ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ИНГИБИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПО ОТНОШЕНИЮ К HDAC Российский патент 2009 года по МПК C07D211/14 C07D213/56 C07D215/12 C07D239/26 C07D251/18 C07D277/30 C07D295/14 C07D307/54 C07D401/12 C07D403/04 C07D409/04 C07D473/08 C07D495/04 A61K31/452 A61K31/4425 A61K31/495 A61K31/505 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединению формулы (I),

(значения радикалов изложены в формуле изобретения) или его фармацевтически приемлемым солям, к способам его получения, фармацевтической композиции, которая его содержит. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении HDAC. Описывается применение соединения для изготовления лекарственного средства, предназначенного для обеспечения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, при изготовлении средства, используемого для лечения злокачественного новообразования. Описывается также способ обеспечения ингибирующего действия у теплокровного животного. 10 н. и 5 з.п. ф-лы, 17 табл.

1. Соединение формулы (I)

в которой: кольцо А представляет собой пиридил, хинолил, пиримидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, пиразинил, тиазолил, тиенил, тиенопиримидинил, тиенопиридинил, пуринил, триазинил или фуранил, причем если кольцо А содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из К;
R¹ представляет собой заместитель на атоме углерода и выбран из галогена, амино, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, N-(С₁-С₆-алкил)амино, гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа обозначает насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов, из которых два атома представлены азотом, пиперидинил(С₁-С₆-алкила) или группы (В-Е-); где R¹, включая группу (В-Е-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним W; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен J;
W представляет собой C₁-С₆-алкилтио, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆алкокси,
N,N(C₁-С₆-алкил)₂амино или группу (В'-Е'-); где W, включая группу (В'-Е'-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Y;
Y и Z независимо выбраны из C₁-С₆-алкокси, N,N-(С₁-С₆-алкил)₂амино;
G, J и К независимо выбраны из С₁-С₈-алкила, С₂-С₈-алкенила, C₁-C₈-алканоила, бензоила, арилС₁-С₆-алкила или (гетероциклической группы)С₁-С₆-алкила; где G, J и К могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или двумя Q;
Q представляет собой галоген, циано, гидрокси, C₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-алкоксикарбонил, C₁-С₆-алкоксикарбониламино или группу (В"-Е"-); где Q, включая группу (В"-Е"-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Z;
В, В' и В" независимо выбраны из C₁-С₆-алкила, С₃-С₈циклоалкила, тетрагидрохинолинила, (гетероциклической группы)С₁-С₆-алкила, фенила или фенилС₁-С₆-алкила; где В, В' и В" могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним D; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;
Е, Е' и Е" независимо выбраны из -N(R^a)-, -O-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -С(O)-,
-N(R^a)C(O)-, -N(R^a)C(O)O-, -OC(O)N(R^a)-, где R^a выбраны из водорода или C₁-С₆-алкила;
D выбран из галогена, нитро, гидрокси, C₁-С₆-алкокси, N,N-(C₁-C₆-алкил)₂амино, C₁-С₆-алканоиламино;
m представляет собой 0, 1 или 2, где значения R¹ могут быть одинаковыми или разными;
R² представляет собой галоген;
n представляет собой 0 или 1;
R³ представляет собой амино;
р представляет собой 0;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при этом (i) если не указано иначе, гетероциклическая группа представляет собой насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, в котором 1-3 атома независимо выбраны из азота, серы или кислорода, где СН₂ группа необязательно может быть заменена на С(O); а (ii) арильная группа представляет собой группу, выбранную из фенила или нафтила.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором кольцо А представляет собой пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, хинолин-8-ил, пиримидин-6-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперазин-4-ил, пиридазин-5-ил, пиразин-6-ил, тиазол-2-ил, тиен-2-ил, тиено[3,2d]пиримидинил, тиено[3,2b]пиримидинил, тиено[3,2b]пиридинил, пурин-6-ил или триазин-6-ил; где если кольцо А содержит -NH- часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из К.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором кольцо А представляет собой пиридин-4-ил, пиридил-3-ил, хинолин-8-ил, пиперидин-4-ил или пиперазин-4-ил, где если кольцо А содержит -NH- часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из К.

4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором:
R¹ представляет собой заместитель на атоме углерода и выбран из галогена, амино, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, N-(С₁-С₆-алкил)амино, гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа обозначает насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 6 атомов, в котором два атома представляют собой азот, пиперидинил(С₁-С₆-алкила) или группы (В-Е-); где R₁, включая группу (В-Е-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним W; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен J;
W представляет собой C₁-С₆-алкилтио, C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкокси, N,N-(С₁-С₆-алкил)₂амино или группу (В'-Е'-); где W, включая группу (В'-Е'-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Y;
Y и Z независимо выбраны из C₁-С₆-алкокси, N,N-(С₁-С₆-алкил)₂амино;
G, J и К независимо выбраны из C₁-C₈-алкила, С₂-С₈-алкенила, C₁-C₈-алканоила, арилС₁-С₆-алкила или (гетероциклической группы)С₁-С₆-алкила; где G, J и К могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или двумя Q;
Q представляет собой циано, гидрокси, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алкоксикарбонил,
C₁-С₆-алкоксикарбониламино, или группу (В"-Е"-); где Q, включая группу (В"-Е"-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Z;
В, В' и В" независимо выбраны из C₁-С₆-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, тетрагидрохинолинила, (гетероциклической группы)С₁-С₆-алкила, фенила или фенилС₁-С₆-алкила; где В, В' и В" могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним D; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;
Е, Е' и Е" независимо выбраны из -N(R^a)-, -O-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -С(O),
-N(R^a)C(O)-, -N(R^a)C(O)O-, -ОС(O)N(R^a)-, где R^a выбран из водорода или C₁-С₆-алкила;
D выбран из галогена, C₁-С₆-алкокси или N,N-(С₁-С₆-алкил)₂амино.

5. Соединение формулы (1) по п.1, в котором m представляет собой 1.

6. Соединение формулы (1) по п.1, в котором R² представляет собой фтор.

7. Соединение формулы (I) по п.1, в котором:
кольцо А представляет собой пиридин-4-ил, пиридин-3-ил, пиридин-2-ил, пиримидин-6-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-4-ил, морфолин-4-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-2-ил, пиперазин-4-ил, пиридазин-5-ил, пиразин-6-ил или триазин-6-ил; где если кольцо А содержит -NH- часть, то атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из К;
R¹ представляет собой заместитель на атоме углерода и выбран из фтора, хлора, амино, метила, этила, пропила, метокси, N-метиламино, N-этиламино, N-пропиламино, N-бутиламино, пиперазин-1-ила, пиперидин-1-ил-метила или группы (В-Е-); где R¹, включая группу (В-Е-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним W; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен J;
W представляет собой метил, этил, этокси, N,N-(диэтил)амино, N,N-(дибутил)амино, или группу (В'-Е'-); где W, включая группу (В'-Е'-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Y;
Y и Z независимо выбраны из метокси, N,N-(диметил)амино;
G, J и К независимо выбраны из метила, этила, пропила, пентила, 2-метилбутила, бутила, ацетила, бензила, 3-(пиррол-1-ил)пропила или пирролидин-2-он-(5S)-метила; где G, J и К могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или двумя Q;
Q представляет собой циано, гидрокси, метокси, этокси, метилкарбонилокси, метоксикарбонил, третю-бутоксикарбониламино, или группу (В"-Е"-); где Q, включая группу (В"-Е"-), может быть необязательно замещен на атоме углерода одним Z;
В, В' и В" независимо выбраны из метила, этила, пропила, циклогексила, фенила, бензила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 2-морфолиноэтила, 2-пирролидин-1-ил-этила, 3-морфолинопропила, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропила, 2-пиперидин-1-ил-этила, 3-пиперидин-1-ил-пропила, пиридин-3-ил-метила или имидазол-1-ил-пропила; где В, В' и В" могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним D; и где если указанная гетероциклическая группа содержит -NH- часть, то атом азота может быть необязательно замещен группой, выбранной из G;
Е, Е' и Е" независимо выбраны из -N(R^a)-, -O-, -С(O)-, -NHC(O)-, -N(R^a)C(O)O-; где R^a представляет собой водород или метил;
D выбран из фтора, метокси или этокси;
m представляет собой 0, 1 или 2; где значения R¹ могут быть одинаковыми или разными;
R² представляет собой фтор;
n представляет 0 или 1;
R^- представляет собой амино;
р представляет собой О,
или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
взаимодействие соединения формулы (II)

где Х представляет собой реакционно-способную группу с соединением формулы (III)

где L¹ и L² представляют собой лиганды;
и затем при необходимости превращение соединения формулы (1) в другое соединение формулы (1) и/или удаление любых защитных групп.

9. Способ получения соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
взаимодействие соединения формулы (IV)

где L¹ и L² представляют собой лиганды с соединением формулы (V)

где Х представляет собой реакционно-способную группу;
и затем при необходимости превращение соединения формулы (1) в другое соединение формулы (1) и/или удаление любых защитных групп.

10. Способ получения соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
взаимодействие в присутствии хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазинил-2-ил)-4-метилморфолиния, соединения формулы (VI)

с соединением формулы (VII)

и затем при необходимости превращение соединения формулы (I) в другое соединение формул и/или удаление любых защитных групп.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении HDAC, которая содержит соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства, обладающего активностью в отношении HDAC.

13. Применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для обеспечения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, такого как человек.

14. Способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к HDAC у теплокровного животного, такого как человек, которое нуждается в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7.

15. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-7 для приготовления лекарственного средства, используемого для лечения злокачественного новообразования.