ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ "МИЦЕРЕБРОФОН", ОБЛАДАЮЩАЯ НООТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/662 A61P5/28 

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к созданию фармацевтической композиции в виде суспензии для нормализации нейрометаболических и церебропротекторных свойств центральной нервной системы, интеллектуально-мнестических функций головного мозга.

В настоящее время известны ноотропные средства для лечения различных форм интеллектуальной недостаточности. Несмотря на большой арсенал ноотропных средств основными препаратами при лечении пациентов с интеллектуальной недостаточностью являются нейрометаболические стимуляторы с ноотропным и полимодальным действием - пирацетам, пантогам, глицин [Лекарственные средства в неврологии: справочник / А.В.Густов, В.Б.Кузин, С.В.Копишинская. - Н.Новгород: Издательство НГМА, 2010. - 376 с.]. Известные средства оказывают лечебный эффект только при длительном применении, то есть имеют значительный латентный период в действии. В связи с этим разработка новых эффективных лекарственных средств, нормализующих нейрометаболические и церебропротекторные свойства ЦНС, в частности интеллектуально-мнестические функции головного мозга, является в настоящее время актуальной.

Известно применение димефосфона в качестве вазоактивного средства, нормализующего функции центральной нервной системы (авт.св. №1754111, опубл. 1992 г.) и в качестве способа коррекции интеллектуально-мнестических функций у детей с задержкой психического развития (патент РФ №2020938, опубл. 1994 г.). Включение препарата в комплекс лекарственной терапии в форме 15%-ного водного раствора облегчает течение заболеваний у больных с острыми и хроническими нарушениями мозгового и спинального кровообращения, черепно-мозговой травмой, нейроонкологией, гидроцефалией, мигренозными синдромами, уменьшает срок их пребывания в стационаре и инвалидизацию. Кроме того, использование препарата позволяет проводить коррекцию интеллектуально-мнестических функций головного мозга при заболеваниях и состояниях, сопровождающихся нарушением памяти и снижением интеллектуальной продуктивности, в частности при отдельных видах психического дизонтогенеза у детей.

Наиболее близкой к изобретению является фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью и включающая в качестве действующего вещества - димефосфон в форме водного раствора или сиропа. Фармацевтическая композиция дополнительно может содержать лимонную кислоту и карбонат лития, при следующем соотношении компонентов, мас.%: димефосфон 15,0-30,0; карбонат лития 0,5-5,0; лимонная кислота 3,0-4,0; вода деионизированная - до 100. Лекарственное средство в форме сиропа имеет следующий состав, мас.%: димефосфон 3,0-5,0; карбонат лития 1,0-1,2; лимонная кислота 4,0-5,0; 64% сахарный сироп 89,0-92,0. Вариантами изобретения являются сироп с повышенной концентрацией димефосфона и сироп, дополнительно содержащий глицин (патент РФ №2322240, опубл. 2008 г.). Фармацевтическая композиция имеет физиологичные значения pH, проявляемые в широком диапазоне концентраций, характеризуется устойчивостью растворов к разбавлению, имеет приятный вкус, что упрощает ее применение в детской практике.

В лекарственном средстве и фармацевтических композициях, используемых в аналогах и прототипе, основным действующим веществом, содержащим в качестве примесей нетоксичные продукты гидролиза, является димефосфон (диметилоксобутилфосфонилдиметилат), который выполняет функции ноотропного препарата, дополнительно к известному антиацидотическому и мембраностабилизирующему действию [Малышев В.Г., Федосейкин И.В. Влияние димефосфона на гомеостаз организма. - М.: Наука, 2007. - 215 с.].

Недостатками прототипа являются следующие.

Во-первых, присутствие в фармацевтической композиции ионов лития приводит к уменьшению липофильности димефосфона, связанного в комплекс с литием. Липофильность действующих веществ является определяющим фактором в активизации метаболических процессов в головном мозге [Граник В.Г. Основа медицинской химии. - М.: Вузовская книга, 2001. - 384 с.; Кубиньи Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств // Российский химический журнал. - 2006. - т.L. - №2. - С.5-17], поскольку молекулярные механизмы действия димефосфона подразумевают взаимодействие его молекул с липофильными компонентами биологической мембраны (липидный бислой и белки) [Шмырева Н.В. и др. Исследование основных механизмов действия димефосфона // Казанский медицинский журнал. - 2000. - №4. - С.23-25; Хафизьянова Р.Х. и др. Димефосфон - вазоактивное средство для нормализации функции нервной системы // Казанский медицинский журнал. - 1993. - №1. - С.8-12]. Димефосфон является уникальным лекарственным веществом, т.к. он одинаково хорошо растворяется как в липидной, так и в водной фазе. Основное действие димефосфона - стабилизация мембран нервных клеток, нормализация углеводного и энергетического обмена, предотвращение активизации перекисного окисления липидов, повышение активности антиоксидантных ферментов в тканях мозга и снижение потребления кислорода тканями мозга [Данилов В.И. Димефосфон: применение в нейрохирургии и неврологии (Научный обзор клинических исследований). - Казань, 2008. - 22 с.]. В водной среде в присутствии таких гидрофильных компонентов как лимонная кислота, сильно полярный комплекс димефосфона с литием резко ослабляет все перечисленные функции, поскольку димефосфон частично гидролизуется по фосфорильной группе, переводя две метоксигруппы в гидроксигруппы и приобретая значительную гидрофильность.

Во-вторых, лекарственные формы, такие как растворы и сахарный сироп, обладают ограниченным применением, поскольку они нестабильны, требуют самостоятельного дозирования и специальной упаковки. Кроме того, эти фармацевтические композиции противопоказаны людям с нарушением углеводного обмена, поскольку они препятствуют нормализации углеводного и энергетического обмена.

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции для нормализации нейрометаболических и церебропротекторных свойств ЦНС, интеллектуально-мнестических функций головного мозга на основе действующего вещества димефосфона, позволяющей усилить мембраностабилизирующий эффект, нормализовать углеводный и энергетический обмен, а также повысить активность антиоксидантных ферментов в тканях мозга.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является улучшение параметров метаболических процессов в тканях мозга, когнитивно-мнестических функций и эмоционального состояния.

Поставленная задача решается созданием фармацевтической композиции, способной повысить биодоступность димефосфона и стабилизацию липидных участков биомембраны клеток головного мозга за счет образования более липофильного кальцийсодержащего комплекса димефосфона путем создания композиции, включающей димефосфон (диметилоксобутилфосфонилдиметилат), субстанцию "Мицеллат углекислого кальция и магния", воду и вспомогательные вещества. Композиционный состав включает, мас.%:

Димефосфон 1,0-20,0 Субстанция «Мицеллат углекислого   кальция и магния» 1,0-10,0 Вспомогательные вещества 6,0-18,0 Вода Остальное

В качестве вспомогательных веществ используют гиалуронат натрия, спирт, нипагин, фруктозу.

Композиция условно названа «Мицереброфон».

Карбонаты кальция и магния используются в виде фармацевтической субстанции "Мицеллат углекислого кальция и магния" при массовом соотношении карбонатов кальция и магния в отрицательно заряженной суспензии от 99:1 до 95:5.

«Мицеллат углекислого кальция и магния» представляет собой сложную отрицательно заряженную суспензию, содержащую карбонаты кальция и магния в мицеллярной форме, причем мицеллы имеют переменный состав:

{(СаСО₃)_n·nСО₃ ^2-(n-x)Са²⁺}xСa²⁺

{(СаСО₃)_n·nНСО₃ ^-(n-x)Ca²⁺}xCa²⁺

{(MgCO₃)_n·nСО₃ ^2-(n-x)Mg²⁺}xMg²⁺

Кроме того, суспензия содержит микроэлементы марганца, меди и железа (ТУ 5743-001-43646913-2006).

Кальций, содержащийся в «Мицеллате углекислого кальция и магния», обладает высокой реакционной способностью, образуя комплексные соединения с димефосфоном на поверхности мицеллы [Шигидуллин Я.Я. и др., 2004].

Растворимость комплекса кальция с димефосфоном в водной среде намного меньше, чем димефосфона, а липофильность комплекса при этом резко возрастает. Влияние комплекса на функциональную метаболическую активность обусловлено как отрицательно заряженной поверхностью мицеллы, так и липофильностью комплекса димефосфона с ионами кальция.

Натриевая соль эндогенной гиалуроновой кислоты введена в состав фармацевтической композиции для длительного сохранения отрицательного заряда частицы мицелл.

Мицелла всегда электронейтральна, заряд частицы определяется адсорбированными ионами, прочно связанными с частицей мицеллы. На чертеже прочно связанные ионы, в данном случае отрицательные НСО₃ ^- и СО₃ ^2-, изображены в виде знака минус внутри частицы, а противоионы - Са²⁺ и Mg²⁺ - в виде знака плюс.

Краткое описание чертежей.

В исходной суспензии «Мицеллат углекислого кальция и магния» суммарный заряд и дзетта-потенциал мицеллы равен нулю (фиг.А). В фармацевтической композиции в отсутствие полисахаридной «защиты» возможно изменение заряда частицы, поскольку другие компоненты способны либо адсорбироваться на поверхности частицы, либо реагировать с противоионами (фиг.Б).

Предполагается, что гиалуроновая кислота имеет двухспиральную сетчатую структуру, внутрь ячеек которой могут попадать различные частицы [Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке / Д.Мецлер. Пер. с англ. под ред. А.Е.Браунштейна, Л.М.Гинодмана, Е.С.Северина. - Том 1. - М.: Мир, 1980. - 121 с.], в том числе димефосфон и его комплексы с ионами кальция. Звено глюкуроновой кислоты, существующей в виде натриевой соли, и N-ацетилглюкозаминовое звено в гиалуроновой кислоте в целом электронейтральны и способствуют захвату отрицательно заряженных частиц суспензии «Мицеллат углекислого кальция и магния», препятствуя и взаимодействию с другими компонентами композиции (фиг.В) и стабилизируя конечную композицию.

Фруктоза в качестве вспомогательного вещества выполняет функцию подсластителя, в связи с чем фармацевтическая композиция может быть рекомендована для больных сахарным диабетом.

В качестве консерванта выбрали спиртовой раствор нипагина. Известно, что нипагин, представляющий собой метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты (парабен), за счет малой токсичности рекомендуется для консервирования лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, в частности гормональных средств. Кроме этого, именно этот представитель парабенов лучше всего сочетается с гликозаминогликанами (гиалуроновой кислотой).

Пример получения композиции

В реактор с мешалкой к 30 мл воды внести от 0,3 до 1,0 г натрия гиалуроната, добавить при перемешивании от 1 до 10 г субстанции «Мицеллата углекислого кальция и магния», затем от 5 до 15 г фруктозы. После этого добавить от 1 до 20 г димефосфона, от 1,5 до 2,5 г спирта, от 0,15 до 0,24 г нипагина. Полученную смесь довести водой до 100 г.

Состав композиции, мас.%:

Димефосфон 1,0-20,0 Субстанция «Мицеллат углекислого   кальция и магния» 1,0-10,0 Натрия гиалуронат 0,3-1,0 Спирт 1,5-2,5 Нипагин 0,15-0,24 Фруктоза 5,0-15,0 Вода До 100

Композиция представляет собой суспензию.

Составы предлагаемых композиций приведены в таблице.

Пример №5 является предпочтительным.

Доклиническое изучение эффективности фармакологического действия и безопасности предлагаемой композиции проводилось в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Нижегородской государственной медицинской академии Росздрава» (ЦНИЛ ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава») в соответствии с требованиями Приказа Минздрава России от 19.06.03 №267 «Об утверждении правил лабораторной практики в Российской Федерации», а также согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина, 2005. - 832 с. Содержание и уход за животными соответствовали международным правилам содержания и использования лабораторных животных - Guide for care and use of laboratory animals. ILAR publication, 1996, National Academy Press.

Специфическое фармакологическое действие изучено методом формирования условного рефлекса пассивного избегания на половозрелых (6 месяцев) белых крысах линии Wistar, полученных из питомника «Столбовая» ГУ НЦ БМТ РАМН.

Проведенные исследования доказали, что предлагаемые фармацевтические композиции обладают выраженным специфическим фармакологическим действием, проявляя ноотропное действие, и не оказывают выраженного общетоксического действия при различных дозах и путях поступления в организм экспериментальных животных. Композиции не обладают раздражающим действием, сенсибилизирующего действия не выявлено.

Предложенные фармацевтические композиции являются эффективным и безопасным средством и могут использоваться для нормализации нейрометаболических и церебропротекторных свойств центральной нервной системы, а также интеллектуально-мнестических функций головного мозга, включая и больных сахарным диабетом.

Изобретение относится к области медицины и фармации. Фармацевтическая композиция включает димефосфон (диметилоксобутилфосфонилдиметилат), субстанцию «Мицеллат углекислого кальция и магния», вспомогательные вещества и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%: димефосфон 1,0-20,0, субстанция «Мицеллат углекислого кальция и магния» 1,0-10,0, вспомогательные вещества 6,0-18,0, вода - остальное. Композиция обладает выраженным специфическим фармакологическим действием, проявляя ноотропное действие, не оказывает выраженного общетоксического действия при различных дозах и путях поступления в организм экспериментальных животных, не обладает раздражающим и сенсибилизирующим действиями. Композиция является эффективным и безопасным средством и может использоваться для нормализации нейрометаболических и церебропротекторных свойств центральной нервной системы, а также интеллектуально-мнестических функций головного мозга, включая и больных сахарным диабетом. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

1. Фармацевтическая композиция, нормализующая нейрометаболические и церебропротекторные свойства центральной нервной системы, включающая димефосфон (диметилоксобутилфосфонилдиметилат) и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит субстанцию «Мицеллат углекислого кальция и магния» и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Димефосфон 1,0-20,0 Субстанция «Мицеллат углекислого   кальция и магния» 1,0-10,0 Вспомогательные вещества 6,0-18,0 Вода Остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ используют гиалуронат натрия, спирт, нипагин, фруктозу.