СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И НАЧАЛЬНОЙ СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ Российский патент 2012 года по МПК A61B5/08 A61B5/91 A61B5/15 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии и пульмонологии, и может быть использовано в клинической практике для дифференциальной диагностики клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) и начальной стадии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Дифференциальная диагностика БА и ХОБЛ является актуальной проблемой аллергологии, пульмонологии и внутренних болезней. ХОБЛ и БА относятся к заболеваниям бронхолегочной системы, объединенные наличием бронхиальной обструкции, в патогенезе которых ведущую роль играет воспаление [4, 6]. Воспаление при БА и ХОБЛ связано с каскадом реакций с участием большого разнообразия клеток, факторов и медиаторов, взаимодействие которых и формирует характерный патологический процесс, и имеет свои особенности, зависящие от механизма формирования бронхиальной обструкции [5]. В настоящее время существуют четкие клинические признаки, лабораторные признаки и изменения, выявляемые при исследовании функции легких, которые позволяют достоверно верифицировать БА и ХОБЛ. Но, несмотря на это, у некоторых больных хроническими респираторными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией, особенно на начальных этапах формирования ХОБЛ, когда еще не произошли необратимые изменения в стенках бронхов и системные изменения в других органах и тканях, дифференциальная диагностика БА и ХОБЛ затруднена. Особенно часто возникают сложности при дифференциальной диагностике псевдоаллергической бронхиальной астмы и начальной стадии ХОБЛ. В этой ситуации врачам общей практики приходится иногда сталкиваться как со сходными клиническими проявлениями, так и с однотипными изменениями в иммунном и окислительно-восстановительном статусах.

Не все диагностические методы нашли широкое применение. Так, не нашли широкого применения бронхоскопия со взятием биопсии слизистой бронхов или смывов со слизистой бронхов, поскольку эти методы являются инвазивными и дорогостоящими.

Известен способ дифференциальной диагностики хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы [2], включающий спирографическое исследование проходимости бронхов с определением функции мукоцилиарной системы прямым неинвазивным методом in vivo в фазе ремиссии заболевания. При выявлении нарушений функции мукоцилиарной системы и проходимости бронхов диагностируют хроническую обструктивную болезнь легких с отрицательной провокационной пробой. При нормальных значениях функции мукоцилиарной системы и нарушении проходимости бронхов, в том числе под влиянием провокационной пробы, диагностируют бронхиальную астму.

Известный метод недостаточно информативен, применим только в фазе ремиссии заболевания и предназначен для дифференциальной диагностики ХОБЛ и БА без учета ее клинико-патогенетического варианта.

Известен также способ дифференциальной диагностики хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита (ХБ) и бронхиальной астмы [3] с помощью построенной математической модели с использованием 5 информативных показателей: возраст, объем форсированного выдоха за 1 секунду, цитоз индуцированной мокроты, содержание нейтрофилов в индуцированной мокроте и факт курения. В зависимости от значений рассчитанных вероятностей устанавливают диагноз того заболевания, вероятность которого наибольшая.

Известный способ применяется лишь для дифференциальной диагностики БА, ХБ и ХОБЛ, не позволяя при этом проводить дифференциальную диагностику между клинико-патогенетическими вариантами БА.

Существует классификация БА по патогенезу, на основании которой выделены следующие клинико-патогенетические варианты бронхиальной астмы: истинная аллергическая и псевдоаллергическая [1]. В пределах данных вариантов выделены: атопическая БА (истинная аллергическая БА) и астматическая триада (псевдоаллергическая БА), отличающиеся механизмом формирования бронхиальной обструкции и представляющие интерес для врачей общей практики и аллергологов.

Задачей изобретения является разработка способа, обеспечивающего эффективную дифференциальную диагностику начальной стадии ХОБЛ и двух клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы - атопической БА (АБА) и астматической триады (АТ).

Задача достигается за счет того, что согласно заявленному способу дифференциальной диагностики клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) - атопической бронхиальной астмы (АБА), астматической триады (АТ) и начальной стадии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у больного исследуют функцию внешнего дыхания и определяют индекс Тиффно, исследуют периферическую кровь и определяют содержание цитокинов - интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 8 (IL-8) и содержание антиоксиданта трансферрина (ТФ), создают математическую модель, включающую исследуемые показатели. Затем осуществляют комплексную математическую оценку показателей с расчетом по математическим формулам регрессионных функций и вероятностей наличия заболевания - АБА, АТ или ХОБЛ. В зависимости от значений рассчитанных вероятностей устанавливают диагноз заболевания.

Установлено, что для данной категории больных выбранные параметры являются важными критериями дифференциальной диагностики. Исследование функции внешнего дыхания с определением индекса Тиффно, уровня цитокинов с определением содержания IL-4 и IL-8 и системы оксидант - антиоксидант с определением содержания ТФ являются безопасными, быстровыполнимыми методами. Каждый из этих методов в отдельности не всегда является высокоинформативным и достаточным для проведения дифференциальной диагностики данных клинически схожих заболеваний, особенно на начальном этапе формирования ХОБЛ. Построенная математическая модель позволяет проводить эффективную дифференциальную диагностику АБА, АТ и ХОБЛ.

Способ осуществляется следующим образом.

Больного с подозрением на ХОБЛ или БА обследуют. Оценку функции внешнего дыхания проводят путем проведения спирографии и анализа кривой «поток - объем». Полученные данные подвергают компьютерной обработке, вычисляют должные показатели. Результат выражают в процентах к должным величинам. Анализируют соотношение объема форсированного выдоха за 1 секунду к жизненной емкости легких (индекс Тиффно). Концентрацию цитокинов (IL-4, IL-8) в сыворотке периферической крови определяют методом твердофазного иммуноферментного анализа, например, с помощью тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Для оценки оксидант-антиоксидантного статуса больных используют прямой метод исследования - метод электронного парамагнитного резонанса (ЭПР). Для этого периферическую кровь помещают в полиэтиленовые контейнеры (длиной 3 см, диаметром 0,4 см) и замораживают при температуре жидкого азота. Образцы для изучения электронных магнитных характеристик сохраняют в жидком азоте до момента измерения. Регистрацию электронных парамагнитных характеристик крови проводят при температуре 77 К на радиоспектрометре.

Определяют цифровые значения 4-х информативных показателей, входящих в математическую модель: индекс Тиффно, содержание IL-4, IL-8, ТФ. Производят необходимые расчеты.

Первый этап:

Расчет регрессионной функции по формуле:

f_{ХОБЛ/БА}=4,1609+a*(-5,787)+b*(-0,062)+c*(0,01308)+d*(-0,1025),

где a - индекс Тиффно (1 - значение ≥70% от должных величин, 0 - значение <70% от должных величин);

b - содержание IL-4 (усл.ед.);

c - содержание IL-8 (усл.ед.);

d - содержание трансферрина (усл.ед.).

Затем рассчитывают вероятность наличия ХОБЛ по отношению к БА по формуле:

p_{ХОБЛ/БА}=1/(1+e^{-fХОБЛ/БА}),

где p_{ХОБЛ/БА} - вероятность наличия у больных ХОБЛ по отношению к БА;

е=2,718… - основание натурального логарифма.

При значении p_{ХОБЛ/БА}≥0,5 больше вероятность наличия ХОБЛ по отношению к БА. В этом случае устанавливают диагноз ХОБЛ.

При значении p_{ХОБЛ/БА}<0,5 больше вероятность наличия БА относительно ХОБЛ. Диагностируют БА. Для определения клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы - атопической БА (АБА) и астматической триады (АТ) приступают ко второму этапу.

Второй этап:

Расчет регрессионной функции по формуле:

f_АТ/АБА=-21,847+a*(26,607)+b*(-0,2227)+c*(0,1)+d*(-0,304)

Затем вычисляют вероятность наличия АТ по отношению к АБА по формуле:

p_АТ/АБА=1/(1+е^{-fАТ/АБА}),

где p_АТ/АБА - вероятность наличия у больных АТ по отношению к АБА.

При значении p_АТ/АБА≥0,5 больше вероятность наличия АТ по отношению к АБА. В этом случае диагностируют АТ. При значении p_АТ/АБА<0,5 больше вероятность наличия АБА по отношению к АТ. В этом случае диагностируют АБА.

Заявляемый способ можно продемонстрировать на следующих примерах.

Пример 1

Больной П., 45 лет. Поступил с жалобами на продуктивный кашель с отделением мокроты, преимущественно в утренние часы, одышку при быстрой ходьбе. Анамнез - курит. Предварительный диагноз: ХОБЛ I степени, стадия обострения. Проведено обследование больного по предлагаемому способу, в результате которого получены следующие показатели: индекс Тиффно - 69,8%, содержание IL-4 - 18,52 (усл.ед.), IL-8 - 17,62 (усл.ед.), ТФ - 4,23 (усл.ед.).

1. Расчет регрессионных функций:

f_{ХОБЛ/БА}=4,1609+0*(-5,787)+18,52*(-0,062)+17,62*(0,01308)+4,23*(-0,1025)=2,809.

Расчет вероятностей:

p_{ХОБЛ/БА}=1/(1+е^{-fХОБЛ/БА})=1/(1+2,72^-2,809)=0,94.

Диагноз ХОБЛ по отношению к БА вероятен на 94%, поэтому установлен диагноз ХОБЛ.

Пример 2

Больная Г., 46 лет. Поступила с жалобами на приступообразный кашель, приступы удушья, сопровождающиеся дистанционными хрипами. Анамнез - страдает заболеванием с раннего детства, не курит. Предварительный диагноз: БА атопическая, стадия обострения, средней степени тяжести. Проведено обследование больной по предлагаемому способу, в результате которого получены следующие показатели: индекс Тиффно - 89%, содержание IL-4 - 38 (усл.ед.), IL-8 - 18,8 (усл.ед.), ТФ - 3,8 (усл.ед.).

1. Расчет регрессионной функции:

f_{ХОБЛ/БА}=4,1609+1*(-5,787)+38*(-0,062)+18,8*(0,01308)+3,8*(-0,1025)=-4,1256.

Расчет вероятностей:

p_{ХОБЛ/БА}=1/(1+е^{-fХОБЛ/БА})=1/(1+2,72^4,1256)=0,015.

Диагноз ХОБЛ вероятен по отношению к БА на 1,5%, то есть вероятность БА составляет 98,5%. Рассчитываем вероятность АТ по отношению к АБА.

2. Расчет регрессионной функции:

f_АТ/АБА=-21,847+1*(26,607)+38*(-0,2227)+18,8*(0,1)-3,8*(0,304)=

=-2,9778.

Расчет вероятностей:

p_АТ/АБА=1/(1+е^{-fАТ/АБА})=1/(1+2,72^2,9778)=0,048.

Диагноз АТ по отношению к АБА вероятен на 4,8%, то есть вероятность АБА составляет 95,2%. Таким образом, полученные данные позволяют установить диагноз АБА.

Пример 3

Больной Б., 43 года. Поступил с жалобами на приступообразный кашель в течение дня, приступы удушья, провоцирующиеся приемом аспирина, сопровождающиеся дистанционными хрипами. Анамнез - курит. Предварительный диагноз: БА, псевдоатопическая (астматическая триада). Проведено обследование больного по предлагаемому способу, в результате которого получены следующие показатели: индекс Тиффно - 78,4%, содержание IL-4 - 20,88 (усл.ед.), IL-8 - 28,57 (усл.ед.), ТФ - 6,607 (усл.ед.).

1. Расчет регрессионной функции:

f_{ХОБЛ/БА}=4,1609+1*(-5,787)+20,88*(-0,062)+28,57*(0,01308)+6,607*(-0,1025)=-3,224.

Расчет вероятностей:

p_{ХОБЛ/БА}=1/(1+е^{-fXОБЛ/БА})=1/(1+2,72^3,224)=0,038.

Диагноз ХОБЛ вероятен по отношению к БА на 3,8%, то есть вероятность диагноза БА составляет 96,2%. Рассчитываем вероятность АТ по отношению к АБА.

2. Расчет регрессионной функции:

f_АТ/АБА=-21,847+1*(26,607)+20,88*(-0,2227)+28,57*(0,1)-6,607*(0,304)=0,958.

p_АТ/АБА=1/(1+е^{-fАТ/АБА})=1/(1+2,72^-0,958)=0,724.

Диагноз АТ по отношению к АБА вероятен на 72,4%, то есть вероятность АТ составляет 72,4%. Таким образом, полученные данные позволяют установить диагноз АТ.

Математическая модель разработана с использованием статистического пакета STATISTICA 6,0. Проверка модели производилась на группе из 42 больных (15 больных АБА, 16 больных АТ, 11 больных ХОБЛ).

Были рассчитаны операционные характеристики для каждой патологии: чувствительность (Se) (ХОБЛ - 93%; АБА - 86%; АТ - 81%); специфичность (Sp) (ХОБЛ - 96%; АБА - 88%; АТ - 93%); диагностическая эффективность (DE) (ХОБЛ - 94,5%; АБА - 87%; АТ - 87%).

Разработанный способ обеспечивает своевременную и эффективную дифференциальную диагностику клинико-патогенетических вариантов БА (атопическая бронхиальная астма и астматическая триада) и начальной стадии ХОБЛ.

Источники информации

1. Смирнова, С.В. Патогенез истинной аллергии и псевдоаллергии / С.В.Смирнова, В.И.Пыцкий: учебно-метод. пособие. - Красноярск-Москва, 2002. - 21 с.

2. Способ дифференциальной диагностики хронических обструктивных заболеваний легких. RU 2262095 C1, дата публ. 10.10.2005.

3. Способ дифференциальной диагностики бронхиальной астмы, хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких. RU 2310381 C2, дата публ. 20.11.2007.

4. Шмелев, Е.И. Бронхиальная астма в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких: стратегические проблемы терапии / Е.И.Шмелев // Consilium medicum. - 2006. - №8. - С.846-851.

5. Barnes, P.J. Mechanisms in COPD: differences from asthma / P.J.Barnes // Chest. - 2000. - V.117, Suppl.2. - P.10S-14S.

6. Dworski, R. Oxidant stress in asthma / R.Dworski // Thorax. - 2000. - V.55 (Suppl.2). - P.S51-S53.

Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии и пульмонологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) - атопической бронхиальной астмы (АБА), астматической триады (АТ) и начальной стадии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Для этого у больного исследуют функцию внешнего дыхания и определяют индекс Тиффно. Затем определяют в периферической крови содержание цитокинов IL-4 и IL-8, содержание антиоксиданта трансферрина. Далее создают математическую модель, включающую исследуемые показатели, и осуществляют комплексную математическую оценку показателей. На первом этапе сначала осуществляют расчет регрессионной функции по математической формуле f_{ХОБЛ/БА}=4,1609+а*(-5,787)+b*(-0,062)+c*(0,01308)+d*(-0,1025), где a - индекс Тиффно (1 - значение ≥70% от должных величин, 0 - значение <70% от должных величин); b - содержание IL-4 (усл.ед.); с - содержание IL-8 (усл.ед.); d - содержание трансферрина (усл.ед.). Затем рассчитывают вероятность наличия ХОБЛ по отношению к БА по формуле: Р_{ХОБЛ/БА}=1/(1+е^{-fХОБЛ/БА}), где p_{ХОБЛ/БА} - вероятность наличия у больных ХОБЛ по отношению к БА; е=2,718… - основание натурального логарифма. При значении p_{ХОБЛ/БА}≥0,5 больше вероятность наличия ХОБЛ по отношению к БА - в этом случае диагностируют ХОБЛ. Если p_{ХОБЛ/БА}<0,5, больше вероятность наличия БА относительно ХОБЛ. В этом случае приступают ко второму этапу, на котором осуществляют расчет регрессионной функции по формуле f_АТ/АБА=-21,847+a*(26,607)+b*(-0,2227)+с*(0,1)+d*(-0,304). После этого вычисляют вероятность наличия АТ по отношению к АБА по формуле Р_АТ/АБА=1/(1+е^{-fАТ/АБА}), где p_АТ/АБА - вероятность наличия у больных АТ по отношению к АБА. При значении P_АТ/АБА≥0,5 больше вероятность наличия АТ по отношению к АБА - диагностируют АТ. При значении P_АТ/АБА<0,5 больше вероятность наличия АБА по отношению к АТ - диагностируют АБА. Способ обеспечивает своевременную эффективную дифференциальную диагностику клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы и начальной стадии ХОБЛ для своевременного патогенетического лечения таких заболеваний.

Способ дифференциальной диагностики клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) - атонической бронхиальной астмы (АБА), астматической триады (АТ) и начальной стадии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включающий обследование больного, отличающийся тем, что у больного исследуют функцию внешнего дыхания и определяют индекс Тиффно, исследуют периферическую кровь и определяют содержание цитокина IL-4, содержание цитокина IL-8, содержание антиоксиданта трансферрина, создают математическую модель, включающую исследуемые показатели, осуществляют комплексную математическую оценку показателей с расчетом на первом этапе регрессионной функции по математической формуле
f_{ХОБЛ/БА}=4,1609+a·(-5,787)+b·(-0,062)+c·(0,01308)+d·(-0,1025),
где a - индекс Тиффно (1 - значение ≥70% от должных величин, 0 - значение <70% от должных величин);
b - содержание IL-4 (усл.ед.);
c - содержание IL-8 (усл.ед.);
d - содержание трансферрина (усл.ед.), затем рассчитывают вероятность наличия ХОБЛ по отношению к БА по формуле:
p_{ХОБЛ/БА}=1/1+е^-f _{ХОБЛ/БА}),
где p_{ХОБЛ/БА} - вероятность наличия у больных ХОБЛ по отношению к БА;
е=2,718… - основание натурального логарифма,
при значении p_{ХОБЛ/БА}≥0,5 больше вероятность наличия ХОБЛ по отношению к БА - в этом случае диагностируют ХОБЛ;
если p_{ХОБЛ/БА}<0,5 больше вероятность наличия БА относительно ХОБЛ, тогда приступают ко второму этапу, рассчитывая регрессионную функцию по формуле
f_АТ/АБА=-21,847+a·(26,607)+b·(-0,2227)+c·(0,1)+d·(-0,304),
после чего вычисляют вероятность наличия АТ по отношению к АБА по формуле
p_АТ/АБА=1/(1+е^-f _АТ/АБА),
где p_АТ/АБА - вероятность наличия у больных АТ по отношению к АБА,
и при значении p_АТ/АБА≥0,5 больше вероятность наличия АТ по отношению к АБА - диагностируют АТ, а при значении p_АТ/АБА<0,5 больше вероятность наличия АБА по отношению к АТ - диагностируют АБА.