СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЖЕЛУДКА Российский патент 2006 года по МПК A61K31/282 A61K31/513 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способа комбинированного лечения диссеминированного рака желудка.

Известны следующие способы лечения диссеминированного рака желудка (ДРЖ): оперативное (выполнение паллиативных, симптоматических операций) [1] или химиотерапия (проведение курсов паллиативной химиотерапии) [2]. Причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения является высокий удельный вес распространенных форм рака желудка, при которых в ближайший после операции период возникают местные рецидивы или прогрессирование заболевания [3]. Применение одной химиотерапии вследствие относительно низкой эффективности и высокой токсичности также не дает желаемых результатов. Эффективность лечения в данном случае невысокая. В доступных нам информационных источниках нами не обнаружены способы комбинированного лечения больных диссеминированными формами рака желудка.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ лечения диссеминированного рака желудка с помощью химиотерапии по следующей схеме:

- кселода 2500 мг/м² в сутки перорально в два приема 14 дней;

- цисплатин 60 мг/м² внутривенно, капельно в 1-й день химиотерапии.

Проводится два курса химиотерапии с интервалом в 3 недели [4].

Слабые стороны данного способа лечения в следующем: описанный выше режим химиотерапии направлен в основном на профилактику возникновения гематогенных метастазов в печени. Известно же, что для рака желудка характерен лимфогенный путь метастазирования, соответственно, очаги отсева опухоли по брюшине, а также, лимфогенные регионарные метастазы (встречающиеся наиболее часто) недоступны действию цитостатиков из-за плохой васкуляризации [5]. Низкие курсовые дозы химиопрепаратов, в частности цисплатины, не позволяют достичь высокой эффективности лечения.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения диссеминированного рака желудка за счет целенаправленного воздействия на саму опухоль и зоны регионарного метастазирования, также на очаги отсева по брюшине и метастазы в печени.

Поставленная задача достигается тем, что согласно способу комбинированного лечения диссеминированного рака желудка, больному выполняют паллиативное оперативное лечение: гастрэктомия или резекция желудка, после которого проводят курс полихимиотерапии в два этапа. На первом этапе в 1 и 4-е сутки послеоперационного периода в брюшную полость через микроирригатор вводят предварительно нагретый до 45°С цисплатин в дозе 30 мг/м². Второй этап осуществляют на 10-14-е сутки послеоперационного периода, путем перорального приема кселоды в дозе 2500 мг/м² в сутки 14 дней и внутривенного капельного введения цисплатины в дозе 50 мг/м² в 8 и 15-й дни с момента начала приема кселоды. С интервалом в 3 недели повторяют второй этап полихимиотерапии (кселода + цисплатин в/в) до появления признаков прогрессирования заболевания. Новым в изобретении является сочетание паллиативного хирургического лечения с курсом послеоперационной сочетанной полихимиотерапии, состоящим из двух этапов.

В проанализированной автором научно-медицинской, патентной литературе и других информационных источниках не найдено данной совокупности отличительных признаков. Таким образом, изобретение соответствует критерию «новизна».

Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как разработанный режим проведения хирургического вмешательства и сочетанного введения химиопрепаратов с новым режимом дозирования химиопрепаратов позволяет достичь нового неизвестного раннее положительного эффекта и не вытекает явным образом для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», так как оно может быть успешно применено в клинической практике для лечения больных диссеминированными формами рака желудка.

Способ осуществляют следующим образом: по показаниям выполняют паллиативную операцию в объеме паллиативной гастрэктомии или резекции желудка. Затем осуществляют первый этап курса сочетанной полихимиотерапии, который заключается в следующем: в 1 и 4-е сутки после операции в брюшную полость через микроирригатор вводят нагретый до 45°С цисплатин в дозе 30 мг/м². Второй этап начинают на 10-14-е сутки послеоперационного периода: кселода в дозе 2500 мг/м² в сутки перорально в два приема 14 дней и внутривенное капельное введение цисплатины в дозе 50 мг/м² в 8 и 15-й дни с момента начала приема кселоды. С интервалом в 3 недели повторяют второй этап полихимиотерапии (кселода + цисплатин в/в) до появления признаков прогрессирования заболевания.

Обоснование способа. Предложенная схема лечения позволяет: во-первых, за счет выполнения паллиативного оперативного лечения (гастрэктомия, резекция желудка) добиться уменьшения общей массы опухолевых клеток в организме, тем самым, предупреждая такие осложнения опухолевого роста, как стеноз, кровотечение из распадающейся опухоли, а также уменьшая тяжесть раковой интоксикации. Паллиативные операции направлены на улучшение качества жизни пациентов и создание условий для проведения дополнительного противоопухолевого лечения. Во-вторых, за счет внутрибрюшного введения цисплатины химиотерапия начинается в максимально ранние сроки после операции. Срок начала химиотерапии является очень существенным критерием для эффективности лечения и отдаленных результатов. Известно, что время удвоения объема рака желудка в организме в среднем составляет 40-80 суток. Таким образом, к моменту начала курса химиотерапии через 4-6 недель после операции (как принято в США и странах Европы) количество резидуальной опухолевой ткани удваивается, что, естественно, в дальнейшем отражается на результатах лечения. При распространении опухоли по брюшине анатомически более адекватным является внутрибрюшной путь введения химиопрепарата в качестве послеоперационного адъювантного или паллиативного лечения. Альтернативный способ введения цисплатины (внутрибрюшной) направлен в основном на замедление темпов регионарного лимфогенного метастазирования и скорости диссеминации опухоли по брюшине вследствие оперативного вмешательства. В ответ на внутрибрюшное введение химиопрепарата в брюшной полости появляются перитонеальные макрофаги, вырабатывающие интерлейкин, что само по себе вызывает дополнительное ингибирование роста опухоли. Прямыми показаниями для инстилляции цисплатины в брюшную полость следует считать эндофитную опухоль, наличие регионарных метастазов, прогноз при которых наиболее неблагоприятен, и явления канцероматоза брюшины. Так, при диссеминации опухоли по брюшине, когда очаги отсева недоступны действию цитостатиков, вследствие слабой васкуляризации, внутрибрюшной путь введения химиопрепарата незаменим. При использовании данного способа введения цисплатины удается достичь высоких градиентов концентрации между интраперитонеальным уровнем и уровнем препарата в плазме на длительный срок. Сроки для проведения интраперитонеальной химиотерапии не случайны. Так, при введении препарата в 1 и 4-е сутки послеоперационного периода, когда еще не развился спаечный процесс, распределение препарата в брюшной полости максимально равномерное, что уменьшает его концентрацию за счет свободного распределения. Известно, что цисплатин при любом способе введения достаточно токсичен, как показали экспериментальные и клинические данные, такие сроки введения препарата с учетом его фармакодинамики и темпов развития спаечного процесса наиболее оптимальны. В-третьих, предложенное сочетание и порядок введения цитостатиков определены экспериментальным и клиническим путями: кселода - первый пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное действие, путем превращения в цитотоксическое соединение 5-фторурацил. Кселода обладает фазовой специфичностью. Препарат был разработан для противоопухолевой терапии рака молочной железы и доказал свою эффективность в лечении опухолей толстого кишечника. Цисплатин вызывает ингибирование роста клеток, при этом, не обладая циклической и фазовой специфичностью. Цисплатин и 5-фторурацил, являясь наиболее эффективными цитостатиками в отношении аденокарциномы желудка, обладают разнонаправленными механизмами воздействия на опухолевую клетку, соответственно их сочетанное применение потенцирует канцероцидный эффект. Предложенные дозы препаратов являются наиболее эффективными для данной совокупности препаратов. Перерыв между курсами химиотерапии сроком 3 недели необходим для полного купирования возникающих побочных реакций со стороны системы кроветворения, слизистой оболочки пищеварительного тракта и мочевыделения, как известно, цисплатин нефротоксичен. В-четвертых, режим послеоперационной сочетанной полихимиотерапии позволяет добиться более высоких результатов лечения за счет реализации противоопухолевого потенциала химиопрепаратов как на локо-регионарном уровне, при внутрибрюшном введении цисплатины, так и за счет системного воздействия (кселода + цисплатин). Современная, в том числе паллиативная, химиотерапия имеет тенденцию к разработке более интенсивных режимов лечения, основанных на увеличении действующих доз химиопрепаратов до уровня максимально переносимых концентраций. Режим дозирования кселоды стандартный, а вот цисплатины - максимально приближен к высоким курсовым дозам. Возможность увеличения курсовой дозы цисплатины без существенного увеличения токсичности проводимого лечения была экспериментально нами доказана.

Таким образом, разработанный режим проведения химиотерапии значительно снижает темпы развития лимфогенной, гематогенной опухолевой диссеминации, а также явления канцероматоза брюшины, что и определяет улучшение таких показателей, как время до прогрессирования и продолжительность жизни пациентов.

Клинический пример применения способа:

Пациентка М., 61 год, история болезни №125402, находится под наблюдением с 03.2002 г. Диагноз: рак нижней трети тела желудка, блюдцеобразная форма роста, прорастание в головку и тело поджелудочной железы. Метастазы в забрюшинные лимфоузлы, метастаз Вирхова. IV стадия (Т₄N₃М₁). Состояние после паллиативной тотально-субтотальной резекции желудка с плоскостной резекцией головки поджелудочной железы, лимфодиссекция D₂ от 19.03.02 и 8 курсов химиотерапии. Регрессия 75%. Гистология №2643-44 от 15.03.02: перстневидно-клеточный рак.

При объективном осмотре: нормостенического телосложения, умеренного питания. Кожные покровы нормальной окраски, тургор нормальный. Язык влажен, чист. В надключичной области слева пальпируется конгломерат лимфатических узлов, плотный, не смещаемый, безболезненный (56·40 мм). В эпигастрии, справа от срединной линии, пальпируется опухоль (8·6 см) в проекции желудка, в виде плотного, незначительно болезненного при пальпации образования, не смещаемого. Аускультативно - умеренная перистальтика. Признаков свободной жидкости в брюшной полости нет. Со стороны других систем и органов - без патологии. Общее состояние на момент осмотра оценивалось как «2» по шкале ECOG - ВОЗ.

При ЭГДС (10.03.2002): пищевод не изменен, кардия смыкается. В нижней трети тела желудка по задней стенке расположена язва в диаметре 35 мм, с валом инфильтрации вокруг. На этом участке перистальтика не прослеживается. Привратник смыкается. Луковица ДПК без особенностей. Заключение: опухоль н/3 тела желудка, блюдцеобразная форма роста. По УЗИ надключичных лимфоузлов и желудка (01.03.02): слева в надключичной области конгломерат лимфоузлов 19·14 мм; 13·15; 8·7; 6·8 мм, неподвижные, интимно спаянные с окружающей клетчаткой. В нижней трети тела желудка определяется экзогастральный компонент опухоли 57·68 мм, на значительном протяжении прилегает к головке и телу поджелудочной железы. На этом участке структура pancreas не прослеживается. В забрюшинном пространстве увеличенные л/узлы 8-26 мм в диаметре.

19.03.02 выполнена паллиативная тотально-субтотальная дистальная резекция желудка с плоскостной резекцией головки поджелудочной железы, лимфодиссекция D₂. После операции проведен первый этап послеоперационной сочетанной химиотерапии: в 1 и 4-е сутки после операции (19 и 22.03.02) в брюшную полость введено по 50 мг цисплатины через микроирригатор (в дозе 30 мг/м², при общей площади больной в 1.6 м²). Оба введения пациентка перенесла хорошо, что не отразилось на сроках появления перистальтики. На 14-е сутки послеоперационного периода (01.04.02) был начат второй этап химиотерапии в виде приема кселоды по 4.0 грамма (в дозе 2500 мг/м², при общей площади больной в 1.6 м²) в сутки перорально 14 дней (курсовая доза 56.0 грамм), цисплатин по 80 мг внутривенно (доза 50 мг/м²), капельно в 8 и 15-е сутки с момента начала приема кселоды (общая курсовая доза 260 мг). Через 3 недели 04.05.02-20.05.02 проведен второй курс химиотерапии по этой же схеме, курсовые дозы прежние. Во время второго курса химиотерапии наблюдались явления лейкопении I степени, тошнота, ухудшение аппетита, которые не требовали лечения, купировались самостоятельно после окончания химиотерапии. Через 1 неделю после завершения второго курса системной химиотерапии пациентка отмечала улучшение общего состояния, уменьшение слабости, клинически имела место полная регрессия со стороны метастаза Вирхова и частичная (более 75%) со стороны забрюшинных лимфоузлов, увеличение массы тела на 2.6 кг. Через 3 недели после второго курса химиотерапии при контрольной ЭГДС данных за рецидив, продолженный рост в культе желудка не было. Заключение: состояние после тотально-субтотальной резекции желудка и 2-х курсов химиотерапии. По рентгенографии желудка - также без признаков рецидива, продолженного роста. При УЗИ - контроле: полная регрессия со стороны надключичных лимфоузлов и более 75% со стороны забрюшинных лимфоузлов. Заключение: состояние после тотально-субтотальной резекции желудка и 2-х курсов химиотерапии. Полная регрессия надключичных лимфоузлов, частичная (более 75%) со стороны лимфоузлов забрюшинного пространства.

В последующем 15.06-29.06.02; 22.07.-05.08.02; 27.08-10.09.02; 02.10-17.10.02; 10.11-25.11.02; 17.12.-31.12.02 проведены еще 6 курсов химиотерапии по аналогичной схеме (кселода + цисплатин в/в). В общей сложности проведено 8 курсов химиотерапии по схеме второго этапа. Следует отметить, что во время проведения последующих курсов химиотерапии отмечались побочные эффекты: лейкопения II степени, слабая тошнота, незначительное ухудшение аппетита (критерии CTC-NCIC*). Дополнительно коррекция показателей со стороны периферической крови проводилась лейкогеном 20 мг 3 раза в день перорально во время курса химиотерапии. Контрольное обследование проводилось через каждые 2 курса. После проведения восьми курсов химиотерапии клинико-рентгенологическая картина аналогична той, которая имелась после второго курса химиотерапии. Субъективно пациентка чувствует себя хорошо, общее состояние по шкале ECOG-ВОЗ оценивается как «1». Признаков прогрессирования заболевания нет, сроки наблюдения составляют 11 месяцев.

Полученные результаты.

По предлагаемому способу получили комбинированное лечение 15 больных раком желудка IV стадии, в возрасте 49-71 год, 9 мужчин, 6 женщин. На первом этапе выполнялось оперативное лечение: паллиативная гастрэктомия - 4, резекция желудка - 11. Всем больным в 1 и 4-е сутки после оперативного лечения проводился первый этап химиотерапевтического лечения: введение цисплатина в брюшную полость (всего выполнено 30 введений). Отмечены следующие побочные явления по шкале токсичности (критерии CTC-NCIC*(Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada)): боль в животе, не требующая коррекции - 8 введений, боль в животе, купируемая ненаркотическими анальгетиками - 2 введения. Далее второй этап системной химиотерапии начинался на 10-е сутки послеоперационного периода у 11 больных и на 12-е сутки у 4 больных. Проведено 52 курса комбинированной сочетанной химиотерапии по предлагаемой методике. Эффективность химиотерапии составила: частичная регрессия опухоли в 12 случаях (более 50% - 9 больных, более 75% - 3 больных), стабилизация процесса - 3 больных. Осложнения оценивались по шкале токсичности (критерии CTC-NCIC* (*Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada)). Гематологические: лейкоцитопения I степени - 19 курсов, лейкоцитопения II степени - 6 курсов, лейкоцитопения III степени - 2 курса; тромбоцитопения I степени - 21 курс. Гастроинтестинальные: ухудшение аппетита I степени - 17 курсов, диарея I степени - 16 курсов, тошнота I-II степени - 23 курса, рвоты не наблюдалось, стоматит I степени - 6 курсов. Печеночные: АЛТ, ACT - 0 степени. Нефротоксичность: повышение уровня креатинина 0 степени - 16 курсов, I степени - 11 курсов. При динамическом наблюдении после прекращения химиотерапии все показатели возвращались к исходным величинам. В настоящий момент сроки наблюдения составляют у 14 пациентов - 7.5 месяцев, у 1 - 11 месяцев. Умерших нет.

Разработанный режим послеоперационной сочетанной полихимиотерапии доказал возможность улучшения показателей эффективности лечения, таких как: продолжительность и качество жизни больных. Отдаленные результаты при данном способе лечения выше, чем у прототипа.

ЛИТЕРАТУРА:

1. И.Б.Щепотин, С.Р.Т.Эванс. Рак желудка: практическое руководство по профилактике, диагностике и лечению // Киев, «Книга Плюс», 2000.

2. С.А.Тюляндин. Химиотерапия рака желудка // Практическая онкология, 2001. - №3. - С.44-52.

3. М.И.Давыдов и др. Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия в комбинированном лечении местнораспространенного и диссеминированного рака желудка // Практическая онкология, 2001. - №3. - С.59-67.

4. Kim TW, Kang YK, Ahn JH, Chang HM, et al. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced gastric cancer // Section of Hematology-Oncology, Department of Medicine and Department of General Surgery, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea, 2002.

5. Alexander H.R., Fraker D.L. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion with cisplatin in the treatment of peritoneal carcinomatosis. Cancer Treat Rep, 1995.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при комбинированном лечении диссеминированного рака желудка. Для этого после паллиативного оперативного лечения в объеме гастрэктомии или резекции желудка проводят курс сочетанной полихимиотерапии в два этапа. На первом этапе в 1 и 4-е сутки после операции в брюшную полость вводят нагретый до 45 С° цисплатин в дозе 30 мг/м², на 10-14 сутки послеоперационного периода проводят второй этап: кселода в дозе 2500 мг/м² в сутки перорально в два приема 14 дней и внутривенно капельно цисплатин в дозе 50 мг/м² в 8 и 15-й дни с момента начала приема кселоды. С интервалом в три недели повторяют указанный второй этап до появления признаков прогрессирования заболевания. Способ обеспечивает частичную регрессию опухоли и регионарного метастазирования, что увеличивает продолжительность жизни у неоперабельных больных.

Способ комбинированного лечения диссеминированного рака желудка, заключающийся в проведении полихимиотерапии цисплатиной и кселодой, отличающийся тем, что выполняют паллиативное оперативное лечение в объеме гастрэктомии или резекции желудка, после которого проводят курс сочетанной полихимиотерапии в два этапа: на первом этапе в 1 и 4-е сутки после операции в брюшную полость вводят нагретый до 45°С цисплатин в дозе 30 мг/м², на 10-14-е сутки послеоперационного периода проводят второй этап: кселода в дозе 2500 мг/м² в сутки перорально в два приема 14 дней и внутривенно капельно цисплатин в дозе 50 мг/м² в 8 и 15-й дни с момента начала приема кселоды; с интервалом в 3 недели повторяют указанный второй этап до появления признаков прогрессирования заболевания.