ВЫСОКОСТАБИЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ НА ОСНОВЕ ЛИОФИЛИЗАТА ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНОВ, ИЛИ МЕТИЛПИРИДИНОВ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/4425 A61K33/14 A61K9/08 A61K9/19 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармакологии, фармацевтики и медицины, конкретно к новому поколению высокостабильных лекарственных форм, полученных с использованием процесса сублимации в определенном режиме, для профилактики и лечения различных заболеваний цереброваскулярной системы. 3-окси- или метилпиридины и их производные относятся к гетероароматическим фенолам, соединениям, эффективно регулирующим процессы окисления и пероксидации. Они являются структурными аналогами витамина B6 (пирилдоксол, пиридоксаль и пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма. Водные растворы препаратов данных субстанций имеют широкий спектр фармакологического действия, достаточно большую широту терапевтического эффекта, малотоксичны и нашли эффективное применение в клинической практике в различных областях медицины.

Важное значение в формировании фармакологического эффекта активных субстанций играют особенности строения химических субстанций, в частности, поддержания фармакофоров в активном состоянии, поскольку изменение их положения или образование дополнительных связей может изменять спектр проявляемой веществом активности. Поэтому, различные группы в производных 3-окси- и метилпиридинов (неодинаковые радикалы в различных положениях пиридинового кольца: метилбензилзамещенные производные 3-оксипиридинов, фенилэтилзамещенные, изотиурониевые замещенные, адамантильные производные пиридина, аминофенильные производные 3-оксипиридинов, и другие) обладают различными электрондонорными свойствами и различной степенью антиоксидантной активности. Алкилзамещенные 3-оксипиридины оказались эффективными мембраностабилизаторами при механической травме, тогда как арилзамещенные и аминометильные производные 3-оксипиридинов проявляют меньшую активность. Замена OH-группы на NH₂-группу или атом водорода приводит к значительной потере биологической активностью, что указывает на определяющую роль гидроксильногого радикала в стабилизации биологического эффекта. 2-трет-бутил-6-метил- и 2-этил-6-метил-3-оксипиридины обладают дополнительно противоопухолевой активностями. Добавление к таким активным соединениям антиокислителей, как метабисульфит, в соотношении 5-6:0,05-1,25, что составляет порядка 1-20% от общей массы активной субстанции, требует проведения тщательных исследований общей и хронической токсичности готовой лекарственной формы. Более того, допустимое значение метабисульфита по разным Фармакопеям не должно превышать 0,1-2%, а также создания доказательной базы сравнительной эффективности водного раствора и 3-окси- и метилпиридинов и их производных, фармацевтически приемлемых солей, которая полностью отсутствует. Лабильность по цвету водных растворов, согласно проведенным исследованиям, по-видимому, больше связана с применением в технологическом процессе готовых лекарственных форм производных 3-оксипиридинов, в частности, 2-этил-6-метил-3-гидроксипридина сукцината, термической стерилизации при 121°С в течение 1 часа, учитывая, что температура плавления активной субстанции порядка 114°С.

Из анализа приведенных выше информационных материалов закономерно формулируется цель настоящего изобретения, а именно: создание стабильного фармацевтического состава на основе субстанций производных 3-окси- или метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей, позволяющего снижать риск нарушения качества производимого лекарственного средства, повышать стабильность при хранении и полностью исключить проблемы, связанные с проведением термической стерилизации водных растворов.

Уровень техники.

Известны фармацевтические составы на основе 3-оксипиридина, содержащие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид (эмоксипин) (патент РФ №2070010) и 3-(N,N-диметилкарбомоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат (патент РФ №2095350), приготовляемые экстемпоре в эксперименте, без описания способа получения готовой лекарственной формы и без проведенных исследований готовой лекарственной формы.

Известно средство антиоксидантной защиты тканей глаза, содержащее эмоксипин 4,5-16,0, пиридоксина гидрохлорид - 3,0-10,0 и полиэтиленгликоль, глицерин, или их сочетание 3,0-5,0, полимер биорастворимый 69,0-89,5, отличающийся тем, что представляет собой биосовместимый полимер с гидрофильной пластицирующей добавкой (патент РФ №2070010), мази для лечения тромбофлебита: эмоксипин и гидрофильная основа (патент РФ №2058775), 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, гранулированные порошки, капсулы, таблетки для перорального применения, гели, перевязочные материалы (патенты РФ №2065299, 2144822, 2145855, 2149648, 2293558, 2205640, заявка на патент 2006111065). Необходимость инъекционных форм объясняется применением данных соединений при острых нарушениях мозгового кровообращения и других состояниях, требующих достижения высоких доз препаратов в крови.

Известна инъекционная форма 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде 5% водного раствора. Композиция содержит 5 г воды для инъекций до 100 мл (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд.13, 1997, т.2, с.197). Недостатком этой лекарственной формы является нестабильное качество, в частности, цветность раствора (соответствует эталону цветности 66, ГФ XI, вып.1, с.194). Описан также фармацевтический состав для инъекций (патент РФ №2205640) на основе водного раствора 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината, который в качестве стабилизатора дополнительно содержит янтарную кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%: 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 5,0-6,0, янтарная кислота - 0,5-5,0, трилон Б - 0,0-0,2 и вода для инъекций - до 100,0, Заявителем патента РФ №2205640 было установлено, что, например, дополнительное введение в состав препарата натрия сульфита, трилона Б или их комбинации не приводит к улучшению качества препарата. И наконец, фармацевтическую композицию, содержащую водный раствор 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, натрия метабисульфита при следующем соотношении компонентов, мас.%: 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат - 5,0-6,0, натрия метабисульфит - 0,05-1,25 и вода для инъекций до 100,0 (патент РФ №2380089, принят в качестве прототипа). В результате выпускаемая сегодня форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола), на 100 г препарата содержит 2 г метабисульфита, что при рекомендованном максимальном однократном применении до 8 ампул, ведет к одновременному введению 16 мг метабисульфита и превышает все рекомендации по безопасному применению метабисульфита в пищевых продуктах, не говоря уже об инъекционных формах.

Обычно антиоксиданты применяют в весьма малых количествах, которые считаются безвредными для организма. Так, аскорбиновую кислоту применяют в концентрации от 0,02 до 0,1%, натрия бисульфит - в концентрации 0,1-0,15%, тиомочевину - в концентрации 0,005%, эфиры аскорбиновой кислоты - в концентрации от 0,01 до 0,075% и т.д. Однако применение стабилизаторов требует настороженности как в отношении их возможного влияния на физиологические процессы организма, так и на активность самих лекарственных веществ. Например, имеются данные о том, что многие из используемых в парентеральных лекарствах стабилизаторов оказывают отрицательное воздействие на жизнедеятельность организма человека, в частности, сульфиты. В связи с этим совершенно необходимы исследования физических методов стабилизации и повышение уровня фармацевтической технологии с целью возможного применения более прогрессивных методов повышения стойкости лекарственных веществ [Ажгихин И.С. Технология лекарств. 2-е издание перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1980 - 440 с.]. Было показано, что включение метабисульфита, например, в лекарственную форму ношпы (дротаверина гидрохлорида) снижает полулетальную дозу до полулетальной дозы (ЛД₅₀) для инъекций для метабисульфита, равную 115 мг/кг массы животного, что соответствует второму классу по токсичности и безопасности: высокотоксичные вещества с ЛД₅₀ до 200 мг/кг.

Раскрытие изобретения.

Использование изобретения впервые позволит получить следующий технический результат: создать стабильную фармацевтическую форму 3-окси- и метилпиридинов или их производных для инъекций, которая по стабильности, сохранению фармацевтической активности и токсикологическим свойствам значительно превосходит существующие аналоги.

1. Создать стабильную форму с широтой терапевтического действия, не отличающегося от нестабильных водных соединений,

2. Не проводить специальных исследований по взаимодействию препаратов 3-окси- и метилпиридинов и их производных с содержанием стабилизиторов, типа метабисульфита и трилон Б, с другими лекарственными формами, допустимых к одновременному использованию,

3. Иисключить процедуру автоклавирования при 122±1°C в течение 8 минут (термической стерилизации) для фармацевтически активных субстанций с температурой плавления близкой или даже превышающей, как в случае 2-этил-6-метил-гидроксипиридина сукцината, температуру автоклавирования,

4. Ограничить применение стабилизаторов для создания стабильных форм и тем самым риск повышения осложнений при увеличении дозы вводимого препарата,

5. Повысить хранимоспособность (сроки сохранения активности и стерильности) по сравнению с жидкими формами препаратов 3-окси- и метилпиридинов и их производных (фармацевтически приемлемых солей).

Описанный технический результат достигается системой технологических решений и созданием экономичной технологии получения лиофильно-высушенных препаратов высокого качества, отвечающей требованиям Государственной Фармакопеи СССР XI издания, к лиофильно-высушенным препаратам «сухим инъекциям». Заявленный состав получают следующими приемами: 2-10% водные или с 0,02-0,9% натрием или калия хлоридом субстанции производных 3-окси- и метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей с соблюдением требований по стерильности разливают в ампулы или флаконы раствора фармацевтической субстанции, путем сублимирования, с последующим ее замораживанием в диапазоне температур от - 41-50°C и вакуумным обезвоживанием значениях вакуума (менее 0,001 мБар). Процесс лиофильной сушки составляет не менее 64 часов. Соблюдение разработанного режима лиофилизации позволяет соблюдать условие: лиофилизат при повторном разбавлении водой или инфузионными жидкостями сохраняет характерные для препарата свойства и специфическую активность, однородность по высоте и остаточной влажности суммарного сухого остатка. Полученный лиофилизат отличается высокой стабильностью при разведении инфузионными растворами и может подвергаться хранению в течение минимум 3 лет (установленный срок хранения 5 лет).

В состав стерильного раствора для проведения сублимирования входят следующие ингредиенты, при следующем соотношении масс. %

Активное вещество - 1,0-20,0

Натрия хлорид или калия хлорида - 0,01-0,9

Вода для инъекций - остальное

В качестве активного вещества содержит 3-(N,N-диметилкарбомоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, 3-метилпиридин сукцинат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид, нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, 3-оксипиридина оксалат, 6-трихлорметил -2-хлорпиридин (нитрапирин), 3-оксипиридина малонат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.

Очень медленное удаление влаги в процессе сублимации и стандартное содержание остаточной влажности до 10% позволяет получить стабильные лиофилизаты при их разведении инъекционными растворами с небольшим содержанием неорганической соли, что обеспечивает стабильность лиофилизата в готовой лекарственной форме и избежать воздействия высоких температур. Разработаны приемы интенсификации процесса сублимационной сушки с использованием регулирования режимов замораживания, подвода тепла и контролируемого вакуума и обеспечивающие значительный экономический эффект.

С точки зрения широкого применения подобной лиофилизированной композиции в клинической практике, необходимо оптимизировать процесс перерастворения лиофилизата таким образом, чтобы он не требовал применения специальной аппаратуры (например, шейкера) и мог быть легко осуществлен медперсоналом.

Предлагаемое соотношение компонентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает улучшение параметров стабильности препарата по сравнению с прототипом: улучшение цветности раствора, стабильное качество препарата в течение 3-х и более лет и целевое терапевтическое действие.

Осуществление изобретения

Пример 1. В предварительно простерилизованный мерный стакан вместимостью 1,0 л загружают 950 мл воды для инъекций. Воду барботируют азотом ОСЧ в течение 10 минут. Затем вносят при перемешивании 100 мг натрия хлорида и 50.0 г производных 3-оксипиридинов или 3-метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей. После растворения объем доводят до 1,0 л водой для инъекций, раствор переносят в закрытую систему стерильной фильтрации и фильтруют через предфильтр с диаметром пор 0.4 мкм и стерильный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в токе азота в ампулы или флаконы, запаивают в токе азота, в асептических условиях. Полученные ампулы или флаконы, содержащие бесцветный, прозрачный раствор, переносят в лиофильную сушку типа ТГ-50 и сублимируют в описанном выше режиме. После завершения процесса лиофилизации препарат запаивают или закрывают крышкой типа флип-топ. Полученная готовая лекарственная форма стабильна в продолжение всего срока хранения. Препарат растворяют водой для инъекций в объеме 2-4 мл минимум (при внутривенных инфузиях до 100 мл физиологического раствора или раствором глюкозы, декстрозы). Полученный раствор при перерастворении прозрачный. Лекарственная форма стабильна при хранении в течение 5 лет.

Таким образом, в рамках изобретения создана лиофилизированная форма, содержащая производные (соли) 3-окси- и метилпиридинов в высокой концентрации без использования органических или неорганических криостабилизаторов. существенно снижающих диапазон терапевтического действия при внутривенном введении больному. Данный лиофилизат стабилен при разбавлении инфузионными растворами. При этом лиофилизаты при перерастворении в воде или инфузионной жидкости сохраняют фармакологическую активность водных растворов данных соединений свойства. Перерастворение лиофилизата происходит без применения специальной аппаратуры.

По способу получают композицию следующего состава, масс.%:

Производные 3-оксипиридина и его соли - 1,0-20,0

Натрия хлорид - 0,01-0,9

Вода для инъекций - остальное

Производные 3-метилпиридина и его соли - 1,0-20,0

Натрия хлорид - 0,01-0,9

Вода для инъекций - остальное

Пример 1. Получают лиофилизат, исходя из 10,0 г 3-метилпиридина и 0,3 г натрия хлорида, растворенных в 1,0 л воды для инъекций. Получают ампулы, содержащие прозрачный бесцветный раствор, и проводят сублимацию. Через 72 часа получают лиофилизат (белый столбик высотой около 1,8 см в 5 мл) и запаивают. Препарат стабилен в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству для инъекций. После растворения в воде для инъекций получается прозрачный раствор, отвечающий требованиям к фармацевтическому средству по подлинности и количественному составу.

По способу получают композицию следующего состава:

3-метилпиридин сукцинат 1,0 Калия хлорид 0,03 Вода для инъекций Остальное

Пример 2. Получают аналогично примеру 1. Получают лиофилизат, исходя из 10.0 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорида и 0,1 г натрия хлорида, растворенных в 1,0 л воды для инъекций. Получают ампулы, содержащие прозрачный бесцветный раствор, и проводят сублимацию. Через 72 часа получают лиофилизат (белый столбик высотой около 1,8 см в 5 мл) и запаивают. Препарат стабилен в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству для инъекций. После растворения в воде для инъекций получается прозрачный раствор, отвечающий требованиям к фармацевтическому средству по подлинности и количественному составу.

По способу получают композицию следующего состава:

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид 1,0 Натрия хлорид 0,01 Вода для инъекций Остальное

Пример 3. Получают аналогично примеру 1. Получают лиофилизат, исходя из предварительного растворения 20,0 г 3-(N,N-Диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцината и 0,2 г натрия хлорида в 1,0 л воды. Получают ампулы, содержащие прозрачный бесцветный раствор, и проводят сублимацию. Через 72 часа получают лиофилизат (белый столбик высотой около 1,8 см в 5 мл) и запаивают. Препарат стабилен в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству для инъекций. После растворения в воде для инъекций получается прозрачный раствор, отвечающий требованиям к фармацевтическому средству по подлинности и количественному составу.

По способу получают композицию следующего состава, масс. %:

3-(N,N-Диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцината - 2,0 г

Натрия хлорида - 0,02 г

Вода для инъекций - остальное

Пример 4. Получают аналогично примеру 1. Получают лиофилизат, исходя из предварительного растворения 20,0 г нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и 0,2 г натрия хлорида в 1,0 л воды. Получают ампулы, содержащие прозрачный бесцветный раствор, и проводят сублимацию. Через 72 часа получают лиофилизат (белый столбик высотой около 1,8 см в 5 мл) и запаивают. Препарат стабилен в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству для инъекций. После растворения в воде для инъекций получается прозрачный раствор, отвечающий требованиям к фармацевтическому средству по подлинности и количественному составу.

По способу получают композицию следующего состава, масс. %:

Нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина - 2,0 г

Натрия хлорида - 0,02 г

Вода для инъекций - остальное

Предлагаемое изобретение и достижение заявленного технического результата подтверждается результатами следующих исследований по сохранению стабильности, фармакологической активности и токсических свойств препаратов и иллюстрируется нижеследующими примерами.

Пример 5. Экспериментальные исследования выполнены на 60 белых беспородных крысах-самках массой 150-180 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария по 10 особей в клетке. Рацион крыс состоял из стандартного гранулированного корма, который они получали 1 раз в сутки. За 24 часа до эксперимента кормление животных, находившихся на свободном водном режиме, прекращали. Расчет ЛД₅₀ производился с использованием экспресс-метода по В.Б. Прозоровскому [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология, 1978, - с.497-502]. ЛД₅₀ при пероральном введении 3-окси и метилпроизводных и их фармацевтически приемлемых солей рассчитывали исходя из литературных данных об эффективных терапевтических дозах объектов исследования и коэффициента пересчета дозы с человека на крысу, равного 5,9. Объекты исследования вводили в фиксированное, время суток. В контрольных опытах животным вводили физиологический раствор, объем которого был эквивалентным количеству, вводимому в опытных группах. Учитывая, что объекты исследования в основном применяются для внутривенного введения, в эксперименте также в качестве основного выбран данный путь введения, контрольной группе вводилось плацебо в виде 0,9% раствора NaCl.

Таблица 1 Сравнение острой токсичности (ЛД₅₀, мг/кг) различных лекарственных форм 3-окси- и метилпиридинов и их производных, определенных у крыс. Препарат Водный раствор Метабисульфит, 0,2% Лиофильные формы 3-оксипиридина оксалат       Внутрибрюшинно 295,6 214,2 310,3 6-Трихлорметил-2-хлорпиридин (нитрапирин) 240 г/л       Внутрибрюшинно 1261,9 899,7 1312,7 3-оксипиридина малонат       Внутрибрюшинно 893,0     Эмоксипин       Внутривенно 233,5   233,5 Внутрибрюшинно 241,3 198,1   Мексидол       Внутривенно 244,1 186,23 305,4 Внутрибрюшинно 808,7 599   2-метил-6-этилпиридин Внутрибрюшинно 1296 899 1296 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат 20 г на 1 л       Внутривенно 160,1 127,9 173,6 Внутрибрюшинно 175,5 Примечание: Токсичность и класс опасности - соответственно, способность препарата вызывать отравление и степень этой способности. По степени токсичности вещества делятся на 4 класса опасности. Первый: сильнодействующие ядовитые вещества, ЛД₅₀ менее 1 мг препарата на 1 кг массы тела. Второй: высокотоксичные вещества с ЛД₅₀ до 200 мг/кг. Третий: среднетоксичные вещества с ЛД₅₀ от 200 до 1000 мг/кг. Четвертый: малотоксичные вещества с ЛД₅₀ более 1000 мг/кг. * - использовался зарегистрированный раствор эмоксипина производства Белоруссии с хлористой кислотой и водой для инъекции (водный раствор) и эмоксипин. Россия с натрия сульфит безводным, натрия бензоатом, калия фосфат однозамещенном, натрия фосфат двузамещенном, метилцеллюлозой («+ метабисульфит»).

Характеризуя терминальную стадию интоксикации при определении ЛД50, следует отметить, что летальный исход подопытных животных в подавляющем большинстве случаев (8 из 10) наступал в течение первых 20 минут после введения всех исследуемых веществ. Следовательно, острая летальность составила 96.36%. При этом животное сначала проявляло признаки заторможенности, переходящей в повышенную двигательную активность, после чего наступала потеря позы, судороги, более выраженные на задних конечностях, и смерть. Только в 2 случаях из 55 смерть животных произошла на второй и на третий день, т.о. смертельные исходы со значительным латентным периодом отмечались в 3,64% случаев, причем клиническая картина терминальной стадии интоксикации была аналогична описанной выше. Зарегистрированная клиническая картина терминальной стадии интоксикации может свидетельствовать о первичном токсическом действии исследуемых веществ на центральную нервную систему.

Пример 6. Проведено изучение стабильности препаратов методом «ускоренного старения». Образцы препаратов закладывали на хранение при температуре 55°С.

Таблица 2 Результаты анализа старения различных препаратов 3-окси- и метилпиридинов и их производных (фармацевтически приемлемых солей) для внутривенного и внутримышечного введения методом «ускоренного старения» при 55°С. № Лекарственная форма Срок хранения при 55°C Эквивал. срок хранения в усл.ед. Описание Цветность Примечание 1 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид (эмоксипин)10 мг в 1 мл с натрия сульфит безводный, натрия бензоат, калия фосфат однозамещенный, натрия фосфат двузамещенный, метил-целлюлоза, вода д/и. 46 суток 1 год Прозрачная Бесцветная   3 года Бесцветная     138         276 5 лет Прозрачная Бесцветная Бесцветная Кол-во субстанции ниже нижней границы в ампуле 2 Эмоксипин р-р д/ин. 1% амп. 1 мл, №10 - 10 г на 1 л. Прочие ингредиенты: кислота хлористоводородная 0,1 М - 20 мл, вода для инъекций до 1 л. 46 суток 1 год Прозрачная Бесцв. или не интенсивнее   3 года Слегка желтая 138   6б 276 5 лет Прозрачная зеленая Интенсивнее 3 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцинат водный раствор 50 г на 1 л 46 суток 1 год Прозрачная слегка желтая Прозрачная зеленая Бесцв. или не интенсивнее   3 года 138   6б   5 лет   276   интенсивнее 4 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцинат 50 г +1 г метабисульфита на 1 л 46 суток 1 год Прозрачная Бесцветная   3 года Бесцветная     138       Кол-во субстанции ниже нижней границы в ампуле   5 лет Прозрачная Бесцветная 276   Бесцветная   3 Лиофилизат 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцинат 50 г +5 г натрия хлорида + вода 46 суток 1 год Белый лиофилизир.порошок Бесцветный, прозрачный при растворении Сохранение столбика и количества субстанции 3 года 138   276 5 лет 5 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат 46 суток 1 год Прозрачная Бесцветная   2 года Бесцветная     92       Кол-во субстанции ниже нижней границы в ампуле 136 3 года Прозрачная Бесцветная или слегка желтая Слегка желтая 6 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат 46 суток 1 год Белый лиофилизир. порошок Белый Прозрачный при растворении Сохранение столбика и количества субстанции 3 года 138   276 5 лет

Полученные данные подтверждают повышение стабильности в случае изобретенных лиофильных форм препаратов на основе производных 3-окси- и метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей.

Пример 7. Проведено сравнительное исследование фармакологической активности изобретенных стабильных лиофильных форм лекарственных средств на основе производных 3-окси- и метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей по способности повышать резистентность организма к гипоксии. Исследование проведено на белых крысах массой 180-22 г. Острую гипобарическую гипоксию воспроизводили путем подъема животных в проточной барокамере на высоту 11000 м со скоростью 50 м/сек. Оценивали время жизни крыс на высоте (Вж) до появления второго агонального вдоха. Все испытуемые лекарственные формы вводили внутрибрюшинно за 15 мин до моделируемой гипоксии: 2% водный раствор 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцината в дозе 20 мг/массы, лиофилизат 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат в дозе 20 мг/кг массы, 5% водный раствор 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината - 100 мг/кг и лиофилизат 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината в дозе 100 мг/кг массы животного. Показано, что время жизни увеличивалось под влиянием препаратов на 215, 250, 145 и 140% соответственно. Поученные данные подтверждают вывод о сохранении фармакологической активности в полученных лиофильных формах.

Таким образом, разработанный фармацевтический состав обладает высокой стабильностью при хранении в течение 5 лет, высокой фармакологической активностью и позволяет проводить растворение субстанции непосредственно перед употреблением и значительно снизить риск негативного взаимодействия с одновременно применяемыми лекарственными средствами.

Изобретение относится к области фармакологии, фармацевтики и медицины, конкретно к новому поколению высокостабильных лекарственных форм, полученных с использованием процесса сублимации в определенном режиме без включения в композицию стабилизаторов, существенно понижающих широту терапевтического действия готовых лекарственных форм. Изобретение касается фармацевтической композиции для инъекций и инфузий, содержащей в качестве активного компонента производные 3-окси- и метилпиридинов или их фармацевтически приемлемые соли, в качестве вспомогательного вещества натрия хлорид или калия хлорид, в форме лиофилизата. Для получения используется сублимирование с последующим обезвоживанием вакуумом в течение не менее 64 часов. Фармацевтическая композиция обладает высокой стабильностью в течение всего срока действия, полностью, в отличие от всех известных фармацевтических композиций этих соединений, сохраняет фармакологическую активность и позволяет проводить растворение композиции непосредственно перед употреблением и значительно снизить риск негативного влияния термической стерилизации водных растворов. 1 з.п. ф-лы, 7 пр., 2 табл.

1. Фармацевтический состав для инъекций, содержащий производные 3-окси-, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что находится в форме стабильного лиофилизата и содержит активный компонент, натрия или калия хлорид в качестве вспомогательного вещества, воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Производные 3-окси-, или метилпиридинов,   или их фармацевтически приемлемые соли 7,0-20,0 Натрия хлорид или калия хлорид 0,01-0,9 Вода для инъекций Остальное,

при этом состав не содержит стабилизаторов типа метабисульфита, натрия бисульфит, трилон Б и получен путем лиофилизации сублимированием с последующим обезвоживанием вакуумом в течение не менее 64 ч.

2. Фармацевтический состав по п.1, характеризующийся тем, что в качестве активного вещества содержит: 3-(N,N-диметилкарбомоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, 3-метилпиридин сукцинат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид, нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, 3-оксипиридина оксалат, 6-трихлорметил-2-хлорпиридин (нитрапирин), 3-оксипиридина малонат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.