ХИНАЗОЛИНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ Российский патент 2012 года по МПК C07D239/94 C07D401/04 C07D401/12 C07D403/04 C07D403/12 C07D403/14 C07D405/14 C07D405/04 C07D405/12 A61K31/517 A61P25/00 A61P29/00 A61P23/00 A61P19/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов, таких как NaV1.8. Последние играют центральную роль в генерации потенциалов действия во всех возбудимых клетках, таких как нейроны и миоциты, и могут быть использованы при лечении таких заболеваний, как эпилепсия, синдром раздраженной кишки, хроническая боль и др. В соединении формулы I:

R¹ и R² образуют вместе с атомом азота замещенное кольцо, выбранное из: (A), (B), (C), (D) или (Е), которые указаны в формуле изобретения, где в кольце (А): каждый из m₁ и n₁ независимо равен 0-3, при условии, что m₁+n₁ равно 3-4; z₁ равен 0-4; Sp¹ представляет собой -О-, -S-, -NR^'- или С₁-С₄алкилиденовый линкер, в котором одно метиленовое звено необязательно и независимо заменено -О-, при условии, что Sp¹ соединен с карбонильной группой через атом, отличный от углерода; кольцо В¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное или ароматическое, моноциклическое, гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В¹ необязательно замещено w₁ независимыми вариантами -R¹¹, причем w₁ равен 0-1; где в кольце (В): G₂ представляет собой СН; каждый из m₂ и n₂ независимо равен 0-3, при условии, что m₂+n₂ равно 2-4; р₂ равен 0-2; q₂ равен 0 или 1; z₂ равен 0-4; Sp² представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовый линкер, в котором до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -О-. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 4 н. и 63 з. п. ф-лы, 4 табл.

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R¹ и R² образуют вместе с атомом азота замещенное кольцо, выбранное из:

или
где в кольце (А):
каждый из m₁ и n₁ независимо равен 0-3, при условии, что m₁+n₁ равно 3-4;
z₁ равен 0-4;
Sp¹ представляет собой -О-, -S-, -NR′- или С₁-С₄алкилиденовый линкер, в котором одно метиленовое звено необязательно и независимо заменено -О-, при условии, что Sp¹ соединен с карбонильной группой через атом, отличный от углерода;
кольцо В¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо,
содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В¹ необязательно замещено w₁ независимыми вариантами -R¹¹, причем w₁ равен 0-1;
где в кольце (В):
G₂ представляет собой СН;
каждый из m₂ и n₂ независимо равен 0-3, при условии, что m₂+n₂ равно 2-4;
р₂ равен 0-2;
q₂ равен 0 или 1;
z₂ равен 0-4;
Sp² представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовый линкер, в котором до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -О-;
кольцо В² представляет собой 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, где кольцо В² необязательно замещено w₂ независимыми вариантами -R¹², где w₂ равен 0-2;
где в кольце (С) или в кольце (D):
G₃ представляет собой -N-, -CH-NH- или -CH-CH₂-NH-;
каждый из m₃ и n₃ независимо равен 0-3, при условии, что m₃+n₃ равно 2-4;
p₃ равен 0-2;
z₃ равен 0-4;
каждый R^XX представляет собой водород, C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода; где R^XX необязательно замещен w₃ независимыми вариантами -R¹³, где w₃ равен 0-3; при условии, что оба R^XX одновременно не представляют собой водород;
R^YY представляет собой водород, -CO₂R′ или -CON(R′)₂;
где в кольце (Е):
каждый из m₄ и n₄ независимо равен 0-3, при условии, что m₄+n₄ равно 2-4;
p₄ равен 1-2;
z₄ равен 0-1;
Z^YZ представляет собой C₁-С₆алифатическую группу, выбранную из алкила или циклоалкила, необязательно замещенную w₄ независимыми вариантами -R¹⁴, где w₄ равен 0-1;
каждый х и y независимо равен 0-4;
W представляет собой OR^XY;
R^XY представляет собой водород;
R³ представляет собой C₁-С₆алкилиденовую цепь, галоген, -CO₂R′ или CN;
R⁴ представляет собой (С₁-С₄)алифатическую группу -ОН;
R⁵ представляет собой галоген;
каждый вариант R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляет собой Q-R^x; где Q представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовую цепь; и каждый вариант R^x независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)₂, -COR′, -CO₂R′, -OCOR′, -CON(R′)₂; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.

2. Соединение по п.1, в котором х равен 1 и R³ находится в 6- или 7-положении хиназолинового кольца.

3. Соединение по п.2, в котором R³ выбирают из -Cl, -СН₃, -СН₂СН₃, -F или -CN.

4. Соединение по п.3, в котором х равен 1 и R³ находится в 7-положении хиназолинового кольца и представляет собой -СН₃.

5. Соединение по п.1, в котором y равен 0.

6. Соединение по п.1, в котором y равен 1.

7. Соединение по п.6, в котором R⁵ представляет собой галоген в 6-положении.

8. Соединение по п.1, в котором каждый из z₁, z₂, z₃ и z₄ равен 0.

9. Соединение по п.1, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-A:

где каждый из m₁ и n₁ независимо равен 0-3, при условии, что m₁+n₁ равно 3-4;
Sp¹ представляет собой -О-, -S-, -NR¹- или С₁-С₄алкилиденовый линкер, в котором одно метиленовое звено необязательно и независимо замещено -О-, при условии, что Sp¹ соединен с карбонильной группой через атом, отличный от углерода;
R^XY представляет собой водород;
R³ представляет собой C₁-С₆алкилиденовую цепь, галоген, -CO₂R′ или -CN;
R⁴ представляет собой (С₁-С₄)алифатическую группу -ОН;
R⁵ представляет собой галоген;
каждый х и y независимо равен 0-4;
z₁ равен 0-4;
кольцо В¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В¹ необязательно замещено w₁ независимыми вариантами -R¹¹, причем w₁ равен 0-1;
каждый вариант R¹¹ независимо представляет собой Q-R^x; где Q представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовую цепь; и каждый вариант R^x независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)₂, -COR′, -CO₂R′, -OCOR′, -CON(R′)₂; и
каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или С_1-6 алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.

10. Соединение по п.9, в котором Sp¹ представляет собой -О-, -О-СН₂-, -S- или -NH-, или -NH-CH₂-.

11. Соединение по п.9, в котором каждый из m₁ и n₁ равен 2.

12. Соединение по п.9, в котором В¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В¹ необязательно замещено w₁ независимыми вариантами -R¹¹, причем w₁ равен 0-1.

13. Соединение по п.12, в котором кольцо В¹ представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидро[2Н]пиранил.

14. Соединение по п.9, в котором Sp¹ представляет собой О или -О-СН₂- и n₁ и m₁ оба одновременно равны 2.

15. Соединение по п.9, в котором: каждый n₁ и m₁ равен 2;
R^XY представляет собой водород;
y равен 0 или 1, и R⁵ представляет собой фтор;
х равен 1, и R³ представляет собой Me в 7-положении или фтор в 6-положении;
z₁ равен 0;
Sp¹ представляет собой -О-СН₂-;
w₁ равен 0; и
кольцо В¹ представляет собой тетрагидрофуран-3-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или тетрагидро[2Н]пиран-4-ил.

16. Соединение по п.1, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-B:

где G₂ представляет собой СН;
каждый из m₂ и n₂ независимо равен 0-3, при условии, что m₂+n₂ равно 2-4;
p₂ равен 0-2;
q₂ равен 0 или 1;
z₂ равен 0-4;
R^XY представляет собой водород;
R³ представляет собой C₁-С₆алкилиденовую цепь, галоген, -CO₂R′ или -CN;
R⁴ представляет собой (С₁-С₄)алифатическую группу -ОН;
R⁵ представляет собой галоген; каждый х и y независимо равен 0-4;
Sp² представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовый линкер, в котором до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо замещены -О-;
кольцо В² представляет собой 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, где кольцо В² необязательно замещено w₂ независимыми вариантами -R¹², где w₂ равен 0-2;
каждый вариант R¹² независимо представляет собой Q-R^x; где Q представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовую цепь; и каждый вариант R^x независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)₂, -COR′, -CO₂R′, -OCOR′, -CON(R′)₂; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или С_1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R¹ независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.

17. Соединение по п.16, в котором р₂ равен 1 или 2.

18. Соединение по п.16, в котором каждый m₂ и n₂ равен 1 или 2.

19. Соединение по п.16, в котором m₂ равен 1, и n₂ равен 2.

20. Соединение по п.16, в котором n₂ равен 1, и m₂ равен 3.

21. Соединение по п.16, в котором Sp² представляет собой -О- или -О-СН₂-.

22. Соединение по п.16, в котором кольцо В² представляет собой 5-6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, причем кольцо В² необязательно замещено w₂ независимыми вариантами -R¹², причем w₂ равен 0-4.

23. Соединение по п.22, в котором кольцо В² представляет собой тетрагидрофуранил или тетрагидро[2Н]пиранил.

24. Соединение по п.16, в котором
Sp² представляет собой связь, О или -О-СН₂-;
p₂ равен 1;
R представляет собой водород; и
n₂ равен 1, и m₂ равен 2 или 3.

25. Соединение по п.16, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-B-i или формулу I-B-ii:
или
в которой m₂ равен 2 или 3;
Sp² представляет собой -О- или -О-СН₂;
R^XY представляет собой водород;
R³ представляет собой C₁-С₆алкилиденовую цепь, галоген, -CO₂R′ или -CN;
R⁴ представляет собой (С₁-С₄)алифатическую группу -ОН;
R⁵ представляет собой галоген; каждый х и y независимо равен 0-4;
кольцо В² представляет собой 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, где кольцо В² необязательно замещено w₂ независимыми вариантами -R¹², где w₂ равен 0-2;
каждый вариант R¹² независимо представляет собой Q-Rx; где Q представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовую цепь; и каждый вариант R^x независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)₂, -COR′, -CO₂R′, -OCOR′, -CON(R′)₂; и
каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C_1-6 алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.

26. Соединение формулы I-B-i по п.25, в котором:
p₂ равен 1;
m₂ равен 3;
Sp² представляет собой -О-;
y равен 0 или 1, и R⁵ представляет собой фтор;
х равен 1, и R³ представляет собой 7-Ме; и
кольцо В² представляет собой тетрагидрофуранил.

27. Соединение формулы I-B-i по п.25, в котором:
p₂ равен 0 или 1;
m₂ равен 2;
Sp² представляет собой -О- или -О-СН₂-;
y равен 0;
х равен 1, и R³ представляет собой 7-Ме; и
кольцо В² представляет собой тетрагидрофуранил,
тетрагидро[2Н]пиранил или пиридил.

28. Соединение формулы I-B-ii по п.25, в котором:
p₂ равен 0;
m₂ равен 2;
Sp² представляет собой связь;
y равен 0 или 1, и R⁵ представляет собой фтор;
х равен 1, и R³ представляет собой 7-Ме или 6-F; и
кольцо В² представляет собой пиридил.

29. Соединение по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу I-C или формулу I-D:
,
где G₃ представляет собой -N-, -CH-NH- или -CH-CH₂-NH-;
каждый из m₃ и n₃ независимо равен 0-3, при условии, что m₃+n₃ равно 2-4;
р₃ равен 0-2; z₃ равен 0-4;
каждый R^XX представляет собой водород, С_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода; где R^XX необязательно замещен w₃ независимыми вариантами -R¹³, где w₃ равен 0-3; при условии, что оба R^XX одновременно не представляют собой водород;
R^YY представляет собой водород, -CO₂R′ или -CON(R′)₂;
R^XY представляет собой водород;
R³ представляет собой C₁-С₆алкилиденовую цепь, галоген, -CO₂R′ или CN;
R⁴ представляет собой (С₁-С₄)алифатическую группу -ОН;
R⁵ представляет собой галоген;
каждый х и y независимо равен 0-4;
каждый вариант R¹³ независимо представляет собой Q-R^x; где Q представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовую цепь; и каждый вариант R^X независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)₂, -COR′, -CO₂R′, -OCOR′, -CON(R′)₂; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.

30. Соединение по п.29, в котором одна R^XX представляет собой водород, а другая R^XX не является водородом.

31. Соединение по п.29, в котором одна R^XX представляет собой водород, а другая R^XX представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный галогеном.

32. Соединение по п.29, в котором обе R^XX одновременно представляют собой С₁-С₆алкил.

33. Соединение по п.31 или 32, в котором упомянутый алкил выбирают из метила, этила, изопропила, н-пропила, н-бутила, втор-бутила или трет-бутила.

34. Соединение по п.29, в котором р₃ равен 0.

35. Соединение по п.29, в котором каждый m₃ и n₃ равен 2.

36. Соединение по п.29, в котором R представляет собой водород.

37. Соединение по п.29, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-C-i или формулу I-D-i:

где каждый из m₃ и n₃ независимо равен 0-3, при условии, что m₃+n₃ равно 2-4;
р₃ равен 0-2;
z₃ равен 0-4;
каждый R^XX представляет собой водород, С_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода; где R^XX необязательно замещен w₃ независимыми вариантами -R¹³, где w₃ равен 0-3; при условии, что оба R^XX одновременно не представляют собой водород;
R^YY представляет собой водород, -CO₂R′ или -CON(R′)₂;
R^XY представляет собой водород;
R³ представляет собой C₁-С₆алкилиденовую цепь, галоген, -CO₂R′ или CN;
R⁴ представляет собой (С₁-С₄)алифатическую группу -ОН;
R⁵ представляет собой галоген; каждый х и y независимо равен 0-4;
каждый вариант R¹³ независимо представляет собой Q-R^x; где Q представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовую цепь; и каждый вариант R^x независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)₂, -COR′, -CO₂R′, -OCOR′, -CON(R′)₂; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.

38. Соединение по п.37, в котором R^XX представляет собой C₁-С₆алкил.

39. Соединение по п.37, в котором х равен 1, и R³ представляет собой С₁-С₄алкил в 7-положении.

40. Соединение по п.37, в котором х равен 1, и R³ представляет собой F, CN или CF₃ в 6-положении.

41. Соединение по п.37, в котором R^XX представляет собой метил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил.

42. Соединение по п.39, в котором R³ представляет собой метил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил.

43. Соединение по п.37, в котором у равен 0.

44. Соединение по п.37, в котором у равен 1, и R⁵ представляет собой 6-F.

45. Соединение по п.29, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-C-ii:

где R^XX представляет собой водород, C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода; где R^XX необязательно замещен w₃ независимыми вариантами -R¹³, где w₃ равен 0-3;
R³ представляет собой C₁-С₆алкилиденовую цепь, галоген, -CO₂R′ или CN;
каждый вариант R¹³ независимо представляет собой Q-R^x; где Q представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовую цепь; и каждый вариант R^x независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)₂, -COR′, -CO₂R′, -OCOR′, -CON(R′)₂; и
R′ независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.

46. Соединение по п.45, в котором R³ представляет собой метил в 7-положении хиназолинового кольца.

47. Соединение по п.45, в котором R^XX представляет собой СН₂С(О)ОН или CH₂C(O)NH₂.

48. Соединение по п.1, в котором упомянутое соединение имеет формулу I-Е:

где каждый из m₄ и n₄ независимо равен 0-3, при условии, что m₄+n₄ равно 2-4;
p₄ равен 1-2;
z₄ равен 0-1;
R^YZ представляет собой С_1-С₆алифатическую группу, выбранную из алкила или циклоалкила, необязательно замещенную w₄ независимыми вариантами -R¹⁴, где w₄ равен 0-1;
R^XY представляет собой водород;
R³ представляет собой C₁-С₆алкилиденовую цепь, галоген, -CO₂R′ или CN;
R⁴ представляет собой (С₁-С₄)алифатическую группу -ОН;
R⁵ представляет собой галоген; каждый х и y независимо равен 0-4;
каждый вариант R¹⁴ независимо представляет собой Q-R^x; где Q представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовую цепь; и каждый вариант R^x независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)₂, COR′, -CO₂R′, -OCOR′, -CON(R′)₂; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей, и каждый вариант R¹ независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.

49. Соединение по п.48, в котором р₄ равен 1.

50. Соединение по п.48, в котором каждый m₄ и n₄ равен 2.

51. Соединение по п.48, в котором n₄ равен 1, m₄ равен 3, z₄ равен 0, р₄ равен 1, y равен 0 или 1, и х равен 1.

52. Соединение по п.48, в котором n₄ равен 1, m₄ равен 2, z₄ равен 0, р₄ равен 1, y равен 0 или 1, и х равен 1.

53. Соединение по п.48, в котором n₄ равен 1, m₄ равен 3, z₄ равен 0, р₄ равен 1, y равен 0 или 1, х равен 1, и R и R^XY оба представляют собой водород.

54. Соединение по п.48, в котором n₄ равен 1, m₄ равен 2, z₄ равен 0, р₄ равен 1, y равен 0 или 1, х равен 1, и R и R^XY оба представляют собой водород.

55. Соединение по п.48, в котором R^YZ представляет собой С₁-С₄алкильную группу, необязательно замещенную w₄ независимыми вариантами -R¹⁴, причем w₄ равен 0-1.

56. Соединение по п.48, в котором:
n₄ равен 1, и m₄ равен 3;
p₄ равен 1; z₄ равен 0;
R^YZ представляет собой C₁-С₆алкил;
y равен 0 или 1, и R⁵ представляет собой 6-фтор; и
х равен 1, и R³ представляет собой С₁-С₄алкил.

57. Соединение по п.48, в котором:
n₄ равен 1, и m₄ равен 2;
p₄ равен 1; z₄ равен 0;
R^YZ представляет собой C₁-С₆алкил;
y равен 0 или 1, и R⁵ представляет собой 6-фтор; и
х равен 1, и R³ представляет собой С₁-С₄алкил.

58. Соединение по п.48, в котором:
n₄ равен 1, и m₄ равен 3;
p₄ равен 1;
z₄ равен 0;
R^YZ представляет собой бензил;
y равен 0 или 1, и R⁵ представляет собой 6-фтор; и
х равен 1, и R³ представляет собой С₁-С₄алкил.

59. Соединение следующей формулы I-F:

в которой
R¹ и R² образуют вместе с атомом азота замещенное кольцо, выбранное из:

или
где в кольце (А):
каждый m₁ и n₁ независимо равен 0-3, при условии, что m₁+n₁ равно 3-4;
z₁ равен 0-4;
Sp¹ представляет собой -О-, -S-, -NR′- или С₁-С₄алкилиденовый линкер, в котором одно метиленовое звено необязательно и независимо заменено -О-, при условии, что Sp¹ присоединен к карбонильной группе через атом, отличный от углерода;
кольцо В¹ представляет собой 5-6-членное насыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из О или N, причем кольцо В¹ необязательно замещено w_x независимыми вариантами -R¹¹, причем w₁ равен 0-1;
где в кольце (В):
G₂ представляет собой СН;
каждый из m₂ и n₂ независимо равен 0-3, при условии, что m₂+n₂ равно 2-4;
p₂ равен 0-2;
q₂ равен 0 или 1;
z₂ равен 0-4;
Sp² представляет собой связь или C₁-С₆алкилиденовый линкер, в котором до двух метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены -О-;
кольцо В² представляет собой 4-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое, моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О или N, причем кольцо В² необязательно замещено w₂ независимыми вариантами -R¹², причем w₂ равен 0-2;
где в кольце (С) или в кольце (D):
G₃ представляет собой -N-, -CH-NH- или -СН-СН₂-NH-;
каждый из m₃ и n₃ независимо равен 0-3, при условии, что m₃+n₃ равно 2-4;
р₃ равен 0-2;
z₃ равен 0-4;
каждая R^XX представляет собой водород, C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила или алкинила, 3-8-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода; причем R^XX необязательно замещена w₃ независимыми вариантами -R¹³, причем w₃ равен 0-3;
при условии, что обе R^XX не являются одновременно водородом;
R^YY представляет собой водород, -CO₂R′ или -CON(R′)₂;
где в кольце (Е):
каждый из m₄ и n₄ независимо равен 0-3, при условии, что m₄+n₄ равно 2-4;
р₄ равен 1-2;
z₄ равен 0-1;
R^YZ представляет собой C₁-С₆алифатическую группу, выбранную из алкила или циклоалкила, необязательно замещенную w₄ независимыми вариантами -R¹⁴, причем w₄ равен 0-1;
каждый х и y независимо равен 0-4;
W представляет собой OR^XY;
R^XY представляет собой водород;
R³ представляет собой C₁-С₆алкилиденовую цепь, галоген, -CO₂R′ или CN;
R⁴ представляет собой (С₁-С₄)алифатическую группу -ОН;
R⁵ представляет собой галоген;
каждый вариант R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляет собой Q-R^x; где Q представляет собой связь или C₁-С₆ алкилиденовую цепь; и каждый вариант R^x независимо выбирают из -R′, галогена, =O, -OR′, -N(R′)₂, -COR′, -CO₂R′, -OCOR′, -CON(R′)₂; и
каждый вариант R независимо представляет собой водород или С_1-6алифатическую группу, содержащую до трех заместителей; и каждый вариант R′ независимо представляет собой водород или C_1-6алифатическую группу, выбранную из алкила, содержащего до трех заместителей, 3-6-членное насыщенное или полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, или 8-12-членную насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, где R′ содержит до четырех заместителей, выбранных из галогена.

60. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из

61. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора натриевых каналов NaV 1.8, содержащая соединение формулы I по п.1 или соединение по п.60 в эффективном количестве.

62. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

63. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

64. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

65. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой

66. Соединение по п.59, где соединение представляет собой

67. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора натриевых каналов NaV 1.8, содержащая соединение формулы I-F по п.59 или соединение по п.66 в эффективном количестве.