КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СОСТОЯЩИЕ ИЗ СОЛЕЙ 2-ЭТИЛ-3-(N, N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА С ОРГАНИЧЕСКИМИ И НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ, АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/4412 A61K31/194 A61P9/10 

Изобретение относятся к химии и фармакологии производных 3-оксипиридина и касается создания комбинированных лекарственных препаратов для лечения различных видов ишемических патологий, состоящих из янтарной кислоты и солей 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6- метилпиридина с органической (янтарной) или неорганической (соляной) кислотой общей формулы (I)

Ia, HX=0,5 HOOC-CH₂CH₂-COOH Iб, HX=HCl;

где НХ - солеобразующая янтарная или соляная кислота, m=0,1-0,3.

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в последнее время в области создания лекарственных средств для лечения неврологических заболеваний, связанных с ишемией головного мозга и сопровождающихся нарушением мнестических функций, большинство существующих препаратов, хотя и улучшают неврологический исход, но не уменьшают смертность больных при этих заболеваниях (1).

В комплексной терапии ишемической болезни головного мозга важная роль принадлежит антиоксидантам, в частности эмоксипину и мексидолу, обладающим антигипоксическим действием (2).

НХ=HCL, эмоксипин

НХ=0,5 HC₂CCH₂CH₂CO₂H,

Мексидол, мексикор

НХ=HCL, эмоксипин Проксипин

НХ=0,5 НООСCH₂CH₂СООН

мексидол, мексикор

Эндогенная янтарная кислота является важнейшим энергетическим субстратом, участвующим во многих восстановительных процессах, протекающих в органах и тканях, в том числе в условиях различной патологии /3/. Сама янтарная кислота практически не используется в качестве лекарственного средства /4/. В России зарегистрирован лишь диагностикум лимонтар, представляющий собой композицию лимонной и янтарной кислот, использующийся при исследовании секреторной способности желудка; кроме того, имеются данные об его применении для профилактики и лечения алкогольной интоксикации /5/. В основном, янтарная кислота используется в фармацевтике в качестве солеобразующего компонента ряда лекарственных препаратов - сукцинатов (мексидол, метопролол и др.), обеспечивающего получение водорастворимых форм этих препаратов.

Новым структурным аналогом эмоксипина и мексидола является и 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина сукцинат /6, 7/, который по антигипоксической активности превосходит как эмоксипин, так и мексидол. Это соединение под названием проксипин в настоящее время находится на 1 фазе клинического изучения в качестве нейропротекторного средства при ишемической болезни головного мозга.

При углубленном изучении фармакологии проксипина и его аналога в виде гидрохлорида нами было обнаружено, что янтарная кислота в значительной степени усиливает (потенцирует) антигипоксическую активность этих соединений. Это обстоятельство явилось основанием для разработки целевых соединений I.

Экспериментальная химическая часть

Целевые соединения I синтезированы по схеме

Пример 1. Получение 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина сукцината (Iа).

К суспензии 109,74 г (0,8 моля) 2-этил-3-окси-6-метилпиридина в 240 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании и температуре 22±2°С постепенно прибавляют 105,24 г (1,04 моля) триэтиламина и 111,85 г (1,04 моля) N,N-диметилкарбамоилхлорида.

Суспензию нагревают до кипения и кипятят при перемешивании 4 ч. По окончании нагрева смесь охлаждают до 22±2°С, добавляют 120 мл воды, перемешивают 10 мин, водный слой отделяют, а органический - промывают водой (2×60 мл) от избытка триэтиламина и его гидрохлорида, сушат над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. К остатку после отгонки растворителя прибавляют горячий раствор 47,24 г (0,4 моля) янтарной кислоты в 300 мл изопропилового спирта. Полученный раствор доводят до кипения, кипятят с активированным углем 10 мин, фильтруют и оставляют при 5-10°С на 10-15 часов. После фильтрации и сушки при 50-60°С получают 151,8 г сукцината 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина (Iа) в виде белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде, спиртах и ацетоне. Из маточного раствора после удаления растворителя и перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают дополнительно 23,7 г продукта. Общий выход Iа составляет 175,5 г (82% от теоретического).

Т_пл. 84-86°С (из изопропилового спирта).

Найдено, %: С 58,09; Н 7,24; N 10,20.

С₂₆Н₃₈N₄O₈.

Вычислено, %: С 58,41; Н 7,16; N 10,48.

Спектр ПМР (м.д.): 1,20 (т., J=7,5 Гц; 3 Н, СН₃-этил);

2,50 (С, 3 Н, 6-СН₃); 2,56 (С, 2 Н, CH₂-янтарная кислота);

2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2 Н, CH₂-этил); 3,00 (С, 3 Н, СН₃-N);

3,15 (С, 3 Н, СН₃-N); 7,14 (g., J=8,3 Гц, 1 Н, Н-5);

7,41 (g., J=8,3 Гц, 1 H, H-4).

Пример 2. Получение 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина гидрохлорида (Iб).

К остатку после отгонки дихлорэтана, полученного из 109,74 г (0,8 моля) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и описанного в примере 1, добавляют 850 мл этилацетата, обрабатывают активированным углем при температуре 22±2°С, фильтруют и выделяют продукт прибавлением спиртового раствора хлористого водорода до рН 3.

Получают 135,3 г гидрохлорида 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина (Iб) в виде белого кристаллического порошка, хорошо растворимого в воде и спиртах, плохо растворимого в этилацетате, эфире и ацетоне.

Из маточного раствора после упаривания растворителя и обработки остатка 180 мл этилацетата получают дополнительно 33,1 г продукта.

Общий выход гидрохлорида 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина составляет 168,4 г (86% от теоретического).

Т_пл. 181-183°С (из изопропилового спирта).

Найдено, %: С 54,54; Н 7,00; Сl14,60; N 11,68.

C₁₁H₁₇ClN₂O₂.

Вычислено, %: С 53,99; Н 7,00; Cl 14,49; N 11,45.

Спектр ПМР (СД3ОД) м.д.: 1,35 т. (СН₃ СН₂); 3,02 кв.

(СН₃СН₂); 2,79 уш. с. (6-СН₃); 3,04 и 3,19 с (NMe₂);

7,83 уш. д. (С⁵Н, JC⁵H C⁶H=8,7 Гц); 8,30 д. (С⁴H)

Экспериментальная фармакологическая часть.

Учитывая биологическую характеристику янтарной кислоты, включая наличие у нее антигипоксических свойств /8/, а также спектр фармакологической активности 2-этил-3-(N,N-диметил-карбамоилокси)-6-метилпиридина (основание соединения I), представляло интерес изучить антигипоксическую, антиамнестическую и противосудорожную активность последнего в виде сукцината (соединение Iа) и гидрохлорида (соединение Iб), а также при их совместном применении с янтарной кислотой.

В опытах на мышах массой 20-22 г изучено влияние однократного перорального и внутрибрюшинного введения соединений Iа, Iб и янтарной кислоты раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на продолжительность выживания животных на модели гипобарической гипоксии с использованием проточно-вытяжной барокамеры (животных «поднимали» на высоту 11 км со скоростью 25-55 м/с) /9/.

В этих опытах установлено, что янтарная кислота в дозах 7, 14 и 28 мг/кг перорально, равно как и соединения 1а и 1б в дозе 25 мг/кг оказывают умеренное антигипоксическое действие (табл.1). При этом не установлено существенных различий в эффекте соединений Iа и Iб. В случае одновременного совместного введения соединения Iа в дозе 25 мг/кг и янтарной кислоты в дозах 14, 28 и 56 мг/кг отмечается усиление (потенцирование) антигипоксического действия по сравнению с эффектом, наблюдаемым при их раздельном применении, равно как и в сравнении с эффектом мексидола в дозе 100 мг/кг. Аналогичные, но более выраженные результаты получены и в случае внутрибрюшинного введения соединений Iа и Iб, с одной стороны, и янтарной кислоты, с другой. При этом следует отметить, что эффект соединения Iа был существенно менее выражен чем соединения Iб.

В опытах на мышах массой 18-20 г изучено влияние однократного перорального введения соединения Iа и янтарной кислоты раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на продолжительность выживания животных на модели гипоксической гипоксии с гиперкапнией (гермокамера) /9/.

В этих экспериментах установлено, что соединение Iа только в высокой дозе (150 мг/кг) проявляет умеренное антигипоксическое действие (табл.2). Янтарная кислота при раздельном применении в дозе 168 мг/кг не эффективна, а в комбинации с соединением Iа она усиливает (потенцирует) антигипоксическое действие последнего. Следует также отметить, что комбинация Iа и янтарной кислоты по эффективности превосходит также мексидол.

В опытах на крысах массой 200-250 г изучали влияние соединений Iа и Iб, а также янтарной кислоты, раздельно и совместно с соединениями Iа и Iб на нарушения памяти и обучения, вызываемые скополамином, с использованием метода активного избегания (прыжковая камера) /10/.

Показано, что введение скополамина (за 60 мин до обучения) в течение 5 дней существенно нарушает процесс запоминания информации (табл.3). Соединения 1а и 1б в дозе 25 мг/кг, равно как и янтарная кислота в дозе 28 мг/кг, при раздельном пероральном введении не влияют на нарушения памяти, вызываемые скополамином, тогда как в случае комбинированного введения янтарной кислоты с соединением 1б, но не на 1-й, а на 5-й день исследования, отмечается потенцирование их защитного действия. Следует отметить, что на этой модели мексидол в дозе 25 мг/кг не был эффективен.

В опытах на мышах изучали влияние однократного перорального и внутрибрюшинного введения соединений Iа, Iб, а также янтарной кислоты раздельно в комбинации с соединениями Iа и Iб на нарушения памяти и обучения, вызываемые электрошоком, с использованием метода условной реакции пассивного избегания /10/.

Установлено, что у интактных животных соединения Iа и Iб в дозе 100 мг/кг и янтарная кислота в дозе 25 мг/кг перорально при раздельном и комбинированном применении не влияют существенно на их обучаемость (левая колонка табл.4). У мышей, получавших после обучения электрошок (без введения исследуемых препаратов), отмечается значительное ухудшение условно-рефлекторной деятельности, что проявляется 4-кратным уменьшением латентного периода захода в темный отсек камеры (правая колонка табл.4). Введение соединения 1а в дозе 100 мг/кг перорально и в дозах 2,5; 5, 10 и 25 мг/кг внутрибрюшинно, равно как и янтарной кислоты в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно, приводит к некоторому (статистически незначимому) ослаблению амнестического эффекта электрошока, которое в случае их комбинированного применения имеет тенденцию к более выраженному ослаблению амнезии (правая колонка табл.4).

В опытах на мышах изучали влияние предварительного (за 40 мин) однократного внутрибрюшинного введения соединений Iа и Iб, а также янтарной кислоты раздельно и в комбинации с соединениями Iа и Iб на латентные периоды клонуса, тетануса и летальных исходов в ответ на подкожное введение коразола в дозе 135 мг/кг /11/. В этих экспериментах показано, что соединение Iа в дозе 25 мг/кг практически не влияет на судорожный эффект коразола, в то время как соединение Iб в той же дозе увеличивает латентные периоды тетануса и смерти (табл.5). В аналогичных условиях янтарная кислота сама по себе существенно не изменяет действие коразола, тогда как в случае ее введения в комбинации с соединениями Iа и Iб латентные периоды наступления тонической экстензии и смерти увеличиваются (причем в большей степени при сочетании ее с соединением Iб).

Таким образом, заявляемые комбинированные препараты, содержащие соединения Iа и Iб, с одной стороны, и янтарную кислоту - с другой, обладают более выраженным антигипоксическим, антиамнестическим и противосудорожным действием в сравнении с их раздельным применением. При этом I НХ=0,5 моля янтарной кислоты, m не менее 1 для таблеток или капсул и m не менее 0,5 для инъекционного раствора, а в случае I HX=HCL, m не менее 1 для таблеток или капсул и m не менее 0,5 для инъекционного раствора.

Проведенным нами изучением фармакологической активности препаратов группы 3-оксипиридина показано, что их антигипоксическая активность повышается в ряду: эмоксипин<мексидол<проксипин<Ia+янтарная кислота<Iб+янтарная кислота.

Создание заявляемых комбинированных препаратов, в частности соединений Iа или Iб+янтарная кислота, позволит расширить номенклатуру лекарственных средств, используемых для лечения различных ишемических заболеваний центральной нервной системы.

Таблица 1 АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ У МЫШЕЙ Препарат Дозы, мг/кг Длительность жизни, мин Эффект, % Контроль, внутрь (n=72) - 43,2±2,1 - Соединение Iа внутрь (n=16) 25 80,3±11,5 +86%* Соединение Iб внутрь (n=16) 25 63,1±6,4 +46%* Янтарная кислота внутрь (n=8) 7 70,0±13,8 +62%* Янтарная кислота внутрь (n=29) 14 65,0±5,6 +51%* Янтарная кислота внутрь (n=8) 28 63,1±10,5 +46%* Соединение Ia+ 25 85,0±10,2 +97%* +янтарная кислота внутрь (n=16) 7     Соединение Ia+ 25 123,8±13,5 +187%* +янтарная кислота внутрь (n=56) 14     Соединение Ia+ 25 133,9±30,1 +210%* +янтарная кислота внутрь (n=24) 28     Соединение Ia+ 25 100,3±18,2 +132%* +янтарная кислота внутрь (n=16) 56     Мексидол внутрь (n=16) 100 72,5±7,8 +41%* Контроль (n=16)   51,3±2,1   Контроль в/б (n=24) - 45,6±1,7 - Соединение Iа в/брюш. (n=8) 25 72,5±5,7 +59%* Соединение Iб в/брюш. (n=8) 25 161,9±36,4 +255%* Янтарная кислота в/брюш. (n=8) 14 58,8±8,4 +28%* Соединение Ia+ 25 305,4±39,2 +570%* +янтарная кислота в/брюш. (n=24) 14     Соединение Iб+ 25 354,0±47,0 +676% +янтарная кислота в/брюш. (n=24) 14     Р<0,05 по сравнению с контролем

Таблица 2 АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ (ГЕРМОКАМЕРА) У МЫШЕЙ Препарат Дозы, мг/кг Длительность жизни, мин Эффект, % Контроль (n=23) - 23,6±0,83 - Соединение Iа внутрь (n=5) 25 23,4±0,85 0% Соединение Iа внутрь (n=7) 150 30,8±1,6 +36%* Янтарная кислота внутрь (n=7) 168 22,4±2,4 0% Соединение Ia+ 25 22,3±1,28 0% +янтарная кислота внутрь (n=6) 14     Соединение Ia+ 150 36,6±1,2 +55%* +янтарная кислота внутрь (n=14) 168     Мексидол внутрь (n=9) 500 31,0±2,3 +31%* Соединение Iа в/брюш. (n=9) 25 30,6±1,3 +37%* Соединение Iа в/брюш. (n=5) 40 32,8+2,1 +39%* Соединение Iб в/брюш. (n=9) 25 29,8±1,7 +26%* Соединение Iб в/брюш. (n=6) 40 31,8±1,28 +35%* Янтарная кислота в/брюш. (n=5) 28 27,3±2,2 +15% Соединение Ia+ 25 33,0±1,0 +40%* +янтарная кислота в/брюш. (n=6) 28     Соединение Ia+ 40 33,0±1,2 +40%* +янтарная кислота (n=5) 28     Соединение Iб+ 25 30,0±1,5 +27%* +янтарная кислота в/брюш. (n=5) 28     Соединение Iб+ 40 33,5±1,23 +42%* +янтарная кислота в/брюш. (n=6) 28     * Р<0,05 по сравнению с контролем

Таблица 3 АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ НА МОДЕЛИ АМНЕЗИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ СКОПОЛАМИНОМ, В ТЕСТЕ УСЛОВНОЙ РЕАКЦИИ АКТИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ (ПРЫЖКОВАЯ КАМЕРА) У КРЫС День обучения Контроль Скополамин, 2 мг/кг в/брюш. Соединение Ia, 25 мг/кг внутрь Соединение Iб, 25 мг/кг внутрь Янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь Соединение Ia, 25 мг/кг+ янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь Соединение Iб, 25 мг/кг+ янтарная кислота, 28 мг/кг внутрь 1 1,2±0,4 0,1±0,1* 0 0,8±0,4 0 0 0,7±0,4 2 4,7±0,7 0,5±0,3* 0 2,0±1,0 0,4±0,3 0,2±0,2 2,3±1,2 3 7,2±0,5 1,6±0,9* 0,8±0,5 3,3±1,3 2,0±0,8 1,3±0,9 3,3±1,3 4 7,8±0,7 2,2±0,9* 1,0±1,0 4,5±1,6 1,5±0,5 1,8±1,4 4,5±1,6 5 8,3±0,6 2,3±0,9* 1,7+1,1 4,3±1,6 2,8±1,0 2,5±1,4 6,3+1,2** *Р<0,05 по сравнению с контролем, **Р<0,05 по сравнению со скополамином

Таблица 4 АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ПЕРОРАЛЬНОМ И ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ У МЫШЕЙ ПРИ АМНЕЗИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ ЭЛЕКТРОШОКОМ, ПО МЕТОДИКЕ УСЛОВНОЙ РЕАКЦИИ ПАССИВНОГО ИЗБЕГАНИЯ Препарат Дозы, мг/кг Латентный период пребывания мышей в светлой камере (с) после: обучения через 24 ч и последующего электрошока (амнезии) Контроль (n=12) - 103±10   Соединение Iа внутрь (n=12) 100 81±13   Соединение Iб внутрь (n=12) 100 79±13   Янтарная кислота внутрь, (n=12) 25 90±13   Соединение Ia+ 100 95±11   +янтарная кислота внутрь (n=11) 25     Соединение Iб+ 100 117±19   +янтарная кислота внутрь (n=12) 25     Контроль(n=12) -   25±5 Соединение Iа внутрь (n=12) 100   29±5 Соединение Ia+ 100   42±5 +янтарная кислота внутрь (n=12) 25     Контроль (n=12) -   25±5 Соединение Iа в/брюш. (n=2) 2,5   30+7 Соединение Iа в/брюш. (n=11) 5   50±9 Соединение Iа в/брюш. (n=11) 10   59±10 Соединение Iа 25   75±11 Янтарная кислота в/брюш. (n=12) 25   50±8 Соединение Ia+ 2,5   48±6 +янтарная кислота в/брюш. (n=12) 25     Соединение Ia+ 5   60±7 +янтарная кислота в/брюш. (n=12) 25     Соединение Iа+ 10   69±8 +янтарная кислота в/брюш. (n=15) 25     Соединение Ia+ 25   70±9 +янтарная кислота в/брюш. (n=14) 25    

Таблица 5 ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ ДЕЙСТВИЕ 2-ЭТИЛ-3-(N,N-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛОКСИ)-6-МЕТИЛПИРИДИНА (В ВИДЕ СУКЦИНАТА - Iа И ГИДРОХЛОРИДА - Iб) И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИИ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ВНУТРИБРЮШИННОМ ВВЕДЕНИИ НА МОДЕЛИ КОРАЗОЛОВЫХ СУДОРОГ У МЫШЕЙ Препарат Дозы, мг/кг Латентные периоды (с) вызываемых коразолом:     клонуса тетануса смерти Контроль (n=15) - 180±22 380±40 420±5 Соединение Ia (n=12) 25 179±21 385±60 415±60 Соединение Iб (n=12) 25 172±19 570±36* 609±40* Янтарная кислота (n=10) 25 305+70 439±50 490±60 Соединение Ia+янтарная кислота (n=13) 25 25 180+19 590±35* 710±50* ** Соединение Iб+янтарная кислота (n=13) 25 25 166+7 645±50* 989±80* ** *Р<0,05 по сравнению с контролем, **Р<0,05 по сравнению со скополамином

Литература

1. Фишер М., Шебитц В. Журнал неврологии и психиатрии. 2001, выпуск 1, с.21-23.

2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, М., 2005, выпуск 6, с.316.

3. БМЭ, Советская энциклопедия, М., 1986, 3 издание, с.526-527.

4. The Merckindex, 14 Ed., 2006, р.1521, 8869.

5. Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15 издание, М., изд-во «Новая Волна», 2005, с.1024.

6. Глушков Р.Г., Дронова Л.Н., Машковский М.Д. и др. Патент РФ №2095350, БИ №31, 10.11.1997.

7. Глушков Р.Г., Дронова Л.Н., Николаева Л.А. и др. Авторское свидетельство СССР №1587866, 02.04.1990.

8. Лукьянова Л.Д. Вестник Российской академии медицинских наук, 2000, №9, с.3.

9. Кораблев М.В., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства, Минск, изд-во «Беларусь», 1976, с.40.

10. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения, М., изд-во «Высшая школа», 1991.

11. Chen G., Bohner В., Ensor Ch., Proc. soc. Exp. Biol. (N.Y.), 1954, v.87, p.334; Everett G., Richard R.C.J. Pharmacol. exp. Ther., 1952, v.106, p.303.

Предложен комбинированный лекарственный препарат для лечения разных видов ишемических патологий, состоящий из янтарной кислоты и солей 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с янтарной или соляной кислотой, общей формулы I, где НХ - солеобразующая янтарная или соляная кислота, m+0,1-3,0; обладающий антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью, отличающийся тем, что соотношение в I между солью 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина и вторым компонентом, обеспечивающим «синергидный» (потенцирующий) фармакологический эффект янтарной кислотой, составляет 1:>0,3. Показано, что янтарная кислота потенцирует заявленное действие соединения формулы I. Это явилось основанием для создания комбинированных лекарственных средств, превосходящих по фармакологичекой активности известные препараты группы 3-оксипиридина: эмоксипин и мексидол, - используемых для лечения ишемических патологий, в частности, при заболеваниях, сопровождающихся ишемией головного мозга. 5 табл.

1. Комбинированный лекарственный препарат для лечения различных видов ишемических патологий, состоящий из янтарной кислоты и солей 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина с янтарной или соляной кислотой, общей формулы I

где НХ - солеобразующая янтарная или соляная кислота, m=0,1-3,0, обладающие антигипоксической, антиамнестической и противосудорожной активностью, отличающийся тем, что соотношение в I между солью 2-этил-3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-6-метилпиридина и вторым компонентом, обеспечивающим «синергидный» (потенцирующий) фармакологический эффект янтарной кислотой, составляет 1:>0,3.