ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет по первоначальной заявке на патент США 60/257887, поданной 21 декабря 2000 г., и первоначальной заявке на патент США 60/286949, поданной 27 апреля 2001 г., содержания которых включены в данное описание в виде ссылок.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и касается соединений, которые являются ингибиторами протеинкиназы, композиций, содержащих такие соединения, и способов их применения. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами протеинкиназы Aurora-2. Изобретение касается также способов лечения связанных с указанными протеинкиназами заболеваний, в частности заболеваний, связанных с Aurora-2, таких как рак.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поиску новых терапевтических средств в последнее время в значительной степени способствовало лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с определенными заболеваниями. Важным классом ферментов, являющихся предметом широких исследований, являются протеинкиназы.

Протеинкиназы служат посредниками внутриклеточного преобразования сигналов. Осуществляют они это путем переноса фосфорила от нуклеозидтрифосфата к акцептору белков, входящему в путь передачи сигналов. Существует много киназ и путей, посредством которых внеклеточные и другие раздражители вызывают разнообразные клеточные ответные реакции, имеющие место в клетке. Примеры таких раздражителей включают сигналы окружающей среды и химического напряжения (например, осмотический удар, тепловой удар, ультрафиолетовое излучение, бактериальный эндотоксин, Н₂О₂), цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли α (TNF-α)) и факторы роста (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и фактор роста фибробластов (FGF)). Внеклеточные раздражители могут вызывать одну или несколько клеточных ответных реакций, связанных с ростом, миграцией и дифференциацией клеток, секрецией гормонов, активацией транскрипционных факторов, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, управлением синтезом белков и регуляцией клеточного цикла.

Многие заболевания связаны с анормальными клеточными ответными реакциями, инициируемыми событиями, опосредованными протеинкиназой. Указанные заболевания включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, нейрологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера или гормональные заболевания. Поэтому в медицинской химии были приложены значительные усилия, чтобы найти ингибиторы протеинкиназы, эффективные в качестве лекарственных средств.

Aurora-2 представляет собой серин/треонинпротеинкиназу, причастную к возникновению у человека злокачественной опухоли, такой как рак толстой кишки, рак молочной железы и другие солидные опухоли. Полагают, что указанная киназа участвует в актах фосфорилирования белка, регулирующих клеточный цикл. В частности, Aurora-2 может играть роль в управлении правильным расщеплением хромосом во время митоза. Разрегулирование клеточного цикла может привести к пролиферации клеток и другим нарушениям. Установлено, что в ткани злокачественной опухоли толстой кишки человека чрезмерно выражен белок Aurora-2. Смотри Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.

Гликогенсинтаза-киназа-3 (GSK-3) представляет собой серин/треонинпротеинкиназу, состоящую из α и β изоформ, каждая из которых кодируется различающимися генами [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 причастна к различным заболеваниям, включающим диабет, болезнь Альцгеймера, растройства ЦНС, такие как маниакальное депрессивное расстройство и нейродегенеративные заболевания, и гипертрофию сердечной мышцы [WO 99/65897; WO 00/38675; and Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Указанные заболевания могут быть вызваны анормальной работой некоторых клеточных путей передачи сигналов, где играет роль GSK-3, или привести к ней. Как уже установлено, GSK-3 фосфорилирует ряд регуляторных белков и модулирует их активность. Указанные белки включают гликогенсинтазу, которая является скоростьограничивающим ферментом, необходимым для синтеза гликогена, сопутствующий микротрубочкам белок Tau, фактор генной транскрипции β-катенин, фактор инициирования трансляции e1F2B, а также АТФ-цитратлиазу, аксин, фактор-1 теплового удара, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB и СЕРВα. Различные указанные белки-мишени вовлекают GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, пролиферации, дифференциации и развития клеток.

В опосредованном GSK-3 пути метаболизма, подходящем для лечения диабета типа II, вызванная инсулином передача сигналов ведет к клеточному усвоению глюкозы и синтезу гликогена. Согласно этому метаболизму GSK-3 является негативным регулятором инсулининдуцированного сигнала. Обычно присутствие инсулина вызывает ингибирование опосредованных GSK-3 фосфорилирования и дезактивацию гликогенсинтазы. Ингибирование GSK-3 ведет к увеличению синтеза гликогена и усвоения глюкозы [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem. J. 299, 123-128 (1994)]. Но у больного диабетом при ослаблении реакции на инсулин синтез гликогена и усвоение глюкозы не способны повышаться несмотря на относительно высокий уровень инсулина в крови. Это приводит к ненормально высокому содержанию в крови глюкозы с острыми и долговременными эффектами, которые в конечном счете могут привести к сердечно-сосудистому заболеванию, почечной недостаточности и слепоте. У таких больных не бывает нормального ингибирования GSK-3, вызываемого инсулином. Уже было сообщение о том, что у больных диабетом типа II имеет место чрезмерная выраженность GSK-3 [WO 00/38675]. Таким образом, терапевтические ингибиторы GSK-3 могут быть полезны для лечения больных диабетом с ослабленной реакцией на инсулин.

Активность GSK-3 связывают также с болезнью Альцгеймера. Эта болезнь характеризуется хорошо известным β-амилоидным пептидом и образованием внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений. Нейрофибриллярные сплетения содержат гиперфосфорилированный белок Tau, где Tau фосфорилирован на не соответствующих норме участках. Уже показано, что GSK-3 фосфорилирует указанные аномальные участки в клеточных и животных моделях. Кроме того, показано, что ингибирование GSK-3 предотвращает гиперфосфорилирование Tau в клетках [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Таким образом, по-видимому, активность GSK-3 может способствовать образованию нейрофибриллярных сплетений и развитию болезни Альцгеймера.

Другим субстратом для GSK-3 является β-катенин, который разлагается после фосфорилирования посредством GSK-3. Уже сообщалось, что больные шизофренией имеют пониженный уровень β-катенина, которым сопровождаются также и другие заболевания, связанные с гибелью нейронных клеток [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].

Вследствие биологической важности GSK-3 в настоящее время существует заинтересованность в терапевтически эффективных ингибиторах GSK-3. Имеются недавние сообщения [WO 99/65897 (Chiron) and WO 00/38675 (SmithKline Beecham)] о малых молекулах, которые ингибируют GSK-3.

В отношении многих из указанных выше заболеваний, связанных с патологической активностью GSK-3, для их лечения целью являются и другие протеинкиназы. Однако различные протеинкиназы часто действуют по разным биологическим путям. Например, как недавно сообщалось (WO 00/12497 (Scios)), некоторые производные хиназолина являются ингибиторами киназы р38. Было сообщено, что указанные соединения могут быть использованы для лечения состояний, характеризующихся повышенной активностью р38-α и/или повышенной активностью TGF-β. Хотя активность р38 сопровождается широким разнообразием заболеваний, включая диабет, нет сведений о том, что киназа р38 является составной частью пути передачи инсулининдуцируемого сигнала, которая регулирует синтез гликогена или усвоение глюкозы. Следовательно, не ожидается, что ингибирование р38, в отличие от GSK-3, будет улучшать синтез гликогена и/или усвоение глюкозы.

Необходимость разработки новых лекарственных средств для лечения болезней человека продолжает оставаться актуальной. Протеинкиназы Aurora-2 и GSK-3 являются особенно привлекательными для открытия новых лекарственных средств вследствие их важной роли в возникновении и развитии рака и диабета соответственно.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и содержащие их фармацевтические композиции могут использоваться в качестве ингибиторов протеинкиназ, в частности ингибиторов протеинкиназы Aurora-2. Предложены соединения, имеющие общую формулу I:

или их фармацевтически приемлемые производные или пролекарства, где:

Z¹ представляет собой азот или С-R⁸, и Z² представляет собой азот или СН, причем по крайней мере один из Z¹ и Z² представляет собой азот;

R^x и R^y независимо выбраны из Т-R³ или L-Z-R³, или R^x и R^y объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R^x и R^y, независимо замещен оксогруппой, Т-R³ или L-Z-R³ и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R^x и R^y, независимо замещен радикалом R⁴;

Q выбран из -N(R⁴)-, -О-, -S-, -С(R^6')₂-, 1,2-циклопропандиила, 1,2-циклобутандиила или 1,3-циклобутандиила;

R¹ представляет собой Т-(кольцо D);

кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо содержит 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R⁵ или V-Z-R⁵ и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R⁴;

Т представляет собой связь или С_1-4 алкилиденовую цепь, причем, когда Q представляет собой -С(R^6')₂-, метиленовое звено указанной С_1-4 алкилиденовой цепи является необязательно замещенным группой -О-, -S-, -N(R⁴)-, -СО-, -CONH-, -NHCO-, -SO₂-, -SO₂NH-, -NHSO₂-, -CO₂-, -OC(O)-, -OC(O)NH- или -NHCO₂-;

Z представляет собой С_1-4 алкилиденовую цепь;

L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(R⁶)SO₂-, -SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)-, -CO-, -CO₂-, -N(R⁶)CO-, -N(R⁶)C(O)O-, -N(R⁶)CON(R⁶)-, -N(R⁶)SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)N(R⁶)-, -C(О)N(R⁶)-, -OC(О)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂О-, -C(R⁶)₂S-, -C(R⁶)₂SO-, -C(R⁶)₂SO₂-, -C(R⁶)₂SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)О-, -C(R⁶)=NN(R⁶)-, -C(R⁶)=N-О-, -C(R⁶)₂N(R⁶)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)SO₂N(R⁶)- или -C(R⁶)₂N(R⁶)CON(R⁶)-;

R² и R^2' независимо выбраны из -R, -T-W-R⁶ или R² и R^2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R² и R^2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO₂, -R⁷ или -V-R⁶ и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R² и R^2', независимо замещен радикалом R⁴;

R³ выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO₂R, -COCOR, -COCH₂COR, -NO₂, -CN, -S(O)R, -S(O)₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁷)₂, -SO₂N(R⁷)₂, -OC(=O)R, -N(R⁷)COR, -N(R⁷)CO₂(С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂, -C=N-OR, -N(R⁷)CON(R⁷)₂, -N(R⁷)SO₂N(R⁷)₂, -N(R⁴)SO₂R или -OC(=O)N(R⁷)₂;

каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-6 алифатической группы, С_6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;

каждый R⁴ независимо выбран из -R⁷, -COR⁷, -CO₂(необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -CON(R⁷)₂ или -SO₂R⁷;

каждый R⁵ независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO₂R, -COCOR, -NO₂, -CN, -S(O)R, -SO₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂, -OC(=O)R, -N(R⁴)COR, -N(R⁴)CO₂(необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂, -C=N-OR, -N(R⁴)CON(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R или -OC(=O)N(R⁴)₂;

V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(R⁶)SO₂-, -SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)-, -CO-, -CO₂-, -N(R⁶)CO-, -N(R⁶)C(O)O-, -N(R⁶)CON(R⁶)-, -N(R⁶)SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)N(R⁶)-, -C(О)N(R⁶)-, -OC(О)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂О-, -C(R⁶)₂S-, -C(R⁶)₂SO-, -C(R⁶)₂SO₂-, -C(R⁶)₂SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)О-, -C(R⁶)=NN(R⁶)-, -C(R⁶)=N-О-, -C(R⁶)₂N(R⁶)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)SO₂N(R⁶)- или -C(R⁶)₂N(R⁶)CON(R⁶)-;

W представляет собой -C(R⁶)₂О-, -C(R⁶)₂S-, -C(R⁶)₂SO-, -C(R⁶)₂SO₂-, -C(R⁶)₂SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)-, -CO-, -CO₂-, -C(R⁶)OC(О)-, -C(R⁶)OC(О)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)CO-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)О-, -C(R⁶)=NN(R⁶)-, -C(R⁶)=N-О-, -C(R⁶)₂N(R⁶)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)CON(R⁶)- или -CON(R⁶)-;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С_1-4 алифатической группы, или две группы R⁶ у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца;

каждый R^6' независимо выбран из водорода или С_1-4 алифатической группы, или две группы R^6' у одного и того же атома углерода объединены друг с другом с образованием 3-6-членного карбоциклического кольца;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы, или два R⁷ у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и

R⁸ выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO₂R, -COCOR, -NO₂, -CN, -S(O)R, -SO₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂, -OC(=O)R, -N(R⁴)COR, -N(R⁴)CO₂ (необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂, -C=N-OR, -N(R⁴)CON(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R или -OC(=O)N(R⁴)₂.

В данном описании используются, если не указано иного, следующие определения терминов. Выражение «необязательно замещенная» используют взаимозаменяемо с выражением «замещенная или незамещенная» или с термином «(не)замещенная». Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение не зависит от другого.

Термин «алифатическая» при использовании в данном описании означает неразветвленные, разветвленные или циклические С_1-С₁₂ углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одну или несколько единиц ненасыщенности, но не являются ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные неразветвленные, разветвленные или циклические алкильныые, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины «алкил», «алкокси», «гидроксиалкил», «алкоксиалкил» и «алкоксикарбонил», используемые как таковые или как часть большего фрагмента, охватывают как неразветвленные, так и разветвленные цепи, содержащие один-двенадцать углеродных атомов. Термины «алкенил» и «алкинил», используемые как таковые или как часть большего фрагмента, охватывают как неразветвленные, так и разветвленные цепи, содержащие два-двенадцать углеродных атомов. Термин «циклоалкил», используемый как таковой или как часть большего фрагмента, включает циклические С₃-С₁₂ углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одну или несколько единиц ненасыщенности, но не являются ароматическими.

Термины «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкокси» означают соответственно алкил, алкенил или алкокси, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

Термин «гетероатом» означает азот, кислород или серу и охватывает всякую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму всякого азотистого основания. Термин «азот» также включает замещаемый азот в гетероциклическом кольце. Например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может находиться в виде N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).

Термины «карбоцикл», «карбоциклильный», «карбоцикло» или «карбоциклический» при использовании в данном описании означают алифатическую кольцевую систему, имеющую от трех до четырнадцати членов. Термины «карбоцикл», «карбоциклильный», «карбоцикло» или «карбоциклический», насыщенный или частично ненасыщенный, также относятся к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термины «карбоцикл», «карбоциклильный», «карбоцикло» или «карбоциклический» охватывают также алифатические кольца, конденсированные с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как в декагидронафтиле или тетрагидронафтиле, где радикал или точка присоединения находится в алифатическом кольце.

Термин «арил», использованный в данном описании в отдельности или как часть большего фрагмента, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к ароматическим кольцевым группам, имеющим от пяти до четырнадцати членов, таким как фенил, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин «арил» относится также к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термин «арил» можно применять взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». «Арил» охватывает также конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими кольцами. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. В объем термина «арил» при использовании его в данном описании входит также группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такая как инданил, фенантридинил или тетрагидронафтил, где радикал или точка присоединения находится в ароматическом кольце.

Термин «гетероцикл», «гетероциклильный» или «гетероциклический» при использовании в данном описании включает неароматические кольцевые системы, имеющие от пяти до четырнадцати членов, предпочтительно от пяти до десяти, в которых один или несколько кольцевых углеродных атомов, предпочтительно от одного до четырех, заменены каждый гетероатомом, таким как N, O или S. Примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2-оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, [1,3]-диоксаланил, [1,3]-дитиоланил, [1,3]-диоксанил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, N-замещенный диазолонил, l-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. В объем термина «гетероциклильный» или «гетероциклический» при использовании в данном описании входит также группа, в которой неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такая как индолинил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится в неароматическом гетероатомсодержащем кольце. Термин «гетероцикл», «гетероциклильный» или «гетероциклический», насыщенный или частично ненасыщенный, также относится к кольцам, которые являются необязательно замещенными.

Термин «гетероарил», использованный в отдельности или как часть большего фрагмента, как в «гетероаралкиле» или «гетероарилалкокси», относится к гетероароматическим кольцевым группам, имеющим от пяти до четырнадцати членов. Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 1-пиразолил, 2- пиразолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индазолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензизоксазолил. В объем термина «гетероарил» при использовании в данном описании входит также группа, в которой гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, где радикал или точка присоединения находится в гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[3,4-d]пиримидинил. Термин «гетероарил» относится также к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термин «гетероарил» может быть использован взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

Арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и тому подобное) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и тому подобное) группа может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей у ненасыщенного углеродного атома арильной, гетероарильной, аралкильной или гетероаралкильной группы включают галоген, -R^о, -OR^о, SR^о, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенный OH (такой как ацилокси), фенил (Ph), замещенный Ph, -O(Ph), замещенный -O(Ph), -CH₂(Ph), замещенный -CH₂(Ph), -CH₂CH₂(Ph), замещенный -CH₂CH₂(Ph), -NO₂, -CN, -N(R°)₂, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)₂, -NR^оCO₂R^о, -NR°NR°C(О)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)₂, -NR°NR°CO₂R^о, -C(О)C(О)R°, -C(О)CH₂C(О)R°, -CO₂R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)₂, -OC(О)N(R°)₂, -S(O)₂R^о, -SO₂N(R°)₂, -S(O)R°, -NR°SO₂N(R°)₂, -NR^оSO₂R^о, -C(=S)N(R°)₂, -C(=NH)-N(R°)₂, -(CH₂)_yNHC(O)R°, -(CH₂)_yNHC(О)CH(V-R^о)(R°), где каждый R° независимо выбран из водорода, замещенной или незамещенной алифатической группы, незамещенного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила (Ph), замещенного Ph, -О(Ph), замещенного -О(Ph), -CH₂(Ph) или замещенного -CH₂(Ph), y представляет собой 0-6 и V представляет собой связывающую группу. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце радикала R^о включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.

Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей у насыщенного углеродного атома алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают перечисленные выше для ненасыщенного углеродного атома арильной или гетероарильной группы и следующие: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбран из водорода, незамещенной алифатической группы или замещенной алифатической группы. Примеры заместителей в алифатической группе включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.

Подходящие заместители у атома азота неароматического гетероциклического кольца включают -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(О)R⁺, -CO₂R⁺, -C(О)C(О)R⁺, -C(О)CH₂C(О)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ и -NR⁺SO₂R⁺, где каждый R⁺ независимо выбран из водорода, алифатической группы, замещенной алифатической группы, фенила (Ph), замещенного Ph, -О(Ph), замещенного -О(Ph), -CH₂(Ph), замещенного -CH₂(Ph) или незамещенного гетероарильного или гетероциклического кольца. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном кольце включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.

Термин «связывающая группа» или «связыватель» означает органический фрагмент, который соединяет две части соединения. Связыватели обычно состоят из атома, такого как атом кислорода или атом серы, звена, такого как -NH-, -CH₂-, -С(О)-, -С(О)NH-, или цепи атомов, такой как алкилиденовая цепь. Молекулярная масса связывателя находится в диапазоне обычно примерно 14-200, предпочтительно 14-96, при длине до примерно шести атомов. Примеры связывателей включают насыщенную или ненасыщенную С_1-6 алкилиденовую цепь, которая является необязательно замещенной и в которой один или два насыщенных углерода необязательно замещены группой -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO₂-, -OC(O)-, -NHCO₂-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NH-, -SO₂NH- или -NHSO₂-.

Термин «алкилиденовая цепь» относится к необязательно замещенной неразветвленной или разветвленной углеродной цепи, которая может быть полностью насыщенной или может иметь одну или несколько единиц ненасыщенности. Необязательные заместители - такие как описанные выше для алифатической группы.

Допустимо сочетание заместителей или переменных, только если такое сочетание дает устойчивое или химически возможное соединение. Устойчивое или химически возможное соединение - это соединение, химическая структура которого по существу не изменяется при выдерживании при температуре 40°С или ниже в отсутствие влаги или других химически активных соединений в течение по крайней мере недели.

Если не указано иное, то подразумевается, что показанные в данном описании структуры включают все их стереохимические формы, т.е. R и S конфигурации для каждого асимметрического центра. Следовательно, индивидуальные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси предлагаемых соединений находятся в объеме настоящего изобретения. Если не указано иное, то подразумевается, что показанные в данном описании структуры включают соединения, которые различаются только по наличию одного или нескольких изотопически обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие предлагаемые структуры, если исключить замену водорода на дейтерий или тритий или замену углерода на ¹³С- или ¹⁴С-обогащенный углерод, находятся в объеме настоящего изобретения.

Из соединений формулы I или их солей могут быть изготовлены композиции. В предпочтительном варианте композиция является фармацевтической композицией. В одном варианте композиция содержит эффективное для ингибирования протеинкиназы количество ингибитора протеинкиназы, в частности Aurora-2, в биологическом образце или у пациента. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтические композиции, которые содержат эффективное для лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного состояния количество ингибитора протеинкиназы, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель, могут быть в виде препарата, пригодного для введения пациенту.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и заключается во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.

Термин «Aurora-2-опосредованное заболевание» или «Aurora-2-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль Aurora-2. Термин «Aurora-2-опосредованное заболевание» или «Aurora-2-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором Aurora-2. Такие состояния включают, без ограничения, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак желудка и рак яичника.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 в биологическом образце и включает контактирование биологического образца с ингибитором Aurora-2 формулы I или содержащей его композицией.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.

Термин «GSK-3-опосредованное заболевание» или «GSK-3-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль GSK-3. Такие заболевания или состояния включают, без ограничения, диабет, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, обусловленную СПИД-ом деменцию, боковой амиотрофический склероз (AML), рассеянный склероз (MS), шизофрению, гипертрофию сердечной мышцы, реперфузию с ишемией и облысение.

Один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, и включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом. Другой способ относится к ингибированию продукции гиперфосфорилированного белка Tau, которое полезно для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера. Еще один способ относится к ингибированию фосфорилирования β-катенина, которое полезно для лечения шизофрении. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 в биологическом образце и включает осуществление контактирования биологического образца с ингибитором GSK-3 формулы I.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики CDK-2-опосредованного заболевания ингибитором CDK-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.

Термин «CDK-2-опосредованное заболевание» или «CDK-2-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль CDK-2. Термин «CDK-2-опосредованное заболевание» или «CDK-2-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором CDK-2. Такие состояния включают, без ограничения, рак, болезнь Альцгеймера, рестеноз, ангиогенез, гломерулонефрит, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, псориаз, атеросклероз, алопецию и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит. Смотри Fischer, P.M. and Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 1, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. and Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности CDK-2 в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики ERK-2-опосредованных заболеваний ингибитором ERK-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его композиции.

Термин «ERK-2-опосредованное заболевание» или «ERK-2-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое болезненное состояние или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль ERK-2. Термин «ERK-2-опосредованное заболевание» или «ERK-2-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором ERK-2. Такие состояния включают, без ограничения, рак, шок, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, включая кардиомегалию, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, включая астму, воспаление, неврологические нарушения и гормональные заболевания. Термин «рак» включает, но не ограничивается ими, следующие виды рака: рак молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, яичка, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластому, нейробластому, рак желудка, рак кожи, кератоакантому, рак легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, аденокарциному легкого, рак кости, рак ободочной кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, рак мочевого пузыря, рак печени и желчных протоков, рак почки, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, волосяные клетки Ходжкина, рак преддверия рта и глотки (ротовой части), рак губы, языка, полости рта, глотки, тонкой кишки, ободочной и прямой кишок, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы и лейкоз. Протеинкиназа ERK-2 и ее роль в различных заболеваниях уже описаны [Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности ERK-2 в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение. Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики АКТ-опосредованного заболевания ингибитором АКТ и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его фармацевтической композиции.

Термин «АКТ-опосредованное заболевание» или «АКТ-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль АКТ. Термин «АКТ-опосредованное заболевание» или «АКТ-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором АКТ. АКТ-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, пролиферативные нарушения, рак и нейродегенеративные нарушения. Связь АКТ, известной также как протеинкиназа В, с различными заболеваниями уже описана [Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang, Q.Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 2000].

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности AKT в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Src-опосредованного заболевания ингибитором Src и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его фармацевтической композиции. Термин «Scr-опосредованное заболевание» или «Scr-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое заболевание или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль Src. Термин «Src-опосредованное заболевание» или «Src-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором Src. Такие состояния включают, но не ограничиваются ими, гиперкальцемию, остеопороз, остеоартрит, рак, симптоматическое лечение метастаза в кость и болезнь Педжета. Протеинкиназа Src и ее роль в различных заболеваниях уже описаны [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Src в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Lck-опосредованного заболевания ингибитором Lck и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или содержащей его фармацевтической композиции.

Термин «Lck-опосредованное заболевание» или «Lck-опосредованное состояние» при использовании в данном описании означает всякое болезненное состояние или другое ухудшенное состояние, в котором, как известно, играет роль Lck. Термин «Lck-опосредованное заболевание» или «Lck-опосредованное состояние» означает также те заболевания или состояния, которые облегчает лечение ингибитором Lck. Lck-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются ими, аутоимммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, аллергия, ревматоидный артрит и лейкоз. Связь Lck с различными заболеваниями уже описана [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Lck в биологическом образце или у пациента и включает введение пациенту соединения формулы I или композиции, содержащей указанное соединение.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель» относится к нетоксическому носителю, вспомогательному веществу или наполнителю, которые можно вводить пациенту вместе с соединением по настоящему изобретению и которые не нарушают фармакологической активности указанного соединения.

Термин «пациент» включает человека и субъектов ветеринарии.

Термин «биологический образец» при использовании в данном описании включает, без ограничения, культуры клеток или их экстракты, препараты фермента, пригодного для исследования in vitro, биобтат, взятый у млекопитающего, или его экстракты и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы и другие жидкости организма или их экстракты.

Количество, эффективное для ингибирования протеинкиназы, например Aurora-2 и GSK-3, представляет собой количество, которое в значительной мере ингибирует активность киназы по сравнению с активностью фермента в отсутствие ингибитора. Для определения ингибирования можно использовать любой способ, такой как, например, в описанных ниже примерах биологических испытаний.

Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в указанных фармацевтических композициях, общеизвестны в данной области. Они включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, неполный глицерид, смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидальный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтиленполиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.

Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с помощью аэрозоля для ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин «парентеральный» включает подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной, интрасиновиальный, внутригрудинный, внутриоболочечный, внутрипеченочный, интралезиональный и интракраниальный способы инъекции или вливания. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.

Стерильные инъекционные формы композиций по настоящему изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Указанные суспензии могут быть изготовлены известными в данной области способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат может быть также стерильным раствором или суспензией в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Пригодны для изготовления инъекционных лекарственных форм жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое или касторовое масло, в частности их полиоксиэтилированные версии. Указанные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или подобные диспергирующие средства, которые обычно используют для изготовления фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включающих эмульсии и суспензии. Для получения лекарственных форм можно также использовать другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Твины, Спаны и другие эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые обычно используют для изготовления фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально в виде любой приемлемой для перорального применения лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют также смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения нужны водные суспензии, активный компонент смешивают с эмульгирующим и суспендирующим веществами. При необходимости могут быть также добавлены любые подслащивающие, корригирующие или красящие вещества.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также введены в форме суппозиториев для ректального применения. Суппозитории могут быть изготовлены смешиванием активного компонента с подходящим нераздражающим индифферентным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного вещества. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоль.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также введены местно, в частности, когда целью лечения являются места или органы, легко доступные для местного применения, например при болезнях глаз, кожи или нижней части кишечного тракта. Подходящие лекарственные формы для местного применения легко получают для каждого из указанных мест или органов.

Местное применение для нижней части кишечного тракта может быть осуществлено посредством ректальной лекарственной формы в виде суппозитория (смотри выше) или посредством подходящего состава для клизмы. Можно также использовать пластыри для местного чрескожного введения.

Для местного применения фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции могут быть изготовлены в подходящей форме лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск из сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть изготовлены в форме тончайших суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным рН или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с отрегулированным рН с консервантом, таким как хлорид бензилалкония, или без него. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции для офтальмологического применения могут быть изготовлены в виде мази, такой как вазелин.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть также введены путем аэрозольного распыления в нос или путем ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с технологией, хорошо известной в области изготовления лекарственных форм, и они могут быть изготовлены в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих веществ.

Помимо соединений по настоящему изобретению в композициях для лечения и профилактики указанных выше заболеваний и нарушений могут быть также использованы фармацевтически приемлемые производные или пролекарства соединений по настоящему изобретению.

«Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство» означает любое фармацевтически приемлемое производное в виде соли, сложного эфира, соли сложного эфира или другого производного соединения по настоящему изобретению, которое при введении реципиенту способно давать, прямо или косвенно, соединение по настоящему изобретению или ингибиторно активный метаболит или его остаток. Особенно подходящими производными или пролекарствами являются те, которые повышают биодоступность соединений по настоящему изобретению при введении их пациенту (например, обеспечивая перорально введенному соединению возможность более легкого всасывания в кровь) или улучшают доставку исходного соединения в биологические мишени (например, головной мозг или лимфатическую систему) относительно других исходных видов соединения.

Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения, сложные эфиры, аминокислотные сложные эфиры, фосфатные сложные эфиры, соли металлов, сульфонатные сложные эфиры, карбаматы и амиды.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, полученные с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примеры подходящих кислотных солей включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, например щавелевая, хотя сами и не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения солей, полезных в качестве промежуточных соединений для получения соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Соли, полученные с подходящими основаниями, включают соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния), соли аммония и соли N⁺(С_1-4 алкил)₄. Настоящее изобретение предусматривает также кватернизацию оснувных азотсодержащих групп соединений по настоящему изобретению. Путем такой кватернизации могут быть получены продукты, растворимые в воде или масле, или диспергируемые продукты.

Количество ингибитора протеинкиназы, которое может быть смешано с носителем для получения разовой лекарственной формы, может изменяться в зависимости от подвергаемого лечению пациента и от конкретного способа введения. Предпочтительно композиции должны быть приготовлены таким образом, чтобы пациенту, принимающему указанные композиции, можно было вводить дозу ингибитора в диапазоне 0,01-100 мг/кг массы тела/сутки. Следует также учесть, что конкретная доза и назначаемый режим лечения конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарств и оценку лечащего врача и тяжесть конкретной болезни, подлежащей лечению. Количество ингибитора будет зависеть также от конкретного соединения в композиции.

В зависимости от конкретного опосредованного протеинкиназой состояния, которое нужно лечить или предупреждать, вместе с ингибиторами по настоящему изобретению могут быть введены дополнительные лекарственные средства, которые обычно вводят для лечения или предупреждения данного состояния. Например, при лечении рака, вместе с предлагаемыми соединениями для лечения рака, могут быть скомбинированы другие химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства. Такие средства включают, но не ограничиваются ими, адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, фторурацил, топотекан, таксол, интерфероны и производные платины.

Другие примеры средств, с которыми также могут быть скомбинированы ингибиторы по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, средства для лечения диабета, такие как инсулин или аналоги инсулина, в форме, пригодной для инъекции или ингаляции, глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды, сенсибилизаторы инсулина и сульфонилмочевины; противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, блокаторы TNF, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномоделирующие и иммуносупрессивные средства, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, мукофенолят мофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротрофические факторы, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО, интерфероны, противосудорожные средства, блокаторы ионных каналов, рилузол и средства против болезни Паркинсона; средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, такие как бета-блокаторы, ингибиторы АПФ (АСЕ), диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; средства для лечения болезни печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и противовирусные средства; средства для лечения заболевания крови, такие как кортикостероиды, противолейкозные средства и ростовые факторы, и средства для лечения иммунодефицитных нарушений, такие как гаммаглобулин.

Указанные дополнительные средства могут быть введены отдельно от композиции, содержащей ингибитор протеинкиназы, как часть схемы приема нескольких лекарственных средств. В соответствии с другим вариантом указанные средства могут быть частью разовой лекарственной формы, смешанной с ингибитором протеинкиназы по настоящему изобретению в одной композиции.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в альтернативных таутомерных формах, как таутомеры i и ii, показанных ниже. Если не указано иное, представление одного таутомера подразумевает и включение другого.

R^x и R^y могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую кольцо А. Предпочтительные кольца R^х/R^y включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо R^х/R^y является необязательно замещенным. Ниже показаны примеры бициклических систем, содержащих кольцо А, в виде соединений I-A - I-ВВ, где Z¹ представляет собой азот или С(R⁸) и Z² представляет собой азот или С(Н).

Предпочтительные бициклические системы с кольцом А включают I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-I, I-J, I-K, I-P, I-Q, I-V и I-U, более предпочтительно I-A, I-B, I-D, I-E, I-J, I-P и I-V и наиболее предпочтительно I-A, I-B, I-D, I-E и I-J.

В моноциклической кольцевой системе А предпочтительные группы R^х, когда они присутствуют, включают водород, алкил- или диалкиламино, ацетамидо или С_1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил или изопропил. Предпочтительные группы R^y, когда они присутствуют, включают T-R³ или L-Z-R³, где T представляет собой связь или метилен, L представляет собой -О-, -S-, -C(R⁶)₂О-, -CO- или -N(R⁴)- и R³ представляет собой -R, -N(R⁴)₂ или -OR. Предпочтительные группы R^y включают 5-6-членные гетероарильные или гетероциклильные кольца, такие как 2-пиридил, 4-пиридил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил; С_1-6 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил; алкоксиалкиламино, такой как метоксиэтиламино; алкоксиалкил, такой как метоксиметил или метоксиэтил; алкил- или диалкиламино, такой как этиламино или диметиламино; алкил- или диалкиламиноалкокси, такой как диметиламинопропилокси; ацетамидо и необязательно замещенный фенил, такой как фенил или галогензамещенный фенил.

В бициклической системе с кольцом А кольцо, образованное взятыми вместе R^х и R^y, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН₂)_2-4-N(R⁴)₂, -О(СН₂)_2-4-R, -OR, -N(R⁴)-(CH₂)_2-4-N(R⁴)₂, -N(R⁴)-(CH₂)_2-4-R, C(=O)R, -CO₂R, -COCOR, -NO₂, -CN, -S(O)R, -SO₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂, -OC(=O)R, -N(R⁴)COR, -N(R⁴)CO₂(необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂, -C=N-OR, -N(R⁴)CON(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R или -OC(=O)N(R⁴)₂, где R и R⁴ - такие, как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце R^х/R^y включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO₂R, -CON(R⁴)₂, -CN, -О(СН₂)_2-4-N(R⁴)₂, -О(СН₂)_2-4-R, -NO₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴COR, -NR⁴SO₂R, -SO₂N(R⁴)₂, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу.

R² и R^2' могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензо, пиридо, пиримидо и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольцо, причем указанное конденсированное кольцо является необязательно замещенным. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы I, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:

Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R²-R^2' включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R⁴)₂, -С_1-3 алкил, -С_1-3 галогеналкил, -NO₂, -О(С_1-3 алкил), -CO₂(С_1-3 алкил), -CN, -SO₂(С_1-3 алкил), -SO₂NH₂, -OC(О)NH₂, -NH₂SO₂(C_1-3 алкил), -NHC(O)(С_1-3 алкил), -C(О)NH₂ и -CO(C_1-3 алкил), где (C_1-3 алкил) наиболее предпочтительно представляет собой метил.

Когда пиразольная кольцевая система является моноциклической, предпочтительные группы R² включают водород, С_1-4 алифатическую группу, алкоксикарбонил, (не)замещенный фенил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминокарбонил, моно- или диалкиламинокарбонил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, фениламинокарбонил и (N-гетероциклил)карбонил. Примеры таких предпочтительных заместителей R²включают метил, циклопропил, этил, изопропил, пропил, трет-бутил, циклопентил, фенил, CO₂H, CO₂CH₃, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OCH₃, CH₂СН₂CH₂OCH₂Ph, CH₂CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂CH₂NHCOOC(CH₃)₃, CONHCH(CH₃)₂, CONHCH₂CH=CH₂, CONHCH₂CH₂OCH₃, CONHCH₂Ph, CONH(циклогексил), CON(Et)₂, CON(CH₃)CH₂Ph, CONH(н-C₃H₇), CON(Et)CH₂CH₂CH₃, CONHCH₂CH(CH₃)₂, CON(н-C₃H₇)₂, CO(3-метоксиметилпирролидин-1-ил), CONH(3-толил), CONH(4-толил), CONHCH₃, CO(морфолин-1-ил), CO(4-метилпиперазин-1-ил), CONHCH₂CH₂OH, CONH₂ и CO(пиперидин-l-ил). Предпочтительной группой R^2' является водород.

Вариант, который особенно полезен для лечения Aurora-2-опосредованных заболеваний, относится к соединениям формулы IIa:

или их фармацевтически приемлемым производным или пролекарствам, где:

R^x и R^y объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-7-членного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R^x и R^y, независимо замещен оксогруппой, Т-R³ или L-Z-R³ и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R^x и R^y, независимо замещен радикалом R⁴;

R¹ представляет собой Т-(кольцо D);

кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного, гетероарильного, гетероциклильного или карбоциклильного колец, из которых гетероарильное или гетероциклильное кольцо содержит 1-4 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод кольца D независимо замещен оксогруппой, Т-R⁵ или V-Z-R⁵ и каждый замещаемый азот кольца D независимо замещен группой -R⁴;

Т представляет собой связь или С_1-4 алкилиденовую цепь;

Z представляет собой С_1-4 алкилиденовую цепь;

L представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(R⁶)SO₂-, -SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)-, -CO-, -CO₂-, -N(R⁶)CO-, -N(R⁶)C(O)O-, -N(R⁶)CON(R⁶)-, -N(R⁶)SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)N(R⁶)-, -C(О)N(R⁶)-, -OC(О)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂О-, -C(R⁶)₂S-, -C(R⁶)₂SO-, -C(R⁶)₂SO₂-, -C(R⁶)₂SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)О-, -C(R⁶)=NN(R⁶)-, -C(R⁶)=N-О-, -C(R⁶)₂N(R⁶)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)SO₂N(R⁶)- или -C(R⁶)₂N(R⁶)CON(R⁶)-;

R² и R^2' независимо выбраны из -R, -T-W-R⁶, или R² и R^2' объединены вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного 5-8-членного ненасыщенного или частично ненасыщенного кольца, имеющего 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем каждый замещаемый углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R² и R^2', независимо замещен галогеном, оксогруппой, -CN, -NO₂, -R⁷ или -V-R⁶ и каждый замещаемый азот в указанном кольце, образованном радикалами R² и R^2', независимо замещен радикалом R⁴;

R³ выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO₂R, -COCOR, -COCH₂COR, -NO₂, -CN, -S(O)R, -S(O)₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁷)₂, -SO₂N(R⁷)₂, -OC(=O)R, -N(R⁷)COR, -N(R⁷)CO₂(С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂, -C=N-OR, -N(R⁷)CON(R⁷)₂, -N(R⁷)SO₂N(R⁷)₂, -N(R⁴)SO₂R или -OC(=O)N(R⁷)₂;

каждый R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-6 алифатической группы, С_6-10 арила, гетероарильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов, или гетероциклильного кольца, имеющего 5-10 кольцевых атомов;

каждый R⁴ независимо выбран из -R⁷, -COR⁷, -CO₂(необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -CON(R⁷)₂ или -SO₂R⁷;

каждый R⁵ независимо выбран из -R, галогена, -OR, -C(=O)R, -CO₂R, -COCOR, -NO₂, -CN, -S(O)R, -SO₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂, -OC(=O)R, -N(R⁴)COR, -N(R⁴)CO₂(необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂, -C=N-OR, -N(R⁴)CON(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R или -OC(=O)N(R⁴)₂;

V представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -N(R⁶)SO₂-, -SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)-, -CO-, -CO₂-, -N(R⁶)CO-, -N(R⁶)C(O)O-, -N(R⁶)CON(R⁶)-, -N(R⁶)SO₂N(R⁶)-, -N(R⁶)N(R⁶)-, -C(О)N(R⁶)-, -OC(О)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂О-, -C(R⁶)₂S-, -C(R⁶)₂SO-, -C(R⁶)₂SO₂-, -C(R⁶)₂SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)О-, -C(R⁶)=NN(R⁶)-, -C(R⁶)=N-О-, -C(R⁶)₂N(R⁶)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)SO₂N(R⁶)- или -C(R⁶)₂N(R⁶)CON(R⁶)-;

W представляет собой -C(R⁶)₂О-, -C(R⁶)₂S-, -C(R⁶)₂SO-, -C(R⁶)₂SO₂-, -C(R⁶)₂SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)-, -CO-, -CO₂-, -C(R⁶)OC(О)-, -C(R⁶)OC(О)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)CO-, -C(R⁶)₂N(R⁶)C(О)О-, -C(R⁶)=NN(R⁶)-, -C(R⁶)=N-О-, -C(R⁶)₂N(R⁶)N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)SO₂N(R⁶)-, -C(R⁶)₂N(R⁶)CON(R⁶)- или -CON(R⁶)-;

каждый R⁶ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С_1-4 алифатической группы, или две группы R⁶ у одного и того же атома азота могут быть объединены вместе с атомом азота с образованием 5-6-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца; и

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы или два R⁷ у одного и того же атома азота объединены вместе с атомом азота с образованием 5-8-членного гетероциклильного или гетероарильного кольца.

Предпочтительные кольца, образованные радикалами R^х и R^y, включают 5-, 6- или 7-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, причем указанное кольцо R^х/R^y является необязательно замещенным. Это дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиримидиновое кольцо. Примеры предпочтительных пиримидиновых кольцевых систем формулы IIa показаны ниже.

Более предпочтительные пиримидиновые кольцевые системы формулы IIa включают IIa-A, IIa-B, IIa-D, IIa-Е, IIa-J, IIa-P и IIa-V, наиболее предпочтительно IIa-A, IIa-B, IIa-D, IIa-E и IIa-J.

Кольцо, образованное взятыми вместе R^х и R^y, может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители включают -R, галоген, -О(СН₂)_2-4-N(R⁴)₂, -О(СН₂)_2-4-R, -OR, -N(R⁴)-(CH₂)_2-4-N(R⁴)₂, -N(R⁴)-(CH₂)_2-4-R, C(=O)R, -CO₂R, -COCOR, -NO₂, -CN, -S(O)R, -SO₂R, -SR, -N(R⁴)₂, -CON(R⁴)₂, -SO₂N(R⁴)₂, -OC(=O)R, -N(R⁴)COR, -N(R⁴)CO₂(необязательно замещенная С_1-6 алифатическая группа), -N(R⁴)N(R⁴)₂, -C=NN(R⁴)₂, -C=N-OR, -N(R⁴)CON(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R или -OC(=O)N(R⁴)₂, где R и R⁴ - такие как определенные выше. Предпочтительные заместители в кольце R^х/R^y включают галоген, -R, -OR, -COR, -CO₂R, -CON(R⁴)₂, -CN, -О(СН₂)_2-4-N(R⁴)₂, -О(СН₂)_2-4-R, -NO₂, -N(R⁴)₂, -NR⁴COR, -NR⁴SO₂R, -SO₂N(R⁴)₂, где R представляет собой водород или необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу.

Группы R² и R^2' в формуле IIa могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, что дает бициклическую кольцевую систему, содержащую пиразольное кольцо. Предпочтительные конденсированные кольца включают бензольное, пиридиновое, пиримидиновое и частично ненасыщенное 6-членное карбоциклическое кольца. Примеры указанных конденсированных колец представлены в следующих соединениях формулы IIa, имеющих пиразолсодержащую бициклическую кольцевую систему:

Предпочтительные заместители в конденсированном кольце R²/R^2' формулы IIa включают один или несколько из следующих заместителей: галоген, -N(R⁴)₂, -С_1-4 алкил, -С_1-4 галогеналкил, -NO₂, -О(С_1-4 алкил), -CO₂(С_1-4 алкил), -CN, -SO₂(С_1-4 алкил), -SO₂NH₂, -OC(О)NH₂, -NH₂SO₂(C_1-4 алкил), -NHC(O)(С_1-4 алкил), -C(О)NH₂ и -CO(C_1-4 алкил), где (C_1-4 алкил) представляет собой неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу. Предпочтительно С_1-4 алкильная группа представляет собой метил или этил.

Когда пиразольная кольцевая система формулы IIa является моноциклической, предпочтительные группы R² включают водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из арильной, гетероарильной или С_1-6 алифатической группы. Примеры таких предпочтительных групп R²включают Н, метил, этил, пропил, циклопропил, изопропил, циклопентил, гидроксипропил, метоксипропил и бензилоксипропил. Предпочтительной группой R^2' является водород.

Когда кольцо D формулы IIa является моноциклическим, предпочтительные группы кольца D включают фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.

Когда кольцо D формулы IIa является бициклическим, предпочтительные группы бициклического кольца D включают нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бензимидазолил, хинолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксазолинил, 1,8-нафтиридинил и изохинолинил.

В кольце D формулы IIa предпочтительные заместители Т-R⁵ или V-Z-R⁵ включают галоген, -CN, -NO₂, -N(R⁴)₂, необязательно замещенную С_1-6 алифатическую группу, -OR, -C(О)R, -CO₂R, -CONH(R⁴), -N(R⁴)COR, -N(R⁴)CO₂R, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R, -N(R⁶)COCH₂N(R⁴)₂, -N(R⁶)СОСН₂СН₂N(R⁴)₂ и -N(R⁶)СОСН₂СН₂СН₂N(R⁴)₂, где R выбран из водорода, С_1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца. Более предпочтительные заместители R⁵ включают -Cl, -Br, -F, -CN, -CF₃, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH₂, -NHAc, -NHSO₂Ме, -NHSO₂Et, -NHSO₂(н-пропил), -NHSO₂(изопропил), -NHCOEt, -NHCOCH₂NHCH₃, -NHCOCH₂N(CO₂t-Bu)СН₃, -NHCOCH₂N(СН₃)₂, -NHCOCH₂СН₂N(СН₃)₂, -NHCOCH₂СН₂СН₂N(СН₃)₂, -NHCO(циклопропил), -NHCO(изобутил), -NHCOCH₂(морфолин-4-ил), -NHCOCH₂СН₂(морфолин-4-ил), -NHCOCH₂СН₂СН₂(морфолин-4-ил), -NHCO₂(трет-бутил), -NH(С_1-4 алифатическую группу), такую как -NHMe, N(C_1-4алифатическую группу)₂, такую как -NMe₂, ОН, -O(C_1-4 алифатическую группу), такую как -OMe, C_1-4 алифатическую группу, такую как метил, этил, циклопропил, изопропил или трет-бутил, и -СО₂(С_1-4 алифатическую группу).

Предпочтительные соединения формулы IIa имеют один или несколько, а более предпочтительно все признаки, выбранные из следующих:

(а) R^x и R^y взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием конденсированного ненасыщенного или частично ненасыщенного 5-6-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, причем каждый замещаемый кольцевой углерод в указанном конденсированном кольце, образованном радикалами R^x и R^y, независимо замещен оксогруппой, Т-R³ или L-Z-R³ и каждый замещаемый кольцевой азот в указанном кольце, образованном радикалами R^x и R^y, независимо замещен радикалом R⁴;

(b) R¹ представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь или метиленовое звено;

(с) кольцо D представляет собой 5-7-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;

(d) R² представляет собой -R или -T-W-R⁶, и R^2' представляет собой водород; или R² и R^2' взяты вместе друг с другом с образованием необязательно замещенного бензольного кольца; и

(е) R³ выбран из -R, галогена, -OR или -N(R⁴)₂.

Более предпочтительные соединения формулы IIa имеют один или несколько, а более предпочтительно все признаки, выбранные из следующих:

(a) R^x и R^y взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, циклопентильного, циклогексильного, циклогептильного, тиенильного, пиперидинового или имидазольного кольца;

(b) R¹ представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 8-10-членное бициклическое кольцо, выбранное из арильного или гетероарильного кольца;

(с) R² представляет собой -R, и R^2' представляет собой водород, причем R выбран из водорода, С_1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца; и

(d) R³ выбран из -R, галогена, -OR или -N(R⁴)₂, причем R выбран из водорода, С_1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -N(R⁴)-.

Еще более предпочтительные соединения формулы IIa имеют один или несколько, а более предпочтительно все признаки, выбранные из следующих:

(a) R^x и R^y взяты вместе друг с другом с образованием бензольного, пиридинового, пиперидинового или циклогексильного кольца;

(b) R¹ представляет собой Т-(кольцо D), где Т представляет собой связь и кольцо D представляет собой 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо;

(с) R² представляет собой водород или С_1-4 алифатическую группу, и R^2' представляет собой водород;

(d) R³ выбран из -R, -OR или -N(R⁴)₂, причем R выбран из водорода, С_1-6 алифатической группы, 5-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила и L представляет собой -О-, -S- или -NH-; и

(е) кольцо D замещено заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, -CN, -NO₂, -N(R⁴)₂, необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы, -OR, -C(О)R, -CO₂R, -CONH(R⁴), -N(R⁴)COR, -N(R⁴)CO₂R, -SO₂N(R⁴)₂, -N(R⁴)SO₂R, -N(R⁶)COCH₂N(R⁴)₂, -N(R⁶)СОСН₂СН₂N(R⁴)₂ или -N(R⁶)СОСН₂СН₂СН₂N(R⁴)₂, где R выбран из водорода, С_1-6 алифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарильного кольца или 5-6-членного гетероциклического кольца.

Характерные соединения формулы IIa показаны ниже в таблице 1.

Таблица 1

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы IIa и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Aurora-2-опосредованного заболевания ингибитором Aurora-2 и включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIa или композиции, содержащей указанное соединение.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики GSK-3-опосредованного заболевания ингибитором GSK-3, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу усиления синтеза гликогена и/или снижения уровня глюкозы в крови у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции. Данный способ особенно полезен для больных диабетом.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования продукции гиперфосфорилированного белка Tau и полезен для остановки или замедления развития болезни Альцгеймера.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования фосфорилирования β-катенина и полезен для лечения шизофрении.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики CDK-2-опосредованного заболевания ингибитором CDK-2, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности CDK-2 у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики Src-опосредованного заболевания ингибитором Src, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Src у пациента, включающему введение пациенту соединения формулы IIa или содержащей его фармацевтической композиции.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Src в биологическом образце, включающему осуществление контактирования биологического образца с ингибитором Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Src формулы IIa или с содержащей его фармацевтической композицией в количестве, эффективном для ингибирования Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Src.

Каждый из указанных выше способов, направленных на ингибирование Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Src или лечение заболевания, облегчаемого указанным ингибированием, предпочтительно осуществляют с использованием предпочтительного соединения формулы IIa, такого как описанные выше соединения.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы IIb: