СПОСОБ И СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРОГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПАНКРЕАТИТА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА Российский патент 2012 года по МПК A61K38/31 A61P1/18 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и анестезиологии-реаниматологии, и может быть использовано для профилактики острого послеоперационного панкреатита у больных раком желудка и кардиоэзофагеальной зоны.

Известен способ профилактики острого панкреатита с помощью 5-фторурацила. Способ заключается во внутривенном введении 5-фторурацила в дозе 3-5 мг/кг массы тела больного через 4 часа на протяжении 2-3 суток и направлен на угнетение синтеза панкреатических ферментов и подавление медиаторов воспаления (Лаптев В.В. и Пивазин Г.А. Цитостатики в лечении и профилактике острого послеоперационного панкреатита. - «Хирургия», 1988, №9, с.144-145). Недостатком этого способа является токсичность 5-фторурацила, к проявлениям которой относятся изменения белкового спектра сыворотки крови и ионов калия в эритроцитах, угнетение эритроцитарного и нейтрофильного ростка костного мозга, дистрофические изменения тонкой кишки с последующими диспепсическими расстройствами и снижением секреторной кислотообразующей функции желудка.

Также известно применение для профилактики острого панкреатита даларгина интраоперационно 2 мг/час, в послеоперационном периоде в первые 48 часов - 1 мг каждые 4 часа, последующие 48 часов - 1 мг каждые 8 часов (Жибинова Е.В., Межин В.Ю., Поклонова И.Н., Буров И.В.).

Также известен способ профилактики послеоперационного панкреатита, заключающийся в перидуральном введении даларгина в сочетании с лидокаином (Николаев А.В., Войцицкий В.Е.).

Известен способ профилактики и лечения острого панкреатита, заключающийся во внутривенном введении пациенту сыворотки против яда гадюки обыкновенной. Основанием для использования сыворотки является сходство по содержанию гемолитических и протеолитических ферментов как в яде змей (типа гадюки обыкновенной), так и в поджелудочной железе человека. Технический результат достигается тем, что в способе профилактики острого послеоперационного панкреатита, включающем капельное внутривенное введение сыворотки против яда гадюки обыкновенной в количестве 150 АЕ (Вискунов В.Г., Фещенко А.М., Барабанов И.Е., Егоров Д.В.).

Наиболее близким из известных способов к предлагаемому является способ профилактики острого послеоперационного панкреатита, заключающийся в использовании препарата октреотида (соматостатина). Октреотид является производным естественного гормона сандостатина и обладает длительностью действия до 12 часов. Выпускается в ампулах и флаконах для подкожного и внутривенного введения. Октреотид вводится внутривенно в дозе 100 мкг 3 раза в сутки за день до операции и в послеоперационном периоде. Критерием отмены препарата является нормализация активности в крови и/или моче (Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. и др. Опыт применения октреотида при деструктивном панкреатите. Лосев С.В., Феденко В.В., Применение октреотида для профилактики панкреатита при проведении РХПГ. - «Опыт клинического применения октреотида», сборник статей №2, ЗАО Фарм-Синтез». М., 2003 г., с 5-6, 12-13). Однако продолжительность действия октреотида невелика, требует многократного введения и часто не обеспечивает адекватного подавления внешней секреторной активности поджелудочной железы, следствием чего является гиперферментемия и развитие острого панкреатита.

Новая техническая задача - расширение арсенала средств и поиск более эффективных препаратов для профилактики острого послеоперационного панкреатита у больных раком желудка и кардиоэзофагеальной зоны и повышение эффективности способа за счет снижения числа осложнений.

Для решения поставленной задачи в способе профилактики острого послеоперационного панкреатита у больных раком желудка и кардиоэзофагеальной зоны, заключающемся в проведении фармакотерапии, внутримышечно вводят препарат октреотид-депо в количестве 20 мг за 7 дней до предполагаемого оперативного вмешательства.

Указанный технический результат достигается тем, что для профилактики острого послеоперационного панкреатита у больных раком желудка и кардиоэзофагеальной зоны используют препарат октреотид-депо.

В источниках информации отсутствуют сведения о применении препарата октреотид-депо в качестве средства для профилактики острого послеоперационного панкреатита у больных раком желудка.

Способ осуществляют следующим образом: больному внутримышечно вводят препарат октреотид-депо в количестве 20 мг за 7 дней до предполагаемого оперативного вмешательства.

Препарат октреотид-депо представляет собой лекарственную форму октреотида длительного действия для внутримышечного введения, обеспечивающую поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в течение 4 недель. Препарат подавляет патологически активную секрецию гормона роста, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе. У здоровых лиц октреотид-депо подавляет секрецию гормона роста, вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией; секрецию инсулина, гастрина, глюкагона и других гормонов гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, вызываемую приемом пищи, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином, секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

Показания к применению октреотида-депо:

Октреотид является средством патогенетической терапии при опухолях, активно экспрессирующих рецепторы к соматостатину.

В терапии акромегалии:

- когда адекватный контроль проявлений заболевания осуществляется за счет подкожного введения октреотида;

- при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии;

- для подготовки к хирургическому лечению;

- для лечения между курсами лучевой терапии для развития стойкого эффекта;

- у неоперабельных больных;

В терапии эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы:

- карциноидные опухоли с явлениями карциноидного синдрома;

- инсулиномы;

- ВИПомы;

- гастриномы (синдром Золингера-Эллисона);

- глюкагономы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии);

- соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся киперпродукцией релизинг-фактора гормона роста).

В терапии гормонорезистентного рака предстательной железы:

- в составе комбинированной терапии на фоне хирургической или медикаментозной кастрации.

Таким образом, октреотид-депо не применялся ранее в качестве профилактики острого послеоперационного панкреатита.

Новое свойство препарата выявлено в результате анализа данных клинических наблюдений. Обоснованием для возможного использования октреотида-депо являлось его сходство с фармакологическим действием естественного гормона организма соматостатина. Однако октреотид-депо имеет значительно большую продолжительность действия.

Проведенные клинические исследования показали, что интраоперационный и ранний послеоперационный периоды у больных, оперированных по поводу рака желудка и кардиоэзофагеальной зоны, очень часто сопровождаются высокой гиперферментемией со стороны поджелудочной железы. По данным наших исследований, частота развития деструктивного послеоперационного панкреатита составляет около 5%, в то время как транзиторное повышение уровня ферментов поджелудочной железы в крови наблюдаются более чем у 50% оперируемых больных.

Таким образом, необходимо было применить препарат, который подавляет секрецию инсулина, гастрина, глюкагона и других пептидов гастроэнтеропанкреатической нейроэндокринной системы. Вследствие этого подавляется внешняя секреторная активность поджелудочной железы и риск возникновения гиперферментемии в интраоперационном и раннем послеоперационном периоде сводится к минимуму. Проведенные экспериментальные исследования подтвердили эти данные, и применение препарата октреотид-депо для профилактики острого послеоперационного панкреатита оказалось эффективным.

Пример 1. Пациент Л., 60 лет, история болезни №04769, поступил в стационар 20.10.08 с диагнозом: рак абдоминального отдела пищевода. Состояние после 2-х курсов химиотерапии, частичная регрессия. Дисфагия 2 ст. 15.01.09 года в качестве профилактики острого послеоперационного панкреатита пациент получил внутримышечно 20 мг октреотида-депо. 20.01.09 пациенту была выполнена резекция пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем, с резекцией левых ножек диафрагмы. Двухзональная лимфодиссекция D2, 2F. Дополнительных введений препаратов, подавляющих ферментативную активность поджелудочной железы, не проводилось. У пациента контролировались показатели амилазы, липазы, диастазы мочи на следующих этапах: до операции, во время операции, на 1, 3, 5, 7 сутки после операции. Во всех случаях показатели ферментативной активности поджелудочной железы не выходили за пределы нормы. Время пребывания в отделении реанимации - 5 суток. Пациент выписан 11.03.09 с полным выздоровлением.

Пример 2. Пациентка М., 69 лет, поступила в стационар 08.01.09 с диагнозом рак антрального отдела желудка. 14.01.09 пациентке введен препарат октреотид-депо 20 мг внутримышечно с целью профилактики острого послеоперационного панкреатита. 20.01.09 пациентке была выполнена операция в объеме: субтотальная дистальная резекция желудка, лимфодиссекция D2. У пациентки контролировались показатели амилазы, липазы, диастазы мочи на следующих этапах: до операции, во время операции, на 1, 3, 5, 7 сутки после операции. Во всех случаях показатели ферментативной активности поджелудочной железы не выходили за пределы нормы. Дополнительных назначений с целью подавления активности поджелудочной железы в интраоперационном и послеоперационном периоде не проводилось. Время пребывания в отделении реанимации - 5 суток. Пациентка выписана 09.02.09 с полным выздоровлением.

Такой профилактический прием был применен у 14 больных, при этом, ни в одном случае не было развития признаков острого панкреатита в раннем послеоперационном периоде. Таким образом, применение октреотида-депо является эффективным средством профилактики острого послеоперационного панкреатита.

Пример 3. Пациентка К. поступила в стационар 10.08.09 с диагнозом: рак антрального отдела желудка. 16.09.09 пациентке была выполнена операция субтотальная дистальная резекция желудка. В качестве профилактики острого послеоперационного панкреатита пациентка получала октреотид 100 мг 3 раза в сутки подкожно. В послеоперационном периоде пациентка получала октреотид 100 мг 3 раза в сутки и гордокс 200 тыс. ЕД 3 раза в сутки. В первые сутки после операции несмотря на проведение анстисекреторной терапии у пациентки развилось стойкое повышение уровней амилазы крови (380 Ед/л при норме до 220 Ед/л), липазы крови (140 Ед/л при норме до 60 Ед/л), диастазы мочи (1200 Ед/л при норме до 380 Ед/л). Транзиторная гиперферментемия сохранялась в течение 5 суток, на фоне которого развилось осложнение: острый левосторонний плеврит. Время пребывания в отделении реанимации 6 суток.

Таким образом, стандартная профилактика острого послеоперационного панкреатита с использованием октреотида, гордокса зачастую является недостаточной.

Источники информации

1. Гуторов С.Л. Аналоги соматостатина пролонгированного действия в практической онкологии. ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва, Трудный пациент, 2007 г., №3.

2. Егоров А.В., Васильев Е.А. Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей брюшной полости и забрюшинного пространства. Клиника факультетской хирургии им. Н.Н.Бурденко. «Фарматека» №2, 2009, С.23-27.

3. Инструкция по применению препарата Октреотид-депо.

4. Жибинова Е.В., Межин В.Ю., Поклонова И.Н., Буров И.В. Применение даларгина для профилактики острого послеоперационного панкреатита. VIII Всероссийский съезд анестезиологов-реаниматологов.

5. Николаев А.В., Войцицкий В.Е., Кузнецов Д.И. Профилактика и терапия острого послеоперационного панкреатита у онкологических больных. Актуальные вопросы медицины. Сборник научно-практических работ по материалам муниципальной клинической больницы №1, том IV, г.Новосибирск, 2000, с.119-121.

6. Слепушкин В.Д. Нейропептиды в анестезиологии и реаниматологии. // Анест. и реанимат., 1997, - №6 - с.59-61.

7. Лаптев В.В., Пивазин Г.А. Цитостатики в лечении и профилактике острого послеоперационного панкреатита. // «Хирургия», 1988, №9, с.144-145.

8. Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р. Опыт применения октреотида при деструктивном панкреатите. // «Опыт клинического применения октреотида», сборник статей №2, ЗАО Фарм-Синтез. М., 2003, с.5-6.

9. Лосев С.В., Феденко В.В. Применение октреотида для профилактики панкреатита при проведении РХПГ. // «Опыт клинического применения октреотида», сборник статей №2, ЗАО Фарм-Синтез, М., 2003, с.12-13.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для профилактики острого послеоперационного панкреатита у больных раком желудка и гастроэзофагеальной зоны. Применяют препарат октреотид-депо. За 7 дней до предполагаемого оперативного вмешательства вводят октреотид-депо. Доза 20 мг одномоментно, внутримышечно. Группа изобретений позволяет уменьшить внешнесекреторную активность поджелудочной железы и таким образом снизить риск развития послеоперационного панкреатита. 2 н.п.ф-лы, 3 пр.

1. Применение препарата октреотид-депо в качестве средства для профилактики острого послеоперационного панкреатита у больных, оперируемых по поводу рака желудка и кардиоэзофагеальной зоны.

2. Способ профилактики острого послеоперационного панкреатита у больных раком желудка и кардиоэзофагеальной зоны путем введения препарата октреатида, отличающийся тем, что одномоментно внутримышечно вводят октреотид-депо в количестве 20 мг за 7 дней до предполагаемого оперативного вмешательства.