, или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил.

[038] Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или С610 арил.

[039] Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил или S(O)qRq.

[040] R11 представляет собой H.

[041] R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[042] Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собойС16 алкил или С16 алкокси.

[043] R7 представляет собой изопропил.

[044] Каждый из R2 и R4 независимо представляет собой С13 алкил, необязательно замещенный С16 алкоксилом.

[045] Каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

[046] R1 представляет собой H.

[047] R12 представляет собой Н, метил, этил, этенил или галоген.

[048] R12 представляет собой метил.

[049] R12 представляет собой этил.

[050] R12 представляет собой этенил.

[051] R8 представляет собой Н, метил или этил.

[052] R8 представляет собой метил.

[053] R8 представляет собой этил.

[054] R8 представляет собой этенил или пропенил.

[055] R8 представляет собой 4-12-членный (например, 4-7-членный) гетероциклоалкил, такой как пиперидинил или тетрагидропиранил.

[056] Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азетидинила, пирролидинила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[057] R13 представляет собой Н или метил.

[058] R13 представляет собой H.

[059] R3 представляет собой H.

[060] Z представляет собой NR7R8, OR7 или S(O)aR7; R1 представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино и С610 арила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и T1 представляет собой H, галоген, или азидо; R3 представляет собой H или галоген; R5 представляет собой H или С16 алкил; R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -S(O)bRa или RS2; где RS2 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил или 4-12-членный гетероциклоалкил, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H, С16 алкил, или 4-12-членный гетероциклоалкил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из Ra, RS2 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORC, -NRcRd, -C(O)ORC, или С16 алкил, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или C16 алкил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом и необязательно замещенное С16 алкилом; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, C(O)-С16 алкил, С(О)-C3-C8 циклоалкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; R8 представляет собой H, С16 алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом или С16 алкоксилом, C2-C6 алкенил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещено одним или несколькими -Q6-T6; и R12 представляет собой галоген, С16 алкоксил, или С16 алкил, необязательно замещенный галогеном, или C2-C6 алкенил.

[061] R1 представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный один или несколько раз заместителем, выбранным из гидроксила, С16 алкоксила и С610 арила; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, C(O)-С16 алкил, C(O)-C3-C8 циклоалкил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил и оксетанил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо и -Q5-T5; R8 представляет собой H или С16 алкил, С16 галогеналкил, С26 алкенил или C3-C8 циклоалкил; и R12 представляет собой галоген, С16 алкил, С16 галогеналкил или С16 алкоксил.

[062] Z представляет собой NR7R8 или SR7; R6 представляет собой H, галоген, циано, ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra или RS2; где RS2 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил или 4-12-членный гетероциклоалкил, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или С16 алкил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORC, -NRcRd, -C(O)OC16 алкил, или С16 алкил, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом и 0 или 1 C16 алкильный заместитель; R7 представляет собой С16 алкил, С3-C8 циклоалкил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил и оксетанил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо и -Q5-T5; и R12 представляет собой галоген или С16 алкил.

[063] R2, R4 и R12, каждый независимо, представляют собой С16 алкил, и R5 представляет собой H.

[064] R7 представляет собой циклогексил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксетанил, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил, каждый из которых замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[065] Z выбран из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азетидинила, пирролидинила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[066] R6 представляет собой галоген, и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[067] R6 представляет собой галоген, и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[068] R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой С16 алкил или C3-C8 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С3-C8 циклоалкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил.

[069] R6 представляет собой галоген, и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, или С3-C8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q66.

[070] U представляет собой O, S, N-Q5-T5, или CH-Q5-T5.

[071] n имеет значение 0, 1 или 2.

[072] R12 представляет собой Cl, Br или метил.

[073] Один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[074] U представляет собой CH-Q5-T5, и n имеет значение 0.

[075] Один или несколько -Q66 представляют собой оксо.

[076] Q6 представляет собой связь или C(O), и T6 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[077] Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и одно или несколько соединений, выбранных из соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке, и N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамида, N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1,3-фенилен)диацетамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамида, 3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамида, 3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамида, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамида, 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамида и 3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамида.

[078] Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения или профилактики рака. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, выбранных из соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке, и N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамида, N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)- 1,3-фенилен)диацетамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамида, 3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамида, N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамида, 3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамида, 4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамида, 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамида и 3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамида.

[079] Если не указано иное, любое описание способа лечения включает применение соединений для обеспечения такого лечения или профилактики, которые описаны в описании изобретения, а также применение соединений для получения лекарственного средства для лечения или профилактики такого состояния. Лечение включает лечение человека или других животных, включая грызунов и другие модели заболеваний.

[080] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак с аберрантным H3-K27 метилированием, эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака. Примеры аберрантного H3-K27 метилирования могут включать глобальное повышение и/или измененную дистрибуцию H3-K27 ди- или три-метилирования хроматина в раковых клетках.

[081] Например, рак выбран из группы, состоящей из типов рака, которые чрезмерно экспрессируют EZH2 или другие PRC2 субъединицы, содержат мутации, приводящие к потере функции, в H3-K27 деметилазах, такие как UTX, или чрезмерно экспрессируют дополнительные белки, такие как PHF19/PCL3, способные к повышению и/или изменению локализации EZH2 активности (см. ссылки в Sneeringer et al. Proc Natl Acad Sci USA 107(49):20980-5, 2010).

[082] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак с чрезмерной экспрессией EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[083] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак с приводящей к потере функции мутацией в H3-K27 деметилазе UTX, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[084] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак с чрезмерной экспрессией дополнительного компонента (компонентов) PRC2, такого как PHF19/PCL3, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[085] Еще в одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу модуляции активности EZH2 дикого типа, каталитической субъединицы PRC2 комплекса, которая катализирует моно - три-метилирование лизина 27 на гистоне НЗ (НЗ-К27). Например, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности EZH2 в клетке. Этот способ можно осуществить либо in vitro, либо in vivo.

[086] В следующем аспекте, настоящее изобретение раскрывает способ ингибирования преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта. Способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, для ингибирования активности гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, ингибирование преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта.

[087] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак, экспрессирующий Y641 мутант EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[088] Например, рак выбран из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы и диффузной крупно-B-клеточной лимфомы (DLBCL) В-клеточно-подобного (GCB) подтипа герминативного центра. Например, рак представляет собой лимфому, лейкоз или меланому. Предпочтительно, лимфома представляет собой не-ходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому или диффузную крупно-B-клеточную лимфому. Альтернативно, лейкоз представляет собой хронический миелогенный лейкоз (CML), острый миелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз или лейкоз смешанного происхождения.

[089] Предраковое состояние представляет собой миелодиспластические синдромы (MDS, ранее известные как пред-лейкоз).

[090] Например, рак представляет собой гематологический рак.

[091] Например, способ включает стадию введения субъекту, у которого обнаружен рак, экспрессирующий Y641 мутант EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул, описанных в настоящей заявке, где соединение (соединения) селективно ингибирует активность гистон-метилтрансферазы Y641 мутанта EZH2, осуществляя, таким образом, лечение рака.

[092] Например, способ дополнительно включает стадии осуществления анализа для определения Y641 мутанта EZH2 в образце, включающем раковые клетки от субъекта, у которого обнаружен рак.

[093] Еще в одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу модуляции активности дикого типа и мутантной гистон-метилтрансферазы EZH2, каталитической субъединицы PRC2 комплекса, которая катализирует моно - три-метилирование лизина 27 на гистоне H3 (H3-K27). Например, настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности определенных мутантных форм EZH2 в клетке. Мутантные формы EZH2 включают замену тирозина 641 (Y641, также Tyr641) EZH2 дикого типа другим аминокислотным остатком. Способ включает контактирование клетки с эффективным количеством одного или нескольких соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке. Этот способ можно осуществить либо in vitro, либо in vivo.

[094] В следующем аспекте, настоящее изобретение раскрывает способ ингибирования преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта. Способ включает введение субъекту, у которого обнаружена экспрессия Y641 мутанта EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке, для ингибирования активности гистон-метилтрансферазы EZH2, осуществляя, таким образом, ингибирование преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта. Например, активность гистон-метилтрансферазы, которую ингибируют, представляет собой активность Y641 мутанта EZH2. Например, соединение по настоящему изобретению селективно ингибирует активность гистон-метилтрансферазы Y641 мутанта EZH2. Например, Y641 мутант EZH2 выбран из группы, состоящей из Y641C, Y641F, Y641H, Y641N и Y641S.

[095] Способ ингибирования преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27 у субъекта также может включать осуществление анализа для определения Y641 мутанта EZH2 в образце, взятом у субъекта, до введения субъекту, у которого обнаружена экспрессия Y641 мутанта EZH2, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке. Например, осуществление анализа для определения Y641 мутанта EZH2 включает ре-секвенирование полного генома или ре-секвенирование целевого участка, которое выявляет нуклеиновую кислоту, кодирующую Y641 мутант EZH2. Например, осуществление анализа для определения Y641 мутанта EZH2 включает контактирование образца с антителом, которое связывается специфическим образом с полипептидом или его фрагментом характерным для Y641 мутанта EZH2. Например, осуществление анализа для определения Y641 мутанта EZH2 включает контактирование образца в чрезвычайно жестких условиях с нуклеиновокислотным зондом, который гибридизуется с нуклеиновой кислотой, кодирующей полипептид или его фрагмент характерный для Y641 мутанта EZH2.

[096] Кроме того, изобретение также относится к способу идентификации ингибитора Y641 мутанта EZH2. Способ включает стадии объединения изолированного Y641 мутанта EZH2 с гистоновым субстратом, донором метильной группы, и испытываемым соединением, где гистоновый субстрат включает форму H3-K27, выбранную из группы, включающей неметилированный H3-K27, монометилированный H3-K27, диметилированный H3-K27 и любую их комбинацию; и осуществление анализа для определения метилирования H3-K27 (например, образования триметилированного H3-K27) в гистоновом субстрате, идентифицируя, таким образом, испытываемое соединение в качестве ингибитора Y641 мутанта EZH2, когда метилирование H3-K27 (например, образование триметилированного H3-K27) в присутствии испытываемого соединения меньше чем метилирование H3-K27 (например, образование триметилированного H3-K27) в отсутствие испытываемого соединения.

[097] В одном варианте воплощения, осуществление анализа для определения метилирования H3-K27 в гистоновом субстрате включает измерение включения меченых метильных групп.

[098] В одном варианте воплощения меченые метильные группы являются изотопно меченными метильными группами.

[099] В одном варианте воплощения, осуществление анализа для определения метилирования H3-K27 в гистоновом субстрате включает контактирование гистонового субстрата с антителом, которое специфически связывается с триметилированным H3-K27.

[0100] Также объемом настоящего изобретения охватывается способ идентификации селективного ингибитора Y641 мутанта EZH2. Способ включает стадии объединения изолированного Y641 мутанта EZH2 с гистоновым субстратом, донором метильной группы, и испытываемым соединением, где гистоновый субстрат включает форму H3-K27, выбранную из группы, включающей монометилированный H3-K27, диметилированный H3-K27 и комбинацию монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, с образованием, таким образом, испытываемой смеси; объединения изолированного EZH2 дикого типа с гистоновым субстратом, донором метильной группы, и испытываемым соединением, где гистоновый субстрат включает форму H3-K27, выбранную из группы, включающей монометилированный H3-K27, диметилированный H3-K27 и комбинацию монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, с образованием, таким образом, контрольной смеси; осуществление анализа для определения триметилирования гистонового субстрата в каждой из испытываемой смеси и контрольной смеси; расчет отношения (a) триметилирования с Y641 мутантом EZH2 и испытываемым соединением (M+) к (b) триметилированию с Y641 мутантом EZH2 без испытываемого соединения (M-); расчет отношения (c) триметилирования с EZH2 дикого типа и испытываемым соединением (WT+) к (d) триметилированию EZH2 дикого типа без испытываемого соединения (WT-); сравнения отношения (a)/(b) с отношением (c)/(d); и идентификации испытываемого соединения в качестве селективного ингибитора Y641 мутанта EZH2, когда отношение (a)/(b) меньше чем отношение (c)/(d).

[0101] Настоящее изобретение также обеспечивает способ идентификации субъекта в качестве кандидата для лечения одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению. Способ включает стадии осуществления анализа для определения Y641 мутанта EZH2 в образце, взятом у субъекта; и идентификации субъекта, у которого обнаружена экспрессия Y641 мутанта EZH2, в качестве кандидата для лечения одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению, где соединение (соединения) ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2.

[0102] Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования преобразования H3-K27 в триметилированный H3-K27. Способ включает стадию контактирования Y641 мутанта EZH2 с гистоновым субстратом, включающим H3-K27, и эффективным количеством соединения по настоящему изобретению, где соединение ингибирует активность гистон-метилтрансферазы EZH2, ингибируя, таким образом, преобразование H3-K27 в триметилированный H3-K27.

[0103] Кроме того, соединения или способы, описанные в настоящей заявке, можно использовать для исследовательских (например, для исследования эпигенетических ферментов) и других нетерапевтических целей.

[0104] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют такое же значение, которое широко известно специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение. В описании изобретения, формы единственного числа также включают множественное число, если из контекста явно не следует иное. Хотя способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, можно использовать для практического осуществления или испытания настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылочные документы, указанные в настоящей заявке, включены посредством ссылки. Документы, на которые ссылаются в настоящей заявке, не признаны в качестве прототипов настоящего изобретения. В случае конфликта, настоящее описание, включая определения, имеют преимущество. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.

[0105] Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.

Краткое описание рисунков

[0106] Фиг. 1 (A) представляет идеализированный график клеточного счета (т.е. количества клеток) как функцию времени, показывающий экспоненциальную пролиферацию в log-фазе клеточного роста.

[0107] Фиг. 1(B) представляет идеализированный график ln(клеточного счета) как функцию времени для данных из панели (A).

[0108] Фиг. 2 представляет график, показывающий кривые бифазного клеточного роста в присутствии антипролиферативного соединения, где имеется задержка перед тем, как происходит воздействие соединения на клеточный рост. Соединение начинает влиять на клеточный рост в точке времени, помеченной как "начало воздействия". Заштрихованные кружки представляют идеализированные данные для контрольного образца с использованием носителя (или растворителя), которые не обрабатывали соединением. Другие символы представляют кривые бифазного роста для клеток, обработанных различными концентрациями соединения (т.е. лекарственного средства).

[0109] Фиг. 3 представляет перестроенный график kp как функцию концентрации соединения для (A) цитостатического и (B) цитотоксического соединения, иллюстрирующий графическое определение LCC для цитотоксического средства. Следует отметить, что для цитостатического соединения (панель A) значение kp никогда не может опускаться ниже нуля.

[0110] Фиг. 4 представляет диаграмму, показывающий рост опухолей у мышей с WSU-DLCL2 ксенотрансплантатом, которых обрабатывали Соединением 222 в течение 27 дней.

[0111] Фиг. 5 представляет диаграмму, показывающую lobal H3K27me3 метилирование в WSU-DLCL2 опухолях мышей, которых обрабатывали Соединением 222 или носителем в течение 27 дней.

Подробное описание изобретения

[0112] Настоящее изобретение обеспечивает новые замещенные бензольные соединения, способы синтеза для получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и различные применения соединений.

1. Замещенные бензольные соединения

[0113] Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I):

В этой формуле:

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или C, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R1, R5, R9 и R10, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил; b имеет значение 0, 1 или 2; каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой C16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или С13 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg, или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или RS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-14-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино, или ди-С16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют C3-C8 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца или С3-C8 циклоалкила, который образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или С13 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С,-С6 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q66 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или C16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

при условии, что соединение не может представлять собой

N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамид,

N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1,3-фенилен)диацетамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамид,

3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамид,

3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамид,

4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамид,

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамид или

3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамид.

[0114] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой CR13.

[0115] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.

[0116] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR11.

[0117] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой N.

[0118] Например, X3 представляет собой С.

[0119] Например, Х3 представляет собой N, и R6 отсутствует.

[0120] Например, Z представляет собой NR7R8.

[0121] Например, Z представляет собой CR7R8R14.

[0122] Например, Z представляет собой OR7.

[0123] Например, Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2.

[0124] Например, Z представляет собой SR7.

[0125] Например, R6 представляет собой H.

[0126] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0127] Например, R6 представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0128] Например, R6 представляет собой CF3.

[0129] Например, R6 представляет собой С26 алкенил, С26 алкинил, или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0130] Например, R6 представляет собой этенил.

[0131] Например, R6 представляет собой этинил.

[0132] Например, R6 представляет собой этинил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0133] Например, R6 представляет собой азидо.

[0134] Например, R6 представляет собой циано.

[0135] Например, R6 представляет собой C(O)H.

[0136] Например, R6 представляет собой ORa или -C(O)Ra.

[0137] Например, Ra представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0138] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0139] Например, R6 представляет собой пиперидинил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, или пирролидинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0140] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2, и -Q2-T2 представляет собой оксо, или Q2 представляет собой связь и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0141] Например, R6 представляет собой -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.

[0142] Например, каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H, С16 алкил или С3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0143] Например, один из Ra и Rb представляет собой H.

[0144] Например, Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q2-T2.

[0145] Например, -Q2-T2 является отличным от H.

[0146] Например, -Q2-T2 представляет собой оксо.

[0147] Например, Q2 представляет собой связь.

[0148] Например, Q2 представляет собой незамещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0149] Например, T2 представляет собой С16 алкил или С610 арил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0150] Например, T2 представляет собой незамещенный, замещенный линейный C16 или разветвленный С38 алкил, включая но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.

[0151] Например, T2 представляет собой фенил.

[0152] Например, T2 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0153] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0154] Например, T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC или -S(O)2RC.

[0155] Например, Rc представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0156] Например, каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3

[0157] Например, Rc представляет собой H.

[0158] Например, Rd представляет собой H.

[0159] Например, Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

[0160] Например, Q2 представляет собой связь, и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0161] Напримепр, -Q3-T3 представляет собой оксо.

[0162] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С38 циклоалкил, и один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.

[0163] Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0164] Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-C3 алкил, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf или -C(O)NReRf.

[0165] Например, один из Rd и Re представляет собой H.

[0166] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, галогена, ORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf.

[0167] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, ORe, -S(O)2Re или -NReRf.

[0168] Например, Re представляет собой H.

[0169] Например, Rf представляет собой H.

[0170] Например, R7 является отличным от H.

[0171] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg.

[0172] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg, где Rg представляет собой С38 циклоалкил, или 4-7-членный гетероциклоалкил, С38 циклоалкил.

[0173] Например, R7 представляет собой С610 арил, замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0174] Например, R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0175] Например, R7 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0176] Например, R7 представляет собой C3-C8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0177] Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0178] Например, R7 представляет собой 8-14-членный гетероциклоалкил, такой как 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), 1-оксаспиро[4.5]деканил (например, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-оксаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 1-азаспиро[4.5]деканил (например, 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-3'-он-4-ил), 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил (например, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил или 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-7'-он-4-ил) или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-он-4-ил), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0179] Например, R7 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0180] Например, R7 представляет собой изопропил.

[0181] Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил или циклогексил, циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0182] Например, R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0183] Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[0184] Например, -Q5-T5 представляет собой оксо.

[0185] Например, T4 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С3-C8 циклоалкил или С610 арил, и один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[0186] Например, R7 представляет собой 1-оксид-тетрагидро-2H-тиопиранил или 1,1-диоксид-тетрагидро-2H-тиопиранил.

[0187] Например, R7 представляет собой циклогексанонил, например, циклогексанон-4-ил.

[0188] Например, T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, С16 алкоксил, С38 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0189] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0190] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или С38 циклоалкила.

[0191] Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2, или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0192] Например, T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксил, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, или С38 циклоалкилом.

[0193] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или С610 арил.

[0194] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой С38 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.

[0195] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, или трет-бутил), С38 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0196] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0197] Например, R11 представляет собой H.

[0198] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный амино, азидо, галогеном, моно-С16 алкиламино, ди-C16 алкиламино или С610 арилом.

[0199] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный С16 алкоксилом.

[0200] Например, каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

[0201] Например, R1 представляет собой H.

[0202] Например, R1 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный азидо, галогеном, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0203] Например, R12 представляет собой H, метил, этил, этенил или галоген.

[0204] Например, R12 представляет собой метил.

[0205] Например, R12 представляет собой этил или пропенил.

[0206] Например, R12 представляет собой метоксил.

[0207] Например, R12 представляет собой этенил.

[0208] Например, R8 представляет собой H, метил, этил, или этенил.

[0209] Например, R8 представляет собой метил.

[0210] Например, R8 представляет собой этил.

[0211] Например R8 представляет собой пропил.

[0212] Например, R8 представляет собой этенил или пропенил.

[0213] Например, R8 представляет собой С16 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Cl, или Br), гидроксила или С16 алкоксила.

[0214] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные).

[0215] Например, R8 представляет собой пиперидинил.

[0216] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил, и R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0217] Например, Z представляет собой NR7R8 или CR7R7R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и подобные), или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6.

[0218] Например, кольцо, которое образуют R7 и R8, выбрано из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[0219] Например, Z представляет собой 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил или пиперидин-2,6-дион-1-ил.

[0220] Например, один или несколько -Q6-T6 представляют собой оксо.

[0221] Например, Т6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, С16 алкоксил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0222] Например, Q6 представляет собой связь, и T6 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0223] Например, Q6 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T6 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C% циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0224] Например, Т6 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксил, циано, С16 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С3-C8 циклоалкилом.

[0225] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и Т6 представляет собой H или С610 арил.

[0226] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и Т6 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)PRP.

[0227] Например, каждый из Rp и Rq, независимо, представляет собой С16 алкил.

[0228] Например, R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой С16 алкил или С3-C8 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С3-C8 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил ли трет-бутил).

[0229] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пиперидин-2,6-дион-1-ил и подобные), или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6.

[0230] Например, R13 представляет собой H или метил.

[0231] Например, R13 представляет собой H.

[0232] Например, R3 представляет собой H.

[0233] Например, каждый из R5, R9 и R10 представляет собой H.

[0234] В другом аспекте, настоящее изобретение раскрывает замещенное бензольное соединение формулы (I), представленной выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,

где X1 представляет собой N или CR1;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или C, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2; каждый из R1, R5, R9 и R10, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и Ti представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо, или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил; b имеет значение 0, 1 или 2, каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)RC! -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или C16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер, или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg, или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или RS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2, или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; при условии, что (i) R7 является отличным от C(O)Rg или -S(O)2Rg, когда Z представляет собой NR7R8; (ii) R7 является отличным от С16 алкила, когда Z представляет собой OR7, и (iii) R7 является отличным от H;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-С16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют С3-C8 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членных гетероциклоалкильных колец или С3-C8 циклоалкила, образованных указанными R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2, или C1-C3 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, C1-C6 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q66 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила.

[0235] Например, X1 представляет собой CRn, и X2 представляет собой CR13.

[0236] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.

[0237] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR13.

[0238] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой N.

[0239] Например, X3 представляет собой С.

[0240] Например, X3 представляет собой N, и R6 отсутствует.

[0241] Например, Z представляет собой NR7R8.

[0242] Например, Z представляет собой CR7R8R14.

[0243] Например, Z представляет собой OR7.

[0244] Например, Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2.

[0245] Например, Z представляет собой SR7.

[0246] Например, R6 представляет собой H.

[0247] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0248] Например, R6 представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0249] Например, R6 представляет собой CF3.

[0250] Например, R6 представляет собой C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0251] Например, R6 представляет собой этенил.

[0252] Например, R6 представляет собой этинил.

[0253] Например, R6 представляет собой этинил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой С16 алкил, С36 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0254] Например, R6 представляет собой азидо.

[0255] Например, R6 представляет собой циано.

[0256] Например, R6 представляет собой C(O)H.

[0257] Например, R6 представляет собой -C(O)Ra.

[0258] Например, Ra представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0259] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0260] Например, R6 представляет собой пиперидинил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил или пирролидинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0261] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2, и -Q2-T2 представляет собой оксо, или Q2 представляет собой связь и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0262] Например, R6 представляет собой -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.

[0263] Например, каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H, С16 алкил или С38 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0264] Например, один из Ra и Rb представляет собой H.

[0265] Например, Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q2-T2.

[0266] Например, -Q2-T2 является отличным от H.

[0267] Например, -Q2-T2 представляет собой оксо.

[0268] Например, Q2 представляет собой связь.

[0269] Например, Q2 представляет собой незамещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0270] Например, T2 представляет собой С16 алкил или С610 арил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0271] Например, T2 представляет собой незамещенный или замещенный линейный C16 или разветвленный С36 алкил, включая но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.

[0272] Например, T2 представляет собой фенил.

[0273] Например, T2 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0274] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0275] Например, T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, или -S(O)2RC.

[0276] Например, Rc представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0277] Например, каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0278] Например, Rc представляет собой H.

[0279] Например, Rd представляет собой H.

[0280] Например, Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

[0281] Например, Q2 представляет собой связь, и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, C1-C6 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0282] Например, -Q3-T3 представляет собой оксо.

[0283] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С3-C8 циклоалкил, и один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.

[0284] Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0285] Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-C3 алкил, ORe, COORe,-S(O)2Re, -NReRf- или -C(O)NReRf.

[0286] Например, один из Rd и Re представляет собой H.

[0287] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, галогена, ORe, -S(O)2Re, -NReRf и-C(O)NReRf.

[0288] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, ORe, -S(O)2Re, или -NReRf.

[0289] Например, Re представляет собой H.

[0290] Например, Rf представляет собой H.

[0291] Например, R7 является отличным от H.

[0292] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg.

[0293] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg, где Rg представляет собой C3-C8 циклоалкил, или 4-7-членный гетероциклоалкил, С38 циклоалкил.

[0294] Например, R7 представляет собой С610 арил, замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0295] Например, R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0296] Например, R7 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0297] Например, R7 представляет собой С38 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0298] Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0299] Например, R7 представляет собой 8-14-членный гетероциклоалкил, такой как 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), 1-оксаспиро[4.5]деканил (например, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-оксаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 1-азаспиро[4.5]деканил (например, 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 3'H-спиро[циклогексан-1,l'-изобензофуран]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-3'-он-4-ил), 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил (например, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил или 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-7'-он-4-ил), или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-он-4-ил), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0300] Например, R7 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0301] Например, R7 представляет собой изопропил.

[0302] Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил, или циклогексил, циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0303] Например, R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0304] Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[0305] Например, -Q5-T5 представляет собой оксо.

[0306] Например, T4 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или C3-C8 циклоалкил или С610 арил, и один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[0307] Например, R7 представляет собой 1-оксид-тетрагидро-2H-тиопиранил или 1,1-диоксид-тетрагидро-2H-тиопиранил.

[0308] Например, R7 представляет собой циклогексанонил, например, циклогексанон-4-ил.

[0309] Например, T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, С16 алкоксил, С3-C8 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0310] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0311] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или С38 циклоалкила.

[0312] Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2, или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0313] Например, T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, С16 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, или С38 циклоалкилом.

[0314] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или С610 арил.

[0315] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой С38 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, или S(O)qRq.

[0316] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, или трет-бутил), C3-C8 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0317] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0318] Например, R11 представляет собой H.

[0319] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный амино, азидо, галоген, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0320] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный C16 алкоксилом.

[0321] Например, каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

[0322] Например, R1 представляет собой H.

[0323] Например, R1 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный азидо, галогеном, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0324] Например, R12 представляет собой H, метил, этил, этенил или галоген.

[0325] Например, R12 представляет собой метил.

[0326] Например, R12 представляет собой этил или пропенил.

[0327] Например, R12 представляет собой метоксил.

[0328] Например, R12 представляет собой этенил.

[0329] Например, R8 представляет собой H, метил, этил или этенил.

[0330] Например, R8 представляет собой метил.

[0331] Например, R8 представляет собой этил.

[0332] Например, R8 представляет собой пропил.

[0333] Например, R8 представляет собой этенил или пропенил.

[0334] Например, R8 представляет собой С16 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Cl, или Br), гидроксила или C16 алкоксила.

[0335] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные).

[0336] Например, R8 представляет собой пиперидинил.

[0337] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил, и R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0338] Например, Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и подобные), или С3-C8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6.

[0339] Например, кольцо, которое образуют R7 и R8, выбрано из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[0340] Например, Z представляет собой 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил или пиперидин-2,6-дион-1-ил.

[0341] Например, один или несколько -Q66 представляет собой оксо.

[0342] Например, T6 представляет собой H, галоген, C1-C6 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0343] Например, Q6 представляет собой связь, и Т6 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0344] Например, Q6 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T6 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0345] Например, Т6 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, С16 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С38 циклоалкилом.

[0346] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T6 представляет собой H или С610 арил.

[0347] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и Т6 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)PRP.

[0348] Например, каждый из Rp и Rq, независимо, представляет собой С16 алкил.

[0349] Например, R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой С16 алкил или C3-C8 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С38 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил или трет-бутил).

[0350] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пиперидин-2,6-дион-1-ил и подобные), или С3-C8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими - -Q6-T6.

[0351] Например, R11 представляет собой H или метил.

[0352] Например, R13 представляет собой H.

[0353] Например, R3 представляет собой H.

[0354] Например, каждый из R5, R9 и R10 представляет собой H.

[0355] Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (Ia)

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где:

X1 представляет собой N или CR11;

X2 представляет собой N или CR13;

X3 представляет собой N или C, и когда X3 представляет собой N, R6 отсутствует;

Z представляет собой NR7R8, OR7, S(O)aR7, или CR7R8R14, где a имеет значение 0, 1 или 2;

каждый из R1 и R5, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-C16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

каждый из R2, R3 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T1 представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, азидо или RS1, где RS1 представляет собой C1-C3 алкил, С26 алкенил, C2-C6 алкинил, С16 алкоксил, C(O)O-С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb, или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, С3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, b имеет значение 0, 1 или 2, каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из Rs4 и RS5, независимо, представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из Rs4, RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или C1-C6 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, C3-C8 циклоалкила, C6-C10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо; или

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -S(O)bRa, -S(O)bNRaRb или RS2, где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, b имеет значение 0, 1 или 2, каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или RS3, и RS3 представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2, RS3 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T2 представляет собой H, галоген, циано, -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -C(O)NRcRd, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)ORc, -S(O)2RC, -S(O)2NRcRd или RS4, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или RS5, каждый из RS4 и RS5, независимо, представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, и каждый из RS4 и RS5 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Rc и Rd, необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, где Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, каждый необязательно замещенный галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T3 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С16 алкила, C3-C8 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила, 5- или 6-членного гетероарила, ORe, COORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf, где каждый из Re и Rf независимо представляет собой H или С16 алкил, или -Q3-T3 представляет собой оксо; или -Q2-T2 представляет собой оксо;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или Rs7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-14-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, C16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, C3-C8 циклоалкила, C6-C10 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; или

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь, C1-C4 алкильный линкер или C2-C4 алкенильный линкер, где каждый линкер необязательно замещен галогеном, циано, гидроксилом или С16 алкокси, и T4 представляет собой H, галоген, циано, NRgRh, -ORg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)NRgRh, -C(O)NRgORh, -NRgC(O)Rh, -S(O)2Rg или RS6, где каждый из Rg и Rh, независимо, представляет собой H или RRS7, каждый из RS6 и RS7, независимо, представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и каждый из RS6 и RS7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, C(O), C(O)NRk, NRkC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rk представляет собой H или С16 алкил, и T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)qRq, где q имеет значение 0, 1 или 2, и Rq представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда T5 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q5-T5 представляет собой оксо; при условии, что (i) R7 является отличным от C(O)Rg или -S(O)2Rg, когда Z представляет собой NR7R8; (ii) R7 является отличным от С16 алкила, когда Z представляет собой OR7, и (iii) R7 является отличным от H;

каждый из R8, R11, R12 и R13, независимо, представляет собой H, галоген, гидроксил, COOH, циано, RS8, ORS8, или COORS8, где RS8 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, С38 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-C16 алкиламино, и RS8 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, С(О)О-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино и ди-С16 алкиламино; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8, вместе с C атомом, с которым они связаны, образуют С38 циклоалкил или 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, и каждый из 4-12-членных гетероциклоалкильных колец или С38 циклоалкила, образованных указанными R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6, где Q6 представляет собой связь, C(O), C(O)NRm, NRmC(O), S(O)2 или C1-C3 алкильный линкер, где Rm представляет собой H или С16 алкил, и T6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, гидроксил, циано, С16 алкоксил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или S(O)PRP, где p имеет значение 0, 1 или 2, и Rp представляет собой С16 алкил, С26 алкенил, C26 алкинил, С38 циклоалкил, С610 арил, 4-12-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил, и Т6 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С16 алкила, гидроксила, циано, C16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила, за исключением случая, когда Т6 представляет собой H, галоген, гидроксил или циано; или -Q66 представляет собой оксо; и

R14 отсутствует или представляет собой H или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, COOH, C(O)O-С16 алкила, циано, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, С38 циклоалкила, С610 арила, 4-12-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного гетероарила;

при условии, что соединение не может представлять собой

N-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)фуран-2-карбоксамид,

N,N'-(5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-1,3-фенилен)диацетамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-пиваламидобензамид,

3-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-сульфонамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,5-диметоксибензамид,

N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3,4,5-триметоксибензамид,

3-аллил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4,5-диметоксибензамид,

4-(2-амино-2-оксоэтокси)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метоксибензамид,

3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензамид или

3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-4-пропоксибензамид.

[0356] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой CR13.

[0357] Например, X1 представляет собой CR11, и X2 представляет собой N.

[0358] Например, X1 представляет собой N и X2 представляет собой CR13.

[0359] Например, X1 представляет собой N, и X2 представляет собой N.

[0360] Например, X3 представляет собой С.

[0361] Например, Х3 представляет собой N, и R6 отсутствует.

[0362] Например, Z представляет собой NR7R8.

[0363] Например, Z представляет собой CR7R8R14.

[0364] Например, Z представляет собой OR7.

[0365] Например, Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2.

[0366] Например, Z представляет собой SR7.

[0367] Например, R6 представляет собой H.

[0368] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0369] Например, R6 представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0370] Например, R6 представляет собой CF3.

[0371] Например, R6 представляет собой C2-C6 алкенил, С26 алкинил, или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0372] Например, R6 представляет собой этенил.

[0373] Например, R6 представляет собой этинил.

[0374] Например, R6 представляет собой этинил, замещенный одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил и морфолинил и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0375] Например, R6 представляет собой азидо.

[0376] Например, R6 представляет собой циано.

[0377] Например, R6 представляет собой C(O)H.

[0378] Например, R6 представляет собой ORa или -C(O)Ra.

[0379] Например, Ra представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0380] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0381] Например, R6 представляет собой пиперидинил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил или пирролидинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2.

[0382] Например, R6 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2, и -Q2-T2 представляет собой оксо, или Q2 представляет собой связь и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2Rc, С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0383] Например, R6 представляет собой -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -SRa, -S(O)2Ra или -S(O)2NRaRb.

[0384] Например, каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H, С16 алкил или С38 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q2-T2.

[0385] Например, один из Ra и Rb представляет собой H.

[0386] Например, Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q2-T2.

[0387] Например, -Q2-T2 является отличным от H.

[0388] Например, -Q2-T2 представляет собой оксо.

[0389] Например, Q2 представляет собой связь.

[0390] Например, Q2 представляет собой незамещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0391] Например, T2 представляет собой C1-C6 алкил или С610 арил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0392] Например, T2 представляет собой незамещенный или замещенный линейный С16 или разветвленный С38 алкил, включая но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил и н-гексил.

[0393] Например, T2 представляет собой фенил.

[0394] Например, T2 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод).

[0395] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0396] Например, T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, или -S(O)2RC.

[0397] Например, Rc представляет собой С16 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), который необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3.

[0398] Например, каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q3-T3.

[0399] Например, Rc представляет собой H.

[0400] Например, Rd представляет собой H.

[0401] Например, Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом в дополнение к N атому (например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), и кольцо необязательно замещено одним или несколькими -Q3-T3.

[0402] Например, Q2 представляет собой связь, и T2 представляет собой -ORC, -NRcRd, -C(O)RC, -C(O)ORC, -S(O)2RC, C1-C6 алкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q3-T3, когда Rc или Rd является отличным от H.

[0403] Напримепр, -Q3-T3 представляет собой оксо.

[0404] Например, T2 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или C3-C8 циклоалкил, и один или несколько -Q3-T3 представляют собой оксо.

[0405] Например, Q3 представляет собой связь или незамещенный или замещенный C1-C3 алкильный линкер.

[0406] Например, T3 представляет собой H, галоген, 4-7-членный гетероциклоалкил, C1-C3 алкил, ORe, COORe, -S(O)2Re -NReRf или -C(O)NReRf.

[0407] Например, один из Rd и Re представляет собой H.

[0408] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, галогена, ORe, -S(O)2Re, -NReRf и -C(O)NReRf.

[0409] Например, Q3 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкила, ORe, -S(O)2Re или -NReRf.

[0410] Например, Re представляет собой H.

[0411] Например, Rf представляет собой H.

[0412] Например, R7 является отличным от H.

[0413] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg.

[0414] Например, R7 представляет собой -C(O)Rg, где Rg представляет собой С38 циклоалкил, или 4-7-членный гетероциклоалкил, С3-C8 циклоалкил.

[0415] Например, R7 представляет собой С610 арил, замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0416] Например, R7 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0417] Например, R7 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0418] Например, R7 представляет собой С38 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0419] Например, R7 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные), необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5.

[0420] Например, R7 представляет собой 8-14-членный гетероциклоалкил, такой как 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил (например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил), 1-оксаспиро[4.5]деканил (например, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-оксаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 1-азаспиро[4.5]деканил (например, 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-2-он-8-ил), 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-3'-он-4-ил), 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил (например, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил или 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-7'-он-4-ил) или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил (например, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-3'-он-4-ил), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0421] Например, R7 представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими -Q5-T5

[0422] Например, R7 представляет собой изопропил.

[0423] Например, R7 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиран, циклопентил, или циклогексил, циклогептил, каждый из которых необязательно замещен одним - Q5-T5.

[0424] Например, R7 представляет собой циклопентил или циклогексил, каждый из которых необязательно замещен одним -Q5-T5.

[0425] Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С16 алкил или C1-C6 алкокси.

[0426] Например, -Q5-T5 представляет собой оксо.

[0427] Например, T4 представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил или С3-C8 циклоалкил или C6-C10 арил, и один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[0428] Например, R7 представляет собой 1-оксид-тетрагидро-2H-тиопиранил или 1,1-диоксид-тетрагидро-2H-тиопиранил.

[0429] Например, R7 представляет собой циклогексанонил, например, циклогексанон-4-ил.

[0430] Например, T5 представляет собой H, галоген, С16 алкил, C1-C6 алкоксил, C3-C8 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0431] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой С16 алкил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0432] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или С38 циклоалкила.

[0433] Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0434] Например, T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, С16 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С38 циклоалкилом.

[0435] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или С610 арил.

[0436] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой C3-C8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.

[0437] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, или трет-бутил), С38 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0438] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0439] Например, R11 представляет собой H.

[0440] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой H или C16 алкил, необязательно замещенный амино, азидо, галогеном, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0441] Например, каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой C1-C3 алкил, необязательно замещенный С16 алкоксилом.

[0442] Например, каждый из R2 и R4 представляет собой метил.

[0443] Например, R1 представляет собой H.

[0444] Например, R1 представляет собой С16 алкил, необязательно замещенный азидо, галогеном, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С610 арилом.

[0445] Например, R12 представляет собой H, метил, этил, этенил или галоген.

[0446] Например, R12 представляет собой метил.

[0447] Например, R12 представляет собой этил или пропенил.

[0448] Например, R12 представляет собой метоксил.

[0449] Например, R12 представляет собой этенил.

[0450] Например, R8 представляет собой H, метил, этил или этенил.

[0451] Например, R8 представляет собой метил.

[0452] Например, R8 представляет собой этил.

[0453] Например, R8 представляет собой пропил.

[0454] Например, R8 представляет собой этенил или пропенил.

[0455] Например, R8 представляет собой С16 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Cl, или Br), гидроксила или С16 алкоксила.

[0456] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил и морфолинил, и подобные).

[0457] Например, R8 представляет собой пиперидинил.

[0458] Например, R8 представляет собой 4-7-членный, необязательно замещенный гетероциклоалкил, и R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, С3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0459] Например, Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11 -членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, морфолинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил и подобные), или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6.

[0460] Например, кольцо, которое образуют R7 и R8, выбрано из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[0461] Например, Z представляет собой 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил или пиперидин-2,6-дион-1-ил.

[0462] Например, один или несколько -Q6-T6 представляют собой оксо.

[0463] Например, Т6 представляет собой H, галоген, С16 алкил, C1-C6 алкоксил, С38 циклоалкил, С610 арил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0464] Например, Q6 представляет собой связь, и Т6 представляет собой С16 алкил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0465] Например, Q6 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T6 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.

[0466] Например, Т6 представляет собой С16 алкил или С16 алкоксил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, гидроксилом, циано, C1-C6 алкоксилом, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино или С38 циклоалкилом.

[0467] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и Т6 представляет собой H или С610 арил.

[0468] Например, Q6 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T6 представляет собой С3-C8 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил или S(O)PRP.

[0469] Например, каждый из Rp и Rq, независимо, представляет собой С16 алкил.

[0470] Например, R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой С16 алкил или С38 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С38циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил или трет-бутил).

[0471] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пиперидин-2,6-дион-1-ил и подобные), или С38 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q66.

[0472] Например, R13 представляет собой H или метил.

[0473] Например, R13 представляет собой H.

[0474] Например, R3 представляет собой H.

[0475] Например, каждый из R5, R9 и R10 представляет собой H.

[0476] Другая подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ib), (Ic), или (Id):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где Z, X2, X3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 и R12 имеют значения, определенные в настоящей заявке для Формулы (I).

[0477] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (Ie):

где

Z представляет собой NR7R8, OR7 или S(O)aR7;

R1 представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С16 алкоксила, амино, моно-С16 алкиламино, ди-С16 алкиламино и С610 арила;

каждый из R2 и R4 независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и T1 представляет собой H, галоген или азидо;

R3 представляет собой H или галоген;

R5 представляет собой H или С16 алкил;

R6 представляет собой H, галоген, циано, азидо, ORa, -NRaRb, -C(O)NRaRb, -S(O)bRa или RS2; где RS2 представляет собой С16 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6алкинил или 4-12-членный гетероциклоалкил, и где каждый из Ra и Rb, независимо представляет собой H, С16 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из Ra, RS2 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORC, -NRcRd, -C(O)ORC, или С16 алкил, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом и необязательно замещенное С16 алкилом;

R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой H, С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C10 арил, C(O)-C1-C6алкил, C(O)-C36 циклоалкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5;

R8 представляет собой H, С16 алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом или C1-C6 алкоксилом, С26 алкенил, С38 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; или R7 и R8, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-T6; и

R12 представляет собой галоген, С16 алкоксил или С16 алкил, необязательно замещенный галогеном или C2-C6 алкенилом.

[0478] В дополнение к описанным выше отличительным признакам соединений по настоящему изобретению, где это является подходящим, соединения формулы (Ie) могут включать один или несколько из следующих отличительных признаков:

[0479] Например, R1 представляет собой H или С16 алкил, необязательно замещенный один или несколько раз заместителем, выбранным из гидроксила, С16 алкоксила и С610 арила; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или C1-C4 алкильный линкер, и T4 представляет собой С16алкил, С38 циклоалкил, С610 арил, C(O)-С16 алкил, C(O)-С38 циклоалкил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил и оксетанил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо и -Q5-T5; R8 представляет собой H или С16 алкил, С16 галогеналкил, C2-C6 алкенил или С3-C8 циклоалкил; и R12 представляет собой галоген, С16 алкил, С16 галогеналкил или С16алкоксил.

[0480] Например, Z представляет собой NR7R8 или SR7; R6 представляет собой H, галоген, циано, ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, или RS2; где RS2 представляет собой C1-C6 алкил, С26 алкенил, С26 алкинил или 4-12-членный гетероциклоалкил, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой H или C16 алкил; или Ra и Rb, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом; и каждый из RS2 и 4-12-членного гетероциклоалкильного кольца, которое образуют Ra и Rb, необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2; где Q2 представляет собой связь или C1-C3 алкильный линкер, и T2 представляет собой H, галоген, -ORC, -NRcRd, -C(O)OC16 алкил, или С16 алкил, где каждый из Rc и Rd, независимо, представляет собой H или С16 алкил, или Rc и Rd, вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом и 0 или 1 С16 алкильный заместитель; R7 представляет собой С16 алкил, С3-C8 циклоалкил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил и оксетанил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо и -Q5-T5; и R12 представляет собой галоген или С16 алкил.

[0481] Например, R2, R4 и R12, каждый независимо, представляют собой С16 алкил, и R5 представляет собой H.

[0482] Например, R7 представляет собой циклогексил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксетанил, 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил, 1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-4-ил или 1-азаспиро[4.5]декан-8-ил, каждый из которых замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0483] Например, Z выбран из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, азетидинила, пирролидинила, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ила, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила и циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен одним -Q6-T6.

[0484] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой S(O)aR7, где a имеет значение 0, 1 или 2, и R7 представляет собой С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, или трет-бутил), С38 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0485] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой OR7, где R7 представляет собой 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), и R7 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5.

[0486] Например, R6 представляет собой -S(O)bRa или азидо, где b имеет значение 0, 1 или 2, и Ra представляет собой C1-C6 алкил или C3-C8 циклоалкил; и Z представляет собой NR7R8, где R7 представляет собой С3-C8 циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, или циклогептил) или 4-14-членный гетероциклоалкил (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, или 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные), каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5; и R8 представляет собой H или С16 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил или трет-бутил).

[0487] Например, R6 представляет собой галоген (например, фтор, хлор, бром и иод), и Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14, где R7 и R8, вместе с атомом, с которым они связаны, образуют 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидро-2H-пиранил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, тетрагидро-2H-тиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, пирролидин-2,5-дион-1-ил, пиперидин-2,6-дион-1-ил и подобные), или C3-C8 циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q66.

[0488] Другая подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (II):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где R6, R7, R8 и R12 имеют значения, определенные в настоящей заявке.

[0489] Еще одна подгруппа соединений формулы (I) включает соединения формулы (IIA):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где n имеет значение 0, 1 или 2; U представляет собой O, S, N-Q5-T5 или CH-Q5-T5; R12 представляет собой Cl, Br или метил; и R6, R7, R8, Q5 и T5 имеют значения, определенные в настоящей заявке.

[0490] В дополнение к описанным выше отличительным признакам соединений по настоящему изобретению, где это является подходящим, соединения формулы (II) или (IIA) могут включать один или несколько из следующих отличительных признаков:

[0491] Например, Q5 представляет собой связь, и T5 представляет собой H, С16 алкил, C3-C8 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, амино, моно-С16 алкиламино или ди-С16 алкиламино, при этом T5 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С16 алкоксила или С38 циклоалкила.

[0492] Например, Q5 представляет собой CO, S(O)2 или NHC(O); и T5 представляет собой С16 алкил, С16 алкоксил, C3-C8 циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил.

[0493] Например, Q5 представляет собой С13 алкильный линкер, и T5 представляет собой H или C6-C10 арил.

[0494] Например, Q5 представляет собой C1-C3 алкильный линкер, и T5 представляет собой С38 циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил или S(O)qRq.

[0495] Например, Q5 представляет собой NHC(O), и T5 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[0496] Например, один или несколько -Q5-T5 представляют собой оксо.

[0497] Например, U представляет собой CH-Q5-T5, и n имеет значение 0.

[0498] Например, один или несколько -Q6-T6 представляют собой оксо.

[0499] Например, Q6 представляет собой связь или C(O), и Т6 представляет собой С16 алкил или С16 алкокси.

[0500] Еще одна подгруппа соединений формулы (1) включает соединения формулы (III):

или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где R7 представляет собой 4 или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота в кольце, и замещенный одной или двумя метильными группами или одной изопропильной группой; R3 представляет собой H или F; R4 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил или CF3, и R6 представляет собой CF3, Cl, или F, при условии, что когда R4 представляет собой метил, (1) R6 представляет собой CF3, или (2) R3 представляет собой F, или (3) R6 представляет собой CF3 и R3 представляет собой F, или (4) R6 представляет собой F или Cl и R7 представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий только один атом азота и замещенный двумя метильными группами.

[0501] В дополнение к описанным выше отличительным признакам соединений по настоящему изобретению, где это является подходящим, соединения формулы (III) могут включать один или несколько из следующих отличительных признаков:

[0502] Например, R7 представляет собой 4 или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий один, и только один, гетероатом в кольце, и этот гетероатом представляет собой азот.

[0503] Например, R7 не содержит дополнительных заместителей помимо одной или двух метильных групп или одной изопропильной группы.

[0504] Например, R7 представляет собой

.

[0505] Например, R7 представляет собой

.

[0506] Например, R7 представляет собой .

[0507] Репрезентативные соединения по настоящему изобретению включают соединения, представленные в Таблице 1. В представленной ниже таблице, в каждом случае следует рассматривать как .

Таблица 1 Соед. № Структура Название MS† 1 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,2 2 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-ил)амино)бензамид 462,2 3 5-хлор-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 416,4

4 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-пивалоилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 545,2 5 5-бром-3-(циклопентил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 460,1 6 3-((4-ацетамидоциклогексил)-(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 516,9 7 5-хлор-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 402,2 8 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-ил)амино)бензамид 417,3 9 3-((4-аминоциклогексил)(метил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 475,1

10 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 462,2 11 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(N-метил-изобутирамидо)бензамид 404,2 12 5-бром-3-(циклогексил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 460,1 13 2,5-дихлор-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 422,1 14 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 418,3 15 трет-бутил (4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-циклогексил)карбамат 575,8

16 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензамид 463,4 17 3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 503,2 18 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид 465,4 19 5-бром-2-хлор-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 466,1 20 3-(циклопентил(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 436,2 21 3-(циклопентил(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 368,2

22 3-((4-ацетамидоциклогексил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 503,1 23 -хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 431,3 24 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-пивалоилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 531,1 25 3-(циклопентил(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензамид 505,4 26 трет-бутил (4-((5-бром-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)амино)-циклогексил)карбамат 562,2 27 3-((4-аминоциклогексил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 461,1

28 5-бром-3-(циклогексиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,2 29 3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 489,2 30 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 475,02 31 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изопропил(метил)амино)-2-метилбензамид 420,2 32 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 447,9 33 5-бром-3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 432,1 34 трет-бутил 4-(2-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-метил)карбамоил)фенокси)-пиперидин-1-карбоксилат 490,3

35 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-4-иламино)бензамид 447,1 36 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2,4-диметилбензамид 460,1 37 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 460,96 38 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(пиперидин-4-илокси)бензамид 390,1 39 2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензамид 468,1 40 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(N-метилацетамидо)бензамид 376,2 41 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изопропиламино)-2-метилбензамид 406,1

42 3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензамид 491,2 43 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(диметиламино)-2-метилбензамид 348,2 44 3-бром-5-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 432 45 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(пиперидин-1-ил)изоникотинамид 438,3 46 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолиноизоникотинамид 441,2 47 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2,6-бис(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид 454,2

48 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2,6-бис(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид 430,2 49 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(N-метилциклопентан-карбоксамидо)бензамид 377,2 50 трет-бутил (2-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-этил)карбамат 477,3 51 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метилбензамид 405,3 52 3-(аллил(циклопентил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 428,3 53 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(пиперазин-1-ил)бензамид 452,4

54 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид 466,4 55 5-хлор-3-(циклогексил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 430,2 56 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 432,3 57 5-хлор-3-(циклогептил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 444,3 58 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(метил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 475,2 59 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)-амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 475,2

60 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)-(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 517,3 61 3-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)-(метил)амино)-5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 517,3 62 2-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 432,1 63 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-винилбензамид 380,3 64 5-хлор-3-(циклопентил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 416,3 65 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(м-толиламино)бензамид 410,3 66 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-1-ил)бензамид 388,2

67 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-морфолинобензамид 390,2 68 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пирролидин-1-ил)бензамид 374,2 69 3-(азетидин-1-ил)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 360,2 70 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(3-метилпиперидин-1-ил)бензамид 402,3 71 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-изопропилбензамид 396,25 72 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(4-метилпиперидин-1-ил)бензамид 402,2 73 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид 403,2

74 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-этилбензамид 382,3 75 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(м-толил)амино)бензамид 424,2 76 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)бензамид 446,2 77 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-(2-(метилсульфонил)-этил)пиперидин-4-ил)амино)бензамид 523,2 78 3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 459,3 79 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-пивалоилпиперидин-4-ил)амино)бензамид 501,2

80 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пирролидин-3-иламино)бензамид 389,2 81 [[Идентично № 19]] 82 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперазин-1-ил)бензамид 389,1 83 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1-изопропилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилбензамид 459,3 84 3-((1-бензилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 507,2 85 3-([1,4'-бипиперидин]-4-ил(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 500,2 86 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-метилпирролидин-3-ил)амино)бензамид 403,1 87 трет-бутил (2-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-этил)(метил)карбамат 391,2 88 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)бензамид 494,9 89 5-хлор-3-((1-(циклопропилметил)-пиперидин-4-ил)(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 471,2 90 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилбензамид 461,2 91 3-(аллил(пиперидин-4-ил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 443,3 92 3-(аллил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 444,3 93 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(2-(метиламино)- 391,2

этил)амино)бензамид 94 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-3-иламино)бензамид 403,3 95 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-3-ил)амино)бензамид 417,3 96 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-метилпиперидин-3-ил)амино)бензамид 431,2 97 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-4-ил(пропил)амино)бензамид 445,3 98 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пропил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 445,3 99 трет-бутил 3-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат 517,4

100 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(пирролидин-3-ил)амино)-2-метилбензамид 417,3 101 трет-бутил 4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-пиперидин-1-карбоксилат 531,4 102 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(пиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 431,2 103 3-(азетидин-3-ил(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 403,2 104 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изобутил-(метил)амино)-2-метилбензамид 390,3 105 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(изобутил)амино)-2-метилбензамид 404,3 106 3-бром-6-хлор-4-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3- 469,2

ил)метил)пиколинамид 107 трет-бутил((1s,4s)-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексил)карбамат 545,4 108 трет-бутил((1r,4r)-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексил)карбамат 545,3 109 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-пивалоилпиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 515,4 110 4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-N,N-диметилпиперидин-1-карбоксамид 488,2 111 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)амино)бензамид 473,3

112 трет-бутил 3-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-азетидин-1-карбоксилат 489,3 113 3-(азетидин-3-ил(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 389,3 114 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(этил(1-пивалоилазетидин-3-ил)амино)-2-метилбензамид 473,2 115 трет-бутил 3-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-азетидин-1-карбоксилат 503,3 116 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(метил(1-пивалоилазетидин-3-ил)амино)-2-метилбензамид 487,2 117 5-хлор-3-((циклопентилметил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 416,2

118 5-хлор-3-((циклопентилметил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 430,2 119 3-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 445,3 120 3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 445,2 121 3-(((1s,4s)-4-ацетамидоциклогексил)-(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 487,3 122 3-(((1r,4r)-4-ацетамидоциклогексил)-(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 487,3 123 5-хлор-3-(циклобутил-(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3- 388,1

ил)метил)-2-метилбензамид 124 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(оксетан-3-ил)амино)бензамид 390,2 125 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(оксетан-3-ил)амино)-2-метилбензамид 404,2 126 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензамид 432,3 127 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-2-метилбензамид 446,2 128 5-хлор-3-((циклогексилметил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 444,3 129 3-(((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 473,3

130 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил((1-пивалоилпиперидин-4-ил)метил)амино)бензамид 515,3 131 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(пиперидин-4-илметил)амино)-2-метилбензамид 445,2 132 3-(((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 487,3 133 5-хлор-3-((циклопропилметил)-(пиперидин-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 457,2 134 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 398,3 135 2-бром-5-хлор-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 466,1

136 5-хлор-3-((циклогексилметил)(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 430,2 137 5-хлор-3-(циклобутил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 402,2 138 трет-бутил 4-(((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-метил)пиперидин-1-карбоксилат 531,3 139 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(пиперидин-4-илметил)амино)бензамид 431,2 140 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)бензамид 445,2 141 трет-бутил 4-(((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-метил)пиперидин-1-карбоксилат 545,3

142 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1-пивалоилпиперидин-4-ил)метил)амино)-2-метилбензамид 530,4 143 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)-2-метилбензамид 459,3 144 3,6-дихлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-(метил(пиперидин-4-ил)амино)пиколинамид 439,8 145 3-(циклопентил(метил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-метокси-2-метилбензамид 398,1 146 3-((3-аминопропил)(метил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 391,1 147 трет-бутил (3-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(метил)амино)-пропил)карбамат 491,1

148 трет-бутил 4-(3-(циклопентил(метил)амино)-5-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-4-метилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат 567,3 149 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(пиперидин-4-илокси)бензамид 467,2 150 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-фтор-2-метилбензамид 416,1 151 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-этил-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 446,2 152 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-изопропил-2-метилбензамид 440,2

153 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3- (этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид 482,2 154 трет-бутил 4-(3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-l(2H)-карбоксилат 579,3 155 трет-бутил 4-(3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат 581,2 156 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)бензамид 481,3

157 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2,5-диметилбензамид 412,2 158 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-винилбензамид 424,1 159 5-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 480,3 160 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(пиперидин-4-ил)бензамид 481,3 161 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид 495,3

162 5-циано-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 423,2 163 6-хлор-4-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метилпиколинамид 403,2 164 5-ацетил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 440,2 165 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 466,2 166 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензамид 458, 2

167 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-этинил-2-метилбензамид 422,3 168 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 448,1 169 5-хлор-3-(диэтиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 376 170 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(пропил)амино)-2-метилбензамид 390,2 171 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил-(изопропил)амино)-2-метилбензамид 390,1 172 5-бром-3-(циклопентиламино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 432,1 173 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изопропиламино)-2- 406,1

метилбензамид 174 5-бром-3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,2 175 3-ацетамидо-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 362,1 176 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-изобутирамидо-2-метилбензамид 390,1 177 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метиламино)бензамид 334,2 178 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метиламино)бензамид 334,2 179 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(N-метилпиваламидо)бензамид 418,2 180 5-хлор-3-(N-циклопентилацетамидо)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 430,3

181 5-хлор-3-(циклопентил(2,3-дигидроксипропил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 462,2 182 3-(циклопентил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(проп-1-ен-2-ил)бензамид 394,3 183 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пирролидин-1-илметил)бензамид 354,3 184 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(м-толиламино)бензамид 410,3 185 [[Идентично № 184]] 186 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пирролидин-3-иламино)бензамид 389,2 187 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-метилпирролидин-3-ил)амино)бензамид 403,1

188 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино)-2-метилбензамид 445,4 189 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-3-иламино)бензамид 403,3 190 5-хлор-3-(этил-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 446,3 191 2-бром-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 498 192 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метоксибензамид 449,5 193 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-метокси-2-метилбензамид 428,2

194 трет-бутил 3-(3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метилфенокси)азетидин-1-карбоксилат 569,3 195 5-(азетидин-3-илокси)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 469,3 196 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензамид 472,2 197 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид 480,1 198 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(2-гидроксиэтил)амино)-2-метилбензамид 392,1

199 3-(бис(2-гидроксиэтил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 408,1 200 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 476,1 201 5-хлор-N-((4-((диметиламино)метил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 475,2 202 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(2-морфолиноэтокси)бензамид 527,4 203 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопропокси)-бензамид 541,4

204 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N,2-диметилбензамид 446,1 205 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-этил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 432,1 206 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-этил-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 446,1 207 5-хлор-3-(циклогексилтио)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 419,2 208 5-хлор-3-(циклогексилсульфинил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 435,1 209 5-хлор-3-(циклогексилсульфонил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 451,1

210 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 509,2 211 3-((1-ацетилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 495,1 212 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2--метокси-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 434,1 213 5-(азетидин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 453,2 214 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(этилсульфонил)-2-метилбензамид 490,3

215 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(этилтио)-2-метилбензамид 458,2 216 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид 460,3 217 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил)(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 488,5 218 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 464,1 219 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(N-этилпропионамидо)-2-метилбензамид 404,2 220 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(N-этилизобутирамидо)-2-метилбензамид 418,2

221 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1s,4s)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 473,3 222 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 473,4 223 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((2S,4S)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 446,2 224 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-формил-2-метилбензамид 426,2 225 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 479,2

226 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензамид 521,3 227 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамид 534,4 228 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 464,1 229 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 464,2 230 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(N-этилацетамидо)-2-метилбензамид 390,2

231 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(изопропилтио)-2-метилбензамид 379,1 232 5-хлор-3-(циклопентилтио)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 405,1 233 трет-бутил 4-(5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат 486,2 234 5-хлор-3-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 387,1 235 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамид 510,4

236 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(пирролидин-1-илметил)бензамид 481,3 237 N-(5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)-N-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид 446,1 238 3-((1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 402,1 239 трет-бутил 4-(3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)пиперидин-1-карбоксилат 454,2 240 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-4-ил)бензамид 354,2 241 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид 355,2

242 5-хлор-3-(этил(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 522,2 243 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)(2,2,2-трифторэтил)амино)-бензамид 531 244 5-бром-3-((2,2-дифторэтил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 513 245 5-(азетидин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензамид 439,3 246 3-(бис(2-метоксиэтил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 436,2

247 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((2R,4S)-2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 446,2 248 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид 460,3 249 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2R,4s,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид 460,3 250 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(морфолинометил)бензамид 497,3 251 -((1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 402,2

252 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этилтио)-2-метилбензамид 365,2 253 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((2-метилтетрагидрофуран-3-ил)тио)бензамид 421,1 254 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид 368,3 255 N-((4-(азидометил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 473,2 256 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((1,4,6-триметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 487,4 257 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(2-метоксиэтил)амино)-2-метилбензамид 406,2

258 3-циклогексил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 353,2 259 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилбензамид 381,3 260 5-азидо-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 439,3 261 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N,2-диметилбензамид 487,2 262 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,1 263 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)тио)бензамид 421

264 трет-бутил 4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)тио)пиперидин-1-карбоксилат 542,2 265 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиперидин-4-илтио)бензамид 420,1 266 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-метилпиперидин-4-ил)тио)бензамид 434,1 267 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 418,1 268 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 439,3 269 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-5-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид 453,2

270 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензамид 402,1 271 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((1-(метилсульфонил)-пиперидин-4-ил)тио)бензамид 498 272 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 418,2 273 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диэтиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 501,5 274 5-хлор-N-(1-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-метилбензамид 402,3 275 5-хлор-N-(1-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-этил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метилбензамид 446,2

276 5-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 519,3 277 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-этинил-2-метилбензамид 463,5 278 5-циано-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 464,3 279 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 543,7 280 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)амино)-2-метилбензамид 488,3

281 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)-2-метилбензамид 416,1 282 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-этил-2-метилбензамид 467,4 283 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил)бензамид 575,5 284 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метиламино)циклогексил)-амино)-2-метилбензамид 459,4 285 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(этил(метил)амино)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 487,4

286 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-((циклопропилметил)(метил)амино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 513,4 287 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(циклобутил(метил)амино)-циклогексил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 513,3 288 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-оксоциклогексил)амино)-2-метилбензамид 444,3 289 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензамид 405,2 290 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-(диметиламино)проп-1-ин-1-ил)-2-метилбензамид 520,6

291 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 503,3 292 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1r,4r)-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 499,3 293 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(пирролидин-1-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 499,3 294 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-морфолиноциклогексил)-амино)-2-метилбензамид 515,3 295 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-морфолиноциклогексил)-амино)-2-метилбензамид 515,3

296 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 528,4 297 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 528,3 298 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 515,3 299 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 517,4 300 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)- 541,4

циклогексил)амино)-2-метилбензамид 301 N-((1-бензил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 563,4 302 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((1-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 517,4 303 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((1-(2-метоксиэтил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 531,4 304 3-(((1s,4s)-4-(азетидин-1-ил)циклогексил)(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 485,2

305 3-(((1r,4r)-4-(азетидин-1-ил)циклогексил)-(этил)амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 485,2 306 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 507,5 307 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 446,3 308 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-метокси-2-метилбензамид 469,8 309 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензамид 499,6

310 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензамид 513,6 311 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(этилтио)-2-метилбензамид 499,6 312 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 541,5 313 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-гидроксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 446,3 314 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2,5',5'-триметил-2'-оксо-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид 427,4

315 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид 523,6 316 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 459,5 317 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-метилбензамид 395,4 318 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(5,5-диметил-2-оксоциклогексил)-2-метилбензамид 429,4 319 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(этилсульфонил)-2-метилбензамид 531,6

320 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-изопропил-2-метилбензамид 481,4 321 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 487,5 322 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-5-(1-метилазетидин-3-ил)бензамид 467,3 323 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((1-этил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 501,5 324 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((1-(2-(диметиламино)этил)-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 544,6

325 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((4-(гидроксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 448,4 326 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((4-(гидроксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 489,5 327 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 459,4 328 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-3-метилизоникотинамид 399,1 329 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-метоксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 460,4

330 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 486,4 331 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 527,5 332 3-(бензил(метил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(трифторметил)бензамид 444,2 333 3-(бензил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(трифторметил)бензамид 458,3 334 3-(бензил(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 404,3 335 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)тио)-2-метилбензамид 462,4

336 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-гидроксициклогексил)тио)-2-метилбензамид 435,3 337 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-метил-N-((2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 404,3 338 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 445,5 339 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-гидрокси-4-метилциклогексил)амино)-2-метилбензамид 426,5 340 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-метокси-4-метилциклогексил)амино)-2-метилбензамид 440,45

341 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)циклогексил)амино)-2-метилбензамид 519,3 342 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)окси)-2-метилбензамид 446,3 343 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-метоксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 460,4 344 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-метоксициклогексил)амино)-2-метилбензамид 460,3 345 5-хлор-3-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-N-((6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 446,3

346 5-(циклопропилэтинил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 503,5 347 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-этилбензамид 487,2 348 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1s,4s)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-этилбензамид 487,2 349 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-5-((1-метилазетидин-3-ил)окси)бензамид 524,6 350 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3-гидрокси-3-метилбут-1-ин-1-ил)-2-метилбензамид 521,5

351 5-(азетидин-1-карбонил)-N((4,6-диметил-2-оксо)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 522,8 352 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(3-метоксипропил)амино)-2-метилбензамид 386,4 353 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 501,5 354 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-5-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-2-метилбензамид 519,6 355 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(3-гидроксипропил)амино)-2-метилбензамид 372,3

356 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-N-((5-фтор-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 491,1 357 5-бром-2-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)бензамид 539,25 358 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((3-(диметиламино)пропил)-(этил)амино)-2-метилбензамид 399,4 359 3-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((1r,4r)-4-(диметиламино)-циклогексил)(этил)амино)-2,6-диметилбензамид 531,4 360 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-метилциклогексил)амино)-2-метилбензамид 444,4

361 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-этилциклогексил)амино)-2-метилбензамид 458,4 362 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 445,4 363 5-хлор-3-((4,4-дифторциклогексил)(этил)-амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 466,2 364 5-хлор-3-(((1r,4r)-4-((2,2-дифторэтил)(метил)амино)-циклогексил)(этил)амино)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 523,5 365 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)-амино)-2-метилбензамид 515,4

366 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-((4,4-диметилциклогексил)(этил)амино)-2-метилбензамид 458,4 367 3-((4-(трет-бутил)циклогексил)(этил)-амино)-5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 486,5 368 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(3'-оксо-3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 548,5 369 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-2-метилбензамид 473,5 370 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-изопропилциклогексил)-амино)-2-метилбензамид 472,3

371 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-ил)амино)-2-метилбензамид 488,4 372 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-оксаспиро[4.5]декан-8-ил)амино)-2-метилбензамид 486,35 373 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-3'-оксо-3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 548,4 374 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-3'-оксо-3'H-спиро[циклогексан-1,1'-изобензофуран]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 548,4 375 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(7'-оксо-7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 549,3

376 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(3'-оксо-3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-с]пиридин]-4-ил)амино)-2-метилбензамид 549,5 377 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-2-метилбензамид 417,3 378 (1r,4r)-этил-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексанкарбоксилат 502,5 379 (1s,4s)-этил-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексанкарбоксилат 502,4 380 (1r,4r)-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексанкарбоновая кислота 474,3

381 (1s,4s)-4-((5-хлор-3-(((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)карбамоил)-2-метилфенил)(этил)амино)-циклогексанкарбоновая кислота 474,4 382 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(пирролидин-1-карбонил)циклогексил)-амино)-2-метилбензамид 527,5 383 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(пирролидин-1-карбонил)циклогексил)-амино)-2-метилбензамид 527,4 384 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(4-(гидроксиметил)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 460,2 385 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 473,4

386 3,6-дихлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-(метил(-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиколинамид 440,8 387 3-бром-6-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-4-(метил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиколинамид 485 388 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((5s,8s)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]декан-8-ил)амино)-2-метилбензамид 499,35 389 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метилникотинамид 399,5 390 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(((1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил)(этил)амино)-4-метилникотинамид 440,5

391 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((-5r,8r)-2-оксо-1-азаспиро[4.5]декан-8-ил)амино)-2-метилбензамид 499,4 392 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 501,3 393 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5- (трифторметил)бензамид 505,2 394 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 529,2 395 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(трифторметил)бензамид 555,2

396 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 525,6 397 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 525,6 398 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 497,5 399 3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 551,5 400 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 507,2

401 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2R,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 493,1 402 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2S,4s,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 493,2 403 3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(трифторметил)бензамид 480,5 404 3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 479,5 405 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-2-метил-5-(трифторметил)бензамид 451,5

406 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 473,1 407 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 495,2 408 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 499,1 409 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 463,5 410 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 491,5

411 5-хлор-3-(этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)-N-((5-фтор-4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 491,5 412 5-хлор-3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-2-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)бензамид 445,5 413 5-хлор-3-(этил(1-метилазетидин-3-ил)амино)-N-((4-изопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-метилбензамид 445,6 414 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2R,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензамид 443,1 415 N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2S,4s,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-5-фтор-2-метилбензамид 443,2

416 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1s,4s)-4-(метилсульфонил)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 508,1 417 5-хлор-N-([4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(этил((1r,4r)-4-(метилсульфонил)-циклогексил)амино)-2-метилбензамид 508 418 5-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-(((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-4-ил)(этил)амино)-2-метилбензамид *цис/транс стереохимические обозначения Соединений 58/59, 60/61, 107/108 и 416/417 определены произвольно.
† MS- Масс-спектрометрия образца. Данные могут быть получены в режимах положительной и отрицательных ионов, и потенциальные ионы включают M, M+1, M+23 (M+Na) и M-1.

[0508] Как используется в настоящей заявке, "алкил", "C1, C2, C3, C4, C5 или C6 алкил" или "C1-C6 алкил" предполагает включение C1, C2, C3, C4, C5 или C6 линейных (с прямой цепью) насыщенных алифатических углеводородных групп и C3, C4, C5 или С6 разветвленных насыщенных алифатических углеводородных групп. Например, С16 алкил предполагает включение C1, C2, C3, C4, C5 или C6 алкильных групп. Примеры алкила включают группы, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил или н-гексил.

[0509] В некоторых вариантах воплощения, линейный или разветвленный алкил содержит шесть или меньше атомов углерода (например, C16 для линейной, С38 для разветвленной цепи), и в других вариантах воплощения, линейный или разветвленный алкил содержит четыре или меньше атомов углерода.

[0510] Как используется в настоящей заявке, термин "циклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической углеводородной моно- или полициклической системе (например, конденсированные, связанные мостиковой связью или спиро кольца), содержащей от 3 до 30 атомов углерода (например, C3-C10). Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и адамантил. Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматическо 3-8 членной моноциклической, 7-12 членной бициклической (конденсированные, связанные мостиковой связью, или спиро кольца), или 11-14 членной трициклической кольцевой системе (конденсированные, связанные мостиковой связью или спиро кольца), содержащей один или несколько гетероатомов (таких как O, N, S или Se), если не указано иное. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, тетрагидрофуранил, изоиндолинил, индолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, тетрагидрофуранил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиранил, морфолинил, тетрагидротиопиранил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканил, 1,4-диоксаспиро[4.5]деканил, 1-оксаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]деканил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1!-изобензофуран]-ил, 7'H-спиро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]пиридин]-ил, 3'H-спиро[циклогексан-1,1'-фуро[3,4-c]пиридин]-ил и подобные.

[0511] Термин "необязательно замещенный алкил" относится к незамещенному алкилу или алкилу, содержащему указанные заместители, замещающие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино and алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группу.

[0512] "Арилалкильная" или "аралкильная" группа представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). "Алкиларильная" группа представляет собой арил, замещенный алкилом (например, метилфенил).

[0513] Как используется в настоящей заявке, "алкильный линкер" предполагает включение C1, C2, C3, C4, C5 или C6 линейных (с прямой цепью) насыщенных двухвалентных алифатических углеводородных групп и C3, C4, C5 или C6 разветвленных насыщенных алифатических углеводородных групп. Например, С16 алкильный линкер предполагает включение C1, C2, C3, C4, C5 или C6 алкильных линкерных групп. Примеры алкильного линкера включают группы, содержащие от одного до шести атомов углерода, такие как, но не ограничиваясь этим, метил (-CH2-), этил (-CH2CH2-), н-пропил (-CH2CH2CH2-), изопропил (-CHCH3CH2-), н-бутил (-CH2CH2CH2CH2-), втор-бутил (-CHCH3CH2CH2-), изобутил (-C(CH3)2CH2-), н-пентил (-CH2CH2CH2CH2CH2-), втор-пентил (-CHCH3CH2CH2CH2-) или н-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).

[0514] "Алкенил" включает ненасыщенные алифатические группы аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин "алкенил" включает линейные алкенильные группы (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил) и разветвленные алкенильные группы. В некоторых вариантах воплощения, линейная или разветвленная алкенильная группа содержит шесть или меньше атомов углерода в своей основной цепи (например, C2-C6 для линейной, С38 для разветвленной цепи). Термин "C2-C6" включает алкенильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин "С38" включает алкенильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.

[0515] Термин "необязательно замещенный алкенил" относится к незамещенному алкенилу или алкенилу, содержащему указанные заместители, замещающие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группу.

[0516] "Алкинил" включает ненасыщенные алифатические группы аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну тройную связь. Например, "алкинил" включает линейные алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил) и разветвленные алкинильные группы. В некоторых вариантах воплощения, линейная или разветвленная алкинильная группа содержит шесть или меньше атомов углерода в своей основной цепи (например, C2-C6 для линейной, С38 для разветвленной цепи). Термин " C2-C6" включает алкинильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин " C3-C6" включает алкинильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.

[0517] Термин "необязательно замещенный алкинил" относится к незамещенному алкинилу или алкинилу, содержащему указанные заместители, замещающие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группу.

[0518] Другие необязательно замещенные группы (такие как необязательно замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил) включают как незамещенные группы, так и группы, содержащие один или несколько из указанных заместителей. Например, замещенный гетероциклоалкил включает группы, замещенные одной или несколькими алкильными группами, такие как 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил и 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

[0519] "Арил" включает группы с ароматичностью, включая "сопряженные" или полициклические системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, и не содержат никаких гетероатомов в кольцевой структуре. Примеры включают фенил, бензил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.п.

[0520] "Гетероарильные" группы представляют собой арильные группы, определенные выше, за исключением содержащих от одного до четырех гетероатомов в кольцевой структуре, и также могут быть указаны как "арилгетероциклы" или "гетероароматические группы". Как используется в настоящей заявке, термин "гетероарил" предполагает включение стабильного 5-, 6- или 7-членного моноциклического или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членного бициклического ароматического гетероциклического кольца, которое состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, например, 1 или 1-2 или 1-3 или 1-4 или 1-5 или 1-6 гетероатомов или, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой H или другие заместители, которые определены). Гетероатомы азота и серы, необязательно, могут быть окислены (т.е. N→O и S(O)p, где p = 1 или 2). Следует отметить, что общее количество S и О атомов в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1.

[0521] Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и подобные.

[0522] Кроме того, термины "арил" и "гетероарил" включают полициклические арильные и гетероарильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин, индолизин.

[0523] В случае полициклических ароматических колец, только одно из колец обязательно должно быть ароматическим (например, 2,3-дигидроиндол), хотя все кольца могут быть ароматическими (например, хинолин). Второе кольцо также может быть конденсированным или связанным мостиковой связью.

[0524] Циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо может быть замещено по одному или нескольким положениям в кольце (например, образующему кольцо углероду или гетероатому, такому как N) такими заместителями, которые описаны выше, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Арильные и гетероарильные группы также могут быть конденсированными или связанными мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полициклической системы (например, тетралин, метилендиоксифенил).

[0525] Как используется в настоящей заявке, "карбоцикл" или "карбоциклическое кольцо" предполагает включение любого стабильного моноциклического, бициклического или трициклического кольца, содержащего указанное количество атомов углерода, любое из которых может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Карбоцикл включает циклоалкил и арил. Например, C3-C14 карбоцикл предполагает включение моноциклического, бициклического или трициклического кольца, содержащего 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода. Примеры карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Связанные мостиковой связью кольца также включены в определение карбоцикла, включая, например, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан и [4.4.0] бициклодекан и [2.2.2] бициклооктан. Связанное мостиковой связью кольцо огбразуется, когда один или несколько атомов углерода связываются с двумя несмежными атомами углерода. В одном варианте воплощения, кольца с мостиковой связью включают один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразовывает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо связано мостиковой связью, заместители, указанные для кольца, также могут присутствовать на мостике. Конденсированные (например, нафтил, тетрагидронафтил) и спиро кольца также включены.

[0526] Как используется в настоящей заявке, "гетероцикл" или "гетероциклическая группа" включает любую кольцевую структуру (насыщенную, ненасыщенную или ароматическую), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом (например, N, О или S). Гетероцикл включает гетероциклоалкил и гетероарил. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, морфолин, пирролидин, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, оксетан, пиран, тетрагидропиран, азетидин и тетрагидрофуран.

[0527] Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-6]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатиоил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол5(4H)-он, оксазолидин, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Я-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.

[0528] Термин "замещенный", как он используется в настоящей заявке, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме замещен вариантом, выбранным из указанных групп, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышается, и что такое замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой оксо или кето (т.е. =О), тогда замещены 2 атома водорода на указанном атоме. Кето заместители не присутствуют в ароматических группах. Кольцевые двойные связи, как это используется в настоящей заявке, представляют собой двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, C=C, C=N или N=N). "Стабильное соединение" и "стабильная структура" означают соединение, которое не является достаточно прочным для выживания при его выделении до полезной степени чистоты из реакционной смеси и формулировании в эффективное терапевтическое средство.

[0529] Когда связь с заместителем показана как пересекающая связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель указан без указания атома, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в этой формуле. Комбинации заместителей и/или переменных допускаются, но только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

[0530] Когда какая-либо переменная (например, R1) встречается более одного раза в любой составляющей или формуле для соединения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Так, например, если показано, что группа замещена 0-2 группами R1, тогда эта группа, необязательно, может иметь в качестве заместителей вплоть до двух групп R1, и R1 в каждом случае независимо выбран из определения R1. Также, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, но только если так комбинации приводят к стабильным соединениям.

[0531] Термин "гидрокси" или "гидроксил" включает группы с -OH или –O-.

[0532] Как используется в настоящей заявке, "гало" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду. Термин "пергалогенированный", как правило, относится к группе, где все атомы водорода замещены атомами галогена. Термин "галогеналкил" или "галогеналкоксил" относится к алкилу или алкоксилу, замещенному одним или несколькими атомами галогена.

[0533] Термин "карбонил" включает соединения и группы, которые содержат углерод, связанный двойной связью с атомом кислород. Примеры групп, содержащих карбонил, включают, но не ограничиваются этим, альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.п.

[0534] Термин "карбоксил" относится к -COOH или его сложному C1-C6 алкиловому эфиру.

[0535] "Ацил" включает группы, которые содержат ацильный радикал (R-C(O)-) или карбонильньную группу. "Замещенный ацил" включает ацильные группы, где один или несколько атомов водорода замещены, например, алкильными группами, алкинильными группами, галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматической или гетероароматической группой.

[0536] "Ароил" включает группы с арильной или гетероароматической группой связанной с карбонильной группой. Примеры ароильных групп включают фенилкарбокси, нафтил карбокси и т.п.

[0537] "Алкоксиалкил", "алкиламиноалкил", и "тиоалкоксиалкил" включают алкильные группы, описанные выше, где атомы кислорода, азота или серы замещают один или несколько атомов углерода основной углеводороднной цепи.

[0538] Термин "алкокси" или "алкоксил" включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкокси групп или алкоксил радикалов включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси группы. Примеры замещенных алкокси групп включают галогенированные алкокси группы. Алкокси группы могут быть замещены группами, такими как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Примеры галоген-замещенных алкокси групп включают, но не ограничиваются этим, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.

[0539] Термин "простой эфир" или "алкокси" включает соединения или группы, которые содержат атом кислорода, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает "алкоксиалкил", который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с алкильной группой.

[0540] Термин "сложный эфир" включает соединения или группы, которые содержат атом углерода или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с углеродом карбонильной группы. Термин "сложный эфир" включает алкоксикарбокси группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.п.

[0541] Термин "тиоалкил" включает соединения или группы, которые содержат алкильную группу, связанную с атомом серы. Тиоалкильные группы могут быть замещены группами, такими как алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, карбоновая кислота, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа.

[0542] Термин "тиокарбонил" или "тиокарбокси" включает соединения и группы, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом серы.

[0543] Термин "тиоэфир" включает группы, которые содержат атом серы, связанный с двумя атомами углерода или гетероатомами. Примеры тиоэфиров включают, но не ограничиваются этим алктиоалкилы, алктиоалкенилы и алктиоалкинилы. Термин "алктиоалкилы" включает группы с алкильной, алкенильной или алкинильной группой связанной с атомом серы, который связан с алкильной группой. Подобным образом, термин "алктиоалкенилы" относится к группам, где алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкенильной группой; и "алктиоалкинилы" относится к группам, где алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой.

[0544] Как используется в настоящей заявке, "амин" или "амино" относится к незамещенному или замещенному -NH2. "Алкиламино" включает группы соединений, где азот в -NH2 связан с по меньшей мере одной алкильньной группой. Примеры алкиламино групп включают бензиламино, метиламино, этиламино, фенетиламино и т.п. "Диалкиламино" включает группы, где азот в -NH2 связан с по меньшей мере двумя дополнительными алкильными группами. Примеры диалкиламино групп включают, но не ограничиваются этим, диметиламино и диэтиламино. "Ариламино" и "диариламино" включают группы, где азот связан с по меньшей мере одной или двумя арильными группами, соответственно. "Аминоарил" и "аминоарилокси" относятся к арилу и арилокси, замещенному группой амино. "Алкилариламино", "алкиламиноарил" или "ариламиноалкил" относится к амино группе, которая связана с по меньшей мере одной алкильной группой и по меньшей мере одной арильной группой. "Алкаминоалкил" относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, связанном с атомом азота, который также связан с алкильной группой. "Ациламино" включает группы, где азот связан с ацильной группой. Примеры ациламино включают, но не ограничиваются этим, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо группы.

[0545] Термин "амид" или "аминокарбокси" включает соединения или группы, которые содержат атом азота, который связан с углеродом карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает "алкаминокарбокси" группы, которые включают алкильные, алкенильные или алкинильные группы, связанные с амино группой, которая связана с углеродом карбонильной или тиокарбонильной группы. Он также включает "ариламинокарбокси" группы, которые включают арильные или гетероарильные группы, связанные с амино группой, которая связана с углеродом карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины "алкиламинокарбокси", "алкениламинокарбокси", "алкиниламинокарбокси" и "ариламинокарбокси" включают группы, где алкильная, алкенильная, алкинильная и арильная группы, соответственно, связаны с атомом азота, который, в свою очередь, связан с углеродом карбонильной группы. Амиды могут быть замещены заместителями, такими как линейный алкил, разветвленный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Заместители амидных групп могут быть дополнительно замещены.

[0546] Соединения по настоящему изобретению, которые содержат атомы азота, можно преобразовать в N-оксиды путем обработки окислителем (например, 3-хлорпероксибензойной кислотой (mCPBA) и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, все показанные и заявленные азот-содержащие соединения рассматриваются, когда это допускает валентность и структура, как включающие соединение как оно показано, а также его N-оксидное производное (которое может быть показано как N→O или N+-O-). Кроме того, в других случаях, атомы азота в соединениях по настоящему изобретению можно преобразовать в N-гидрокси или N-алкокси соединения. Например, N-гидрокси соединения можно получить путем окисления исходного амина окислителем, таким как m-CPBA. Все показанные и заявленные азот-содержащие соединения также рассматриваются, когда это допускает валентность и структура, как включающие соединение как оно показано, а также его N-гидрокси (т.е. N-OH) и N-алкокси (т.е. N-OR, где R представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, С16 алкенил, С16 алкинил, 3-14-членный карбоцикл или 3-14-членный гетероцикл) производные.

[0547] В настоящем описании, структурная формула соединения представляет определенный изомер, для удобства в некоторых случаях, но настоящее изобретение включает все изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основании асимметрического углерода, стереоизомеры, таутомеры и подобные, при этом должно быть понятно, что не все изомеры могут иметь одинаковый уровень активности. Кроме того, кристаллический полиморфизм может присутствовать для соединений, представленных формулой. Следует отметить, что любая кристаллическая форма, смесь кристаллических форм или их ангидрид или гидрат включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, так называемый метаболит, который образуется в результате разложения соединения по настоящему изобретению in vivo, включен в объем настоящего изобретения.

[0548] "Изомерия" означает соединения, которые имеют одинаковые молекулярные формулы, но различаются последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются расположением их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениеми друг друга, называют "диастереоизомерами", и стереоизомеры, которые не являются совпадающими при наложении зеркальными отражениеми друг друга, называют "энантиомерами" или иногда оптическими изомерами. Смесь, содержащую равные количества индивидуальных энантиомерных форм противоположной хиральности, называют "рацемической смесью".

[0549] Углеродный атом, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют "хиральным центром".

[0550] "Хиральный изомер" означает соединение с по меньшей мере одним хиральным центром. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать либо в виде индивидуального диастереомера, либо в виде смеси диастереомеров, называемой "диастереомерной смесью". Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией (R или S) этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, связанных с хиральным центром. Рассматриваемые заместители, связанные с хиральным центром, расположены в порядке соответствия с Правилом Последовательности Кана, Ингольда и Прелога. (Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al, Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al, Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

[0551] "Геометрический изомер" означает диастереомеры, которые существуют благодаря затрудненному вращению вокруг двойных связей или циклоалкильного линкера (например, 1,3-циклобутила). Эти конфигурации отличаются по названиям префиксами цис и транс или Z и E, которые указывают, что группы находятся на одной и той же или на противоположных сторонах двойной связи в молекуле в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога.

[0552] Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут быть описаны как разные хиральные изомеры или геометрические изомеры. Также должно быть понятно, что, когда соединения имеют хиральные изомерные или геометрические изомерные формы, предполагается, что все изомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и название соединений не исключает какую-либо изомерную форму, при этом должно быть понятно, что не все изомеры могут иметь одинаковый уровень активности.

[0553] Кроме того, структуры и другие соединения, обсуждаемые в настоящем изобретении, включают все их атропизомеры, при этом должно быть понятно, что не все атропизомеры могут иметь одинаковый уровень активности. "Атропизомеры представляют собой тип стереоизомера, где атомы двух изомеров имеют разное расположение в пространстве. Атропизомеры существуют благодаря ограниченному вращению, вызванному затруднением вращения больших групп вокруг центральной связи. Такие атропизомеры типично существуют в виде смеси, однако как результат последних достижений в хроматографии, стало возможным разделение смесей двух атропизомеров в избиральных случаях.

[0554] "Таутомер" представляет собой один из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко преобразовываются из одной изомерной формы в другую. Это преобразование приводит к формальной миграции атома водорода, сопровождаемой переключением смежных сопряженных двойных связей. Таутомеры существуют в виде смеси ряда таутомеров в растворе. В растворах, где возможна таутомеризация, будет достигаться химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от различных факторов, включая температуру, растворитель и pH. Когда таутомеры являются взаимопреобразуемыми путем таутомеризации это понятие называют таутомерией.

[0555] Из различных типов таутомерии, которые возможны, обычно наблюдают два типа. В кето-енольной таутомерии происходит одновременный сдвиг электронов и атома водорода. Кольцевая-цепочечная таутомерия возникает в результате взаимодействия альдегидной группы (-CHO) в сахарной цепи молекулы с одной из гидрокси групп (-OH) в этой же молекуле с приданием ей циклической (кольцевой) формы, как продемонстрировано на примере глюкозы.

[0556] Обычные таутомерные пары представляют собой следующие: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, амид-имидная кислота таутомерия в гетероциклических кольцах (например, в основаниях нуклеиновых кислот, таких как гуанин, тимин и цитозин), имин-енамин и енамин-енамин. Примером кето-енольных равновесий являются равновесия между пиридин-2(1H)-онами и соответствующими пиридин-2(1H)-олами, как показано ниже.

[0557] Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут быть описаны как различные таутомеры. Также должно быть понятно, что, когда соединения имеют таутомерные формы, предполагается, что все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения, и название соединений не исключает какую-либо таутомерную форму. Должно быть понятно, что некоторые таутомеры могут иметь более высокий уровень активности по сравнению с другими.

[0558] Термин "кристаллические полиморфы", "полиморфы" или "кристаллические формы" означает кристаллические структуры, где соединение (или его соль или сольват) может кристаллизоваться в различные кристаллические упаковки, которые все имеют одинаковый состав элементов. Разные кристаллические формы обычно имеют разные рентгеновские дифрактограммы, данные инфракрасного спектрального анализа, температуры плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Растворитель перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут привести к доминированию одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений можно получить путем кристаллизации в различных условиях.

[0559] Соединения любой из формул, описанных в настоящей заявке, включают соединения как таковые, а также их соли, их сольваты и их пролекарства, когда это является подходящим. Соль, например, может быть образована между анионом и положительно заряженной группой (например, амино) в замещенном бензольном соединении. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, сульфамат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, глутамат, глюкуронат, глутарат, малат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, тозилат, салицилат, лактат, нафталинсульфонат и ацетат (например, трифторацетат). Термин "фармацевтически приемлемый анион" относится к аниону, подходящему для образования фармацевтически приемлемой соли. Подобным образом, соль также может быть образована между катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилат) в замещенном бензольном соединении. Подходящие катионы включают натриевый ион, калиевый ион, магниевый ион, кальциевый ион и аммониевый катион, такой как ион тетраметиламмония. Замещенные бензольные соединения также включают такие соли, которые содержат четвертичные атомы азота.

[0560] Примеры пролекарств включают сложные эфиры и другие фармацевтически приемлемые производные, которые, при введении субъекту, способны обеспечивать активные замещенные бензольные соединения.

[0561] Кроме того, соединения по настоящему изобретению, например, соли соединений, могут существовать либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме, или в виде сольватов с другими молекулами растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.п. Неограничивающие примеры сольватов включают этанольные сольваты, ацетоновые сольваты и т.п.

[0562] "Сольват" означает формы добавления растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию улавливать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в кристаллическическом твердом состоянии с образованием, таким образом, сольвата. Когда растворитель представляет собой воду, образуемый сольват представляет собой гидрат; и когда растворитель представляет собой спирт, образуемый сольват представляет собой алкоголят. Гидраты получают путем объединения одной или нескольких молекул воды с одной молекулой вещества, где вода сохраняет свое молекулярное состояние как H2O.

[0563] Как используется в настоящей заявке, термин "аналог" относится к химическому соединению, которое является структурно схожим с другим, но несколько отличается по композиции (например, замещением одного атома атомом другого элемента, или присутствием определенной функциональной группы, или замещением одной функциональной группы другой функциональной группой). Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое является подобным или сопоставимым по функции и внешнему виду, но не по структуре или происхождению, с сравнительным соединением.

[0564] Как он определен в настоящей заявке, термин "производное" относится к соединениям, которые имеют общую структуру ядра и являются замещенными различными группами, описанными в настоящей заявке. Например, все соединения, представленные формулой (I), представляют собой замещенные бензольные соединения и имеют Формулу (I) в качестве общего ядра.

[0565] Термин "биоизостера" относится к соединению, полученному в результате обмена атома или группы атомов с другим, в широком смысле подобным, атомом или группой атомов. Целью биоизостерического замещения является создание нового соединения с биологическими свойствами подобными свойствам исходного соединения. Биоизостерическое замещение может быть на физико-химической или топологической основе. Примеры карбоновокислотных биоизостер включают, но не ограничиваются этим, ацилсульфонимиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты. См., например, Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96,3147-3176, 1996.

[0566] Настоящее изобретение предполагает включение всех изотопов атомов, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разное массовое число. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают C-13 и C-14.

2. Синтез замещенных бензольных соединений

[0567] Настоящее изобретение обеспечивает способы синтеза соединений любой из формул, описанных в настоящей заявке. Настоящее изобретение также обеспечивает детально раскрытые способы синтеза различных раскрытых соединений по настоящему изобретению в соответствии со следующими схемами, как показано в примерах.

[0568] В описании изобретения, когда композиции описаны как содержащие, включающие или включающие в себя конкретные компоненты, предусматривается, что композиции также по существу состоят из, или состоят из, указанных компонентов. Подобным образом, когда методы или способы описаны как содержащие, включающие или включающие в себя конкретные стадии способа, эти способы также состоят по существу из, или состоят из, указанных стадий способа. Кроме того, должно быть понятно, что порядок стадий или порядок осуществления определенных действий не имеет значения, при условии, что изобретение остается осуществимым. Кроме того, две или более стадий или действий можно осуществить одновременно.

[0569] Способы синтеза по настоящему изобретению могут допускать множество различных функциональных групп, поэтому можно использовать различные замещенные исходные вещества. Способы, как правило, обеспечивают желаемое конечное соединение в конце или близко к завершению общего способа, хотя в некоторых случаях может быть желательным дальнейшее преобразование соединения в его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.

[0570] Соединения по настоящему изобретению можно получить различными путями с использованием коммерчески доступных исходных веществ, соединений, известных из литературы, или из легко получаемых промежуточных соединений, с использованием стандартных способов синтеза и процедур, либо известных специалистам в данной области, либо которые будут очевидны специалистам в данной области в свете указаний, содержащихся в настоящей заявке. Стандартные способы синтеза и процедуры получения органических молекул и преобразований функциональных групп и манипуляций с ними можно найти в соответствующей научной литературе или в стандартных справочниках, которые известны в данной области техники. Не ограничиваясь каким-либо одним или несколькими источниками, классические справочники, такие как Smith, M. В., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Stnthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Stnthesis, John Wiley and Sons (1995), включенные в настоящую заявку посредством ссылки, являются полезными и общепризнанными справочниками в области органического синтеза, которые известны специалистам в данной области. Следующие описания способов синтеза предназначены для иллюстрации, а не для ограничения, общих процедур для получения соединений по настоящему изобретению.

[0571] Соединения по настоящему изобретению легко можно получить различными способами, которые известны специалистам в данной области. Соединения по настоящему изобретению с любой из формул, описанных в настоящей заявке, можно получить в соответствии с процедурами, проиллюстрированными на Схемах 1-10 ниже, из коммерчески доступных исходных веществ или из исходных веществ, которые можно получить с использованием процедур, описанных в литературе. Z и R группы (такие как R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 и R12) на Схемах 1-10 имеют значения, определенные в любой Формуле, описанной в настоящей заявке, если не указано иное.

[0572] Специалистам в данной области будет понятно, что при последовательном осуществлении реакций и схем синтеза, описанных в настоящей заявке, порядок некоторых стадий может меняться, например введение и удаление защитных групп.

[0573] Специалистам в данной области должно быть понятно, что для некоторых групп может потребоваться защита от реакционных условий через использование защитных групп. Защитные группы также можно использовать для дифференцирования аналогичных функциональных групп в молекулах. Перечень защитных групп и способы введения и удаления этих групп можно найти в Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999.

[0574] Предпочтительные защитные группы включают, но не ограничиваются этим:

[0575] Для гидроксильной группы: TBS, бензил, THP, Ac

[0576] Для карбоновых кислот: бензиловый сложный эфир, метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, аллиловый сложный эфир

[0577] Для аминов: Cbz, BOC, DMB

[0578] Для диолов: Ac (x2) TBS (x2), или, когда взяты вместе, ацетониды

[0579] Для тиолов: Ac

[0580] Для бензимидазолов: SEM, бензил, PMB, DMB

[0581] Для альдегидов: ди-алкилацетали, такие как диметоксиацеталь или диэтилацетиль.

[0582] В схемах реакций, описанных в настоящей заявке, могут быть получены различные стереоизомеры.

Когда не указан какой-либо конкретный стереоизомер, это означает все возможные стереоизомеры, которые могут быть получены в результате реакции. Специалистам в данной области, имеющим среднюю квалификацию, должно быть понятно, что реакции можно оптимизировать для получения предпочтительным образом одного изомера, или можно разработать новые схемы для получения одного изомера. Если получают смеси, можно использовать такие методы, как препаративная тонкослойная хроматография, препаративная ВЭЖХ, препаративная хиральная ВЭЖХ или препаративная SFC, для разделения изомеров.

[0583] Следующие аббревиатуры используют во всех разделах настоящего описания, и они определены ниже:

[0584] AA ацетат аммония

[0585] ACN ацетонитрил

[0586] Ac ацетил

[0587] AcOH уксусная кислота

[0588] атм. атмосфера

[0589] водн. водный

[0590] BID или b.i.d - bis in die (два раза в день)

[0591] tBuOK трет-бутоксид калия

[0592] Bn бензил

[0593] BOC трет-бутоксикарбонил

[0594] BOP (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)-

фосфонийгексафторфосфат

[0595] Cbz бензилоксикарбонил

[0596] CDCl3 дейтерированный хлороформ

[0597] CH2Cl2 дихлорметан

[0598] COMU гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-

оксоэтилиденаминоокси)-диметиламино-

морфолино-карбения

[0599] d дни

[0600] DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

[0601] DCE 1,2 дихлорэтан

[0602] DCM дихлорметан

[0603] DEAD Диэтилазодикарбоксилат

[0604] DIAD Диизопропилазодикарбоксилат

[0605] DiBAL-Н Диизобутилалюминий гидрид

[0606] DIPEA N,N-диизопропилэтиламин N,N-

Диизопропилэтиламин (основание Хунига)

[0607] DMA Диметилацетамид

[0608] DMAP N,N диметил-4-аминопиридин

[0609] DMB 2,4 диметоксибензил

[0610] DMF N,N-Диметилформамид

[0611] DMSO Диметилсульфоксид

[0612] DPPA Азид дифенилфосфоновой кислоты

[0613] EA или EtOAc Этилацетат

[0614] EDC или EDCI N-(3-Диметиламинопропил)-N'-

этилкарбодиимид

[0615] Et2O Диэтиловый эфир

[0616] ELS Испарительное светорассеяние

[0617] ESI- Отрицательный режим электрораспыления

[0618] ESI+ Положительный режим электрораспыления

[0619] Et3N или ТЕА Триэтиламин

[0620] EtOH Этанол

[0621] FA Муравьиная кислота

[0622] FC или FCC Флэш-хроматография

[0623] h часы

[0624] H2O Вода

[0625] HATU Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-

N,N,N',N'-тетраметилурония

[0626] HOAT 1-Гидрокси-7-азабензотриазол

[0627] HOBt 1-Гидроксибензотриазол

[0628] HO-Su N-Гидроксисукцинимид

[0629] HCl Хлористый водород или хлористоводородная кислота

[0630] ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография

[0631] K2CO3 Карбонат калия

[0632] KHMDs Гексаметилдисилазид калия

[0633] LC/MS или ЖХ-МС Жидкостная хроматография/масс-спектр

[0634] LDA Диизопропиламид лития

[0635] LiHMDs Гексаметилдисилазид лития

[0636] LG Удаляемая группа

[0637] М Молярный

[0638] m/z отношение масса/заряд

[0639] m-CPBA мета-хлорпероксибензойная кислота

[0640] MeCN Ацетонитрил

[0641] MeOD d4-метанол

[0642] MeI Метилиодид

[0643] MS3Ǻ 3Ǻ молекулярные сита

[0644] MgSO4 Сульфат магния

[0645] мин минуты

[0646] Ms Мезил

[0647] MsCl Мезилхлорид

[0648] MsO Мезилат

[0649] MS Масс-спектр

[0650] MWI микроволновое облучение

[0651] Na2CO3 Карбонат натрия

[0652] Na2SO4 Сульфат натрия

[0653] NaHCO3 Бикарбонат натрия

[0654] NaHMDs Гексаметилдисилазид натрия

[0655] NaOH Гидроксид натрия

[0656] NaHCO3 Бикарбонат натрия

[0657] Na2SO4 Сульфат натрия

[0658] NIS N-иодсукцинимид

[0659] ЯМР Ядерный магнитный резонанс

[0660] o/n или O/N в течение ночи

[0661] Pd/C Палладий на углероде

[0662] Pd(dppf)Cl2.DCM [1,1'-Бис(дифенилфосфино)

ферроцен]дихлорпалладий(II),

комплекс с дихлорметаном

[0663] PPAA Циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой

кислоты

[0664] Pd(OH)2 Дигидроксид палладия

[0665] PE Петролейный эфир

[0666] PG Защитная группа

[0667] PMB пара-метоксибензил

[0668] м.д. миллионные доли

[0669] п.о. per os (пероральное введение)

[0670]преп ВЭЖХ Препаративная высокоэффективнаяжидкостная хроматография

[0671] преп ТСХ Препаративная тонкослойная хроматография

[0672] p-TsOH пара-толуолсульфоновая кислота

[0673] PyBOP Гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)-

трипирролидинофосфония

[0674] QD или q.d. quaque die (один раз в день)

[0675] RBF круглодонная колба

[0673] ОФ-ВЭЖХ Обращенно-фазовая высокоэффективная

жидкостная хроматография

[0677]Rt или RT Комнатная температура

[0678] SEM (Триметилсилил)этоксиметил

[0679] SEMCl (Триметилсилил)этоксиметилхлорид

[0680] SFC Сверхкритическая хроматография

[0681]SGC Хроматография на силикагеле

[0682] STAB Триацетоксиборогидрид натрия

[0683] TBAF тетра-н-бутиламмонийфторид

[0684] ТВМЕ трет-бутил метиловый эфир

[0685] ТЕА Триэтиламин

[0686] TFA Трифторуксусная кислота

[0687] TfO Трифлат

[0688] ТГФ Тетрагидрофуран

[0689] THP Тетрагидропиран

[0690] TID или t.i.d. ter in die (три раза в день)

[0691] ТСХ Тонкослойная хроматография

[0692] TMSCl Триметилсилилхлорид

[0693] Ts Тозил

[0694] TsOH пара-толуолсульфоновая кислота

[0695] УФ ультрафиолет

Схема 1

[0696] Схема 1 показывает синтез бензольных аналогов, где Z = -N(R7)(R8), следуя общему пути, в котором используют общепринятые химические приемы. Замещенные нитробензойные кислоты, многие из которых являются коммерчески доступными или которые можно получить с использованием реакций нитрования соответствующих замещенных бензойных кислот или других химических процедур, известных специалистам в данной области, можно преобразовать в их метиловые сложные эфиры путем обработки метилиодидом в полярном растворителе, таком как DMF, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, при подходящей температуре, такой как 60°C (Стадия 1). Нитро группа может быть восстановлена до амина с использованием подходящего восстановителя, такого как железо, в присутствии кислоты, такой как хлорид аммония, в протонном растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как 80°C (Стадия 2). Введение R7 можно осуществить путем восстановительного аминирования с использованием соответствующего R7-кетона или R7-альдегида в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Ряд R8 групп можно ввести путем алкилирования с использованием R8-LG, где LG представляет собой удаляемую группу, такую как иод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в подходящем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как 80°C (Стадия 4). Альтернативно, R8 группы можно ввести путем восстановительного аминирования с использованием R8-кетона или R8-альдегида в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Сложноэфирную группу можно преобразовать в амид с использованием стандартного двухтадийного протокола. Сложный эфир может быть гидролизован с получением соответствующей кислоты с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол (Стадия 5). Кислоту затем можно подвергнуть стандартной реакции амидного связывания, добавляя сразу после этого подходящий амин вместе с подходящим амидным связывающим реагентом, таким как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как DMSO, с получением желаемого амида (Стадия 6).

Схема 2

[0697] В зависимости от природы R6 заместителя, можно использовать дальнейшие химические модификации для преобразования R6 заместителя в альтернативный R6 заместитель. Репрезентативные примеры таких модификаций могут включать гидрирование, удаление защитных групп с последующими дополнительными реакциями амидного связывания, катализируемыми палладием реакциями связывания, реакциями восстановительного аминирования или реакциями алкилирования. Например, когда R6 представляет собой бромид, альтернативные R6 заместители затем можно ввести с использованием стандартных протоколов на основании переходных металлов, которые полагаются на удаляемую группу, такую как бромид, в качестве точки соединения.

[0698] В одном таком протоколе, как показано на Схеме 2, неароматические R6 заместители, присоединяемые через углерод-углеродную связь, можно ввести при помощи реакции Сузуки соединения, где R6 = Br, с подходящим ненасыщенным неароматическим сложноэфирным производным бороновой кислоты (например, олефиновым сложноэфирным производным бороновой кислоты, таким как винил 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан), в присутствии слабого основания и палладиевого катализатора в полярном растворителе, таком как диоксан/вода, при повышенной температуре, с получением желаемого нового R6 заместителя. В зависимости от природы R6 заместителя, можно использовать дальнейшие химические модификации для преобразования ненасыщенного R6 заместителя в альтернативный R6 заместитель. Репрезентативные примеры таких модификаций могут включать гидрирование, удаление защитных групп с последующими дополнительными реакциями амидного связывания, катализируемыми палладием реакциями связывания, реакциями восстановительного аминирования или реакциями алкилирования. Например, в случаях, когда осуществляют введение ненасыщенной неароматической R6 группы, дальнейшая модификация путем гидрирования может дать соответствующую насыщенную R6 группу (например, преобразование винильной группы в этильную группу). В случаях, когда вводимые R6 группы содержат защищенную функциональную группу амина, дальнейшие модификации включают удаление защиты с получением аминов, которые на последующих стадиях могут быть далее модифицированы, например, путем образования амида или с использованием реакции восстановительного аминирования.

[0699] В другом протоколе, как показано на Схеме 3, неароматические R6 заместители, присоединяемые через углерод-углеродную связь, можно ввести при помощи реакции Соногашира соединения, где R6 = Br, необязательно с последующими дальнейшими модификациями введенной алкинильной группы. В реакции Соногашира, соединение, где R6 = Br, подвергают связыванию с конечным алкиновым производным в присутствии слабого основания, медного катализатора и палладиевого катализатора в органическом растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре. Это приводит к замещению Br группы алкинильной группой. Полученное соединение, где R6 заместитель представляет собой алкинильную группу, можно подвергнуть последующим подходящим модификациям с получением альтернативного R6 заместителя. Репрезентативные примеры таких модификаций могут включать гидрирование, удаление защитных групп с последующими дополнительными реакциями амидного связывания, реакциями восстановительного аминирования или реакциями алкилирования.

Схема 3

[0700] В другом протоколе, неароматические R6 заместители, присоединяемые через углерод-углеродную связь, можно получить с использованием других реакций замещения содержащих атом брома соединений, где R6 = Br, необязательно с последующей дальнейшей модификацией введенной R6 группы. Примеры таких реакций замещения включают реакции связывания с цинковыми реагентами, такие как реакции цианирования и Негиши. В случае реакции цианирования, соединения, где R6 = Br, можно подвергнуть взаимодействию с цианидом цинка в стандартных опосредованных палладиевым катализатором реакционных условиях, с получением соединений, где R6 = CN. Цианогруппу в таких соединениях можно подвергнуть дальнейшей модификации с получением других R6 групп. Такие циано модификации включают i. восстановление до амина, который может быть далее преобразован в амид путем ацилирования или алкилирования, ii. восстановление до альдегида, который можно подвергнуть реакции восстановительного аминирования с получением соответствующих производных. В реакции Негиши алкилцинковые реагенты, которые можно получить из алкилиодидов (например, N-Boc-3-иодазетидин), связывают с соединениями, где R6 = Br, с использованием палладиевых или никелевых катализаторов. В полученных продуктах введенную R6 группу можно преобразовать в альтернативную группу путем дальнейших модификаций R6 группы на последующих стадиях, таких как удаление защиты, образование амида или алкилирование.

[0701] Соединения с R6 заместителями, которые представляют собой амины, присоединяемые через азот-углеродную связь, можно ввести при помощи реакции связывания по Бухвальду соединений, где R6 = Br, с последующей необязательной модификацией R6 группы, как показано на Схеме 4. В реакции Бухвальда соединения, где R6 = Br, обрабатывают первичным или вторичным амином (например, трет-бутилпиперазин-1-карбоксилатом) в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd(dba)2/BINAP) и основания (например, карбоната цезия) в органическом растворителе (например, толуоле) при повышенной температуре. Продукт реакции связывания по методу Бухвальда можно подвергнуть дальнейшим подходящим модификациям, с получением альтернативного R6 заместителя. Примеры таких модификаций включают удаление защитных групп, реакции амидного связывания, реакции восстановительного аминирования или реакции алкилирования.

Схема 4

[0702] Соединения с R6 заместителями, которые представляют собой алкилтио группы, присоединяемые через сера-углеродную связь, можно получить при помощи реакции связывания соединений, где R6 = Br, с тиолами в присутствии палладиевого катализатора и слабого основания (например, DIPEA) в органическом растворителе при повышенной температуре. Сульфидные продукты связывания можно подвергнуть дальнейшим подходящим модификациям, с получением альтернативного R6 заместителя. Такие модификации включают реакции окисления серы с получением сульфоксидов и сульфонов, удаление защитных групп, реакции амидного связывания, реакции восстановительного аминирования или реакции алкилирования.

[0703] В модификации общего синтеза на Схеме 1, в зависимости от природы R7 заместителя, дальнейшую химическую модификацию после Стадии 6 Схемы 1 можно использовать для преобразования R7 заместителя в альтернативный R7 заместитель. Например, защищенную аминогруппу, содержащуюся в R7, можно подвергнуть реакции удаления защиты (например, отщепления Boc группы) с получением свободных амино групп. Так свободные амино группы можно подвергнуть реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования, с получением замещенных аминов.

[0704] Схема 5 представляет общий синтез пиколинамидных соединений. Исходя из метил 3-бром-6-хлорпиколината, окисление до N-оксида с последующим хлорированием с использованием оксихлорида фосфора дает метил 3-бром-4,6-дихлорпиколинат. 4-хлор группа может быть селективно замещена различными моно и диалкиламинами, которые также могут содержать функциональные или защищенные функциональные группы, защита которых может быть удалена на более поздней стадии. 3-бром группа может быть сохранена или, необязательно, может быть преобразована в альтернативную R12 группу при помощи подходящей реакции замещения и дальнейших модификаций функциональных групп. Такие реакции включают реакции связывания, опосредованные палладиевыми катализаторами. Например, 3-бром группу можно преобразовать в R12 = метильную группу при помощи реакции Стилле с тетраметилоловом. Сложноэфирный гидролиз с последующим амидным связыванием с соответствующими 3-(аминометил)-пиридин-2-онами дает пиколинамидные соединения, где R6 представляет собой группу хлора. Группа хлора, необязательно, может быть преобразована в альтернативные R6 группы при помощи подходящих реакций замещения на конечной стадии или, альтернативно, перед Стадией 6 сложноэфирного гидролиза. Примеры таких реакций замещения включают реакции цианирования и аминирования, осуществляемые либо непосредственно, либо опосредованные палладиевыми катализаторами. Аналогичные соединения, где R12 представляет собой хлор, можно получить аналогичным способом из метил 3,4,6-трихлорпиридин-2-карбоксилата.

Схема 5

[0705] Общие способы синтеза промежуточных соединений 3-(аминометил)-пиридин-2(1Н)-онов для реакции амидного связывания (схема 1) представлены на Схеме 6. В одном способе, дикетон может быть конденсирован с 2-цианоацетамидом в присутствии соответствующего реагента, такого как пиперидинацетат. в полярном растворителе, таком как этанол, с получением цианопиридона (Стадия 9). В другом способе, когда R3 представляет собой H, подходящим образом замещенный алкинилкетон может быть конденсирован с 2-цианоацетамидом в присутствии соответствующего реагента, такого как пиперидинацетат, в полярном растворителе, таком как этанол, с получением цианопиридона (Стадия 11). Цианогруппа может быть восстановлена в подходящих условиях, таких как гидрирование в присутствии каталитического никеля Ренея, в полярном растворителе, таком как аммоний в метаноле, с получением амина (Стадия 10).

Схема 6

[0706] Кроме того, в зависимости от природы R2, R3 или R4 групп, возможна дальнейшая химическая модификация для преобразования каждой из них независимо в альтернативный заместитель. Репрезентативные примеры таких модификаций могут включать гидрирование, удаление защитных групп с последующими дополнительными реакциями амидного связывания, катализируемыми палладием реакциями связывания, реакциями восстановительного аминирования и реакциями алкилирования.

[0707] Схема 7 представляет вариант общего пути синтеза Схемы 1 на основании 2-замещенных (заместитель представляет собой R12 группу) метил 3-амино-5-бром-бензоатных исходных веществ. Эти исходные вещества, в свою очередь, можно получить из 2-замещенных 3-нитро-бензойных кислот, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены путем нитрования 2-замещенных бензойных кислот. Таким образом, бромирование 2-замещенных 3-нитро-бензойных кислот подходящим реагентом, таким как 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион, дает соответствующие 2-замещенные 3-нитро-5-бром-бензойные кислоты. Затем можно последовательно осуществить различные способы этерификации и затем восстановления нитрогруппы для получения 2-замещенных метил 3-амино-5-бром-бензоатных исходных веществ из 2-замещенных 3-нитро-5-бром-бензойных кислот.

Схема 7

[0708] Как показано на Схеме 7, R7 группа может быть введена из 2-замещенных метил 3-амино-5-бром-бензоатов на Стадии 1 путем восстановительного аминирования с использованием соответствующего R7-кетона или R7-альдегида в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Подобным образом, R8 группы можно ввести на Стадии 2 путем восстановительного аминирования с использованием R8-кетона или R8-альдегида в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Альтернативно, различные R8 группы можно ввести путем алкилирования с использованием R8-LG, где LG представляет собой удаляемую группу, такую как иод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в подходящем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как 80°C. На Стадии 3, R6 группы, отличные от брома, можно ввести через катализируемые палладием реакции связывания. Примеры таких R6 групп и способов описаны выше. Например, амины можно ввести при помощи реакции Бухвальда, и ненасыщенные группы можно ввести при помощи реакций Сузуки или Соногашира. R6 заместитель можно подвергнуть дальнейшим подходящим модификациям с получением альтернативного R6 заместителя. Репрезентативные примеры таких модификаций могут включать гидрирование (например, для насыщения ненасыщенных групп), удаление защитных групп с последующими дополнительными реакциями амидного связывания, реакциями восстановительного аминирования или реакциями алкилирования. На Стадии 4 сложноэфирная группа может быть гидролизована с получением соответствующей кислоты с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол. На Стадии 5, кислоту можно подвергнуть стандартной реакции амидного связывания с использованием соответствующего 3-(аминометил)-пиридин-2-она, который добавляют вместе с подходящим амидным связывающим реагентом, таким как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как DMSO, с получением желаемого амида. В зависимости от природы R7 заместителя, возможна дальнейшая химическая модификация после Стадии 5 Схемы 4 для преобразования R7 заместителя в альтернативный R7 заместитель. Например, защищенную аминогруппу, содержащуюся в R7, можно подвергнуть реакции удаления защиты (например, отщепление Boc группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы можно подвергнуть реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.

[0709] Схема 8 ниже представляет общий способ синтеза 2-моноалкиламино и 2-диалкиламино-3,6-дизамещенных-изоникотинамидов, где 3-заместитель соответствует группе R12, и 6-заместитель соответствует группе R6. На Стадии 1, 3-заместитель можно ввести способом, описанным Epsztain J. et al. Tetrahedron, 1991, v. 47, 1697-16708, путем металлирования 2-хлор-изоникотинанилида с использованием н-бутиллития с последующим улавливанием при помощи алкилиодида, такого как метилиодид, или альдегида или другой электрофильной группы.

Схема 8

[0710] В случаях, когда улавливающий реагент обеспечивает получение заместителя с функциональной группой, эту группу можно защитить или преобразовать в другую функциональную группу, совместимую с последующими химическими стадиями. На Стадии 2 можно осуществить гидролиз анилидамида в стандартных кислотных условиях, с последующим синтезом сложного метилового эфира в стандартных условиях, например, как показано, с использованием метилиодида и основания, с получением соответствующих метил 2-хлор-3-замещенных изоникотинатов. На Стадии 4 алкиламино группу можно ввести при помощи реакции Бухвальда связывания R7NH2 моноалкиламина с метил 2-хлор-3-замещенными изоникотинатами. Эта реакция хорошо известна для различных 2-хлорпиридиновых систем из химической литературы. На необязательной Стадии 5 для диалкиламино соединений, R8 группы можно ввести путем восстановительного аминирования с использованием R8-кетона или R8-альдегида в присутствии подходящего восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, и каталитической кислоты, такой как уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Альтернативно, различные R8 группы можно ввести путем алкилирования с использованием R8-LG, где LG представляет собой удаляемую группу, такую как иод, в присутствии слабого основания, такого как карбонат цезия, в подходящем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как 80°C. На Стадии 6, окисление до N-оксида с последующим хлорированием с использованием оксихлорида фосфора дает метил 6-хлор-2-моно или диалкиламино-3-замещенные изоникотинаты. На Стадии 7 сложноэфирная группа может быть гидролизована с получением соответствующей кислоты с использованием подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол. На Стадии 8 кислоту можно подвергнуть стандартной реакции амидного связывания, где добавляют соответствующий замещенный 3-(аминометил)-пиридин-2-он вместе с подходящим амидным связывающим реагентом, таким как PYBOP, в подходящем растворителе, таком как DMSO, с получением желаемого амида. На Стадии 9 группа хлора, необязательно, может быть преобразована в альтернативные R6 группы при помощи подходящей реакции замещения на конечной стадии или, альтернативно, перед Стадией 6 сложноэфирного гидролиза. Примеры таких реакций замещения включают реакции цианирования и аминирования, осуществляемые либо непосредственно, либо опосредованные палладиевыми катализаторами. R6 заместитель можно подвергнуть дальнейшим подходящим модификациям с получением альтернативного R6 заместителя. Репрезентативные примеры таких модификаций могут включать гидрирование (например, для насыщения ненасыщенных групп), удаление защитных групп с последующими дополнительными реакциями амидного связывания, реакциями восстановительного аминирования или реакциями алкилирования. В зависимости от природы R7 заместителя, возможны дальнейшие стадии химических модификаций для преобразования R7 заместителя в альтернативный R7 заместитель. Например, защищенную аминогруппу, содержащуюся в R7, можно подвергнуть реакции удаления защиты (например, отщепление Boc группы) с получением свободных аминогрупп. Такие свободные аминогруппы можно подвергнуть реакциям восстановительного аминирования или реакциям алкилирования с получением замещенных аминов.

Схема 9

[0711] Схема 9 представляет синтез бензольных аналогов, где Z представляет собой сульфидную, сульфоксидную или сульфоновую группу, следуя общему пути с использованием общепринятых химических приемов. Исходя из замещенной бензойной кислоты, такой как 5-хлор-2-метилбензойная кислота, нитрование с использованием стандартных условий, таких как обработка концентрированной H2SO4 и концентрированной HNO3, может обеспечить нитро аналог. Этерификацию кислоты можно осуществить с использованием алкилирующего агента, такого как метилиодид, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, в полярном растворителе, таком как DMF. Нитрогруппа может быть восстановлена с использованием таких условий, как железо и хлорид аммония в протонном растворителе, таком как этанол, с нагреванием до температуры, такой как 80°C. Полученный анилин можно преобразовать в бромид с использованием реакции Сандмейера при помощи обработки CuBr2 и трет-бутилнитритом в растворителе, таком как ацетонитрил. Катализируемое палладием связывание тиола с бромидом можно осуществить с использованием источника палладия, такого как Pd(OAc)2, с лигандом, таким как Xanthphos, в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, необязательно при нагревании до температуры, такой как 100°C. Сложный эфир может быть гидролизован с использованием водного раствора основания, такого как NaOH в воде. Можно осуществить связывание полученной кислоты с подходящим замещенным 3-(аминометил)-пиридин-2-оном (например, 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-оном, как показано на Схеме 9) с использованием стандартных условий аминокислотного связывания, таких как PyBOP в DMSO. Полученный тиоэфир может быть окислен с получением соответствующего сульфоксида или сульфона с использованием соответствующих эквивалентов окислителя, такого как m-CPBA, в растворителе, таком как DCM. R6 хлор группа может быть замещена альтернативной R6 группой на дополнительной Стадии 10 или после Стадии 5 или до амидного связывания. Примеры альтернативных R6 групп включают заместители, которые могут быть включены при помощи реакций связывания с использованием палладия, таких как реакция Бухвальда, с получением аминогрупп (например, морфолино). R6 заместитель можно подвергнуть дальнейшим подходящим модификациям, с получением альтернативного R6 заместителя. Репрезентативные примеры таких модификаций включают удаление защитных групп с последующими дополнительными реакциями амидного связывания, реакциями восстановительного аминирования или реакциями алкилирования.

Схема 10

[0712] Схема 10 представляет синтез модифицированных бензольных аналогов, где Z представляет собой эфирную группу, следуя общему пути с использованием общепринятых химических приемов. Исходя из замещенного анилина, такого как метил 3-амино-5-хлор-2-метилбензоат, анилин может быть преобразован в фенол с использованием реакции Сандмейера, такой как обработка водным раствором NaNO2 в водном растворе кислоты, таком как 50% H2SO4. Фенол может быть алкилирован с использованием алкилирующего агента, такого как тетрагидро-2H-пиран-4-ил 4-метилбензолсульфонат, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как DMF, с необязательным нагреванием до температуры, такой как 80°C. Сложный эфир может быть гидролизован с использованием водного раствора основания, такого как NaOH в воде. Можно осуществить связывание полученной кислоты с подходящим замещенным 3-(аминометил)-пиридин-2-оном с использованием стандартных условий аминокислотного связывания, таких как PyBOP в DMSO. R6 хлор группа может быть замещена альтернативной R6 группой на дополнительной Стадии 10 или после Стадии 5 или до амидного связывания. Примеры альтернативных R6 групп включают заместители, которые могут быть включены при помощи реакций связывания с использованием палладия, таких как реакция Бухвальда, с получением аминогрупп (например, морфолино). R6 заместитель можно подвергнуть дальнейшим подходящим модификациям, с получением альтернативного R6 заместителя. Репрезентативные примеры таких модификаций включают удаление защитных групп с последующими дополнительными реакциями амидного связывания, реакциями восстановительного аминирования или реакциями алкилирования.

[0713] Специалистам в данной области, имеющим среднюю квалификацию, должно быть понятно, что на представленных выше схемах порядок осуществления многих стадий можно менять.

3. Способы лечения

[0714] Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность гистон-метилтрансферазы EZH2 или его мутанта, и, соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения состояний и заболеваний, на развитие которых может влиять модуляция статуса метилирования гистонов или других белков, где указанный статус метилирования опосредован, по меньшей мере частично, активностью EZH2. В одном аспекте настоящего изобретения, некоторые соединения, раскрытые в настоящей заявке, являются кандидатами для лечения или профилактики некоторых состояний и заболеваний. Модуляция статуса метилирования гистонов, в свою очередь, может влиять на уровень экспрессии целевых генов, активируемых метилированием, и/или целевых генов, подавляемых метилированием. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа, сольвата или стереоизомера.

[0715] Расстройство, где EZH2-опосредованное метилирование белка играет роль, может представлять собой рак или предраковое состояния. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата в лечении рака или предракового состояния, на развитие которых может влиять модуляция EZH2-опосредованного метилирования белка, или для получения лекарственного средства, полезного для лечения такого рака или предракового состояния. Примеры типов рака, которые можно лечить, включают лимфомы, включая неходжкинскую лимфому, фолликулярную лимфому (FL) и диффузную крупно-B-клеточную лимфому (DLBCL); меланому; и лейкоз, включая CML. Примеры предракового состояния включает миелодиспластический синдром (MDS; ранее известный как предлейкоз).

[0716] Настоящее изобретение также обеспечивает способы защиты против расстройства, где играет роль EZH2-опосредованное метилирование белка, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Расстройство может представлять собой рак, например, рак, где играет роль EZH2-опосредованное метилирование белка. Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа, сольвата или стереоизомера для получения лекарственного средства, полезного для профилактики клеточно-пролиферативного расстройства, связанного, по меньшей мере частично, с EZH2-опосредованным метилированием белка.

[0717] Соединения по настоящему изобретению можно использовать, или возможно их использование, для модуляции метилирования белка (например, гистона), например, для модуляции ферментативной активности гистонметилтрансферазы или гистондеметилазы. По меньшей мере некоторые из соединений по настоящему изобретению можно использовать in vivo или in vitro для модуляции метилирования белка. Были сообщения о том, что метилирование гистона вовлечено в аберрантную экспрессию некоторых генов в раковых заболеваниях и в сайленсинг нейрональных генов в отличных от нервных клетках. По меньшей мере некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, являются подходящими кандидатами для лечения этих заболеваний, т.е. для снижения метилирования или восстановления метилирования примерно до уровня в аналогичных нормальных клетках.

[0718] Соединения, которые являются модуляторами метилирования, можно использовать, или возможно их использование, для модуляции клеточной пролиферации. Например, в некоторых случаях чрезмерную пролиферацию можно уменьшить при помощи средств, которые снижают метилирование, тогда как недостаточную пролиферацию можно стимулировать при помощи средств, которые повышают метилирование. Соответственно, заболевания, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, могут включать гиперпролиферативные заболевания, такие как доброкачественный клеточный рост и злокачественный клеточный рост.

[0719] Как используется в настоящей заявке, “субъект, нуждающийся в этом”, представляет собой субъекта с расстройством, где играет роль EZH2-опосредованное метилирование белка, или субъекта с повышенным риском развития такого расстройства по сравнению с популяцией в целом. Субъект, нуждающийся в этом, может иметь предраковое состояние. Предпочтительно, субъект, нуждающийся в этом, страдает раком. "Субъект" включает млекопитающее. Млекопитающее может представлять собой, например, человека или соответствующее отличное от человека млекопитающее, такое как обезьяна, мышь, крыса, собака, кошка, корова, лошадь, коза, верблюд, овца или свинья. Субъект также может представлять собой птицу или домашнюю птицу. В одном варианте воплощения, млекопитающее представляет собой человека.

[0720] Как используется в настоящей заявке, термин "клеточно-пролиферативное расстройство" относится к состояниям, где нерегулируемый или аномальный рост, или и то и другое, клеток может привести к развитию нежелательного состояния или заболевания, которое может быть или канцерогенным или не канцерогенным. Примеры клеточно-пролиферативных расстройств, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают различные состояния, где клеточное деление не регулируется. Примеры клеточно-пролиферативных расстройств включают, но не ограничиваются этим, новообразования, доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли, предраковые состояния, in situ опухоли, инкапсулированные опухоли, метастатические опухоли, жидкие опухоли, солидные опухоли, иммунологические опухоли, гематологические опухоли, раковые заболевания, карциномы, лейкозы, лимфомы, саркомы и быстрое деление клеток. Термин "быстрое деление клеток", как используется в настоящей заявке, означает любую клетку, которая делится со скоростью, превышающей или большей чем ожидаемая или наблюдаемая в соседних или сопредельных клетках в той же самой ткани. Клеточно-пролиферативное расстройство включает предрак или предраковое состояние. Клеточно-пролиферативное расстройство включает рак. Способы и применения, представленные в настоящей заявке, можно использовать, или являются возможными для использования, для лечения или облегчения симптома рака или для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Термин "рак" включает солидные опухоли, а также гематологические опухоли и/или злокачественные заболевания. "Предраковая клетка" или "предканцерогенная клетка" представляет собой клетку, демонстрирующую клеточно-пролиферативное расстройств, которое представляет собой предраковое или предканцерогенное состояние. "Раковая клетка" или "канцерогенная клетка" представляет собой клетку, демонстрирующую клеточно-пролиферативное расстройство, которое представляет собой рак. Любые воспроизводимые средства измерения можно использовать для идентификации раковых клеток или предраковых клеток. Раковые клетки или предраковые клетки можно идентифицировать методом гистологического типирования или анализа образца ткани (например, образца биопсии). Раковые клетки или предраковые клетки можно идентифицировать путем использования соответствующих молекулярных маркеров.

[0721] Примеры неканцерогенных состояний или расстройств, которые можно лечить с использованием одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит; воспаление; аутоиммунное заболевание; лимфопролиферативные состояния; акромегалию; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру, другие артритные состояния; сепсис; септический шок; эндотоксический шок; грамотрицательный сепсис; синдром токсического шока; астму; респираторный дистресс-синдром взрослых; хроническое обструктивное легочное заболевание; хроническое воспаление легких; воспалительное заболевание кишечника; болезнь Крона; псориаз; экзему; язвенный колит; фиброз поджелудочной железы; фиброз печени; острое и хроническое почечное заболевание; синдром раздраженной толстой кишки; заболевание, сопровождающееся повышением температуры тела; рестеноз; церебральную малярию; удар и ишемическое поражение; невральную травму; болезнь Альцгеймера; болезнь Гентингтона; болезнь Паркинсона; острую и хроническую боль; аллергический ринит; аллергический конъюнктивит; хроническую сердечную недостаточность; острый коронарный синдром; кахексию; малярию; лепру; лейшманиаз; болезнь Лайма; синдром Рейтера; острый синовит; мышечную дегенерацию, бурсит; тендонит; теносиновит; грыжа, синдром прободения или выпадения межпозвоночного диска; остеопетроз; тромбоз; рестеноз; силикоз; патологическое разрастание мягких тканей легких; заболевания, связанные с резорбцией кости, такие как остеопороз; реакцию трансплантат-против-хозяина; рассеянный склероз; волчанку; фибромиалгию; СПИД и другие вирусные заболевания, такие как опоясывающий герпес, простой герпес I или II, вирус гриппа и цитомегаловирус; и сахарный диабет.

[0722] Примеры рака, который можно лечить с использованием одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, адренокортикальную карциному, связанные со СПИДом раковые заболевания, связанную со СПИДом лимфому, анальный рак, аноректальный рак, рак анального прохода, рак аппендикса, детскую церебеллярную астроцитому, детскую церебральную астроцитому, базальноклеточную карциному, рак кожи (не меланома), билиарный рак, рак экстрагепатических желчных протоков, рак интрагепатических желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак мочевого пузыря, рак костей и суставов, остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому, рак головного мозга, опухоль головного мозга, глиому ствола головного мозга, церебеллярную астроцитому, церебральную астроцитому/злокачественную глиому, эпендиому, медуллобластому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиому зрительного пути и гипоталамуса, рак молочной железы, бронхиальные аденомы/карциноиды, карциноидную опухоль, рак желудочно-кишечного тракта, рак нервной системы, лимфому нервной систем, рак центральной нервной системы, лимфому центральной нервной системы, цервикальный рак, детские раковые заболевания, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронические миелопролиферативные расстройства, рак толстой кишки, колоректальный рак, кожную Т-клеточную лимфому, лимфоидное новообразование, грибовидный микоз, синдром Seziary, эндометриальный рак, эзофагеальный рак, эктракраниальную эмбриональную опухоль, эктрагонадальную эмбриональную опухоль, рак экстрагепатических желчных протоков, рак глаза, внутриглазную меланому, ретинобластому, рак желчного пузыря, гастральный рак (рак желудка), карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), эмбриональную опухоль, опухоль половых клеток яичника, гестационную трофобластную опухолевцю глиому, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный рак (рак печени), лимфому Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазную меланому, глазной рак, островковоклеточные опухоли (эндокринные опухоли поджелудочной железы), саркому Капоши, рак почки, ренальный рак, рак почки, ларингеальный рак, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, волосистоклеточный лейкоз, рак губы и полости рта, рак печени, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, связанную со СПИДом лимфому, не-ходжкинскую лимфому, первичную лимфому центральной нервной систем, макроглобулинемию Вальденстрема: медуллобластому, меланому, внутриглазную (глазную) меланому, осязательно-клеточную карциному, злокачественную мезотелиому, мезотелиому, метастатический сквамозный рак шеи, рак рта, рак языка, множественный эндокринный неопластический синдром, грибовидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, хронический миелогенный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, множественную миелому, хронические миелопролиферативные расстройства, назофарингеальный рак, нейробластому, оральный рак, рак полости рта, орофарингеальный рак, рак яичника, рак эпителия яичника, низкозлокачественную потенциальную опухоль яичника, рак поджелудочной железы, островково-клеточный рак поджелудочной железы, рак параназального синуса и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, феохромоцитому, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, гипофизарную опухоль, новообразование из клеток плазмы/множественную миелому, плевропульмонарную бластому, рак предстательной железы, ректальный рак, рак почечных лоханок и уретры, переходно-клеточный рак, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюной железы, саркомы, относящиеся к семейству опухолей Юинга, саркому Капоши, саркому мягких тканей, рак матки, саркому матки, кожи рак (не меланома), рак кожи (меланома), осязательно-клеточную карциному кожи, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, сквамозно-клеточную карциному, рак желудка (гастральный рак), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, тестикулярный рак, рак горла, тиому, тиому и тимусную карциному, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечных лоханок и уретры и других органов мочевыделения, гестационную трофобластную опухоль, рак уретры, рак эндометрия матки, саркому матки, рак тела матки, вагинальный рак, рак вульвы и опухоль Вильмса.

[0723] "Клеточно-пролиферативное расстройство гематологической системы" представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство с вовлечением клеток гематологической системы. Клеточно-пролиферативное расстройство гематологической системы может включать лимфому, лейкоз, миелоцитарные новообразования, мастоцитарные новообразования, миелодисплазию, доброкачественную моноклональную гаммопатию, лимфоматоидный грануломатоз, лимфоматоидный папулез, истинную полицитемию, хронический миелоцитарный лейкоз, идиопатическую миелоидную метаплазию и эсспенциальную тромбоцитемию. Клеточно-пролиферативное расстройство гематологической системы может включать гиперплазию, дисплазию и метаплазию клеток гематологической системы. В одном аспекте, композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из гематологического рака по настоящему изобретению или гематологического клеточно-пролиферативного расстройства по настоящему изобретению, или использовать для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Гематологический рак по настоящему изобретению может включать множественную миелому, лимфому (включая лимфому Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, детские лимфомы и лимфомы лимфоцитарного и кожного происхождения), лейкоз (включая детский лейкоз, волосисто-клеточный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз и мастоцитарный лейкоз), миелоцитарные новообразования и мастоцитарные новообразования.

[0724] "Клеточно-пролиферативное расстройство легкого" представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство с вовлечением клеток легкого. Клеточно-пролиферативные расстройства легких могут включать все формы клеточно-пролиферативных расстройств, поражающих клетки легких. Клеточно-пролиферативные расстройства легких могут включать рак легкого, предрак или предраковое состояние легкого, состояния доброкачественного роста или поражения легких и состояния злокачественного роста или поражения легких и метастатические поражения в тканях и органах организма, отличных от легких. В одном аспекте, композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения рака легкого или клеточно-пролиферативных расстройств легких, или использовать для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Рак легкого может включать злокачественные новообразования в легких, карциному in situ, типичные карциноидные опухоли и атипичные карциноидные опухоли. Рак легкого может включать мелкоклеточный рак легкого ("SCLC"), немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), сквамозно-клеточную карциному, аденокарциному, мелкоклеточную карциному, крупноклеточную карциному, аденосквамозно-клеточную карциному и мезотелиому. Рак легкого может включать "рубцовую карциному", бронхиоальвеолярную карциному, гигантоклеточную карциному, веретеноклеточную карциному и крупноклеточную нейроэндокринную карциному. Рак легкого может включать новообразования в легких, имеющие гистологическую и ультраструктурную гетерогенность (например, смешанные клеточные типы).

[0725] Клеточно-пролиферативные расстройства легких могут включать все формы клеточно-пролиферативных расстройств, поражающих клетки легких. Клеточно-пролиферативные расстройства легких могут включать рак легкого, предраковое состояние легкого. Клеточно-пролиферативные расстройства легких могут включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию легкого. Клеточно-пролиферативные расстройства легких могут включать асбест-индуцированную гиперплазию, сквамозную метаплазию и доброкачественную реактивную мезотелиальную метаплазию. Клеточно-пролиферативные расстройства легких могут включать замену цилиндрического эпителия многослойным сквамозным эпителием и мукозную дисплазию. Индивидуумы, подверженные воздействию вдыхаемых вредных окружающих веществ, таких как сигаретный дым и асбест, могут иметь повышенный риск развития клеточно-пролиферативных расстройств легких. Предшествующие легочные заболевания, которые могут вызывать у индивидуумов предрасположенность к развитию клеточно-пролиферативных расстройств легких, могут включать хроническое интерстициальное легочное заболевание, некрозирующее легочное заболевание, склеродерму, ревматоидное заболевание, маркоидоз, интерстициальный пневмонит, туберкулез, частые пневмонии, идиопатический легочный фиброз, грануломатоз, асбестоз, фиброзирующий альвеолит и болезнь Ходжкина.

[0726] "Клеточно-пролиферативное расстройств толстой кишки" представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство с вовлечением клеток толстой кишки. В одном аспекте, композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения рака толстой кишки или клеточно-пролиферативных расстройств толстой кишки, или использовать для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Рак толстой кишки может включать все формы рака толстой кишки. Рак толстой кишки может включать спорадические и наследственные типы рака толстой кишки. Рак толстой кишки может включать злокачественные новообразования толстой кишки, карциному in situ, типичные карциноидные опухоли и атипичные карциноидные опухоли. Рак толстой кишки может включать аденокарциному, сквамозно-клеточную карциному и аденосквамозно-клеточную карциному. Рак толстой кишки может быть связан с наследственным синдромом, выбранным из группы, включающей наследственный неполипозный колоректальный рак, наследственный аденоматозный полипоз, синдром Гарднера, синдром Пейтца-Егерса, синдром Турко и ювенильный полипоз. Рак толстой кишки может быть вызван наследственным синдромом, выбранным из группы, включающей наследственный неполипозный колоректальный рак, наследственный аденоматозный полипоз, синдром Гарднера, синдром Пейтца-Егерса, синдром Турко и ювенильный полипоз.

[0727] Клеточно-пролиферативные расстройства толстой кишки могут включать все формы клеточно-пролиферативных расстройств, поражающих клетки толстой кишки. Клеточно-пролиферативные расстройства толстой кишки могут включать рак толстой кишки, предраковые состояния толстой кишки, аденоматозный полипоз толстой кишки и метахронные поражения толстой кишки. Клеточно-пролиферативное расстройство толстой кишки может включать аденому. Клеточно-пролиферативные расстройства толстой кишки могут характеризоваться гиперплазией, метаплазией и дисплазией толстой кишки. Предшествующие заболевания толстой кишки, которые могут вызвать у индивидуумов предрасположенность к развитию клеточно-пролиферативных расстройств толстой кишки, могут включать предшествующий рак толстой кишки. Текущее заболевание, которое может вызвать у индивидуумов предрасположенность к развитию клеточно-пролиферативных расстройств толстой кишки, может включать болезнь Крона и язвенный колит. Клеточно-пролиферативное расстройство толстой кишки может быть связано с мутацией в гене, выбранном из группы, состоящей из p53, ras, FAP и DCC. Индивидуум может иметь повышенный риск развития клеточно-пролиферативное расстройств толстой кишки из-за присутствия мутации в гене, выбранном из группы, состоящей из p53, ras, FAP и DCC.

[0728] "Клеточно-пролиферативное расстройство поджелудочной железы" представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство с вовлечением клеток поджелудочной железы. Клеточно-пролиферативные расстройства поджелудочной железы могут включать все формы клеточно-пролиферативных расстройств, поражающих клетки поджелудочной железы. Клеточно-пролиферативные расстройства поджелудочной железы могут включать рак поджелудочной железы, предрак или предраковое состояние поджелудочной железы, гиперплазию поджелудочной железы и дисплазию поджелудочной железы, состояния доброкачественного роста или поражения поджелудочной железы и состояния злокачественного роста или поражения поджелудочной железы и метастатические поражения в тканях и органах организма, отличных от поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы включает все формы рака поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы может включать дуктальную аденокарциному, аденосквамозную карциному, плеоморфную гигантоклеточную карциному, муцинозную аденокарциному, остеокласт-подобную гигантоклеточную карциному, муцинозную цистаденокарциному, ацинозную карциному, неклассифицированную крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, панкреатобластому, папиллярное новообразование, муцинозную цистаденому, папиллярное кистозное новообразование и серозную цистаденому. Рак поджелудочной железы также включает опухоли поджелудочной железы, имеющие гистологическую и ультраструктурную гетерогенность (например, смешанные клеточные типы).

[0729] "Клеточно-пролиферативное расстройство предстательной железы" представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство с вовлечением клеток предстательной железы. Клеточно-пролиферативные расстройства предстательной железы могут включать все формы клеточно-пролиферативных расстройств, поражающих клетки предстательной железы. Клеточно-пролиферативные расстройства предстательной железы могут включать рак предстательной железы, предрак или предраковое состояние предстательной железы, состояния доброкачественного роста или поражения предстательной железы и состояния злокачественного роста или поражения предстательной железы и метастатические поражения в тканях и органах организма, отличных от предстательной железы. Клеточно-пролиферативные расстройства предстательной железы могут включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию предстательной железы.

[0730] "Клеточно-пролиферативное расстройство кожи" представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство с вовлечением клеток кожи. Клеточно-пролиферативные расстройства кожи могут включать все формы клеточно-пролиферативных расстройств, поражающих клетки кожи. Клеточно-пролиферативные расстройства кожи могут включать предрак или предраковое состояние кожи, состояния доброкачественного роста или поражения кожи, меланому, злокачественную меланому и другие состояния злокачественного роста или поражения кожи и метастатические поражения в тканях и органах организма, отличных от кожи. Клеточно-пролиферативные расстройства кожи могут включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию кожи.

[0731] "Клеточно-пролиферативное расстройство яичника" представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство с вовлечением клеток яичника. Клеточно-пролиферативные расстройства яичника могут включать все формы клеточно-пролиферативных расстройств, поражающих клетки яичника. Клеточно-пролиферативные расстройства яичника могут включать предрак или предраковое состояние яичника, состояния доброкачественного роста или поражения яичника, рак яичника, состояния злокачественного роста или поражения яичника и метастатические поражения в тканях и органах организма, отличных от яичника. Клеточно-пролиферативные расстройства яичника могут включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию клеток яичника.

[0732] "Клеточно-пролиферативное расстройство молочной железы" представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство с вовлечением клеток молочной железы. Клеточно-пролиферативные расстройства молочной железы могут включать все формы клеточно-пролиферативных расстройств, поражающих клетки молочной железы. Клеточно-пролиферативные расстройства молочной железы могут включать рак молочной железы, предрак или предраковое состояние молочной железы, состояния доброкачественного роста или поражения молочной железы и состояния злокачественного роста или поражения молочной железы и метастатические поражения в тканях и органах организма, отличных от молочной железы. Клеточно-пролиферативные расстройства молочной железы могут включать гиперплазию, метаплазию и дисплазию молочной железы.

[0733] Клеточно-пролиферативное расстройство молочной железы может представлять собой предраковое состояние молочной железы. Композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения предракового состояния молочной железы. Предраковое состояние молочной железы может включать атипичную гиперплазию молочной железы, дуктальную карциному in situ (DCIS), интрадуктальную карциному, лобулярную карциному in situ (LCIS), лобулярную неоплазию и стадию 0 или степень 0 роста или поражения молочной железы (например, стадию 0 или степень 0 рака молочной железы или карциномы in situ). Предраковое состояние молочной железы можно классифицировать в соответствии с TNM классификационной схемой, принятой the American Joint Committee on Cancer (AJCC), где первичную опухоль (T) классифицируют как стадию T0 или Tis; и где местные лимфоузлы (N) классифицируют как стадию N0; и где отдаленные метастазы (M) классифицируют как стадию M0.

[0734] Клеточно-пролиферативное расстройство молочной железы может представлять собой рак молочной железы. В одном аспекте, композиции по настоящему изобретению можно использовать для лечения рака молочной железы, или использовать для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Рак молочной железы может включать все формы рака молочной железы. Рак молочной железы включает все формы рака молочной железы. Рак молочной железы может включать первичные эпителиальные типы рака молочной железы. Рак молочной железы может включать типы рака, где молочная железа затронута другими опухолями, такими как лимфома, саркома или меланома. Рак молочной железы может включать карциному молочной железы, дуктальную карциному молочной железы, лобулярную карциному молочной железы, недифференцированную карциному молочной железы, филлоидную цистосаркому молочной железы, ангиосаркому молочной железы и первичную лимфому молочной железы. Рак молочной железы может включать Стадию I, II, IIIA, IIIB, IIIC и IV рака молочной железы. Дуктальная карцинома молочной железы может включать invasive карциному, инвазивную карциному in situ с преобладающим интрадуктальным компонентом, воспалительный рак молочной железы и дуктальную карциному молочной железы с гистологическим типом, выбранным из группы, включающей комедон, слизистый (коллоидный), медуллярный с лимфоцитным инфильтратом, папиллярный, скиррозный и тубулярный. Лобулярная карцинома молочной железы может включать инвазивную лобулярную карциному с преобладающим in situ компонентом, инвазивную лобулярную карциному и инфильтрующую лобулярную карциному. Рак молочной железы может включать болезнь Педжета, болезнь Педжета с интрадуктальной карциномой и болезнь Педжета с инвазивной дуктальной карциномой. Рак молочной железы может включать опухоли молочной железы, имеющие гистологическую и ультраструктурную гетерогенность (например, смешанные клеточные типы).

[0735] Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват можно использовать для лечения рака молочной железы, или использовать для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Рак молочной железы, который можно лечить, может включать наследственный рак молочной железы. Рак молочной железы, который можно лечить, может включать спорадический рак молочной железы. Рак молочной железы, который можно лечить, может возникать у субъектов мужского пола. Рак молочной железы, который можно лечить, может возникать у субъектов женского пола. Рак молочной железы, который можно лечить, может возникать у предклимактерических субъектов женского пола или у постклимактерических субъектов женского пола. Рак молочной железы, который можно лечить, может возникать у субъекта возраста 30 лет или старше или у субъекта моложе 30 лет. Рак молочной железы, который можно лечить, может возникать у субъекта возраста 50 лет или старше или у субъекта моложе 50 лет. Рак молочной железы, который можно лечить, может возникать у субъекта возраста 70 лет или старше или у субъекта моложе 70 лет.

[0736] Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать по типам для идентификации наследственной или спонтанной мутации в BRCA1, BRCA2 или p53. Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать по типам как имеющий HER2/neu генную амплификацию, как сверхэкспрессирующий HER2/neu или как имеющий низкий, средний или высокий уровень HER2/neu экспрессии. Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать по типам в соответствии с маркером, выбранным из группы, состоящей из эстрогенового рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR), человеческого рецептора эпидермального ростового фактора-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29 и c-Met. Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать по типам как ER-неизвестный, ER-обогащенный или ER-обедненный. Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать по типам как ER-отрицательный или ER-положительный. ER-типирование рака молочной железы можно осуществить любыми воспроизводимыми средствами. ER-типирование рака молочной железы можно осуществить, как описано в Onkologie 27: 175-179 (2004). Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать по типам как PR-неизвестный, PR-обогащенный или PR-обедненный. Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать как PR-отрицательный или PR-положительный. Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать по типам как рецептор-положительный или рецептор-отрицательный. Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать по типам как связанный с повышенными уровнями в крови СА 15-3 или СА 27-29 или обоих.

[0737] Рак молочной железы, который можно лечить, может включать локализованную опухоль молочной железы. Рак молочной железы, который можно лечить, может включать опухоль молочной железы, которая связана с отрицательной биопсией сторожевого лимфоузла (SLN). Рак молочной железы, который можно лечить, может включать опухоль молочной железы, которая связана с положительной биопсией сторожевого лимфоузла (SLN) биопсии. Рак молочной железы, который можно лечить, может включать опухоль молочной железы, которая связана с одним или несколькими положительными подмышечными лимфоузлами, где подмышечные лимфоузлы были классифицированы по стадиям любым подходящим способом. Рак молочной железы, который можно лечить, может включать опухоль молочной железы, которая была типирована как имеющая узловой отрицательный статус (например, узел-отрицательный) или узловой положительный статус (например, узел-положительный). Рак молочной железы, который можно лечить, может включать опухоль молочной железы, которая метастазировала в другие участки организма. Рак молочной железы, который можно лечить, может быть классифицирован как метастазировавший в область, выбранную из группы, включающей кость, легкое, печень или головной мозг. Рак молочной железы, который можно лечить, может быть классифицирован в соответствии с характеристикой, выбранной из группы, включающей метастатический, локализованный, региональный, локально-региональный, локально прогрессирующий, отдаленный, многоцентровой, билатеральный, ипсилатеральный, контралатеральный, впервые диагностированный, рецидивирующий и неоперабельный.

[0738] Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват можно использовать для лечения или профилактики клеточно-пролиферативного расстройства молочной железы или для лечения или профилактики рака молочной железы у субъекта с повышенным риском развития рака молочной железы по сравнению с популяцией в целом, или использовать для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы по сравнению с популяцией в целом представляет собой субъекта женского пола с семейной историей или персональной историей рака молочной железы. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы по сравнению с популяцией в целом представляет собой субъекта женского пола, имеющего происходящую из зародышевой линии или спонтанную мутацию в BRCA1 или BRCA2 или в обоих. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы по сравнению с популяцией в целом представляет собой субъекта женского пола с семейной историей рака молочной железы и имеющего происходящую из зародышевой линии или спонтанную мутацию в BRCA1 или BRCA2 или в обоих. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы по сравнению с популяцией в целом представляет собой женщину старше 30 лет, старше 40 лет, старше 50 лет, старше 60 лет, старше 70 лет, старше 80 лет или старше 90 лет. Субъект с повышенным риском развития рака молочной железы по сравнению с популяцией в целом представляет собой субъекта с атипичной гиперплазией молочной железы, дуктальной карциномой in situ (DCIS), интрадуктальной карциномой, лобулярной карциномой in situ (LCIS), лобулярной неоплазией или стадией 0 или степень 0 роста или поражения молочной железы (например, стадией 0 или степень 0 рака молочной железы или карциномы in situ).

[0739] Рак молочной железы, который можно лечить, может быть гистологически классифицирован в соответствии с системой Скарфа-Блюма-Ричардсона, где опухоли молочной железы присваивают оценку на основании митоза 1, 2 или 3; ядерного плейоморфизма 1, 2 или 3; образования трубочек 1, 2 или 3; и общую оценку по системе Скарфа-Блюма-Ричардсона от 3 до 9. Рак молочной железы, который можно лечить, можно классифицировать по степени опухоли в соответствии с International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer, выбранной из группы, включающей степень 1, степень 1-2, степень 2, степень 2-3 или степень 3.

[0740] Рак, который можно лечить, можно классифицировать в соответствии с системой классификации American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM, где опухоль (T) определяют как имеющую стадию TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, Т3, Т4, T4a, T4b, T4c или T4d; и где региональные лимфоузлы (N) определяют как имеющие стадию NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b или N3c; и где отдаленные метастазы (M) можно определить как имеющие стадию MX, M0 или M1. Рак, который можно лечить, можно классифицировать в соответствии с классификацией American Joint Committee on Cancer (AJCC) как Стадия I, Стадия IIA, Стадия IIB, Стадия IIIA, Стадия IIIB, Стадия IIIC или Стадия IV. Рак, который можно лечить, может быть классифицирован по степени в соответствии с классификацией AJCC как Степень GX (например, степень нельзя определить), Степень 1, Степень 2, Степень 3 или Степень 4. Рак, который можно лечить, можно классифицировать в соответствии с патологической классификацией AJCC (pN) как pNX, pN0, PN0(I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PNl(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b или pN3c.

[0741] Рак, который можно лечить, может включать опухоль, которая была определена как имеющая размер меньше чем или равный примерно 2 сантиметрам в диаметре. Рак, который можно лечить, может включать опухоль, которая была определена как имеющая размер от около 2 до около 5 сантиметров в диаметре. Рак, который можно лечить, может включать опухоль, которая была определена как имеющая размер больше чем или равный примерно 3 сантиметрам в диаметре. Рак, который можно лечить, может включать опухоль, которая была определена как имеющая размер больше чем 5 сантиметров в диаметре. Рак, который можно лечить, можно классифицировать в соответствии с микроскопическим исследованием как высоко дифференцированный, умеренно дифференцированный, плохо дифференцированный или недифференцированный. Рак, который можно лечить, можно классифицировать в соответствии с микроскопическим исследованием на основании оценки митоза (например, количество клеточного деления) или ядерного плейоморфизма (например, изменение в клетках). Рак, который можно лечить, можно классифицировать в соответствии с микроскопическим исследованием как связанный с областями некроза (например, области умирающих или дегенерирующих клеток). Рак, который можно лечить, можно классифицировать как имеющий аномальный кариотип, содержащий аномальное количество хромосом или, содержащий одну или несколько хромосом, которые являются аномальными по внешнему виду. Рак, который можно лечить, можно классифицировать как являющийся анэуплоидным, триплоидным, тетраплоидным или как имеющий чередующуюся плоидность. Рак, который можно лечить, можно классифицировать как имеющий хромосомную транслокацию или делецию или дупликацию всей хромосомы или участок делеции, дупликации или амплификации части хромосомы.

[0742] Рак, который можно лечить, можно оценить методом ДНК цитометрии, проточной цитометрии или визуализирующей цитометрии. Рак, который можно лечить, можно классифицировать как имеющий 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% клеток в стадии синтеза клеточного деления (например, в S фазе клеточного деления). Рак, который можно лечить, можно классифицировать как имеющий низкую долю S-фазы или высокую долю S-фазы.

[0743] Как используется в настоящей заявке, "нормальная клетка" представляет собой клетку, которая не может быть классифицирована как часть "клеточно-пролиферативного расстройства". У нормальной клетки отсутствует нерегулируемый или аномальный рост, или и то и другое, который может привести к развитию нежелательного состояния или заболевания. Предпочтительно, нормальная клетка обладает нормально функционирующими механизмами контроля контрольных точек клеточного цикла.

[0744] Как используется в настоящей заявке, "контактирование клетки" относится к условиям, в которых соединение или другая композиция вещества находится в непосредственном контакте с клеткой или достаточно близко, чтобы вызвать желаемый биологический эффект в клетке.

[0745] Как используется в настоящей заявке, "соединение-кандидат" относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарству, метаболиту, полиморфу или сольвату, которое было или будет испытано в одном или нескольких in vitro или in vivo биологических анализах для определения может ли это соединение вызывать желаемый биологический или медицинский ответ в клетке, ткани, системе, у животного или человека, которого добивается исследователь или клиницист. Соединение-кандидат представляет собой соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват. Биологический или медицинский ответ может представлять собой лечение рака. Биологический или медицинский ответ может представлять собой лечение или профилактику клеточно-пролиферативного расстройства. Биологический ответ или эффект также может включать изменение клеточной пролиферации или роста, которое наблюдают in vitro или в животной модели, а также другие биологические изменения, которые можно наблюдать in vitro. Биологические анализы in vitro или in vivo могут включать, но не ограничиваются этим, анализы ферментативной активности, анализы электрофоретической подвижности, анализы репортерных генов, in vitro анализы жизнеспособности клеток и анализы, описанные в настоящей заявке.

[0746] Как используется в настоящей заявке, "монотерапия" относится к введению одного активного или терапевтического соединения субъекту, нуждающемуся в этом. Предпочтительно, монотерапия включает введение терапевтически эффективного количества активного соединения. Например, монотерапия рака включает введение одного из соединений по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, аналога или производного субъекту, нуждающемуся в лечении рака. Монотерапии можно противопоставить комбинированную терапию, где вводят комбинацию нескольких активных соединений, при этом предпочтительно, чтобы каждый компонент комбинации присутствовал в терапевтически эффективном количестве. Монотерапия с использованием соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата может быть более эффективной, чем комбинированная терапия, для индукции желаемого биологического эффекта.

[0747] Как используется в настоящей заявке, "лечение" или "лечить" описывает лечение и уход за пациентом в целях борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством и включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата для облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или расстройства или для устранения заболевания, состояния или расстройства. Термин "лечить" также может включать обработку клетки in vitro или в животной модели.

[0748] Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват также можно использовать, или возможно их использование, для профилактики соответствующего заболевания, состояния или расстройства, или использовать для идентификации подходящих кандидатов для таких целей. Как используется в настоящей заявке, "профилактика" или "предотвращать" описывает уменьшение или исключение начала развития симптомов или осложнений такого заболевания, состояния или расстройства.

[0749] Как используется в настоящей заявке, термин "облегчение" предназначен для описания способа, посредством которого тяжесть признака или симптома расстройства снижается. Важно, что признак или симптом можно облегчить без его устранения. Введение фармацевтических композиций по настоящему изобретению может привести к устранению признака или симптома, однако устранение не требуется. Следует ожидать, что эффективные дозы будут снижать тяжесть признака или симптома. Например, признак или симптом расстройства, такого как рак, который может возникать на нескольких участках, облегчается, если тяжесть рака снижают по меньшей мере на одном из нескольких участков.

[0750] Как используется в настоящей заявке, термин "тяжесть" предназначен для описания потенциала рака трансформироваться из предракового, или доброкачественного, состояния в злокачественное состояние. Альтернативно, или в дополнение к этому, термин тяжесть предназначен для описания стадии рака, например, в соответствии с TNM системой (принята International Union Against Cancer (UICC) и the American Joint Committee on Cancer (AJCC)) или другими общепринятыми в данной области способами. Стадия рака относится к степени развития или тяжести рака, на основании факторов, таких как локализация первичной опухоли, размер опухоли, количество опухолей и вовлеченность лимфоузлов (распространение рака в лимфоузлы). Альтернативно, или в дополнение к этому, термин тяжесть предназначен для описания степени опухоли общепринятыми в данной области способами (см., National Cancer Institute, www.cancer.gov). Степень опухоли представляет собой систему, используемую для классификации раковых клеток на основании того, насколько аномально они выглядят под микроскопом и как быстро опухоль может расти и распространяться. При определении степени опухоли учитывают многие факторы, включая структуру и тип роста клеток. Специфические факторы, используемые для определения степени опухоли, варьируют в зависимости от типа рака. Тяжесть также описывает гистологическую степень, также называемую дифференциацией, которая относится к тому, сколько опухолевых клеток имеют сходство с нормальными клетками того же самого типа ткани (см., National Cancer Institute, www.cancer.gov). Кроме того, тяжесть описывает ядерную стадию, которая относится к размеру и форме ядра в опухолевых клетках и проценту опухолевых клеток, которые делятся (см., National Cancer Institute, www.cancer.gov).

[0751] Тяжесть также может описывать степень, до которой опухоль секретировала ростовые факторы, разрушила внеклеточный матрикс, стала васкуляризованной, потеряла адгезию с сопредельными тканями или метастазировала. Кроме того, тяжесть может описывать количество участков, на которые метастазировала первичная опухоли. Наконец, тяжесть может включать трудность лечения опухолей различных типов и локализаций. Например, неоперабельные опухоли, те типы рака, которые имеют больший доступ к множеству систем организма (гематологические и иммунологические опухоли), и те, которые являются наиболее резистентными к традиционным лечениям, считаются наиболее тяжелыми. В эти ситуациях, продление ожидаемого срока выживания субъекта и/или снижение боли, уменьшение пропорции раковых клеток или ограничение клеток одной системой, и улучшение стадии рака/степени опухоли/гистологической оценки/ядерной стадии рассматривают как облегчение признака или симптома рака.

[0752] Как используется в настоящей заявке термин "симптом" определяют как указание на заболевание, болезнь, поражение или на то, что что-то неправильно в организме. Симптомы ощущаются или замечаются индивидуумом, у которого присутствует такой симптом, но они могут быть незаметны для других. Другие означают людей, не относящихся к медицинским работникам.

[0753] Как используется в настоящей заявке термин "признак" также определяют как указание на то, что что-то неправильно в организме. Но признаки определяют как то, что может видеть врач, медицинская сестра или другой работник здравоохранения.

[0754] Рак представляет собой группу заболеваний, которые могут вызывать почти любые признаки или симптомы. Признаки и симптома зависят от локализации рака, размера рака и насколько он затрагивает ближайшие органы или структуры. Если рак распространяется (метастазирует), тогда симптомы могут проявляться в разных частях организма.

[0755] По мере роста рака, он начинает давить на близлежащие органы, кровеносные сосуды и нервы. Это давление создает некоторые из признаков и симптомов рака. Когда рак находится в критической области, такой как некоторые части головного мозга, даже самая маленькая опухоль может вызывать ранние симптомы.

[0756] Но иногда рак начинается в местах, где он не вызывает какие-либо симптомы до тех пор, пока не вырастает до достаточно крупных размеров. Рак поджелудочной железы, например, обычно не вырастает до достаточно крупных размеров, чтобы его можно было ощущать снаружи. Некоторые типы рака поджелудочной железы не вызывают симптомов до тех пор, пока они не начинают расти вокруг близлежащих нервов (это вызывает боль в спине). Другие растут вокруг желчных протоков, блокируя поток желчи, что приводит к пожелтению кожи, известному как желтуха. К тому времени, когда рак поджелудочной железы вызывает эти признаки или симптомы, он обычно достигает развитой стадии.

[0757] Рак также может вызывать симптомы, такие как лихорадка, усталость или потеря веса. Это может быть из-за того, что раковые клетки расходуют большую часть энергоснабжения организма или выделяют вещества, которые изменяют метаболизм организма. Либо рак может вызывать такую реакцию иммунной системы, которая вызывает эти симптомы.

[0758] Иногда раковые клетки выделяют вещества в кровоток, вызывая симптомы, которые обычно не связывают с раком. Например, некоторые типы рака поджелудочной железы могут выделять вещества, которые вызывают развитие сгустков крови в венах ног. Некоторые типы рака легкого производят гормоно-подобные вещества, которые влияют на уровни кальция в крови с поражением нервов и мышц и вызывая слабость и головокружение.

[0759] Рак имеет общие признаки или симптомы, которые возникают, когда присутствуют различные подтипы раковых клеток. Большинство страдающих раком людей теряют вес в некоторый период развития их заболевания. Необъяснимая (непреднамеренная) потеря веса 10 фунтов (4,5 кг) или больше может быть первым признаком рака, особенно рака поджелудочной железы, желудка, пищевода или легкого.

[0760] Лихорадка часто наблюдается при раке, но более часто ее наблюдают на поздней стадии заболевания. Почти у всех пациентов в определенное время имеет место лихорадка, особенно если рак или его лечение влияет на иммунную систему и затрудняет борьбу организма с инфекцией. Гораздо реже лихорадка может быть ранним признаком рака, как в случае лейкоза или лимфомы.

[0761] Усталость может быть важным симптомом по мере прогрессирования рака. Однако это может быть на ранней стадии при таких раковых заболеваниях, как лейкоз, или если рак вызывает постоянную потерю крови, как в некоторых случаях рака толстой кишки или желудка.

[0762] Боль может быть ранним симптомом при некоторых раковых заболеваниях, таких как рак кости или тестикулярный рак. Но наиболее часто боль является симптомом поздней стадии заболевания.

[0763] Также как некоторые типы рака кожи (см. следующий раздел), некоторые внутренние раковые заболевания могут вызывать кожные признаки, которые являются видимыми. Эти изменения включают потемнение кожи (гиперпигментация), пожелтение (желтуха) или покраснение (эритема); зуд; или чрезмерный рост волос.

[0764] Альтернативно, или в дополнение к вышеуказанному, некоторые подтипы рак проявляют специфические признаки или симптомы. Изменения в функции кишечника или мочевого пузыря могут быть признаками рака. Длительные запоры, диарея или изменение размера стула могут быть признаками рака толстой кишки. Боль при мочеиспускании, кровь в моче или изменение функции мочевого пузыря (такие как более частое или менее частое мочеиспускание) может быть связано с раком мочевого пузыря или предстательной железы.

[0765] Изменения состояния или внешнего вида кожи или новое состояние кожи могут быть признаками рака. Рак кожи может кровоточить, выглядеть как болячки, которые не заживают. Долго не заживающие язвы во рту могут быть признаками рака, особенно у пациентов, которые курят, жуют табак или часто принимают алкоголь. Язвы полового члена или влагалища могут быть признаками либо инфекции, либо ранней стадии рака.

[0766] Необычное кровотечение или выделения могут быть признаками рака. Необычное кровотечение может происходить как на ранней, так и на поздней стадии рака. Кровь в слюне (мокроте) может быть признаком рака легкого. Кровь в стуле (или темный, или черный) может быть признаком рака толстой кишки или рака прямой кишки. Рак шейки матки или эндометрия (выстилающий слой матки) может вызывать вагинальное кровотечение. Кровь в моче может быть признаком рака мочевого пузыря или почки. Кровянистые выделения из соска может быть признаком рака молочной железы.

[0767] Утолщение или припухлость молочной железы или других частей тела могут быть признаками рака. Многие типы рака можно ощущать через кожу, чаще всего рак молочной железы, мужских половых желез, лимфоузлов (желез) и мягких тканей организма. Припухлость или утолщение могут быть ранними или поздними признаками рака. Любая припухлость или утолщение может быть признаком рака, особенно если образование является новым или увеличивается в размере.

[0768] Нарушенное пищеварение или затрудненное глотание могут быть признаками рака. Хотя эти симптомы часто имеют другие причины, нарушенное пищеварение или проблемы с глотанием могут быть признаками рака пищевода, желудка или глотки (горла).

[0769] Свежие изменения бородавки или родинки могут быть признаками рака. Любая бородавка, родинка или пятно на коже, которые изменили цвет, размер или форму или утратили свои определенные границы, указывают на потенциальное развитие рака. Например, поражение кожи может представлять собой меланому.

[0770] Постоянный кашель или хрипота могут быть признаками рака. Кашель, который не проходит, может быть признаком рака легкого. Хрипота может быть признаком рака гортани (voice box) или щитовидной железы.

[0771] Хотя признаки и симптомы, перечисленные выше, являются наиболее часто наблюдаемыми при раке, могут быть многие другие признаки и симптомы, которые являются менее распространенными и не указаны в настоящей заявке.

[0772] Лечение рака может привести к или должно привести к уменьшению размера опухоли. Уменьшение размера опухоли также может быть указано как "регрессия опухоли". Предпочтительно, после лечения размер опухоли должен уменьшиться на 5% или больше по сравнению с ее размером до лечения; более предпочтительно, размер опухоли уменьшается на 10% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 20% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 30% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 40% или больше; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или больше; и наиболее предпочтительно, уменьшается на больше чем 75% или больше. Размер опухоли можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения. Размер опухоли можно измерить как диаметр опухоли.

[0773] Лечение рака может привести или должно привести к уменьшению объема опухоли. Предпочтительно, после лечения объем опухоли должен уменьшиться на 5% или больше по сравнению с ее размером до лечения; более предпочтительно, объем опухоли уменьшается на 10% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 20% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 30% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 40% или больше; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или больше; и наиболее предпочтительно, уменьшается на более чем 75% или больше. Объем опухоли можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения.

[0774] Лечение рака может привести или должно привести к уменьшению количества опухолей. Предпочтительно, после лечения количество опухолей должно уменьшиться на 5% или больше по сравнению с количеством до лечения; более предпочтительно, количество опухолей уменьшается на 10% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 20% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 30% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 40% или больше; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или больше; и наиболее предпочтительно, уменьшается на больше чем 75%. Количество опухолей можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения. Количество опухолей можно измерить путем подсчета опухолей видимых невооруженным глазом или при определенном увеличении. Предпочтительно, определенное увеличение означает 2x, 3x, 4x, 5x, 10x или 50x.

[0775] Лечение рака может привести, или должно привести, к уменьшению количества метастатических поражений в других тканях или органах, отдаленных от места первичной опухоли. Предпочтительно, после лечения количество метастатических поражений уменьшится на 5% или больше по сравнению с количеством до лечения; более предпочтительно, количество метастатических поражений уменьшается на 10% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 20% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 30% или больше; более предпочтительно, уменьшается на 40% или больше; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или больше; и наиболее предпочтительно, уменьшается на больше чем 75%. Количество метастатических поражений можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения. Количество метастатических поражений можно измерить путем подсчета метастатических поражений видимых невооруженным глазом или при определенном увеличении. Предпочтительно, определенное увеличение означает 2x, 3x, 4x, 5x, 10x или 50x.

[0776] Лечение рака может привести, или должно привести, к увеличению среднего периода выживания популяции субъектов, которые принимали лечение, по сравнению с популяцией, принимавшей только носитель. Предпочтительно, средний период выживания увеличивается на более чем 30 дней; более предпочтительно, на более чем 60 дней; более предпочтительно, на более чем 90 дней; и наиболее предпочтительно, на более чем 120 дней. Увеличение среднего периода выживания популяции можно измерить любыми воспроизводимыми средствами. Увеличение среднего периода выживания популяции можно измерить, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего периода выживания популяции также можно измерить, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого цикла лечения активным соединением.

[0777] Лечение рака может привести, или должно привести, к увеличению среднего периода выживания популяции субъектов, которые принимали лечение, по сравнению с популяцией не принимавших лечение субъектов. Предпочтительно, средний период увеличивается на более чем 30 дней; более предпочтительно, на более чем 60 дней; более предпочтительно, на более чем 90 дней; и наиболее предпочтительно, на более чем 120 дней. Увеличение среднего периода выживания популяции можно измерить любыми воспроизводимыми средствами. Увеличение среднего периода выживания популяции можно измерить, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего периода выживания популяции также можно измерить, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого цикла лечения активным соединением.

[0778] Лечение рака может привести, или должно привести, к повышению среднего периода выживания популяции субъектов, которые принимали лечение, по сравнению с популяцией, принимавшей монотерапию лекарственным средством, которое не является соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, аналогом или производным. Предпочтительно, средний период выживания увеличивается на более чем 30 дней; более предпочтительно, на более чем 60 дней; более предпочтительно, на более чем 90 дней; и наиболее предпочтительно, на более чем 120 дней. Увеличение среднего периода выживания популяции можно измерить любыми воспроизводимыми средствами. Увеличение среднего периода выживания популяции можно измерить, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего периода выживания популяции также можно измерить, например, путем расчета для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого цикла лечения активным соединением.

[0779] Лечение рака может привести, или должно привести, к уменьшению процента смертности в популяции субъектов, которые принимали лечение, по сравнению с популяцией, принимавшей только носитель. Лечение рака может привести, или должно привести, к уменьшению процента смертности в популяции субъектов, которые принимали лечение, по сравнению с не принимавшей лечение популяцией. Лечение рака может привести, или должно привести, к уменьшению процента смертности в популяции субъектов, которые принимали лечение, по сравнению с популяцией, принимавшей монотерапию лекарственным средством, которое не является соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, аналогом или производным. Предпочтительно, процент смертности уменьшается на более чем 2%; более предпочтительно, на более чем 5%; более предпочтительно, на более чем 10%; и наиболее предпочтительно, на более чем 25%. Снижение процента смертности в популяции субъектов, которые принимали лечение, можно измерить любыми воспроизводимыми средствами. Снижение процента смертности в популяции можно измерить, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертей на единицу времени после начала лечения активным соединением. Снижение процента смертности в популяции также можно измерить, например, путем расчета для популяции среднего количества связанных с заболеванием смертей на единицу времени после завершения первого цикла лечения активным соединением.

[0780] Лечение рака может привести, или должно привести, к уменьшению скорости роста опухоли. Предпочтительно, после лечения, скорость роста опухоли уменьшается по меньшей мере на 5% по сравнению со скоростью роста до лечения; более предпочтительно, скорость роста опухоли уменьшается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 75%. Скорость роста опухоли можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения. Скорость роста опухоли можно измерить в соответствии с изменением диаметра опухоли на единицу времени.

[0781] Лечение рака может привести, или должно привести, к уменьшению возобновления роста опухоли. Предпочтительно, после лечения возобновление роста опухоли будет меньше чем 5%; более предпочтительно, возобновление роста опухоли будет меньше чем 10%; более предпочтительно, меньше чем 20%; более предпочтительно, меньше чем 30%; более предпочтительно, меньше чем 40%; более предпочтительно, меньше чем 50%; еще более предпочтительно, меньше чем 50%; и наиболее предпочтительно, меньше чем 75%. Возобновление роста опухоли можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения. Возобновление роста опухоли измеряют, например, путем измерения увеличения диаметра опухоли после имевшего место ранее сокращения опухоли, последовавшего после лечения. На снижение возобновления роста опухоли указывает неспособность опухолей возникать снова после прекращения лечения.

[0782] Лечение или профилактика клеточно-пролиферативного расстройства может привести, или должно привести, к уменьшению скорости клеточной пролиферации. Предпочтительно, после лечения скорость клеточной пролиферации уменьшается по меньшей мере на 5%; более предпочтительно, по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, по меньшей мере на 75%. Скорость клеточной пролиферации можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения. Скорость клеточной пролиферации измеряют, например, путем измерения количества делящихся клеток в образце ткани на единицу времени.

[0783] Лечение или профилактика клеточно-пролиферативного расстройства может привести, или должно привести, к уменьшению пропорции пролиферирующих клеток. Предпочтительно, после лечения пропорция пролиферирующих клеток уменьшается по меньшей мере на 5%; более предпочтительно, по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, по меньшей мере на 75%. Пропорцию пролиферирующих клеток можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения. Предпочтительно, пропорцию пролиферирующих клеток измеряют, например, путем подсчета количества делящихся клеток по сравнению с количеством неделящихся клеток в образце ткани. Пропорция пролиферирующих клеток может быть эквивалентной митотическому индексу.

[0784] Лечение или профилактика клеточно-пролиферативного расстройства может привести, или должно привести, к уменьшению размера области или зоны клеточной пролиферации. Предпочтительно, после лечения размер области или зоны клеточной пролиферации уменьшается по меньшей мере на 5% по сравнению с размером области или зоны до лечения; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 75%. Размер области или зоны клеточной пролиферации можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения. Размер области или зоны клеточной пролиферации можно измерить как диаметр или ширину области или зоны клеточной пролиферации.

[0785] Лечение или профилактика клеточно-пролиферативного расстройства может привести, или должно привести, к уменьшению количества или пропорции клеток, имеющих аномальный внешний вид или морфологию. Предпочтительно, после лечения количество клеток, имеющих аномальную морфологию, уменьшается по меньшей мере на 5% по сравнению с их количеством до лечения; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно, уменьшается по меньшей мере на 75%. Аномальный клеточный внешний вид или морфологию можно измерить любыми воспроизводимыми средствами измерения. Аномальный клеточный внешний вид или морфологию можно измерить методом микроскопии, т.е. с использованием инвертированного микроскопа для тканевых культур. Аномальная клеточная морфология может принимать форму ядерного плейоморфизма.

[0786] Как используется в настоящей заявке, термин "селективно" означает тенденцию возникновения с большей частотой в одной популяции по сравнению с другой популяцией. Сравниваемые популяции могут представлять собой клеточные популяции. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват, может или должно действовать селективно на раковую или предраковую клетку, но не на нормальную клетку. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват, может или должно действовать селективно для модуляции одной молекулярной мишени (например, являющейся мишенью протеинметилтрансферазы), но не модулируя существенным образом другую молекулярную мишень (например, не являющуюся мишенью протеинметилтрансферазы). Изобретение также обеспечивает способ селективного ингибирования активности фермента, такого как протеинметилтрансфераза. Предпочтительно, событие происходит селективно в популяции A по сравнению с популяцией В, если оно происходит больше чем в два раз чаще в популяции A по сравнению с популяцией B. Событие происходит селективно, если оно происходит больше чем в пять раз чаще в популяции A. Событие происходит селективно, если оно происходит больше чем в десять раз чаще в популяции A; более предпочтительно, больше чем в пятнадцать раз; еще более предпочтительно, больше чем в 100 раз; и наиболее предпочтительно, больше чем в 1000 раз чаще в популяции A по сравнению с популяцией B. Например, можно сказать, что клеточная гибель возникает селективно в раковых клетках, если это происходит больше чем в два раза чаще в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками.

[0787] Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват, может или должно модулировать активность молекулярной мишени (например, являющейся мишенью протеинметилтрансферазы). Модуляция относится к стимулированию или ингибированию активности молекулярной мишени. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват модулирует активность молекулярной мишени, если оно стимулирует или ингибирует активность молекулярной мишени по меньшей мере 2-кратно по сравнению с активностью молекулярной мишени в тех же самых условиях, но только без присутствия указанного соединения. Более предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват модулирует активность молекулярной мишени, если оно стимулирует или ингибирует активность молекулярной мишени по меньшей мере 5-кратно, по меньшей мере 10-кратно, по меньшей мере 20-кратно, по меньшей мере 50-кратно, по меньшей мере 100-кратно по сравнению с активностью молекулярной мишени в тех же самых условиях, но только без присутствия указанного соединения. Активность молекулярной мишени можно измерить любыми воспроизводимыми средствами. Активность молекулярной мишени можно измерить in vitro или in vivo. Например, активность молекулярной мишени можно измерить in vitro при помощи анализа ферментативной активности или анализа ДНК связывания, или активность молекулярной мишени можно измерить in vivo при помощи анализа экспрессии репортерного гена.

[0788] Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват не модулируют существенным образом активность молекулярной мишени, если добавление соединения не стимулирует или не ингибирует активность молекулярной мишени больше чем на 10% по сравнению с активностью молекулярной мишени в тех же самых условиях, но только без присутствия указанного соединения.

[0789] Как используется в настоящей заявке, термин "изофермент-селективный" означает преимущественное ингибирование или стимуляцию первой изоформы фермента по сравнению со второй изоформой фермента (например, преимущественное ингибирование или стимуляцию альфа изофермента протеинметилтрансферазы по сравнению с бета изоферментом протеинметилтрансферазы). Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват демонстрируют минимально четырехкратную разницу, предпочтительно десятикратную разницу, более предпочтительно пятидесятикратную разницу в дозе, необходимой для достижения биологического эффекта. Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват демонстрируют эту разницу в пределах ингибирующих концентраций, и эта разница проиллюстрирована значением ИК50, т.е. 50% ингибирование, для представляющей интерес молекулярной мишени.

[0790] Введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата в клетку или субъекту, нуждающегося в этом, может привести, или должно привести, к модуляции (т.е. стимуляции или ингибированию) активности протеинметилтрансферазы, которая представляет интерес.

[0791] Настоящее изобретение обеспечивает способы оценки биологической активности соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата или способы идентификации испытываемого соединения в качестве ингибитора Y641 мутанта EZH2. В одном варианте воплощения способ включает объединение выделенного Y641 мутанта EZH2 с гистоновым субстратом, донором метильной группы (таким как S-аденозилметионин (SAM)), и испытываемым соединением, где гистоновый субстрат включает форму H3-K27, выбранную из группы, включающей неметилированный H3-K27, монометилированный H3-K27, диметилированный H3-K27 и любую их комбинацию; и осуществление анализа для определения метилирования H3-K27 в гистоновом субстрате, идентифицируя, таким образом, испытываемое соединение в качестве ингибитора Y641 мутанта EZH2, когда метилирование H3-K27 в присутствии испытываемого соединения меньше чем метилирование H3-K27 в отсутствие испытываемого соединения. Анализ для определения метилирования H3-K27 может быть выбран для измерения скорости метилирования, степени метилирования, или и скорости и степени метилирования.

[0792] Y641 мутант EZH2 выделяют в виде PRC2 комплекса или его функционального эквивалента. Как используется в настоящей заявке, термин "выделенный" означает по существу отделенный от других компонентов, с которыми может быть обнаружен комплекс, как это происходит в природе. Соединение может быть выделенным, при этом оно необязательно является очищенным. В одном варианте воплощения мутантный EZH2 выделяют в виде комплекса Y641 мутанта EZH2 вместе с EED и SUZ12. В другом варианте воплощения мутант EZH2 выделяют в виде комплекса Y641 мутанта EZH2 вместе с EED, SUZ12 и RbAp48. В подходящих условиях PRC2 комплекс или его функциональный эквивалент демонстрирует активность гистон-метилтрансферазы для H3-K27. В одном варианте воплощения комплекс состоит из рекобинантно экспрессируемых полипептидных компонентов, например, EZH2, EED, SUZ12, с или без RbAp48.

[0793] Выделенный Y641 мутант EZH2 объединяют с гистоновым субстратом. Гистоновый субстрат включает любой подходящий источник полипептидов гистонов или их фрагментов, которые могут служить в качестве субстрат для EZH2. В одном варианте воплощения гистоновый субстрат включает гистоны, выделенные у субъекта. Гистоны могут быть выделены из клеток субъекта с использованием любого подходящего способа; такие способы хорошо известны специалистам в данной области и не нуждаются в подробном изложении в настоящей заявке. См., например, Fang et al. (2004) Methods Enzymol 377:213-26. В соответствии с представленными ниже примерами, в одном варианте воплощения гистоновый субстрат обеспечивается в виде нуклеосом. В соответствии с представленными ниже примерами, в одном варианте воплощения гистоновый субстрат обеспечивается в виде нуклеосом эритроцитов птицы (курицы).

[0794] Гистоновый субстрат, обеспечиваемый таким образом, может включать смесь состояний модификации гистонов, включая различные состояния метилирования H3-K27, как можно судить на основании Вестерн-блоттинга с использованием специфических относительно состояния метилирования H3-K27 антител. В одном варианте воплощения гистоновый субстрат может быть представлен в виде очищенного непроцессированного гистона Н3. Такой очищенный непроцессированный гистон Н3 может быть представлен в виде гомогенного препарата, что касается состояний H3-K27 метилирования, или в виде смеси различных состояний H3-K27 метилирования. Гомогенные препараты выделенного гистона H3, что касается состояния H3-K27 метилирования, можно получить, в некоторой степени, пропуская через иммуноаффинную колонку, содержащую подходящие специфические относительно состояния H3-K27 метилирования антитела, или методом иммунопреципитации с использованием магнитных шариков, покрытых подходящими специфическими относительно состояния H3-K27 метилирования антителами. Альтернативно, или в дополнение к этому, состояние метилирования H3-K27 может быть охарактеризовано как часть осуществления анализа. Например, исходное вещество, представляющее собой гистоновый субстрат, может быть охарактеризован как содержащий 50 процентов неметилированного H3-K27, 40 процентов монометилированного H3-K27, 10 процентов диметилированного H3-K27 и 0 процентов триметилированного H3-K27.

[0795] В одном варианте воплощения, гистоновый субстрат включает библиотеку пептидов или подходящий пептид, включающий одну или несколько аминокислотных последовательностей, относящихся к гистону H3, включая, в частности, последовательность, которая охватывает H3-K27. Например, в одном варианте воплощения, гистоновый субстрат представляет собой пептидный фрагмент, который соответствует аминокислотным остаткам 21-44 гистона H3. Библиотеку пептидов или пептид можно получить путем пептидного синтеза в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники, с необязательной модификацией, такой как включение любой желаемой степени метилирования лизина, соответствующего H3-K27. Как описано в примерах ниже, такие пептиды также можно модифицировать для включения метки, такой как биотин, полезной для осуществления анализов по ходу транскрипции. В одном варианте воплощения метку присоединяют к амино (N)-концу пептида(пептидов). В одном варианте воплощения метку присоединяют к карбокси (C)-концу пептида(пептидов).

[0796] Детекцию метилирования H3-K27 можно осуществить с использованием любого подходящего способа. В одном варианте воплощения, источник донорных метильных групп включает метильные группы, которые являются меченными обнаруживаемой меткой. В одном варианте воплощения, обнаруживаемая метка представляет собой изотопную метку, например, тритий. Другие типы меток могут включать, например, флуоресцентные метки.

[0797] Детекцию образования триметилированного H3-K27 можно осуществить с использованием любого подходящего способа. Например, детекцию образования триметилированного H3-K27 можно осуществить с использованием анализа для определения включения меченых метильных групп, как описано выше, необязательно в сочетании с хроматографическим или другим способом для разделения меченых продуктов по размеру, например, электрофорезом в полиакриламидном геле (PAGE), капиллярным электрофорезом (CE) или высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Альтернативно, или в дополнение к этому, детекцию образования триметилированного H3-K27 можно осуществить с использованием антител, которые являются специфическими в отношении триметилированного H3-K27.

[0798] Детекцию преобразования монометилированного H3-K27 в диметилированный H3-K27 можно осуществить с использованием любого подходящего способа. В одном варианте воплощения, преобразование измеряют с использованием антител, специфических в отношении монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27. Например, исходные количества или концентрации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27 можно определить с использованием соответствующих антител, специфических в отношении монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27. После получения комбинации фермента, субстрата, донора метильных групп и испытываемого соединения полученные количества или концентрации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27 затем можно определить с использованием соответствующих антител, специфических в отношении монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27. Исходные и полученные в результате количества или концентрации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27 затем можно сравнить. Альтернативно, или в дополнение к этому, исходные и полученные в результате количества или концентрации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27 затем можно сравнить с соответствующими количествами или концентрациями отрицательного контроля. Отрицательную контрольную реакцию, где никакое испытываемое вещество не включено в анализ, можно осуществить параллельно или в виде исторического контроля. Результаты такой контрольной реакции, необязательно, можно вычесть из соответствующих результатов экспериментальной реакции до или в ходе сравнения, указанного выше.

[0799] Поскольку диметилированная форма H3-K27 может быть далее метилирована в этом же самом анализе, может оказаться, что уменьшение количества или концентрации монометилированного H3-K27 не находится в прямой зависимости от увеличения диметилированного H3-K27. В этом случае, однако, можно предположить, что уменьшение количества или концентрации монометилированного H3-K27, само по себе, отражает преобразование монометилированного H3-K27 в диметилированный H3-K27.

[0800] Детекцию преобразования диметилированного H3-K27 в триметилированный H3-K27 можно осуществить с использованием любого подходящего способа. В одном варианте воплощения, преобразование измеряют с использованием антител, специфических в отношении диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27. Например, исходные количества или концентрации диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27 можно определить с использованием соответствующих антител, специфических в отношении диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27. После получения комбинации фермента, субстрата, донора метильных групп и испытываемого соединения полученные количества или концентрации диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27 затем можно определить с использованием соответствующих антител, специфических в отношении диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27. Исходные и полученные в результате количества или концентрации диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27 затем можно сравнить. Альтернативно, или в дополнение к этому, исходные и полученные в результате количества или концентрации диметилированного H3-K27 и триметилированного H3-K27 затем можно сравнить с соответствующими количествами или концентрациями отрицательного контроля. Отрицательную контрольную реакцию, где никакое испытываемое вещество не включено в анализ, можно осуществить параллельно или в виде исторического контроля. Результаты такой контрольной реакции, необязательно, можно вычесть из соответствующих результатов экспериментальной реакции до или в ходе сравнения, указанного выше.

[0801] Испытываемое вещество идентифицируют как ингибитор Y641 мутанта EZH2, когда метилирование H3-K27 с испытываемым соединением меньше чем метилирование H3-K27 без испытываемого соединения. В одном варианте воплощения, испытываемое вещество идентифицируют как ингибитор Y641 мутанта EZH2, когда образование триметилированного H3-K27 в присутствии испытываемого соединения меньше чем образование триметилированного H3-K27 в отсутствие испытываемого соединения.

[0802] Настоящее изобретение также обеспечивает способ идентификации селективного ингибитора Y641 мутанта EZH2. В одном варианте воплощения, способ включает объединение выделенного Y641 мутанта EZH2 с гистоновым субстратом, донором метильных групп (например, SAM) и испытываемым соединением, где гистоновый субстрат включает форму H3-K27, выбранную из группы, состоящей из монометилированного H3-K27, диметилированного H3-K27 и комбинации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, с получением, таким образом, испытываемой смеси; объединение выделенного EZH2 дикого типа с гистоновым субстратом, донором метильных групп (например, SAM) и испытываемым соединением, где гистоновый субстрат включает форму H3-K27, выбранную из группы, состоящей из монометилированного H3-K27, диметилированного H3-K27 и комбинации монометилированного H3-K27 и диметилированного H3-K27, с получением, таким образом, контрольной смеси; осуществление анализа для определения триметилирования гистонового субстрата в каждой из испытываемой смеси и контрольной смеси; расчет отношения (a) триметилирования с Y641 мутантом EZH2 и испытываемым соединением (M+) к (b) триметилированию с Y641 мутантом EZH2 без испытываемого соединения (M-); расчет отношения (c) триметилирования с EZH2 дикого типа и испытываемым соединением (WT+) к (d) триметилированию с EZH2 дикого типа без испытываемого соединения (WT-); сравнение отношения (a)/(b) с отношением (c)/(d); и идентификацию испытываемого соединения в качестве селективного ингибитора Y641 мутанта EZH2, когда отношение (a)/(b) меньше чем отношение (c)/(d). В одном варианте воплощения, способ дополнительно включает анализ с учетом отрицательного контроля без испытываемого соединения как для испытываемой смеси, так и для контрольной смеси.

[0803] В некоторых анализах используют иммунологические реагенты, например, антитела и антигены. Флуоресценцию можно использовать для измерения ферментативной активности в некоторых анализах. Как используется в настоящей заявке, "флуоресценция" относится к способу, посредством которого молекула испускает фотон в результате поглощения входящего фотона более высокой энергии этой же самой молекулой. Специальные способы оценки биологической активности раскрываемых соединений описаны в примерах.

[0804] Введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата в клетку или субъекту, нуждающемуся в этом, может или должно привести к модуляции (т.е. стимуляции или ингибированию) активности внутриклеточной мишени (например, субстрата). Некоторые внутриклеточные мишени можно модулировать соединениями по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, протеинметилтрансферазу.

[0805] Активация относится к приведению композиции вещества (например, белка или нуклеиновой кислоты) в состояние, подходящее для осуществления желаемой биологической функции. Композиция вещества, которое может быть активировано, также имеет неактивированное состояние. Активированная композиция вещества может иметь ингибиторную или стимулирующую биологическую функцию, или и ту и другую.

[0806] Повышение относится к возрастанию желаемой биологической активности композиции вещества (например, белка или нуклеиновой кислоты). Повышение может быть результатом увеличения концентрации композиции вещества.

[0807] Как используется в настоящей заявке, "путь контрольной точки клеточного цикла" относится к биохимическому пути, который вовлечен в модуляцию контрольной точки клеточного цикла. Путь контрольной точки клеточного цикла может оказывать стимулирующий или ингибиторный эффект, или оба, на одну или несколько функций, включающих контрольную точку клеточного цикла. Путь контрольной точки клеточного цикла состоит из по меньшей мере двух композиций веществ, предпочтительно белков, которые обе способствуют модуляции контрольной точки клеточного цикла. Путь контрольной точки клеточного цикла можно активировать через активацию одного или нескольких членов пути контрольной точки клеточного цикла. Предпочтительно, путь контрольной точки клеточного цикла представляет собой биохимический сигнальный путь.

[0808] Как используется в настоящей заявке, "регулятор контрольной точки клеточного цикла" относится к композиции вещества, которая может осуществлять функцию, по меньшей мере частично, модуляции точки клеточного цикла. Регулятор контрольной точки клеточного цикла может оказывать стимулирующий или ингибиторный эффект, или оба, на одну или несколько функций, включающих контрольную точку клеточного цикла. Регулятор контрольной точки клеточного цикла может представлять собой белок или может быть отличным от белка.

[0809] Лечение рака или клеточно-пролиферативного расстройства может привести, или должно привести, к клеточной гибели, и предпочтительно клеточная гибель будет приводить к уменьшению, по меньшей мере на 10%, количества клеток в популяции. Более предпочтительно, клеточная гибель означает уменьшение по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, уменьшение по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, уменьшение по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, уменьшение по меньшей мере на 50%; наиболее предпочтительно, уменьшение по меньшей мере на 75%. Количество клеток в популяции можно измерить любыми воспроизводимыми средствами. Количество клеток в популяции можно измерить методом флуоресцентно-активируемого клеточного сортинга (FACS), иммунофлуоресцентной микроскопии и световой микроскопии. Способы измерения клеточной гибели описаны в Li et al, Proc Natl Acad Sci USA. 100(5): 2674-8, 2003. В одном аспекте, клеточная гибель происходит посредством апоптоза.

[0810] Предпочтительно, эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата не должно быть существенно цитотоксичным для нормальных клеток. Терапевтически эффективное количество соединения не является существенно цитотоксичным для нормальных клеток, если введение соединения в терапевтически эффективном количестве не вызывает клеточную гибель в больше чем 10% нормальных клеток. Терапевтически эффективное количество соединения не влияет существенным образом на жизнеспособность нормальных клеток, если введение соединения в терапевтически эффективном количестве не вызывает клеточную гибель в больше чем 10% нормальных клеток. В одном аспекте, клеточная гибель происходит посредством апоптоза.

[0811] Контактирование клетки с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, полиморфом или сольватом может или должно индуцировать или активировать клеточную гибель селективно в раковых клетках. Введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата может или должно индуцировать или активировать клеточную гибель селективно в раковых клетках. Контактирование клетки с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, полиморфом или сольватом может или должно индуцировать клеточную гибель селективно в одной или нескольких клетках, пораженных клеточно-пролиферативным расстройством. Предпочтительно, введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата, будет индуцировать клеточную гибель селективно в одной или нескольких клетках, пораженных клеточно-пролиферативным расстройством.

[0812] Один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики рака (например, на развитие которого можно влиять путем модуляции EZH2-опосредованного метилирования белка) путем введения соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата субъекту, нуждающемуся в этом, где введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата приводит к одному или нескольким из следующих: предотвращению пролиферации раковых клеток путем аккумуляции клеток в одной или нескольких фазах клеточного цикла (например, G1, G1/S, G2/M), или индукции клеточного старения, или промотирования дифференциации опухолевых клеток; промотированию клеточной гибели в раковых клетках через цитотоксичность, некроз или апоптоз, без существенной клеточной гибели в нормальных клетках, противоопухолевой активности у животных с терапевтическим индексом по меньшей мере 2. Как используется в настоящей заявке, "терапевтический индекс" означает максимально переносимую дозу деленную на эффективную дозу. Настоящее изобретение также относится к способу, используемому для идентификации подходящих кандидатов для лечения или профилактики рака.

[0813] Специалисты в данной области могут обратиться к стандартным справочникам, в которых описаны известные методы, обсуждаемые в настоящей заявке, или эквивалентные методы. Эти справочники включают Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al, Molecular Cloning, Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990). К этим справочникам конечно можно обращаться при осуществлении или использовании какого-либо аспекта настоящего изобретения.

[0814] Как используется в настоящей заявке, "комбинированная терапия" или "ко-терапия" включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, метаболита, полиморфа или сольвата и по меньшей мере второго средства как части специальной схемы лечения, рассчитанной на обеспечение благоприятного эффекта от совместного действия этих терапевтических средств. Благоприятный эффект комбинации может включать, но не ограничивается этим, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие, являющееся результатом комбинации терапевтических средств. Введение этих терапевтических средств в комбинации типично осуществляют в течение определенного периода времени (обычно минут, часов, дней или недель, в зависимости от выбранной комбинации). "Комбинированная терапия" может быть, но, как правило не, предназначена для охвата введения двух или более из этих терапевтических средств в виде части отдельных монотерапевтических схем лечения, которые случайно или произвольно дают комбинации по настоящему изобретению.

[0815] "Комбинированная терапия", как предполагается, охватывает введение этих терапевтических средств последовательным образом, где каждое терапевтическое средство вводят в другое время, а также введение этих терапевтических средств, или по меньшей мере двух из терапевтических средств, по существу одновременно. По существу одновременное введение можно осуществить, например, путем введения субъекту одной капсулы, содержащей фиксированную пропорцию каждого терапевтического средства, или нескольких отдельных капсул для каждого из терапевтических средств. Последовательное или по существу одновременное введение каждого терапевтического средства можно осуществить любым подходящим путем, включая, но не ограничиваясь этим, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и непосредственную абсорбцию через ткани слизистой оболочки. Терапевтические средства можно вводить одним и тем же путем или разными путями. Например, первое терапевтическое средство выбранной комбинации можно вводить путем внутривенной инъекции, тогда как другие терапевтические средства комбинации можно вводить перорально. Альтернативно, например, все терапевтические средства можно вводить перорально, или все терапевтические средства можно вводить путем внутривенной инъекции. Последовательность введения терапевтических средств не является в узком смысле критической.

[0816] "Комбинированная терапия" также охватывает введение терапевтических средств, описанных выше, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и нелекарственными лечениями (например, хирургическая операция или лучевая терапия). Когда комбинированная терапия дополнительно включает нелекарственное лечение, такое нелекарственное лечение можно осуществить в любое подходящее время, при условии достижения благоприятного эффекта от совместного действия комбинации терапевтических средств и нелекарственного лечения. Например, в соответствующих случаях благоприятный эффект достигается даже тогда, когда нелекарственное лечение временно прекращают возможно на несколько дней или даже недель, продолжая при этом введение терапевтических средств.

[0817] Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарства, метаболит, аналог или производное можно вводить в комбинации с вторым химиотерапевтическим средством. Второе химиотерапевтическое средство (также указываемое как противоопухолевое средство или анти-пролиферативное средство) может представлять собой алкилирующее средство; антибиотик; антиметаболит; детоксифицирующее средство; интерферон; поликлональное или моноклональное антитело; ингибитор EGFR; ингибитор HER2; ингибитор гистондеацетилазы; гормон; митотический ингибитор; ингибитор MTOR; ингибитор нескольких киназ; ингибитор сериновой/треониновой киназы; ингибиторы тирозиновой киназы; ингибитор VEGF/VEGFR; таксан- или таксановое производное; ингибитор ароматазы; антрациклин, прицельно действующее на микротрубочки лекарственное средство, топоизозомеразное отравляющее лекарственное средство, ингибитор молекулярной мишени или фермента (например, киназы или протеинметилтрансферазы), лекарственное средство, представляющее собой цитидиновый аналог, или любое химиотерапевтическое, противоопухолевое или анти-пролиферативное средство, указанное в www.cancer.org/docroot/cdg/cdg__0.asp.

[0818] Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваются этим, циклофосфамид (Cytoxan; Neosar); хлорамбуцил (Leukeran); мелфалан (Alkeran); кармустин (BiCNU); бусульфан (Busulfex); ломустин (CeeNU); дакарбазин (DTIC-Dome); оксалиплатин (Eloxatin); кармустин (Gliadel); ифосфамид (Ifex); мехлоретамин (Mustargen); бусульфан (Myleran); карбоплатин (Paraplatin); цисплатин (CDDP; Platinol); темозоломид (Temodar); тиотепа (Thioplex); бендамустин (Treanda); или стрептозоцин (Zanosar).

[0819] Примеры антибиотиков включают, но не ограничиваются этим, доксорубицин (Adriamycin); доксорубицин липосомный (Doxil); митоксантрон (Novantrone); блеомицин (Blenoxan); даунорубицин (Cerubidine); даунорубицин липосомный (Daunoxome); дактиномицин (Cosmegen); эпирубицин (Ellence); идарубицин (Idamycin); пликамицин (Mithracin); митомицин (Mutamycin); пентостатин (Nipent); или валрубицин (Valstar).

[0820] Примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются этим, фторурацил (Adrucil); капецитабин (Xeloda); гидроксимочевину (Hydrea); меркаптопурин (Purinethol); пеметрексед (Alimta); флударабин (Fludara); неларабин (Arranon); кладрибин (Cladribine Novaplus); клофарабин (Clolar); цитарабин (Cytosar-U); децитабин (Dacogen); цитарабин липосомный (DepoCyt); гидроксимочевину (Droxia); пралатрексат (Folotyn); флоксуридин (FUDR); гемцитабин (Gemzar); кладрибин (Leucstatin); флударабин (Oforta); метотрексат (MTX; Rheumatrex); метотрексат (Trexall); тиогуанин (Tabloid); TS-1 или цитарабин (Tarabin PFS).

[0821] Примеры детоксифицирующих средств включают, но не ограничиваются этим, амифостин (Ethyol) или месна (Mesnex).

[0822] Примеры интерферонов включают, но не ограничиваются этим, интерферон альфа-2b (Intron A) или интерферон альфа-2a (Roferon-A).

[0823] Примеры поликлональных или моноклональных антител включают, но не ограничиваются этим, трастузумаб (Herceptin); офатумумаб (Arzerra); бевацизумаб (Avastin); ритуксимаб (Rituxan); цетуксимаб (Erbitux); панитумумаб (Vectibix); тозитумомаб/иод131 тозитумомаб (Bexxar); алемтузумаб (Campath); ибритумомаб (Zevalin; In-111; Y-90 Zevalin); гемтузумаб (Mylotarg); экулизумаб (Soliris) орденосумаб.

[0824] Примеры ингибиторов EGFR включают, но не ограничиваются этим, гефитиниб (Iressa); лапатиниб (Tykerb); цетуксимаб (Erbitux); эрлотиниб (Tarceva); панитумумаб (Vectibix); PKI-166; канертиниб (CI-1033); матузумаб (Emd7200) или EKB-569.

[0825] Примеры ингибиторов HER2 включают, но не ограничиваются этим, трастузумаб (Herceptin); лапатиниб (Tykerb) или AC-480.

[0826] Ингибиторы гистондеацетилазы включают, но не ограничиваются этим, вориностат (Zolinza).

[0827] Примеры гормонов включают, но не ограничиваются этим, тамоксифен (Soltamox; Nolvadex); ралоксифен (Evista); мегестрол (Megace); леупролид (Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur); фулвестрант (Faslodex); летрозол (Femara); трипторелин (Trelstar LA; Trelstar Depot); эместан (Aromasin); госерелин (Zoladex); бикалутамид (Casodex); анастрозол (Arimidex); флуоксиместерон (Androxy; Halotestin); медроксипрогестерон (Provera; Depo-Provera); эстрамустин (Emcyt); флутамид (Eulexin); торемифен (Fareston); дегареликс (Firmagon); нилутамид (Nilandron); абареликс (Plenaxis); или теслолактон(Teslac).

[0828] Примеры митотических ингибиторов включают, но не ограничиваются этим, паклитаксел (Taxol; Onxol; Abraxane); доцетаксел (Taxotere); винкристин (Oncovin; Vincasar PFS); винбластин (Velban); этопозид (Toposar; Etopophos; VePesid); тенипозид (Vumon); иксабепилон (Ixempra); нокодазол; эпотилон; винорелбин (Navelbine); капмтотецин (CPT); иринотекан (Camptosar); топотекан (Hycamtin); амсакрин или ламелларин D (LAM-D).

[0829] Примеры ингибиторов MTOR включают, но не ограничиваются этим, эверолимус (Afinitor) или темсиролимус (Torisel); рапамун, ридафоролимус; или AP23573.

[0830] Примеры ингибиторов нескольких киназ включают, но не ограничиваются этим, сорафениб (Nexavar); сунитиниб (Sutent); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; мотесаниб; или AP24534.

[0831] Примеры ингибиторов сериновых/треониновых киназ включают, но не ограничиваются этим, рубоксистаурин; эрил/иасудил гидрохлорид; флавопиридол; селициклиб (CYC202; Roscovitrine); SNS-032 (BMS-387032); Pkc412; бриостатин; KAI-9803;SFl 126; VX-680; Azdl 152; Arry-142886 (AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 или PD 332991.

[0832] Примеры ингибиторов тирозиновых киназ включают, но не ограничиваются этим, эрлотиниб (Tarceva); гефитиниб (Iressa); иматиниб (Gleevec); сорафениб (Nexavar); сунитиниб (Sutent); трастузумаб (Herceptin); бевацизумаб (Avastin); ритуксимаб (Rituxan); лапатиниб (Tykerb); цетуксимаб (Erbitux); панитумумаб (Vectibix); эверолимус (Afinitor); алемтузумаб (Campath); нилотиниб (Tasigna); ваталаниб (Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; или AMG888.

[0833] Примеры ингибиторов VEGF/VEGFR включают, но не ограничиваются этим, бевацизумаб (Avastin); сорафениб (Nexavar); сунитиниб (Sutent); ранибизумаб; пегаптаниб; или вандетиниб.

[0834] Примеры прицельно действующих на микротрубочки лекарственных средств включают, но не ограничиваются этим, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, нокодазол, эпотилоны и навелбин.

[0835] Примеры топоизозомеразных ядовитых лекарственных средств включают, но не ограничиваются этим, тенипозид, этопозид, адриамицин, камптотецин, даунорубицин, дактиномицин, митоксантрон, амсакрин, эпирубицин и идарубицин.

[0836] Примеры таксанов или таксановых производных включают, но не ограничиваются этим, паклитаксел и доцетаксол.

[0837] Примеры общих химиотерапевтических, противоопухолевых, анти-пролиферативных средств включают, но не ограничиваются этим, алтретамин (Hexalen); изотретиноин (Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret); третиноин (Vesanoid); азацитидин (Vidaza); бортезомиб (Velcade) асапрагиназу (Elspar); левамизол (Ergamisol); митотан (Lysodren); прокарбазин (Matulane); пегаспаргазу (Oncaspar); денилейкин дифтитокс (Ontak); порфимер (Photofrin); алдеслейкин (Proleukin); леналидомид (Revlimid); бексаротен (Targretin); талидомид (THalomid); темсиролимус (Torisel); триоксид мышьяка (Trisenox); вертепорфин (Visudyne); мимозин (Leucenol); (1M тегафур - 0.4 M 5-хлор-2,4-дигидроксипиримидин- 1 M калий оксонат) или ловастатин.

[0838] В другом аспекте, второе химиотерапевтическое средство может представлять собой цитокин, такой как G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). В другом аспекте, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит, аналог или производное можно вводить в сочетании с лучевой терапией. Лучевую терапию также можно вводить в сочетании с соединением по настоящему изобретению и другим химиотерапевтическим средством, описанным в настоящей заявке, как часть терапии, включающей применение нескольких разных средств. В следующем аспекте, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит, аналог или производное можно вводить в комбинации с стандартными химиотерапевтическими комбинациями, такими как, но не ограничиваясь этим, CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил), CAF (циклофосфамид, адриамицин и 5-фторурацил), АС (адриамицин и циклофосфамид), FEC (5-фторурацил, эпирибицин и циклофосфамид), ACT или АТС (адриамицин, циклофосфамид и паклитаксел), ритуксимаб, Xeloda (капецитабин), Цисплатин (CDDP), Карбоплатин, TS-1 (тегафур, гиместат и отастат калий в молярном отношении 1:0, 4:l), Камптотецин-11 (CPT-11, Иринотекан или Камптосар™), CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин и преднизон или преднизолон), R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, преднизон или преднизолон) или CMFP (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил и преднизон).

[0839] В предпочтительных вариантах воплощения, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, метаболит, полиморф или сольват можно вводить с ингибитором фермента, такого как рецепторная или нерецепторная киназа. Рецепторные и нерецепторные киназы представляют собой, например, тирозиновые киназы или сериновые/треониновые киназы. Ингибиторы киназ, описанные в настоящей заявке, представляют собой малые молекулы, полинуклеиновые кислоты, полипептиды или антитела.

[0840] Примеры ингибиторов киназы включают, но не ограничиваются этим, Бевацизумаб (мишени VEGF), BIBW 2992 (мишени EGFR и Erb2), Цетуксимаб/Эрбитукс (мишени Erbl), Иматиниб/Гливик (мишени Bcr-Abl), Трастузумаб (мишени Erb2), Гефитиниб/Иресса (мишени EGFR), Ранибизумаб (мишени VEGF), Пегаптаниб (мишени VEGF), Эрлотиниб/Тарсева (мишени Erbl), Нилотиниб (мишени Bcr-Abl), Лапатиниб (мишени Erbl и Erb2/Her2), GW-572016/лапатиниб дитозилат (мишени HER2/Erb2), Панитумумаб/Вектибикс (мишени EGFR), Вандетиниб (мишени RET/VEGFR), E7080 (множество мишеней, включая RET и VEGFR), Герсептин (мишени HER2/Erb2), PKI-166 (мишени EGFR), Канертиниб/CI-1033 (мишени EGFR), Сунитиниб/SU-11464/Сутент (мишени EGFR и FLT3), Матузумаб/Emd7200 (мишени EGFR), EKB-569 (мишени EGFR), Zd6474 (мишени EGFR и VEGFR), PKC-412 (мишени VEGR и FLT3), Ваталаниб/Ptk787/ZK222584 (мишени VEGR), CEP-701 (мишени FLT3), SU5614 (мишени FLT3), MLN518 (мишени FLT3), XL999 (мишени FLT3), VX-322 (мишени FLT3), Azd0530 (мишени SRC), BMS-354825 (мишени SRC), SKI-606 (мишени SRC), CP-690 (мишени JAK), AG-490 (мишени JAK), WHI-P154 (мишени JAK), WHI-P131 (мишени JAK), сорафениб/Нексавар (мишени RAF киназа, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-B, KIT, FLT-3 и RET), Дасатиниб/Спрайсел (BCR/ABL и Src), AC-220 (мишени Flt3), AC-480 (мишени все HER белки, "panHER"), Мотесаниб дифосфат (мишени VEGF1-3, PDGFR и c-kit), Деносумаб (мишени RANKL, ингибирует SRC), AMG888 (мишени HER3) и AP24534 (множество мишеней, включая Flt3).

[0841] Примеры ингибиторов сериновых/треониновых киназ включают, но не ограничиваются этим, Рапамун (мишени mTOR/FRAPl), Дефоролимус (мишени mTOR), Цертикан/Эверолимус (мишени mTOR/FRAPl), AP23573 (мишени mTOR/FRAPl), Эрил/Фасудил гидрохлорид (мишени RHO), Флавопиридол (мишени CDK), Селициклиб/CYC202/Росковитрин (мишени CDK), SNS-032/BMS-387032 (мишени CDK), Рубоксистаурин (мишени PKC), Pkc412 (мишени PKC), Бриостатин (мишени PKC), KAI-9803 (мишени PKC), SF1126 (мишени PI3K), VX-680 (мишени киназа Aurora), Azdl 152 (мишени киназы Aurora), Arry-142886/AZD-6244 (мишени MAP/MEK), SCIO-469 (мишени MAP/MEK), GW681323 (мишени MAP/MEK), CC-401 (мишени JNK), CEP-1347 (мишени JNK) и PD 332991 (мишени CDK).

[0842] Расстройство, где играет роль EZH2-опосредованное метилирование белка, может представлять собой неврологическое заболевание. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, также можно использовать для лечения или исследования неврологических заболеваний, таких как эпилепсия, шизофрения, биполярное расстройство или другие психологические и/или психиатрические расстройства, невропатии, скелетно-мышечная атрофия, и нейродегенеративных заболеваний, например, нейродегенеративного заболевания. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают: болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (ALS) и болезнь Паркинсона. Другой класс нейродегенеративных заболеваний включает заболевания, вызванные, по меньшей мере частично, агрегацией поли-глутамина. Заболевания этого класса включают: болезнь Гентингтона, спиналбульбарную мышечную атрофию (SBMA или болезнь Кеннеди) дентатопаллидорубральную атрофию (DRPLA), спиноцеребеллярную атаксию 1 (SCA1), спиноцеребеллярную атаксию 2 (SCA2), болезнь Machado-Joseph (MJD; SCA3), спиноцеребеллярную атаксию 6 (SCA6), спиноцеребеллярную атаксию 7 (SCA7) и спиноцеребеллярную атаксию 12 (SCA12).

[0843] Любое другое заболевание, где играет роль эпигенетическое метилирование, которое опосредовано EZH2, можно лечить или предотвратить с использованием соединений и способов, описанных в настоящей заявке, или такие заболевания и их потенциальные лечения можно исследовать с использованием соединений, описанных в настоящей заявке.

4. Фармацевтические композиции

[0844] Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение любой из формул, описанных в настоящей заявке, в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

[0845] "Фармацевтическая композиция" представляет собой композицию, содержащую соединения по настоящему изобретению в форме, подходящей для введения субъекту. В одном варианте воплощения, фармацевтическая композиция представлена нерасфасованной или в стандартной лекарственной форме. Стандартная лекарственная форма представляет собой любую из множества различных форм, включая, например, капсул, пакет, включающий внутривенный препарат, таблетку, доза, доставляемая путем одного надавливания на аэрозольный ингалятор или ампула. Количество активного ингредиента (например, композиции раскрытого соединения или его соли, гидрата, сольвата или изомера) в стандартной дозе композиции представляет собой эффективное количество, и варьируется в соответствии с конкретным применяемым лечением. Специалистам в данной области должно быть понятно, что иногда необходимы рутинные изменения дозы в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза также зависит от пути введения. Предусматриваются различные пути, включая пероральный, внутрилегочный, ректальный, парентеральный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, путем ингаляции, буккальный, сублингвальный, интраплевральный, интратекальный, интраназальный и подобные. Лекарственные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и препараты для ингаляций. В одном варианте воплощения, активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые необходимы.

[0846] Как используется в настоящей заявке, фраза "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, анионам, катионам, веществам, композициям, носителям и/или лекарственным формам, которые, согласно взвешенное медицинской оценке, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, и соответствуют разумному соотношению польза/риск.

[0847] "Фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который является полезным для получения фармацевтической композиции, который, как правило, является безопасным, нетоксичным и не является биологически или каким-либо иным образом нежелательным, и включает эксципиент, который является приемлемым для использования в ветеринарии, а также в фармацевтических препаратах, предназначенных для человека. "Фармацевтически приемлемый эксципиент", как это используется в описании настоящего изобретения и в формуле изобретения, включает как один, так и более одного таких эксципиентов.

[0848] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению формулируют таким образом, чтобы она была совместима с предполагаемым путем ее введения. Примеры путей введения включают парентеральный, например, внутривенный, внутрикожный, подкожный, пероральный (например, путем ингаляции), чрескожный (местный) и введение через слизистую оболочку. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. pH можно регулировать с использованием кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Парентеральный препарат может быть представлен в ампулах, одноразовых шприцах или в содержащих несколько доз флаконах из стекла или пластика.

[0849] Соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить субъекту различными хорошо известными способами, которые используют для химиотерапевтического лечения. Например, для лечения рака, соединение по настоящему изобретению можно вводить путем инъекции непосредственно в опухоли, вводить путем инъекции в кровоток или полости тела или принимать перорально или наносить при помощи пластырей для чрескожной доставки. Выбранная доза должна быть достаточной для эффективного лечения, но не настолько высокой, чтобы вызывать неприемлемые побочные эффекты. Состояние заболевания (например, рак, предрак и т.п.) и здоровье пациента предпочтительно следует тщательно контролировать в процессе лечения и в течение подходящего периода после лечения.

[0850] Термин "терапевтически эффективное количество", как он используется в настоящей заявке, относится к количеству фармацевтического средства для лечения, облегчения или профилактики выявленного заболевания или состояния или для проявления поддающегося определению терапевтического или ингибиторного эффекта. Эффект можно определить при помощи любого анализа, известного из уровня техники. Точное эффективное количество для субъекта зависит от массы тела, размера и состояния здоровья субъекта; природы и степени развития состояния; и терапевтического средства или комбинации терапевтических средств, выбранных для введения. Терапевтически эффективные количества для конкретной ситуации можно определить путем рутинного экспериментирования, что зависит от практического опыта и оценки клинициста. В предпочтительном аспекте, заболевание или состояние, подлежащее лечению, представляет собой рак. В другом аспекте, заболевание или состояние, подлежащее лечению, представляет собой клеточно-пролиферативное расстройство.

[0851] Для любого соединения терапевтически эффективное количество можно первоначально определить либо в анализах клеточной культуры, например, в опухолевых клетках, либо с использованием животных моделей, обычно крыс, мышей, кроликов, собак или свиней. Животную модель также можно использовать для определения подходящих пределов концентраций и пути введения. Такую информацию затем можно использовать для определения полезных доз и путей для введения человеку. Терапевтическую/профилактическую эффективность и токсичность можно определить при помощи стандартных фармацевтических процедур в клеточных культурах или с использованием экспериментальных животных, например, ED50 (доза, которая является терапевтически эффективной в 50% популяции) и LD50 (доза, которая является летальной для 50% популяции). Дозовое отношение между токсическим терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и его можно выразить как LD50/ED50. Фармацевтические композиции, которые демонстрируют большие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Доза может варьироваться в этих пределах в зависимости от используемой лекарственной формы, чувствительности пациента и пути введения.

[0852] Дозу и введение регулируют для обеспечения достаточных уровней активного средства (средств) или для поддержания желаемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, массу тела и пол субъекта, режим питания, время и частоту введения, комбинацию(комбинации) лекарственных средств, чувствительность и переносимость/ответ на терапию. Фармацевтические композиции пролонгированного действия можно вводить через каждые 3-4 дня, через неделю или раз в две недели, в зависимости от периода полужизни и скорости выведения из организма конкретной композиции.

[0853] Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения по настоящему изобретению, можно получить способом, который, как правило, является известным, например, путем обычного смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, заключения в какое-либо вещество или лиофилизации. Фармацевтические композиции можно сформулировать традиционным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и/или вспомогательные вещества, которые способствуют переработке активных соединений в препараты, которые могут иметь фармацевтическое применение. Конечно, подходящая композиция зависит от выбранного пути введения.

[0854] Фармацевтические композиции, подходящие для введения путем инъекции, включают стерильные водные растворы (в случае водорастворимых композиций) или дисперсии и стерильные порошки для получения стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед введением. Для внутривенного введения, подходящие носители включают физиологический солевой раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) или фосфатно-буферный солевой раствор (PBS). Во всех случаях, композиция должна быть стерильной и должна быть текучей в той степени, чтобы ее можно быть легко вводить через шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или среду для диспергирования, включающие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и подобные) и подходящие смеси таких веществ. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов достигают с использованием противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и подобных. Во многих случаях предпочтительно включение в композицию изотонических веществ, например, сахаров, полиспиртов, таких как манит и сорбит, и хлорида натрия. Пролонгированную абсорбцию вводимых путем инъекции композиций можно получить путем включения в композицию веществ, которые замедляют абсорбцию, например, алюминиймоностеарата и желатина.

[0855] Стерильные растворы для инъекций можно получить путем включения активного соединения в необходимом количестве в соответствующий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, как это необходимо, с последующей стерилизацией путем фильтрования. Как правило, дисперсии получают путем включения активного соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из тех, которые перечислены выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций, способы получения представляют собой вакуумную сушку и сушку замораживанием, которая дает порошок активного ингредиента плюс любого дополнительного желаемого ингредиента из полученного ранее путем стерильного фильтрования раствора таких ингредиентов.

[0856] Пероральные композиции, как правило, включают инертный разбавитель или пищевой фармацевтически приемлемый носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального терапевтического введения, активное соединение может быть включено с эксципиентами для использования в форме таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также можно получить с использованием жидкого носителя для использования в виде жидкости для полоскания рта, где соединение в жидком носителе применяют перорально и сплевывают или проглатывают. Фармацевтически совместимые связующие и/или адъюванты могут быть включены как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединения аналогичного типа: связующее, такое как микрокристаллическическая целлюлоза, камедь трагаканта или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; агент скольжения, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; отдушку, такую как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка.

[0857] Для введения путем ингаляции доставку соединений осуществляют в форме аэрозольного спрея из контейнера или дозирующего устройства высокого давления, которое содержит подходящий пропеллент, например, газ, такой как диоксид углерода, или небулайзера.

[0858] Системное введение также может включать введение через слизистую оболочку или чрескожными средствами. Для введения через слизистую оболочку или чрескожного введения в композиции используют агенты пенетрации, подходящие для барьера, проникновение через который необходимо осуществить. Такие агенты пенетрации в основном известны из уровня техники, и включают, например, для введения через слизистую оболочку, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Введение через слизистую оболочку можно осуществить с использованием назальных спреев или суппозиториев. Для чрескожного введения, активные соединения формулируют в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, которые в основном известны из уровня техники.

[0859] Активные соединения могут быть сформулированы с фармацевтически приемлемыми носителями, которые будут защищать соединение против быстрого выведения из организма, например, в виде композиции контролируемого высвобождения, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно использовать биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких композиций будут очевидны для специалистов в данной области. Такие вещества также могут быть коммерчески доступными от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомные суспензии (включая липосомы, прицельно направленные на инфицированные клетки, с моноклональными антителами к вирусным антигенам) также можно использовать в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно получить в соответствии со способами, известными специалистам в данной области, например, описанными в Патенте США № 4522811.

[0860] Особенно выгодно формулировать пероральные или парентеральные композиции в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерного дозирования. Стандартная лекарственная форма, как это используется в настоящей заявке, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз для субъекта, подлежащего лечению; при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с необходимым фармацевтическим носителем. Требования к стандартным лекарственным формам по настоящему изобретению продиктованы, и непосредственно зависят от этого, уникальными характеристиками активного соединения и конкретным терапевтическим эффектом, достижение которого необходимо.

[0861] В терапевтических применениях дозы фармацевтических композиций, используемых в соответствии с настоящим изобретением, варьируются в зависимости от средства, возраста, массы тела и клинического состояния пациента, который является реципиентом, и опыта и мнения клинициста или специалиста, осуществляющего введение такой терапии, среди других факторов, влияющих на выбор дозы. Как правило, доза должна быть достаточной, чтобы обеспечить снижение и, предпочтительно, регрессию роста опухолей, а также, предпочтительно, полную регрессию рака. Дозы могут находиться в пределах от около 0,01 мг/кг в день до около 5000 мг/кг в день. В предпочтительных аспектах, дозы могут находиться в пределах от около 1 мг/кг в день до около 1000 мг/кг в день. В одном аспекте, доза находится в пределах от около 0,1 мг/день до около 50 г/день; от около 0,1 мг/день до около 25 г/день; от около 0,1 мг/день до около 10 г/день; от около 0,1 мг до около 3 г/день; или от около 0,1 мг до около 1 г/день, в виде разовой, дробных или непрерывных доз (при этом доза может быть отрегулирована в соответствии с массой тела пациента в кг, площадью поверхности тела в м2 и возрастом (количество лет)). Эффективное количество фармацевтического средства представляет собой такое, которое обеспечивает объективно идентифицируемое улучшение, отмечаемое клиницистом или другим квалифицированным наблюдателем. Например, регрессию опухоли у пациента можно измерить по диаметру опухоли. Уменьшение диаметра опухоли указывает на регрессию. На регрессию также указывает неспособность опухолей возникать снова после прекращения лечения. Как используется в настоящей заявке, термин "дозо-эффективным образом" относится к количеству активного соединения для получения желаемого биологического эффекта у субъекта или в клетке.

[0862] Фармацевтические композиции могут быть включены в контейнер, упаковку или дозирующее устройство вместе с инструкциями по введению.

[0863] Соединения по настоящему изобретению способны к последующему образованию солей. Все эти формы также предусмотрены как охватываемые объемом заявленного изобретения.

[0864] Как используется в настоящей заявке, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным соединений по настоящему изобретению, где исходное соединение модифицировано путем получения его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются этим, соли щелочных остатков, таких как амины, образованные с минера