Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым иммунодепрессантам и конкретнее к иммунодепрессантам, содержащим гетероциклические соединения определенной структуры в качестве активных ингредиентов. Также настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям среди указанных выше гетероциклических соединений и дополнительно относится к применению таких новых соединений в качестве противоопухолевых средств.
Уровень техники
В основном в качестве нарушений, при которых можно применять иммунодепрессанты, можно упомянуть ряд аутоиммунных заболеваний, таких как отторжение органов или тканей после трансплантации, синдром трансплантат против хозяина после трансплантации костного мозга, воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона, воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит, воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких или астма, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродерму, синдром Шегрена и тому подобное. Кроме того, иммуносупрессоры, такие как циклофосфамид или метотрексат, применяются для лечения злокачественных заболеваний крови, таких как множественная миелома, злокачественная лимфома, лейкемия и тому подобное. Кроме того, иммунодепрессанты также можно использовать в комбинации с антибиотиками в случае лечения нарушений, для которых характерна повышенная функция иммунной системы, ассоциированная с инфекцией, такой как сепсис (непатентный документ 1).
Таким образом, в настоящее время ряд иммунодепрессантов используется в качестве терапевтических средств в клинической практике для лечения указанных выше заболеваний. Однако в настоящее время существует точка зрения, что по-прежнему остается много проблем, предназначенных для решения, за счет отсутствия достаточного терапевтического эффекта и непредполагаемого проявления побочных эффектов.
Известно, что различные клетки, такие как Т-, В-лимфоциты, и факторы принимают участие в индукции иммунного ответа. Поскольку циклоспорин и такролимус, которые в настоящее время применяются при трансплантации органов или тому подобное, в своем действии ограничиваются Т-клетками, то имеется потребность в иммунодепрессантах, которые служат в качестве средств с более широким механизмом действия в отношении иммунной системы, с меньшим проявлением побочных эффектов в клинических применениях и одновременным воздействием на различные клетки, принимающие участие в развитии нарушений.
В данном случае «различные клетки, принимающие участие в развитии нарушений», не ограничиваются иммунными клетками, т.е. Т-клетками, В-клетками, моноцитами, макрофагами, природными клетками-киллерами, природными Т-клетками-киллерами, дендритными клетками, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, тучными клетками или тому подобное. К ним следует причислить клетки, на функцию которых оказывают влияние гуморальные факторы, высвобождаемые иммунными клетками, или мембранные рецепторы иммунных клеток. Примеры таких клеток включают, но не ограничиваются тромбоцитами, эндотелиальными клетками сосудов, синовиоцитами, остеокластами, остеобластами, хондроцитами, эпителиальными клетками трахеи или тому подобное. Кроме того, в случае когда гуморальные факторы являются аутоантителами, то также включаются клетки, экспрессирующие антигены-мишени.
В отношении производных s-триазина [1,3,5-триазина] и производных пиримидина, замещенных бензимидазольным кольцом, то заявители настоящего изобретения исследовали их цитостатическую активность в отношении солидных опухолей и синтезировали большое количество таких соединений, а также изучили связь между противоопухолевой активностью и химической структурой (смотри патентные документы 1, 2, 3, 4 и 5).
В частности, было установлено, что производные s-триазина и производные пиримидина, содержащие определенный заместитель в положении 2 бензимидазольного кольца, обладают повышенной цитостатической активностью в отношении солидных опухолей (смотри патентные документы 3, 4 и 5). В данных патентных документах описаны способы получения таких производных, но они не ограничиваются ими, и можно проводить различные реакции, такие как алкилирование, алкилкарбонилирование или тому подобное, в отношении конечных продуктов для применения полученных соединений в качестве конечных продуктов.
Непатентный документ 1: T. Munster et al., Clin. Exp. Rheumatol., 17 (Suppl. 18): S29-S36 (1999);
Патентный документ 1: проспект WO 99/05138
Патентный документ 2: проспект WO 00/43385
Патентный документ 3: проспект WO 02/088112
Патентный документ 4: проспект WO 2004/037812
Патентный документ 5: проспект WO 2005/095389
Проблемы для решения изобретением
Заявители настоящего изобретения показали, что указанные выше соединения специфически ингибируют активность фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K) (непатентный документ 2). PI3K представляют собой ферменты, которые фосфорилируют фосфатидилинозит (PI) на клеточных мембранах, которые относятся к трем подсемействам с учетом их структуры и специфичности субстрата. Среди них соединения по настоящему изобретению специфически ингибируют PI3K группы I. Ферменты PI3K группы I фосфорилируют PI, фосфатидилинозит 4-фосфат, и фосфатидилинозит 4,5-бифосфат с образованием соответственно фосфатидилинозит 3-фосфата, фосфатидилинозит 3,4-фосфата и фосфатидилинозит 3,4,5-трифосфата. Так, продуцированный фосфатидилинозит 3,4,5-трифосфат служит в качестве внутриклеточного второго медиатора. Ферменты PI3K группы I экспрессируются в различных клетках и проявляют участие в широком спектре функций, таких как пролиферация клеток, выживаемость клеток, транспорт глюкозы, регуляция цитоскелета и тому подобное. У «нокаутных» животных по гену PI3K затрудняется развитие В-клеток, Т-клеток или тому подобное и передача сигналов. Кроме того, также затрудняется дегрануляция тучных клеток и миграция лейкоцитов (непатентный документ 3).
Известно, что пролиферация В-клеток, индуцированная липополисахаридами (LPS) или анти-IgM-антителами, подавляется вортманнином или LY294002, ингибиторами PI3K (непатентный документ 4). Кроме того, вортманнин подавляет пролиферацию Т-клеток, индуцированную анти-CD3-антителами и анти-CD28-антителами (непатентный документ 5).
Для злокачественных заболеваний крови характерно спонтанное усиление деления клеток и подавление апоптоза иммунных клеток. Однако сообщалось о нарушениях путей, в которых принимает участие PI3K, таких как уменьшение белков PTEN, которые дефосфорилируют фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфат, и усиление фосфорилирования Akt (непатентный документ 6). Кроме того, было показано, что ингибирование PI3K может привести к подавлению деления клеток и индукции апоптоза различных злокачественных клеток крови (например, непатентный документ 7).
Ревматоидный артрит представляет заболевание, для которого характерны нарушения иммунной системы и гипертрофия синовиальных тканей. Известно, что гипертрофия синовиальных тканей возникает в результате пролиферации и подавления апоптоза синовиоцитов. У пациентов с ревматоидным артритом в воспаленных синовиальных тканях концентрация фосфорилированного Akt возрастает за счет активации PI3K (непатентный документ 8). Кроме того, было установлено, что пролиферация и подавление апоптоза синовиоцитов приходили в норму при ингибировании PI3K в опытах in vitro (непатентный документ 9).
Однако вортманнин и LY294002 не были внедрены в клиническую практику за счет их токсичности. Кроме того, несмотря на то, что было получено много кандидатов с потенциальным терапевтическим действием в отношении широкого ряда заболеваний, таких как воспаления, злокачественные опухоли и другие, которые обладали преимуществом ингибирования PI3K, ни один из них не был внедрен для клинического применения. Таким образом, существует потребность в иммунодепрессантах, которые нормализуют гиперфункцию PI3K в различных клетках, принимающих участие в развитии нарушений иммунной системы, без проявления какой-либо токсичности для живых субъектов.
Непатентный документ 2: S. Yaguchi et al., 96th Annual Meeting of the AACR, Anaheim CA, USA. April 16-20, 2005, #1691.
Непатентный документ 3: R. Wetzker and C. Rommel, Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1915-1922.
Непатентный документ 4: A.C. Donahue and D.A. Fruman, J. Immunol., 2003, 170, 5851-5860.
Непатентный документ 5: S.G. Ward et al., Eur. J. Immunol., 1995, 25, 526-532.
Непатентный документ 6: P. Workmann, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393-396.
Непатентный документ 7: S. Uddin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 320, 932-938.
Непатентный документ 8: H. Zhang et al., Arthritis Rheum. 2001, 44, 1555-1567.
Непатентный документ 9: T. Miyashita et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 312, 397-404.
Способы решения проблем
В свете описанного выше заявители настоящего изобретения провели обширные исследования, касающиеся гетероциклических соединений, раскрытых в патентных документах 1, 2, 3, 4 и 5, предположив, что некоторые из них могут быть пригодными для лечения заболеваний, для которых применяются иммунодепрессанты, таких как аутоиммунные заболевания, трансплантация органов, аллергические заболевания, злокачественные заболевания крови, сепсис или тому подобное. В результате они установили, что гетероциклические соединения следующей общей формулы (I) являются эффективными, и тем самым осуществили настоящее изобретение.
Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к иммунодепрессанту, содержащему в качестве активного ингредиента гетероциклическое соединение общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления относится к иммунодепрессанту, в котором в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. Другой вариант осуществления относится к иммунодепрессанту, в котором в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. Дополнительный вариант осуществления относится к иммунодепрессанту, в котором в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. Дополнительный вариант осуществления относится к иммунодепрессанту, в котором в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Как указано выше, нарушения, предназначенные для лечения, представляют отторжение и синдром трансплантат против хозяина, воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или миелоидная лейкемия; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
Здесь один вариант осуществления относится к ингибитору PI3K, в котором в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. Другой вариант осуществления относится к ингибитору PI3K, в котором в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. Дополнительный вариант осуществления относится к ингибитору PI3K, в котором в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. Дополнительный вариант осуществления относится к ингибитору PI3K, в котором в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Как указано выше, нарушения, предназначенные для лечения, представляют отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия или острая лейкемия; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
Среди гетероциклических соединений формулы (I), которые применяют в качестве иммунодепрессантов по настоящему изобретению, некоторые соединения являются новыми по их структуре. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению общей формулы (II):
в которой n равно 0-2;
Х представляет атом азота или СН;
Y представляет -(СН2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R7 представляет атом водорода, С1-С6 алкил, формил, С1-С6 гидроксиалкил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 оксоалкил, ароматический карбонил, бензилкарбонил или замещенный карбамоил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Например, соединения формулы (II) могут представлять следующее:
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-aцетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-aцетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-aцетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
4-[4-(2-фурoил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино)-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
4-(4-ацетoнилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидин;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин; и
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин.
Кроме того, заявители настоящего изобретения установили новые применения новых соединений указанной выше формулы (II) в качестве противоопухолевых средств. Таким образом, дополнительный вариант осуществления относится к противоопухолевому средству, содержащему соединение формулы (II) в качестве активного ингредиента. Интересующие нарушения могут включать, но не ограничиваются этим, злокачественную опухоль легких, злокачественную опухоль простаты, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль ободочной кишки, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль печени, злокачественную опухоль пищевода, опухоль мозга, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль матки, злокачественную меланому, злокачественную опухоль почек, злокачественные опухоли головы и шеи, рак кожи, злокачественную опухоль мочевого пузыря, остеогенную саркому, злокачественную опухоль желчных путей, злокачественную опухоль вульвы, злокачественное образование семенников, злокачественную опухоль полового члена, злокачественную опухоль ободочной и прямой кишки, злокачественную опухоль средостения, злокачественную опухоль уротелия, хориокарциному, саркому мягких тканей, злокачественную опухоль щитовидной железы, злокачественную опухоль паращитовидной железы, злокачественную феохромоцитому, эмбриональную опухоль и тому подобное.
Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим вариантам осуществления. Настоящее изобретение относится к способу иммунодепрессии, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества гетероциклического соединения общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли.
Здесь в одном варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. В другом варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Кроме того, в качестве нарушений, предназначенных для лечения, можно упомянуть отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или тому подобное; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
Еще один вариант осуществления относится к способу лечения опухолей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества гетероциклического соединения общей формулы (II):
в которой n равно 0-2;
Х представляет атом азота или СН;
Y представляет -(СН2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R7 представляет атом водорода, С1-С6 алкил, формил, С1-С6 гидроксиалкил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 оксоалкил, ароматический карбонил, бензилкарбонил или замещенный карбамоил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции иммунодепрессанта, содержащей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения общей формулы (II):
в которой n равно 0-2;
Х представляет атом азота или СН;
Y представляет -(СН2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R7 представляет атом водорода, С1-С6 алкил, формил, С1-С6 гидроксиалкил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 оксоалкил, ароматический карбонил, бензилкарбонил или замещенный карбамоил; или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к композиции, в частности фармацевтической композиции, и более предпочтительно противоопухолевой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения общей формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим различным вариантам осуществления. Настоящее изобретение относится к способу ингибирования PI3K, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества гетероциклического соединения общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли.
Здесь в одном варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. В другом варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Кроме того, в качестве нарушений, предназначенных для лечения, можно упомянуть отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или тому подобное; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ингибирующей PI3K композиции, содержащей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила); или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель. В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретение относится к композиции, в частности, фармацевтической композиции, и более предпочтительно ингибирующей PI3K композиции, содержащей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения общей формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению гетероциклического соединения формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для лечения иммунных заболеваний или в качестве иммунодепрессанта.
Здесь в одном варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. В другом варианте осуществления в формуле(I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Кроме того, в качестве нарушений, предназначенных для лечения, можно упомянуть отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или тому подобное; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению гетероциклического соединения общей формулы (II):
в которой n равно 0-2;
Х представляет атом азота или СН;
Y представляет -(СН2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R7 представляет атом водорода, С1-С6 алкил, формил, С1-С6 гидроксиалкил, С1-С6 алкоксикарбонил, С1-С6 оксоалкил, ароматический карбонил, бензилкарбонил или замещенный карбамоил;
или его фармацевтически приемлемой соли в производстве композиции для лечения опухолей.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению гетероциклического соединения формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для ингибирования PI3K или в качестве ингибитора PI3K.
Здесь в одном варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом. В другом варианте осуществления в формуле (I) один из R1 или R2 является гидроксилом, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) оба R1 или R2 являются атомами водорода, и R3 представляет дифторметил. В дополнительном варианте осуществления в формуле (I) R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
Кроме того, в качестве нарушений, предназначенных для лечения, можно упомянуть отторжение и синдром трансплантат против хозяина; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена или тому подобное; злокачественные заболевания крови, такие как злокачественная лимфома, множественная миелома, хроническая лейкемия, острая лейкемия или тому подобное; сепсис, скоротечный гепатит и тому подобное.
Еще одни варианты осуществления, способы и признаки настоящего изобретения станут очевидными специалистам в данной области в свете представленного ниже подробного описания изобретения.
Эффект изобретения
Средства по изобретению являются эффективными для профилактики или лечения нарушений, возникающих в результате гиперфункции PI3K, таких как аутоиммунные заболевания, трансплантация органов, аллергические или воспалительные заболевания, злокачественные заболевания крови, сепсис и лечение опухолей.
Краткое пояснение фигур
Фиг.1 представляет диаграммы, показывающие воздействие тестируемых соединений на положительную регуляцию экспрессии CD69 и экспрессии CD40L в человеческих мононуклеарных клетках периферической крови, индуцированную анти-CD3-антителами и анти-CD28-антителами.
Фиг.2 представляет график сравнения данных по животным обработанной тестируемым препаратом группы и контрольной группы в отношении изменения объема лапы задней конечности после начала развития индуцированного адъювантом артрита.
Фиг.3 представляет график сравнения данных по животным обработанной тестируемым препаратом группы и контрольной группы в отношении изменения выраженности артрита в баллах после начала развития индуцированного коллагеном артрита.
Фиг.4 представляет график сравнения данных по животным обработанной тестируемым препаратом группы и контрольной группы на модели ксенотрансплантации человеческой В-лимфомы.
Описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения
Гетероциклическое соединение для применения в настоящем изобретении представляет таковое общей формулы (I):
в которой Х представляет атом азота или СН;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил или цианогруппу;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, С1-С6 алкиламиногруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или С1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя С1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси С1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним или двумя атомами кислорода, гидроксилом, формилом или С1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 гидроксиалкила, С1-С6 алкоксикарбонила, С1-С6 оксоалкила, ароматического карбонила, бензилкарбонила и замещенного карбамоила);
или его фармацевтически приемлемая соль.
В приведенной выше формуле «С1-С6», без какого-либо ограничения, означает группу, содержащую 1-6 атомов углерода. «С1-С6 алкил» включает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. «С1-С6 алкокси» включает алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, вторичный бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси и тому подобное. «Гидрокси С1-С6 алкил» означает такие группы, содержащие гидроксил, связанный с любым из атомов углерода группы, определенной выше как «С1-С6 алкил»
В тех случаях, когда указанное выше гетероциклическое соединение имеет асимметричный атом углерода в его структуре, то существуют изомеры в результате наличия асимметричного атома углерода и их смеси (рацемические соединения), и любые такие соединения предназначены для включения в соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, гетероциклические соединения, которые используются в качестве активных ингредиентов по настоящему изобретению, могут находиться в виде аддитивной соли кислоты, такой как фармацевтически приемлемая соль. Соответствующие аддитивные соли кислоты включают соли неорганической кислоты, такие как гидрохлориды, сульфаты, гидробромиды, нитраты, фосфаты или тому подобное, и соли органической кислоты, такие как ацетаты, оксалаты, пропионаты, гликоляты, лактаты, пируваты, малонаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, малаты, тартраты, цитраты, бензоаты, циннаматы, метансульфонаты, бензолсульфонаты, салицилаты или тому подобное.
Соединения, которые можно использовать в качестве активных ингредиентов по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, следующие гетероциклические соединения:
2-(2-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 1)
2-(бензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 2)
4,6-диморфолино-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 3)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 4)
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидин (соединение 5)
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 6)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-пиперидино-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 7)
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 8)
2-(2-дифторметил-6-этоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 9)
2-(2-дифторметил-4-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 10)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(2,6-диметилморфолино)пиримидин (соединение 11)
2-(2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 12)
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 13)
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 14)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 15)
2-(2-дифторметил-6-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 16)
2-(5-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-ди(2,6-диметилморфолино)пиримидин (соединение 17)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидин (соединение 18)
2-(6-амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 19)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 20)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 21)
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 22)
2-(2-дифторметил-5-метоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 23)
2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 24)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 25)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-гидроксипиперизин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 26)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 27)
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 28)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-бензилкарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 29)
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 30)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 31)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 32)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 33)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 34)
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 35)
2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 36)
2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 37)
2-(2-дифторметил-4-этоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 38).
Как будет показано в примерах, представленных ниже, средства по настоящему изобретению подавляют активацию Т-клеток и В-клеток, индуцированную Con A, LPS, анти-IgM-антителами, анти-CD3-антителами + анти-CD28-антителами, тем самым проявляя ингибирующее в отношении PI3K действие на иммунные клетки. Таким образом, препараты по настоящему изобретению можно использовать при лечении и профилактике нарушений иммунной системы, возникающих в результате гиперфункции PI3K.
В качестве нарушений иммунной системы, возникающих за счет гиперфункции PI3K, можно упомянуть аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, синдром Шегрена или тому подобное; нарушения функции органов, связанные с аутоиммунными заболеваниями, такие как увеит, гломерулонефрит, тиреоидит, панкреатит, деструкция костей или тому подобное; отторжение после трансплантации тканей, синдром трансплантат против хозяина после трансплантации костного мозга; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аллергический конъюнктивит или ринит; злокачественные заболевания крови, развивающиеся из иммунных клеток, такие как В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, миелоидная лейкемия или тому подобное; сепсис, развившийся в результате инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями или коронавирусом, тяжелый острый респираторный синдром, скоротечный гепатит или тому подобное.
Несмотря на то, что настоящее изобретение можно применять по отношению к млекопитающим, таким как люди, собаки, кошки, кролики, хомяки, крысы, мыши и тому подобное, ниже будут особо пояснены схемы, композиции и лекарственные формы для применения у людей.
Препараты по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально и можно использовать таблетки, покрытые оболочкой таблетки, порошки, гранулы, капсулы, микрокапсулы, сиропы или тому подобное в качестве лекарственной формы для приема внутрь, в то время как глазные капли, ингаляционные препараты, инъекционные формы (включая лиофилизованные формы для инъекций, которые растворяют перед применением), суппозитории, припарки или тому подобное можно использовать в качестве лекарственной формы для парентерального введения. Формуляцию данных лекарственных форм можно проводить с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей, связующих веществ, скользящих веществ, разрыхлителей, суспендирующих веществ, эмульгаторов, консервантов, стабилизаторов и диспергирующих веществ, таких как лактоза, сахароза, крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, каолин, карбонат кальция, тальк, стеарат магния, дистиллированная вода или физиологический раствор.
При использовании в лекарственных формах для приема внутрь дозы активного ингредиента будут различаться в зависимости от симптомов заболевания, возраста, массы или тому подобное у пациента, а суточную дозу, составляющую 10-500 мг, можно вводить 2-3 порциями взрослому человеку массой 60 кг. Кроме того, дозы могут также различаться в зависимости от симптомов заболевания у пациента в случае глазных растворов, препаратов для ингаляции в легкие или носовую полость и препаратов для инъекции в воспаленную полость суставов, а суточную дозу, составляющую 1-100 мкг, можно вводить 2-3 порциями взрослому человеку.
Примеры
Примеры получения
Некоторые примеры гетероциклических соединений общей формулы (I) получали, следуя способам, представленным в примерах патентных документов 3, 4 и 5, и описанным ниже.
Синтез определяли заранее при обращении к патентным документам 1-3.
Пример получения 1
2-(2-Метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 1)
Точка плавления: 218-220°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 3,03(3H, с), 3,7-3,9(16H, м), 7,2-7,4(2H, м), 7,7-7,8(1H, м), 8,1-8,3(1H, м).
МС m/z: 381 (М+)
Пример получения 2
2-(Бензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 2)
Точка плавления: 147-150°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,1-1,5(6H, м), 2,7-3,0(1H, м), 3,4-3,6(1H, м), 3,7-4,0(8H, м), 4,1-4,3(1H, м), 4,4-4,7(2H, м), 7,3-7,4(2H, м), 7,7-7,9(1H, м) 8,3-8,4(1H, м), 8,98(1H, с).
Пример получения 3
4,6-Диморфолино-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 3)
Точка плавления: 208-210°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 4,59(1H, т, J=6Гц), 5,15(2H, д, J=7Гц), 7,2-7,4(2H, м), 7,7-7,8(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 397 (М+)
Пример получения 4
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 4)
Точка плавления: 211-214°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,79(8H, т, J=4Гц), 3,88(8H, т, J=4Гц), 7,3-7,4(2H, м), 7,56(1H, т, J=53Гц), 7,88(1H, д, J=7Гц), 8,32(1H, д, J=7Гц).
МС m/z: 417 (М+)
Пример получения 5
2-(2-Аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидин (соединение 5)
Точка плавления: 237-239°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,59(8H, т, J=5Гц), 3,84(8H, т, J=5Гц), 5,46(1H, с), 6,65(2H, ушир.с), 7,06(1H, т, J=7Гц), 7,18(1H, т, J=7Гц), 7,37(1H, д, J=7Гц), 8,1(1H, д, 7Гц).
МС m/z: 318 (М+)
Пример получения 6
2-(2-Аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 6)
Точка плавления: 298-300°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 6,74(2H, ушир.с), 7,05(1H, т, J=7Гц), 7,20(1H, т, J=7Гц), 7,39(1H, д, J=7Гц), 8,20(1H, д, 7Гц).
МС m/z: 382 (М+)
Пример получения 7
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-пиперидино-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 7)
Точка плавления: 190-192°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,5-1,8(6H, м), 3,7-3,9(12H, м), 7,3-7,5(2H, м), 7,61(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,34(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 415 (М+)
Пример получения 8
2-(6-Амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 8)
Точка плавления: 220-222°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,22(3H, д, J=9Гц), 1,26(3H, д, J=9Гц), 3,1-3,4(1H, м), 3,5-4,1(11H, м), 4,3-4,5(1H, м), 4,5-4,7(1H, м), 6,77(1H, дд, J=2Гц, J=9Гц), 7,49(1H, т, J=54Гц), 7,62(1H, д, J=9Гц), 7,64(1H, д, J=2Гц).
МС m/z: 460 (М+)
Пример получения 9
2-(2-Дифторметил-6-этоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 9)
Точка плавления: 222-224°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,46(3H, т, J=7Гц), 3,7-3,9(16H, м), 4,08(2H, кв., J=7ГЦ), 7,00(1H, дд, J=9Гц, 3Гц), 7,52(1H, т, J=54Гц), 7,74(1H, д, J=9Гц), 7,89(1H, д, J=3Гц).
МС m/z: 461 (М+)
Пример получения 10
2-(2-Дифторметил-4-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 10)
Точка плавления: 259-260°С
ЯМР(CDCL3)δ: 2,72(3H, с), 3,7-3,9(16H, м), 7,1-7,5(2H, м), 7,56(1H, т, J=54Гц), 8,15(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 431 (М+)
Пример получения 11
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(2,6-диметилморфолино)пиримидин (соединение 11)
Точка плавления: 265-267°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 3,86(3H, с), 7,02(1H, дд, J=3, 9Гц), 7,52(1H, т, J=53Гц), 7,75(1H, д, J=9Гц), 7,91(1H, д, J=3Гц).
МС m/z: 447 (М+)
Пример получения 12
2-(2-Дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 12)
Точка плавления: 272-274°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 7,26-7,29(2H, м), 7,54(1H, т, J=54Гц), 8,20(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 433 (М+)
Пример получения 13
2-(6-Амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 13)
Точка плавления: 226-227°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,28(6H, с), 3,6-3,8(14H, м), 6,7-6,8(1H, м), 7,2-7,7(3H, м).
МС m/z: 460 (М+)
Пример получения 14
2-(4-Амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 14)
Точка плавления: 214-216°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 4,48(2H, ушир.с), 6,63(1H, д, J=8Гц), 7,21(1H, т, J=8Гц), 7,55(1H, т, J=54Гц), 7,64(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 432 (М+)
Пример получения 15
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 15)
Точка плавления: > 250°С
ЯМР(ДМСО-d6)δ: 3,70-3,90(16H, м), 6,76(1H, д, J=8Гц), 7,73(1H, т, J=8Гц), 7,70(1H, т, J=54Гц), 7,74(1H, д, J=8Гц), 10,24(1H, ушир.с).
МС m/z: 433 (М+)
Пример получения 16
2-(2-Дифторметил-6-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 16)
Точка плавления: > 250°С
ЯМР(ДМСО-d6)δ: 3,70-3,90(16H, м), 6,86(1H, д, J=8Гц), 7,61(1H, д, J=8Гц), 7,70(1H, т, J=54Гц), 7,73(1H, с), 9,81(1H, ушир.с).
МС m/z: 433 (М+)
Пример получения 17
2-(5-Амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-ди(2,6-диметилморфолино)пиримидин (соединение 17)
Точка плавления: 157-160°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,30(6H, д, J=9Гц), 2,6-2,8(4H, м), 3,6-4,2(8H, м), 5,45(1H, с), 6,7-6,8(1H, м), 7,5-7,7(2H, м), 7,42(1H, т, J=53Гц).
МС m/z: 487 (М+)
Пример получения 18
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидин (соединение 18)
Точка плавления: > 250°С
ЯМР(ДМСО-d6)δ: 3,60-3,80(16H, м), 5,98(1H, с), 6,72(1H, д, J=8Гц), 7,22(1H, т, J=8Гц), 7,62(1H, д, J=8Гц), 7,65(1H, т, J=54Гц), 10,17(1H, ушир.с).
МС m/z: 432 (М+)
Пример получения 19
2-(6-Амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 19)
1) 6-Амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол (500 мг, 2,3 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл), добавляли 2,4-дихлор-6-морфолино-1,3,5-триазин (542 мг, 2,3 ммоль) при -15°С и затем добавляли карбонат калия (500 мг). После постепенного повышения температуры до комнатной смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 1:4) с получением 2-(6-амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазина (272 мг, выход 28%).
2) Полученный таким образом 2-(6-амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин (150 мг, 0,36 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл), добавляли 2,2-диметилморфолин гидрохлорид (150 мг, 1,0 ммоль) при -15°С и затем добавляли карбонат калия (500 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи к реакционной смеси добавляли воду, затем смесь экстрагировали несколько раз этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этил ацетат = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, выход 73%).
Точка плавления: 238°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,27(6H, с), 3,68(2H, с), 3,7-3,9(12H, м), 6,82(1H, д, J=2,3Гц), 7,42(1H, дт, J=9,6Гц, J=53Гц), 7,50(1H, д, J=2,3Гц).
МС m/z: 494 (М+)
Пример получения 20
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 20)
Точка плавления: 245°С (с разложением)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,9-2,1(4H, м), 3,5-4,0(12H, м), 4,7-4,8(1H, м), 5,1-5,3(1H, м), 6,89(1H, д, J=9Гц), 7,30(1H, т, J=9Гц), 7,50(1H, ушир.с), 7,55(1H, т, J=54Гц), 7,83(1H, д, J=9Гц).
МС m/z: 447 (М+)
Пример получения 21
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 21)
Точка плавления: 185-187°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,29(6H, с), 3,48(2H, с), 3,59-3,64(6H, м), 3,81-3,87(6H, м), 5,47(1H, с), 6,86(1H, м), 7,26-7,32(1H, м), 7,49(1H, т, J=53Гц), 7,72(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 460 (М+)
Пример получения 22
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 22)
Точка плавления: 204-206°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,48(6H, с), 3,50(2H, с), 3,6-3,8(6H, м), 3,8-4,0(6H, м), 5,76(1H, с), 6,68(1H, д, J=7Гц), 7,29(1H, д, J=7Гц), 7,49(1H, т, J=54Гц), 7,66(1H, д, 7Гц).
МС m/z: 460 (М+)
Пример получения 23
2-(2-Дифторметил-5-метоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин (соединение 23)
Точка плавления: 206-207°С
ЯМР((CD3)2CO)δ: 1,17(6H, д, J=6Гц), 2,5-2,8(4H, м), 3,6-4,4(10H, м), 5,95(1H, с), 6,77(1H, д, J=8Гц), 7,23(1H, т, J=8Гц), 7,66(1H, т, J=53Гц), 7,75(1H, д, J=8Гц), 8,9(1H, с).
МС m/z: 447 (М+)
Пример получения 24
2-(2-Дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,6-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 24)
1) 2-Дифторметил-4-метоксибензимидазол (9,03 г, 45,6 ммоль) растворяли в ДМФА (100 мл), добавляли 60% суспензию NaH (1,82 г, 45,6 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь добавляли к раствору, полученному растворением 2,4,6-трихлорпиримидина (15,7 г, 92,1 ммоль) в ДМФА (100 мл), при охлаждении на льду и перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие кристаллы отфильтровывали и хорошо промывали гексаном и диэтиловым эфиром, затем высушивали на воздухе с получением 2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4,6-дихлорпиримидина (12,3 г, выход 78%).
2) Полученный таким образом 2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4,6-дихлорпиримидин (12,3 г, 35,7 ммоль) растворяли в ДМФА (150 мл), добавляли цис-2,6-диметилморфолин (6,63 мл, 53,7 ммоль) при комнатной температуре и затем добавляли карбонат калия (7,35 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли воду, затем ее экстрагировали несколько раз этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток промывали достаточным количеством гексана и затем последовательно диэтиловым эфиром, и затем высушивали на воздухе с получением 4-хлор-2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидина (14,4 г, выход 95%).
3) Морфолин (275 мл, 13,5 моль) добавляли к полученному таким образом 4-хлор-2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,6-диметилморфолино)пиримидину (14,4 г, 34 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 80°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие кристаллы отфильтровывали и последовательно промывали гексаном, диэтиловым эфиром и этилацетатом, затем высушивали на воздухе с получением 2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,6-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина (13,7 г, выход 86%).
Точка плавления: 180-181°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,28(6H, д, J=6Гц), 2,6-2,7(2H, м), 3,6-3,7(6H, м), 3,80-3,86(4H, м), 4,04(3H, с), 4,10-4,14(2H, м), 5,49(1H, с), 6,78(1H, д, J=8Гц), 7,32(1H, д, J=8Гц), 7,41(1H, т, J=52Гц), 7,77(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Пример получения 25
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 25)
Точка плавления: 235-237°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 2,7-2,8(2H, м), 3,4-3,5(2H, м), 3,8-4,2(12H, м), 5,97(1H, ушир.с), 7,2-7,5(2H, м), 7,52(1H, т, J=54Гц), 7,8-8,0(1H, м), 8,2-8,4(1H, м).
МС m/z: 444 (М+)
Пример получения 26
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-гидроксипиперизин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 26)
Точка плавления: 219-221°С
1H ЯМР(CDCl3) δ: 3,4-3,5(2H, м), 3,7-4,1(16H, м), 7,3-7,5(2H, м), 7,59(1H, т, J=50 Гц), 7,8-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 431 (М+)
Пример получения 27
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 27)
Точка плавления: 174-177°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 2,6-2,7(8H, м), 3,6-3,9(12H, м), 3,91(1H, ушир.), 7,3-7,5(2H, м), 7,58(1H, т, J=54Гц), 7,9-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 460 (М+)
Смотри патентный документ 4.
Пример получения 28
2-(2-Дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил]-6-морфолинопиримидин
1) 4-трет-Бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол (1,49 г, 5,0 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли 2,4,6-трихлорпиримидин (0,91 г, 5,0 ммоль) при комнатной температуре, затем добавляли карбонат калия (0,55 г) и смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 8:1) с получением 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-дихлорпиримидина (1,12 г, выход 50%).
2) Полученный таким образом 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-дихлорпиримидин (386 мг, 0,87 ммоль) растворяли в ДМФА (6 мл), добавляли 2-пирролидинметанол (0,13 мл, 1,3 ммоль) при комнатной температуре и затем добавляли карбонат калия (179 мг). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли воду, несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 1:1) с получением 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин)-6-хлорпиримидина (291 мг, выход 64%).
3) Морфолин (4,4 г, 50 ммоль) добавляли к полученному таким образом 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин)-6-хлорпиримидину (281 мг, 0,54 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду, несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 2:3) с получением 2-(4-трет-бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолинопиримидина (216 мг, выход 72%).
2-(4-трет-Бутилдиметилсилилокси-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолинопиримидин (213 мг, 0,38 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (7 мл), добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (0,4 мл) (1М раствор в ТГФ) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду, несколько раз экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли и затем высушивали над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя в вакууме остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (смесь н-гексан:этилацетат = 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (101 мг, выход 60%).
Точка плавления: 195-198°С
ЯМР(CDCl3)δ: 2,0-2,1(4H, м), 3,4-4,0(12H, м), 4,0-4,1(1H, м), 4,3-4,4(1H, м), 5,36(1H, с), 6,85(1H, д, J=8Гц), 7,28(1H, т, J=8Гц), 7,58(1H, ушир.с), 7,58(1H, т, J=54Гц), 7,73(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 446 (М+)
Пример получения 29
2-(5,6-Диметил-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 217-220°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 2,39(3H, с), 2,40(3H, с), 3,7-3,9(16H, м), 7,53(1H, т, J=54Гц), 7,62(1H, с), 8,12(1H, с).
МС m/z: 445 (М+)
Пример получения 30
2-(6-Амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 256°С (с разложением)
ЯМР(CD3OD-CDCl3(1:1))δ: 1,9-2,2(4H, м), 3,68(2H, с), 3,5-4,0(11H, м), 4,39(1H, ушир.с), 6,84(1H, д, J=2,1Гц), 7,58(1H, т, J=53Гц), 7,64(1H, д, J=2,1Гц).
МС m/z: 480 (М+)
Пример получения 31
2-(4-Хлор-2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: >250°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,7-3,9(16H, м), 5,63(1H, с), 7,15(1H, д, J=9Гц), 7,51(1H, т, J=53Гц), 8,14(1H, д, J=9Гц).
МС m/z: 467 (М+)
Пример получения 32
Синтез 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина (соединение 28)
Смесь 6-хлор-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина (3,66 г, 10 ммоль), 1-ацетилпиперазина (1,40 г, 11 ммоль), карбоната калия (1,38 г, 10 ммоль) и ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина (4,08 г, 9,0 ммоль) с выходом 90% в виде бесцветных кристаллов.
Конечно, производные триазина или пиримидина, содержащие такие пиперазиновые группы, можно также синтезировать, следуя следующим схемам.
Например, смесь 6-хлор-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина (3,66 г, 10 ммоль), пиперазина (3,45 г, 40 ммоль) и ацетона (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали метанолом с получением 2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина (3,87 г, 9,3 ммоль) с выходом 93% в виде бесцветных кристаллов.
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,8-4,1(16H, м), 7,3-7,5(2H, м), 7,59(1H, т, J=54Гц), 7,9-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 416 (М+).
Ацетилхлорид (0,14 мл, 2,0 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина (417 мг, 1,0 ммоль) и ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением желаемого соединения 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина (354 мг, 7,7 ммоль) с выходом 77% в виде бесцветных кристаллов.
Точка плавления: 223°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 2,18(3H, с), 3,6-4,0(16H, м), 7,3-7,5(2H, м), 7,55(1H, т, J=53,5Гц), 7,9-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 458 (М+)
Последующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере получения 34.
Пример получения 33
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 228-230°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,8-4,1(16H, м), 7,2-7,5(2H, м), 7,54(1H, т, J=54Гц), 7,8-8,0(1H, м), 8,17(1H, с), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 444 (М+)
Пример получения 34
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин
Точка плавления: 255-257°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,5-3,9(14H, м), 6,48(1H, ушир.с), 7,2-7,5(2H, м), 7,59(1H, т, J=54Гц), 7,8-7,9(1H, м), 8,2-8,4(1H, м).
МС m/z: 430 (М+)
Пример получения 35
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 230-232°С
1H ЯМР(CDCl3)δ: 3,5-3,9(12H, м), 7,2-7,5(2H, м), 7,59(1H, т, J=55Гц), 7,9-8,0(1H, м), 8,3-8,4(1H, м).
МС m/z: 444 (М+)
Пример получения 36
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-бензилкарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 29)
Точка плавления: 178-181°С
1H ЯМР(CDCL3)δ: 3,81(2H, с), 3,5-3,9(16H, м), 7,2-7,5(7H, м), 7,52(1H, т, J=54Гц), 7,89(1H, д, J=8Гц), 8,30(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 534 (М+)
Пример получения 37
4-(4-Ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 30)
Точка плавления: 79-81°С
ЯМР(CDCl3)δ: 2,19(3H, с), 2,60(2H, с), 3,70-4,00(16H, м), 7,30-7,50(2H, м), 7,57(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,33(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 472 (М+)
Пример получения 38
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 31)
Точка плавления: 220-222°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,80-4,00(16H, м), 6,53(1H, д, J=2Гц), 7,01(1H, д, J=2Гц), 7,30-7,60(4H, м), 7,80(1H, д, J=8Гц), 8,34(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 510 (М+)
Пример получения 39
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 32)
Точка плавления: 203-205°С
ЯМР(CDCl3)δ: 2,90(6H, с), 3,30-340(4H, м), 3,80-4,00(12H, м), 7,30-7,40(2H, м), 7,56(1H, т, J=54Гц), 7,89(1H, д, 8Гц), 8,34(1H, д, 8Гц).
МС m/z: 487 (М+)
Пример получения 40
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 33)
Точка плавления: 72-75°С
ЯМР(CDCL3)δ: 3,46(3H, с), 3,60-4,00(16H, с), 4,17(2H, с), 7,30-7,50(2H, м), 7,55(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,34(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 488 (М+)
Пример получения 41
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин (соединение 34)
ЯМР(CDCl3)δ: 1,17(2H, м), 2,60-2,70(4H, м), 4,70(1H, ушир.с), 3,50-4,00(16H, м), 7,30-7,50(2H, м), 7,56(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,33(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Пример получения 42
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин (соединение 35)
Точка плавления: 198-202°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,20(3H, т, J=7Гц), 2,42(2H, кв., J=7Гц), 3,50-4,00(16H, м), 7,30-7,50(2H, м), 7,56(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,33(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 472 (М+)
Пример получения 43
2-(2-Дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин
Точка плавления: 255-260°С
ЯМР(CDCl3)δ: 3,59(4H, ушир.с), 3,76(3H, с), 3,70-3,95(12H, с), 7,30-7,50(2H, м), 7,55(1H, т, J=54Гц), 7,90(1H, д, J=8Гц), 8,34(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Последующие соединения получали таким же способом, как описан в примере получения 24.
Пример получения 44
2-(2-Дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 36)
Точка плавления: 166-168°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,30(6H, с), 3,49(2H, с), 3,4-3,9(12H, м), 4,05(3H, с), 5,47(1H, с), 6,79(1H, д, J=8Гц), 7,32(1H, т, J=8Гц), 7,41(1H, т, J=54Гц), 7,78(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Пример получения 45
2-(2-Дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 37)
Точка плавления: 176-178°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,20(3H, д, J=5Гц), 1,22(3H, д, J=5Гц), 3,6-3,7(1H, м), 3,6-4,1(13H, м), 4,05(3H, с), 5,47(1H, с), 6,79(1H, д, J=8Гц), 7,32(1H, т, J=8Гц), 7,42(1H, т, J=53Гц), 7,78(1Н, д, J=8Гц).
МС m/z: 474 (М+)
Пример получения 46
2-(2-Дифторметил-4-этоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидин (соединение 38)
Точка плавления: 114-116°С
ЯМР(CDCl3)δ: 1,31(6H, с), 1,56(3H, т, J=7Гц), 3,49(2H, с), 3,5-3,9(12H, м), 4,32(2H, кв., J=7Гц), 5,47(1H, с), 6,78(1H, д, J=8Гц), 7,30(1H, т, J=8Гц), 7,41(1H, т, J=53Гц), 7,76(1H, д, J=8Гц).
МС m/z: 488 (М+)
Тесты определения эффективности препаратов
Ниже будут представлены протоколы исследования фармакологических эффектов и токсичности гетероциклических соединений общей формулы (I) и их результаты. В данном случае номер соединения для каждого из тестируемых соединений соответствует номеру соединения, данному для каждого из приведенных выше гетероциклических соединений.
Опытный пример 1
Тест ингибирования пролиферации с мышиными клетками селезенки
Клетки селезенки (2·106 клеток/мл), полученные от мышей самок C57BL/6N (в возрасте 8 недель, полученных из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.), суспендировали в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты, 4,5 г/л глюкозы, 100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина) и высевали в лунки 96-луночного планшета из расчета 0,225 мл на лунку. Тестируемые соединения в серийных разведениях вносили в соответствующие лунки и затем добавляли конканавалин А (Con A, 3 мкг/мл), липополисахарид (LPS, 100 мкг/мл) или антимышиные IgM-антитела (100 мкг/мл). Затем смеси инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при температуре 37°С в течение 3 суток. Затем вносили раствор Alamar синего из расчета 50 мкл на 150 мкл и после культивирования в течение 1 суток определяли интенсивность флуоресценции при 590 нм при волне возбуждения 530 нм на приборе Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). В результате, как представлено в таблице 1, было установлено, что аналоги s-триазина ингибируют пролиферацию мышиных клеток селезенки, индуцированную Con A, LPS или анти-IgM-антителами.
+ 0,1 мкМ < IC50 ≤ 10 мкМ
++ 0,001 мкМ < IC50 ≤ 0,1 мкМ
+++ IC50 ≤ 0,001 мкМ
Опытный пример 2
Тест ингибирования пролиферации с человеческими мононуклеарными клетками периферической крови
4 мл крови, отобранной у здоровых субъектов, помещали в 3 мл разделяющей среды MonoPoly и после центрифугирования отделяли фракцию мононуклеарных клеток (РВМС). После промывания физиологическим раствором РВМС (1·105 клеток/мл) суспендировали в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты и 4,5 г/л глюкозы). Затем после добавления к клеточной суспензии анти-CD28-антител (1 мкг/мл) их высевали на планшеты для активации Т-клеток под действием античеловеческих антител против CD3 (BD Bioscience) из расчета 0,135 мл на лунку. Тестируемые соединения в серийных разведениях вносили в соответствующие лунки и инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при температуре 37°С. Через 3 суток вносили раствор Alamar синего из расчета 50 мкл на лунку и после инкубирования в течение 1 суток определяли интенсивность флуоресценции при 590 нм при волне возбуждения 530 нм на приборе Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). В результате, как показано в таблице 2, было установлено, что аналоги s-триазина ингибируют рост человеческих Т-клеток, индуцированный анти-CD3-антителами и анти-CD28-антителами.
Опытный пример 3
Тест ингибирования активации с человеческими мононуклеарными клетками периферической крови
С использованием методики, описанной в примере 2, РВМС (2·105 клеток/мл) выделяли из периферической крови человека, суспендировали в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты и 4,5 г/л глюкозы) и высевали в лунки 96-луночного планшета из расчета 0,225 мл на лунку. Тестируемые соединения вносили в соответствующие лунки и затем добавляли анти-CD3-антитела (2 мкг/мл) и анти-CD28-антитела (1 мкг/мл). Затем после инкубации в атмосфере 5% диоксида углерода при температуре 37°С в течение 6 ч определяли экспрессию CD40L и CD69, маркеров активации, проточной цитометрией. В результате, в том случае когда клетки стимулировали обоими анти-CD3-антителами и анти-CD28-антителами, то CD40L экспрессировался на 14,4% РВМС, которые были также позитивными на CD4. Однако относительное количество клеток, экспрессирующих CD40L, уменьшалось при обработке клеток тестируемыми соединениями (при обработке соединением 4: на 4,9%; соединением 20: на 3,7%; соединением 24: на 3,6%). Несмотря на то, что CD69 экспрессировался на 28,8% (CD4-позитивных) и 50,9% (CD4-негативных) РВМС, относительное количество CD4-позитивных клеток (соединение 4: 18,8%; соединение 20: 10,1%; соединение 24: 17,7%) и CD4-негативных клеток (соединение 4: 17,7%; соединение 20: 10,5%; соединение 24: 22,4%), экспрессирующих CD69, снижалось при обработке клеток тестируемыми соединениями. Таким образом, аналоги s-триазина подавляют активацию лимфоцитов (фиг.1).
Опытный пример 4
Подавляющее действие в отношении индуцированного адъювантом артрита
Лиофилизированные Mycobacterium butyricum, суспендированные в неполном адъюванте Фрейнда, вводили внутрикожно в основание хвоста крысам самцам Левис (в возрасте 7 недель, полученным из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.) для воспроизведения индуцированного адъювантом артрита. Затем через 10 суток после стимуляции развития индуцированного адъювантом артрита тестируемые соединения, суспендированные в 0,5% растворе гидроксипропилцеллюлозы (НРС), вводили перорально несколько дней подряд. Кроме того, после начала развития артрита измеряли объем задней лапы с использованием устройства для определения объема отека задней лапы (TK105, Physio-Tech). В результате, как показано на фиг.2, наблюдали статистически достоверный эффект тестируемых соединений (вариационный анализ, тест Даннетта Р < 0,05) по сравнению с контрольной группой через 14 суток на настоящей модели исследований.
Опытный пример 5
Подавляющее действие в отношении индуцированного коллагеном артрита
Бычий коллаген типа II, суспендированный в полном адъюванте Фрейнда, вводили внутрикожно в основание хвоста мышам самцам DBA1 (в возрасте 7 недель, полученным из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.) на 1 и 21 сутки. Затем, начиная с 28 суток, когда у 50% мышей развился артрит, вводили тестируемые соединения, суспендированные в 0,5% растворе гидроксипропилцеллюлозы (НРС), перорально несколько дней подряд. В данном случае эффективность оценивали в баллах по выраженности артрита. В частности, для каждой лапы оценивали степень развития артрита по шкале: отсутствие симптомов: 0; покраснение или отечность одного сустава: 1; покраснение или отечность двух или более суставов: 2; покраснение или отечность целой лапы: 3; и максимальное покраснение или отечность целой лапы: 4. В результате было установлено, что соединение 4 подавляло прогрессирование индуцированного коллагеном артрита в зависимости от дозы. Для группы мышей, получавших указанное выше соединение в дозах 50 и 100 мг/кг, на 30 сутки была установлена статистически достоверная эффективность (тест Даннетта Р < 0,05). Однако в группе с введением указанного выше соединения в дозе 50 мг/кг состояние суставов у мышей ухудшилось на 40 сутки, и на 44 сутки отсутствовало статистически значимое различие по сравнению с контрольной группой (фиг.3).
Опытный пример 6
Тест ингибирования пролиферации с кроличьими синовиоцитами
Кроличьи синовиоциты HIG-82, суспендированные в среде НАМ (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 25 мМ HEPES и 0,1 мг/мл канамицина), (титр 4·104 клеток/мл) высевали в лунки 96-луночного планшета из расчета 0,135 мл на лунку. Затем 15 мкл каждого серийного разведения тестируемых соединений вносили в соответствующие лунки и инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при температуре 37°С. Вносили раствор Alamar синего из расчета 50 мкл на лунку на 0 и 3 сутки и инкубировали в течение 1 суток и затем определяли интенсивность флуоресценции при 590 нм при волне возбуждения 530 нм на приборе Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). Как показано в таблице 3, было установлено, что аналоги s-триазина ингибируют клеточное деление кроличьих синовиоцитов.
Опытный пример 7
Реакция аллогенных смешанных лимфоцитов
Клетки селезенки, полученные от мышей самок C57BL/6N (в возрасте 8-10 недель, полученных из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.), и мононуклеарные клетки периферических лимфатических узлов, полученные от мышей самок C57BL/6N (в возрасте 8-10 недель, полученных из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.), использовали соответственно в качестве стимулирующих клеток и отвечающих клеток. Соответствующие клетки суспендировали в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина) (при титре 2·106 клеток/мл). Затем стимулирующие клетки (50 мкл), обработанные митомицином С (50 мкг/мл, в течение 30 мин), добавляли к отвечающим клеткам (100 мкл). Затем тестируемые соединения в серийных разведениях вносили в соответствующие лунки и инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при 37°С в течение 86 ч. Наконец, пролиферацию клеток оценивали с использованием набора для оценки клеточной пролиферации BrdU (Calbiochem). В результате, как показано в таблице 4, было установлено, что аналоги s-триазина подавляют реакцию аллогенных смешанных лимфоцитов.
соединения
Опытный пример 8
Ингибирующая активность в отношении пролиферации злокачественных клеток крови
Клетки Daudi (5·105 клеток/мл), клетки Jurkat (5·105 клеток/мл), клетки ТНР-1 (5·105 клеток/мл), клетки U 937 (5·105 клеток/мл) и клетки HL60 (5·105 клеток/мл), суспендированные в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты, 4,5 г/л глюкозы, 100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина), высевали в 96-луночные планшеты из расчета 0,135 мл на лунку. Тестируемые соединения в серийных разведениях вносили в соответствующие лунки из расчета 15 мкл/лунку и инкубировали в атмосфере 5% диоксида углерода при 37°С в течение 3 суток. Затем вносили раствор Amalar синего из расчета 50 мкл и после инкубации в течение 1 суток определяли интенсивность флуоресценции при 590 нм при волне возбуждения 530 нм на приборе Cytoflour 4000 (Applied Biosystems). В результате, как показано в таблице 5, было установлено, что аналоги s-триазина ингибируют пролиферацию злокачественных клеток крови.
Опытный пример 9
Терапевтическая активность на модели ксенотрансплантата человеческой В-лимфомы
Клетки Daudi (1·107 клеток/мл), культивированные в среде RPMI 1640 (содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 1 мМ пировиноградной кислоты, 4,5 г/л глюкозы, 100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина), имплантировали подкожно в грудную клетку 8-недельных мышей NOD/SCID. На 20 сутки, когда опухоли вырастали до объема примерно 800 мм3, вводили перорально соединение 4 (в дозе 400 мг/кг). В результате, как показано на фиг.4, подавлялось увеличение объема опухолей на данной модели.
Опытный пример 10
Модель скоротечного гепатита
В опыте использовали мышей BALB/c (в возрасте 7 недель, полученных из питомника Charles River Laboratories Japan Inc.). После перорального введения тестируемых соединений, суспендированных в 5% НРС, вводили внутрибрюшинно галактозамин (в дозе 800 мг/кг) и LPS (в дозе 110 мг/кг). Затем через 72 ч определяли выживаемость. В результате, как показано в таблице 6, тестируемые соединения повышали выживаемость животных после воздействия галактозамина и LPS.
Опытный пример 11
Токсикологические исследования после однократного перорального введения
Оценивали токсичность типичных гетероциклических соединений после введения однократной дозы в желудок на крысах самцах SD (в возрасте 6 недель с массой тела 162-188 г), и в результате при введении соединения 4 гибель животных отсутствовала даже при использовании дозы 1200 мг/кг, и для соединения 24 значение LD50 находилось в пределах 600-900 мг/кг.
Опытный пример 12
Тест Эймса
С использованием 5 штаммов Salmonella typhimurium ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 и Escherichia coli WP2uvrA тестируемые соединения (соединение 4, соединение 19, соединение 22 и соединение 24) оценивали на их мутагенную активность в тесте с предварительной инкубацией. В результате с или без метаболической активации в результате обработки S-9, даже в концентрации 5000 мкг/чашку (максимальная тестированная доза) не наблюдали увеличения числа колоний в результате обратной мутации на любом из тестированных штаммов, таким образом мутагенез не проявлялся. Следовательно, в дополнение к тестам, проведенным в условиях in vivo, таким как модель индуцированного адъювантом артрита на крысах, модель индуцированного коллагеном артрита на мышах и токсикологические исследования при однократном введении, было установлено, что аналоги s-триазина являются безопасными соединениями.
Средства по изобретению подавляют ответную реакцию Т-клеток и В-клеток, индуцированную Con A, LPS, анти-IgM-антителами, анти-CD3-антителами + анти-CD28-антителами, проявляя тем самым ингибирующее действие в отношении PI3K на иммунных клетках. В частности, препараты по настоящему изобретению можно использовать при лечении и профилактике нарушений иммунной системы, возникающих за счет гиперфункции PI3K. В качестве нарушений иммунной системы, возникающих за счет гиперфункции PI3K, можно упомянуть аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, синдром Шегрена или тому подобное; нарушения функции органов, связанные с аутоиммунными заболеваниями, такие как увеит, гломерулонефрит, тиреоидит, панкреатит, деструкция костей или тому подобное; отторжение после трансплантации тканей, синдром трансплантат против хозяина после трансплантации костного мозга; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительные или аллергические заболевания кожи, такие как псориаз или атопический дерматит; воспалительные или аллергические респираторные заболевания, такие как обструктивное заболевание легких или астма; аллергический конъюнктивит или ринит; злокачественные заболевания крови, развивающиеся из иммунных клеток, такие как В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, миелоидная лейкемия или тому подобное; сепсис, развившийся в результате инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями или коронавирусом, тяжелый острый респираторный синдром, скоротечный гепатит или тому подобное.
Опытный пример 13
Опыт по определению концентрации в крови
Проводили фармакокинетическое исследование с использованием мышей самцов BDF1 в возрасте 6 недель. Тестируемые соединения смешивали с гидроксипропилцеллюлозой (форма с низкой молекулярной массой) [HPC(L)] в 2,5-кратном соотношении к массе препарата и растворяли в дихлорметане. Растворители выпаривали досуха. Для введения остаток суспендировали в дистиллированной воде с получением концентрации препарата, равной 20 мг/мл. Тестируемые соединения вводили мышам принудительно и перорально в дозе 200 мг/кг после 16-часового периода голодания. Через 1 ч после введения из ретробульбарного сплетения отбирали пробы крови у двух мышей с получением сыворотки. К 100 мкл полученной таким образом сыворотки добавляли раствор внутренних стандартов и 1 мл дистиллированной воды и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Растворитель выпаривали в вакууме, и остаток растворяли в элюенте с получением проб для количественного определения ВЭЖХ. ВЭЖХ проводили с использованием обратнофазовой колонки и в качестве элюента использовали смесь ацетонитрил-фосфатный буфер (рН 2,5). При использовании кривых регрессии (Y = aX+b), полученных со стандартами, рассчитывали концентрацию препаратов в пробах сыворотки крови. Эти результаты приведены в таблице 7 ниже.
Как следует из приведенных выше результатов опыта, соединения по настоящему изобретению, содержащие ацильную группу в положении 4 пиперазинового цикла, быстро достигают высоких концентраций в крови через 1 ч после введения по сравнению с известными контрольными соединениями 2, 3 и 9.
Опытный пример 14
Ингибирующая активность в отношении пролиферации клеток солидных опухолей
Используемые в данном опыте клетки MCF-7 получали из злокачественной опухоли молочной железы человека и культивировали, как это принято, в условиях при 37°С и 5% СО2 в среде МЕМ с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ HEPES и 0,1 мг/мл канамицина. Клетки MCF-7 в логарифмической фазе роста обрабатывали смесью трипсин/ЭДТА с получением суспензии отдельных клеток с доведением титра до 4,0·104 клеток/мл в среде МЕМ (с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ HEPES и 0,1 мг/мл канамицина). Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и разводили средой RPMI 1640 (с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ HEPES и 0,1 мг/мл канамицина) до концентрации в пределах от 2,0·10-4 до 2,0·10-9 М.
Клеточную суспензию разливали в 96-луночные микропланшеты из расчета 0,1 мл на лунку и культивировали в течение 24 ч для обеспечения прикрепления клеток к микропланшету. Затем вносили 0,1 мл раствора образца и культивировали при 37°С в течение 72 ч в 5% СО2.
Концентрации, ингибирующие на 50% рост (GI50 мкМ), определяли по результатам ингибирования роста клеток при различных концентрациях образца. Результаты приведены в таблице 8.
При использовании других клеток, чем MCF-7, вместо добавления 10% фетальной телячьей сыворотки, как это указано выше, использовали следующие среды и следующие суспензии отдельных клеток.
Клетки злокачественной опухоли простаты РС-3: 10% фетальной бычьей сыворотки в среде F12K, суспензия отдельных клеток с титром 2·104 клеток.
Клетки злокачественной опухоли легких А549: 10% фетальной бычьей сыворотки в среде DMEM, суспензия отдельных клеток с титром 1,5·104 клеток.
Клетки злокачественной опухоли ободочной кишки WiDr: 10% фетальной бычьей сыворотки в среде МЕМ, суспензия отдельных клеток с титром 3·104 клеток.
Клетки меланомы B16F10: 10% фетальной бычьей сыворотки в среде RPMI, суспензия отдельных клеток с титром 1·104 клеток.
Промышленная применимость
Средства по настоящему изобретению можно применять для профилактики или лечения нарушений иммунной системы, в развитии которых принимает участие PI3K, таких как аутоиммунные заболевания, трансплантация органов, аллергические или воспалительные заболевания, злокачественные заболевания крови, сепсис или тому подобное. Кроме того, их можно использовать для лечения солидных опухолей. Более того, их можно использовать в качестве ингибиторов PI3K для лечения различных нарушений.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЛЕЧЕНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2017 |
|
RU2765868C2 |
| ДИФТОРМЕТИЛАМИНОПИРИДИНЫ И ДИФТОРМЕТИЛАМИНОПИРИМИДИНЫ | 2015 |
|
RU2712091C2 |
| ТРИАЗИНОВЫЕ, ПИРИМИДИНОВЫЕ И ПИРИДИНОВЫЕ АНАЛОГИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ И ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРОБ | 2009 |
|
RU2537945C2 |
| НОВЫЕ ДИАМИДЫ ПИРИМИДИН-4,6-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ КОЛЛАГЕНАЗ | 2003 |
|
RU2344129C2 |
| АЗАИНДОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa | 2004 |
|
RU2330853C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ИНГИБИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К HDAC | 2003 |
|
RU2376287C2 |
| ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ СЕМЬ АТОМОВ В КОЛЬЦЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ УКАЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2748696C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха | 2004 |
|
RU2346944C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1992 |
|
RU2108325C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА | 2002 |
|
RU2320658C2 |
Настоящее изобретение относится к иммунодепрессанту на основе гетероциклического соединения формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет атом азота или CH; оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, C1-С6 алкокси или C1-С6 алкил; R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, метил или гидроксиметил; R4 или R5 представляют атом водорода или C1-С6 алкил; R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя C1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси C1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним атомом кислорода, гидроксилом, формилом или C1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, C1-С6 гидроксиалкила, C1-С6 алкоксикарбонила, C1-С6 оксоалкила, фуроила, бензоила, метоксибензоила, бензилкарбонила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, морфолинокарбонила и метоксиацетила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним атомом кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, C1-С6 оксоалкила). Также изобретение относится к гетероциклическому соединению общей формулы (II) и к противоопухолевому средству на основе соединения формулы (II). Технический результат: получены новый иммунодепрессант на основе соединения формулы (I) и соединения формулы (II), которые могут быть применимы в качестве противоопухолевых средств. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 табл. 4 ил.
1. Иммунодепрессант, содержащий в качестве активного ингредиента гетероциклическое соединение формулы (I):
в которой
X представляет атом азота или CH;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, аминогруппу, C1-С6 алкокси или С1-С6 алкил;
R3 представляет атом водорода, дифторметил, аминогруппу, метил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или C1-С6 алкил;
R6 представляет морфолино (необязательно замещенный одной или двумя C1-С6 алкильными группами), пирролидинил (необязательно замещенный гидрокси C1-С6 алкилом), пиперидино (который необязательно замещен одним атомом кислорода, гидроксилом, формилом или C1-С6 алкилом), пиперазинил (необязательно замещенный одним или двумя атомами кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, C1-С6 гидроксиалкила, C1-С6 алкоксикарбонила, C1-С6 оксоалкила, фуроила, бензоила, метоксибензоила, бензилкарбонила, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила, морфолинокарбонила и метоксиацетила) или 1,4-диазепано (необязательно замещенный одним атомом кислорода, где атом азота в положении 4 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из формила, С1-С6 оксоалкила);
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Иммунодепрессант по п.1, в котором один из R1 или R2 является гидроксилом.
3. Иммунодепрессант по п.1 или 2, в котором один из R1 или R2 является гидроксилом и R3 представляет дифторметил.
4. Иммунодепрессант по п.1, в котором оба R1 или R2 являются атомами водорода и R3 представляет дифторметил.
5. Иммунодепрессант по п.1 или 2, в котором R6 представляет 4-ацетилпиперазин.
6. Иммунодепрессант по п.1, где указанное гетероциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-(2-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(бензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-пиперидин-1,3,5-триазина;
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-6-этоксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(6-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-метилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-аминобензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолинопиримидина;
2-(2-дифторметил-4-метоксибензимидазол-1-ил)-4-(2,6-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина;
2-(5-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-ди(2,6-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(6-амино-4-хлор-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-хлор-2-дифторметил-5-гидроксибензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
2-(5,6-диметил-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
4-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолино)-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(цис-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(транс-2,3-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1 -ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(цис-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2,3-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-(2,2-диметилморфолино)пиримидина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(4-амино-2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазина и
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазина.
7. Иммунодепрессант по п.1, где гетероциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(2,2-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина и
2-(2-дифторметил-4-гидроксибензимидазол-1-ил)-4-(3,3-диметилморфолино)-6-морфолинопиримидина.
8. Иммунодепрессант по п.1, где гетероциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4,6-диморфолино-1,3,5-триазина;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолинопиримидина и
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина.
9. Иммунодепрессант по п.1, где интересующее нарушение представляет отторжение или синдром трансплантат против хозяина; воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит или болезнь Крона; воспалительное или аллергическое заболевание кожи, такое как псориаз или атопический дерматит; воспалительное или аллергическое респираторное заболевания, такое как обструктивное заболевание легких или астма; аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма или синдром Шегрена; злокачественную лимфому, множественную миелому, лейкемию; сепсис, скоротечный гепатит или тому подобное.
10. Гетероциклическое соединение общей формулы (II):
в которой
n равно 0-2;
X представляет атом азота или CH;
Y представляет -(CH2)n1, где n1 равно 1-2;
оба или один из R1 или R2 представляет атом водорода, гидроксил или аминогруппу;
R3 представляет дифторметил или гидроксиметил;
R4 или R5 представляют атом водорода или C1-C6 алкил;
R7 представляет атом водорода, формил, C1-C6 гидроксиалкил, C1-C6 алкоксикарбонил, C1-C6, оксоалкил, бензилкарбонил или N,N-диметилкарбамоил, при условии, что когда n=0 и n1=1, то исключаются атом водорода и C1-C6 алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Соединение по п.10, где гетероциклическое соединение представляет:
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазина;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(4-формилпиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(3-оксопиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-(3,5-диоксопиперазин-1-ил)-4-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-бензилкарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
4-(4-ацетонилпиперазин-1-ил)-2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(N,N-диметилкарбамоил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-морфолино-6-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин;
2-(2-дифторметилбензимидазол-1-ил)-4-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин.
12. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по п.10 или 11.
| Устройство для жидкостной обработки лубоволокнистого материала | 1981 |
|
SU1020462A1 |
| КОМБИНИРОВАННЫЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ | 2012 |
|
RU2503451C1 |
| EP 1389617 A1, 18.02.2004 | |||
| Энциклопедия лекарств | |||
| РЛС-Пациент online | |||
| Перекатываемый затвор для водоемов | 1922 |
|
SU2001A1 |
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| EP 0640599 A1, 01.03.1995 | |||
| ТРИ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 1994 |
|
RU2140918C1 |
