ДИКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ СО СРЕДНЕЙ ДЛИНОЙ ЦЕПИ, ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/194 A61K35/66 A23L1/30 A61P3/10 

Изобретение главным образом имеет отношение к дикарбоновым кислотам со средней длиной цепи, к их производным и их применению. В особенности, настоящее изобретение имеет отношение к композиции, включающей дикарбоновые кислоты со средней длиной цепи и к применению дикарбоновых кислот со средней длиной цепи и их производных для получения продуктов для лечения или предупреждения метаболических нарушений.

Сахарный диабет представляет собой метаболическое состояние, которое в первую очередь характеризуется высоким уровнем глюкозы в крови, который возникает в результате того, что организм не способен производить или использовать инсулин. Гипергликемия может приводить к ряду клинических осложнений, включая слепоту, ампутации конечностей, инфаркту миокарда или инсульту. По оценкам, полученным в 2007 г., 246 миллионов взрослых людей больны диабетом, и если ничего не сделать для того, чтобы замедлить эпидемию, то через 25 лет их число превысит 380 миллионов.

Наиболее распространенные типы диабета представляют собой инсулинозависимый диабет (диабет 1-го типа, T1D) и диабет 2-го типа (T2D), которые, по общему мнению, представляют собой наиболее распространенные типы диабета. Увеличению случаев диабета 2-го типа способствует, главным образом, увеличение темпов ожирения. В настоящее время, по оценкам, более чем 1,1 миллиарда человек имеют избыточный вес, из которых примерно 320 миллионов страдают ожирением.

Патофизиология развития T2D представляет собой сложный и полифакторный процесс. Ожирение, сидячий образ жизни и/или пожилой возраст могут приводить к резистентности к инсулину и, со временем, к увеличению концентрации инсулина в кровотоке. В какой-то момент утрачивается контроль над уровнем глюкозы в крови, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе (IGT) или нарушению гликемии натощак (IFG) и может, в конечном счете, привести к T2D. Следовательно, IGT и IFG имеют отношение к метаболическим состояниям, которые представляют собой состояния, промежуточные между нормальным гомеостазом глюкозы и диабетом.

Для установления того, страдает ли пациент диабетом или у него IGT, может быть проведен дополнительный тест, пероральный тест на толерантность к глюкозе (OGTT). При проведении теста OGTT пациент принимает внутрь раствор глюкозы, содержащий 75 г глюкозы. Уровень сахара в крови пациента измеряют через один час и через два часа, после того, как пациент выпьет раствор глюкозы.

Поскольку глюкоза представляет собой необходимое питательное вещество для организма человека, ее концентрация в кровотоке должна тщательно поддерживаться на постоянном уровне, для того чтобы периферийные ткани были обеспечены глюкозой в достаточном количестве. Печень, обеспечивая баланс между поглощением глюкозы, ее хранением посредством гликогенеза и ее освобождением в процессах гликогеноза и глюконеогенеза, играет основную роль в гомеостазе глюкозы. Нарушение гомеостаза глюкозы представляет собой типичный признак T2D. У пациентов с T2D наблюдают увеличение продукции глюкозы печенью (HGP), которое было идентифицировано как основная причина гипергликемии натощак и связано со снижением клиренса глюкозы в плазме крови (Gastaldelli A, et al., Diabetes 2000; 49:1367-1373), и 25-45%-ное снижение синтеза гликогена по сравнению с людьми, у которых нет диабета (Roden M, et al., Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003; 17:365-83).

Ограничение резкого увеличения глюкозы в крови после приема пищи у больных диабетом также представляет собой важную цель в общей стратегии гликемического контроля.

Современные подходы к лечению T2D включают несколько классов лекарственных средств, которые могут быть применены как самостоятельно, так и в комбинации с инсулином.

Бигуанидины действуют путем снижения количества глюкозы, производимой печенью. Страдающих ожирением пациентов с T2D обычно начинают лечить бигуанидинами. Типичные побочные эффекты включают желудочно-кишечный дискомфорт; диарею, тошноту или рвоту, потерю аппетита и металлический привкус во рту.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы снижают скорость переваривания углеводов, замедляют поглощение глюкозы и снижают увеличение глюкозы в крови после приема пищи. Типичные побочные эффекты включают боль в животе, диарею и скопление газов в желудке и кишечнике.

У животных и людей дикарбоновые кислоты со средней длиной цепи (DA), которые включают адипиновую (С6), субериновую (С8), себациновую (C10) и декандикарбоновую (C12) кислоту, получаются путем со-окисления соответствующих жирных кислот или путем β-окисления дикарбоновых кислот с большей длиной цепи. У растений DA представляют собой компоненты природных защитных полимеров: кутина и суберина (Mingrone G, et al., Nutr Rev. 2006; 64:449-56). Величина удельной энергии DA находится между таковой глюкозы и жирных кислот.

Патент US 5,272,177 описывает применение себациновой кислоты и ее производных в качестве подходящего высококалорийного субстрата при энтеральном и парентеральном питании в ходе некоторых катаболических стадий, таких как сепсис, шок, множественная травма и ожоги.

Отталкиваясь от известного уровня техники, задачей настоящего изобретения было усовершенствование существующего уровня техники и, в особенности, обеспечение уровня техники композицией и ее применением, которые позволят регулировать уровень глюкозы в крови пациентов-людей или пациентов-животных, применение которых безопасно и не сопровождается побочными эффектами, типичными для лекарственных средств, известных для этого из уровня техники. Эта композиция подходит для энтерального или перорального применения.

Авторы настоящего изобретения были удивлены, обнаружив, что эта задача может быть решена с помощью объекта изобретения, описываемого с помощью независимых пунктов формулы изобретения. Зависимые пункты формулы изобретения дополнительно развивают идею настоящего изобретения.

Было обнаружено, что композиция, включающая, по меньшей мере, одну дикарбоновую кислоту со средней длиной цепи или ее производное, позволяет решить задачу настоящего изобретения и может, например, быть успешно применена для получения продукта для лечения или предупреждения метаболических нарушений.

Следовательно, одно из воплощений настоящего изобретения имеет отношение к композиции, включающей, по меньшей мере, одну дикарбоновую кислоту со средней длиной цепи (DA) и/или ее производное для лечения или предупреждения метаболических нарушений.

Оно также имеет отношение к применению композиции, включающей, по меньшей мере, одну дикарбоновую кислоту со средней длиной цепи (DA) и/или ее производное для получения продукта для лечения или предупреждения метаболических нарушений.

Метаболические нарушения включают, например, периферическую резистентность к инсулину, сниженную толерантность к глюкозе и диабет.

Дикарбоновые кислоты со средней длиной цепи предпочтительно выбирают из группы, состоящей из C4-С14 дикарбоновых кислот. Более предпочтительно дикарбоновые кислоты со средней длиной цепи выбирают из группы, состоящей из С6-C12 дикарбоновых кислот, и включают С6, С7, С8, С9, C10, C11 и С12 дикарбоновые кислоты. Примеры представляют собой янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, субериновую кислоту, азелаиновую кислоту, себациновую кислоту, фталевую кислоту, изофталевую кислоту, терефталевую кислоту.

Наиболее предпочтительны природные дикарбоновые кислоты со средней длиной цепи, которые выбирают из группы, состоящей из адипиновой (С6) кислоты, субериновой (С8) кислоты, себациновой (C10) кислоты, декандикарбоновой (C12) кислоты. Дикарбоновые кислоты со средней длиной цепи могут быть применены по отдельности или в виде смеси двух или нескольких дикарбоновых кислот.

Производные дикарбоновых кислот со средней длиной цепи включают, например, все соединения, которые могут быть получены после гидратации, де-этерификации или ацидификации дикарбоновых кислот со средней длиной цепи. Производные дикарбоновых кислот со средней длиной цепи предпочтительно выбирают из группы, состоящей из дикарбоновых кислот в форме солей, предпочтительно, в форме солей натрия, калия, кальция, магния или солей аминокислот, и сложных эфиров дикарбоновых кислот, предпочтительно сложных эфиров глицерина, в особенности, триглицеридов, или сложных эфиров этанола.

Природные дикарбоновые кислоты со средней длиной цепи и их производные в особенности предпочтительны для цели настоящего изобретения. Они могут быть выделены из природного пищевого продукта и, следовательно, обычно очень хорошо переносятся организмом. Кроме того, они могут быть обеспечены в виде экстрактов пищевого продукта, следовательно, не потребуется сложной процедуры очистки.

Количество, по меньшей мере, одной дикарбоновой кислоты со средней длиной цепи или ее производного, которое вводят в соответствии с настоящим изобретением, специальным образом не ограничено и будет зависеть, например, от массы тела и возраста пациента, получающего лечение, его состояния, в особенности, состояния здоровья, и от количества и типа поглощаемой пищи.

В терапевтических применениях композиции вводят в количестве, достаточном, по меньшей мере, для частичного лечения или подавления симптомов заболевания и его осложнений. Количество, требуемое для достижения этого, определяют как «терапевтически эффективная доза».

При профилактических применениях композиции в соответствии с изобретением вводят пациенту, подверженному определенному заболеванию, или, иначе, рискующему получить определенное заболевание, в количестве, достаточном, по меньшей мере, для частичного снижения риска развития нарушения. Такое количество определяют как «профилактическая эффективная доза».

Композицию настоящего изобретения обычно применяют в терапевтически эффективной дозе и/или профилактически эффективной дозе. Эти дозировки могут быть определены специалистами в этой области техники.

Обычно в продукте и/или в композиции может присутствовать, по меньшей мере, одна дикарбоновая кислота со средней длиной цепи и/или ее производное в количестве, которое находится в диапазоне, равном 0,5-100 г на суточную дозу, предпочтительно в диапазоне, равном 1-50 г на суточную дозу, например, в диапазоне, равном 1-40 г на суточную дозу.

Продукт, полученный с применением настоящего изобретения, может быть, например, пищевым продуктом, биологически активной добавкой, нутрицевтиком, кормом для домашних животных или лекарственным средством. Он также может быть напитком или косметическим продуктом.

Продукт, в особенности, если оно представляет собой пищевой продукт или напиток, может также включать источник белков, источник углеводов и/или источник жиров. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что эту композицию можно успешно вводить перорально или энтерально. В отличие от парентерального применения, эти применения имеют то преимущество, что нет необходимости прокалывать кожу пациента, и отсутствует риск получить, например, заражение. Кроме того, поскольку парентеральные композиции обычно не включают источник белков, источник углеводов и источник жиров одновременно, так как это может привести к образованию комочков при хранении, что приведет к серьезному риску для здоровья пациента после введения инъекции, эти формы, напротив, очень хорошо подходят для перорального и энтерального применения.

Продукт настоящего изобретения может представлять собой полноценную питательную смесь.

В качестве источника белков могут быть применены любые подходящие пищевые белки, например белки животного происхождения (такие как белки молока, белки мяса и яичные белки); белки растительного происхождения (такие как белок соевых бобов, белок пшеницы, белок риса и белок гороха); смеси свободных аминокислот; или их комбинации. Белки молока, такие как казеин и белки молочной сыворотки, и белки соевых бобов особенно предпочтительны. Белки могут быть интактными или гидролизованными или смесью интактных и гидролизованных белков. Может быть желательно, чтобы в композиции присутствовали частично гидролизованные белки (степень гидролиза от 2 до 20%), например, для животных, у которых существует опасность развития аллергии на коровье молоко. Если требуются гидролизованные белки, то процесс гидролиза может быть проведен так, как это желательно, и так, как известно в этой области техники. Например, гидролизат белков молочной сыворотки может быть получен с помощью ферментного гидролиза фракции молочной сыворотки в одну или несколько стадий. Если фракция молочной сыворотки, применяемая в качестве исходного материала, в значительной степени свободна от лактозы, то было обнаружено, что белок в меньшей степени претерпевает блокаду лизинов в процессе гидролиза. Это дает возможность снизить степень блокады лизинов от примерно 15% по массе от общего лизина до менее чем примерно 10% по массе лизина; например, примерно 7% по массе лизина, что значительно улучшает питательное качество источника белков.

Если продукт включает источник жира, то источник жира предпочтительно обеспечивает от 5 до 40% энергии композиции; например, от 20 до 30% энергии. Подходящий профиль жиров может быть получен с помощью смешивания масла канолы, кукурузного масла и богатого олеиновой кислотой подсолнечного масла. Источник жира может также включать кокосовое масло или пальмовое масло, с высоким содержанием триглицеридов, содержащих жирные кислоты со средней длиной цепи.

Источник углеводов может предпочтительно обеспечивать от 40 до 80% энергии композиции. Может быть применен любой подходящий углевод, например сахароза, лактоза, глюкоза, фруктоза, сухая кукурузная патока, мальтодекстрины и их смеси.

Если желательно также может быть добавлена клетчатка. Клетчатка, проходящая через тонкий кишечник, переваривается ферментами и действует как природное объемообразующее средство и слабительное. Клетчатка может быть растворимой или нерастворимой и, в общем, предпочтительна смесь обоих типов. Подходящие источники клетчатки включают соевые бобы, горох, овес, пектин, гуаровую камедь, аравийскую камедь, фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, сиалиллактозу и олигосахариды, получаемые из молока животных. Предпочтительные смеси клетчатки представляют собой смесь инулина с фруктоолигосахаридами, имеющими более короткие цепи. Предпочтительно, если присутствует клетчатка, то содержание волокон находится от 2 до 40 г/л композиции, в том виде, в котором она потребляется, более предпочтительно, от 4 до 10 г/л.

Композиция может также содержать минералы и питательные микроэлементы, такие как следовые элементы и витамины, в соответствии с рекомендациями государственных органов, такими как USRDA, и нормативами, такими как FSMP.

Например, композиция может содержать на одну суточную дозу один или несколько из следующих питательных микроэлементов в данных диапазонах: от 300 до 500 мг кальция, от 50 до 100 мг магния, от 150 до 250 мг фосфора, от 5 до 20 мг железа, от 1 до 7 мг цинка, от 0,1 до 0,3 мг меди, от 50 до 200 мкг йода, от 5 до 15 мкг селена, от 1000 до 3000 мкг бета-каротина, от 10 до 80 мг витамина С, от 1 до 2 мг витамина В1, от 0,5 до 1,5 мг витамина В6, от 0,5 до 2 мг витамина В2, от 5 до 18 мг ниацина, от 0,5 до 2,0 мкг витамина B12, от 100 до 800 мкг фолевой кислоты, от 30 до 70 мкг биотина, от 1 до 5 мкг витамина D, от 3 до 10 мкг витамина E.

Если желательно, то в композицию можно включить одно или несколько пригодных для употребления в пищу эмульгирующих средств, например сложные эфиры моно- и диглицеридов диацетилвинной кислоты, лецитин.

Продукт настоящего изобретения может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие средства, пленкообразующие средства, капсулирующие средства/вещества, стенки/оболочки материалов, соединения для формирования матрицы, покрытия, эмульгирующие средства, поверхностно-активные средства, солюбилизирующие средства (масла, жиры, воски, лецитины и т.п.), адсорбенты, основы, наполнители, ко-соединения, диспергирующие средства, увлажняющие средства, вспомогательные вещества, используемые в производственном процессе (растворители), средства для текучести, агенты, маскирующие вкус, добавки-утяжелители массы, студнеобразующие средства, гелеобразующие средства, антиоксиданты и противомикробные средства. Композиция может также содержать общепринятые фармацевтические добавки и вспомогательные средства, эксипиенты и разбавители, включая, но, не ограничиваясь, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, аравийскую камедь, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, буферы, средства для скольжения, красители, увлажняющие средства, наполнители и им подобные. Во всех случаях такие дополнительные компоненты выбирают с учетом их пригодности для того, кому они предназначены.

Продукт, полученный с применением настоящего изобретения, может также включать, по меньшей мере, один тип пригодных для употребления в пищу бактерий, в особенности пробиотиков.

Термин «пригодные для употребления в пищу бактерии» означает бактерии, которых применяют в пищу и которые обычно считаются безопасными для применения в пищу. Пробиотики представляют собой микроорганизмы, которые при введении в достаточном количестве приносят пользу здоровью хозяина.

Термин «пробиотики» означает препараты клеток микроорганизмов или компонентов клеток микроорганизмов, которые обладают благоприятным эффектом на здоровье или самочувствие хозяина. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107-10).

Считается, что изменения во флоре кишечника связаны с ожирением. Было показано, что эти изменения у страдающих ожирением мышей воздействуют на метаболический потенциал микробиоты желудочно-кишечного тракта, что приводит к увеличению энергоемкости, получаемой из диеты (Turnbaugh PJ, et al., Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006). Предполагается, что такие изменения микробиоты желудочно-кишечного тракта вносят вклад в патофизиологию ожирения. Известно, что пробиотики, полезные бактерии, присутствующие в пище или биологически активных добавках, модифицируют кишечную микробиоту (Fuller R & Gibson GR, Modification of the intestinal microflora using probiotics and prebiotics. Scand J. Gastroenterol. 1997).

Пробиотики, которые предпочтительно применяют в продукте настоящего изобретения, могут быть выбраны из группы, состоящей из Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus и Saccharomyces или из их смесей, в особенности, выбирают из группы, состоящей из Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivahus, Streptococcus faecium, Saccharomyces boulardii и Lactobacillus reuteri или из их смесей, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Lactobacillus johnsonii NCC 533 (CNCM 1-1225), Bifidobacterium longum NCC 490 (CNCM 1-2170), Bifidobacterium longum NCC 2705 (CNCM 1-2618), Bifidobacterium lactis Bbl2, Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM 1-3446), Lactobacillus paracasei NCC 2461 (CNCM 1-2116), Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1,3724), Enterococcus faecium SF 68 (NCIMB 10415) и из их смесей.

Также могут быть добавлены пребиотики, например, для поддержания действия пробиотиков или потому, что они сами по себе обладают положительным влиянием на переваривание. Следовательно, продукт, полученный с применением настоящего изобретения, может дополнительно содержать, по меньшей мере, один пребиотик.

Термин «пребиотики» означает пищевой продукт, предназначенный для стимуляции роста пробиотических бактерий в кишечнике. Они не разрушаются в желудке и/или в верхнем отделе кишечника или не абсорбируются в желудочно-кишечном тракте проглотившего их субъекта, но они подвергаются ферментативному расщеплению микрофлорой желудочно-кишечного тракта и/или пробиотиками. Понятие «пребиотики» определены, например, в работе by Glenn R.Gibson and Marcel B.Roberfroid, Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics, J. Nutr. 1995 125: 1401-1412.

Предпочтительно пребиотики могут быть выбраны из группы, состоящей из олигосахаридов, и, необязательно, могут содержать галактозу, маннозу, сою и/или инулин; диетическую клетчатку или их смеси.

Предпочтительно продукт, полученный с применением настоящего изобретения, вводят больным с предиабетом или больным с диабетом.

Резистентность к инсулину представляет собой нечувствительность периферических тканей (например, мышц, печени, жировой ткани) к действию инсулина на поглощение глюкозы. Для компенсации этого поджелудочная железа высвобождает гораздо больше инсулина, для того чтобы клетки адекватно переключались на поглощение глюкозы. Это приводит к повышению уровня инсулина в плазме крови (гиперинсулинемии). Резистентность к инсулину у нормогликемических людей определяют как уровень инсулина в плазме крови натощак >16,7 мЕд./л (Ascaso JF, et al., Diabetes Care. 2003:3320-5).

Предиабет характеризуется нарушением уровня глюкозы натощак и нарушением толерантности к глюкозе. В какой-то момент происходит потеря контроля над уровнем глюкозы в крови, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе (IGT) или нарушению уровня глюкозы натощак (IFG) и может, в конце концов, привести к T2D. Следовательно, IGT и IFG имеют отношение к метаболическим состояниям, промежуточным между нормальным гомеостазом глюкозы и диабетом. IFG определяют как уровень сахара в крови натощак, равный от 6,1 до 7,0 ммоль/л. IGT определяют, если сахар в крови находится на уровне между 7,8 и 11,1 ммоль/л через два часа после приема раствора глюкозы, содержащего глюкозу в количестве 75 г.

Диабет представляет собой метаболическое состояние, которое характеризуется, в первую очередь, высоким уровнем глюкозы в крови, который возникает в результате неспособности организма производить или применять инсулин. Уровень сахара в крови натощак, равный более чем 7,8 ммоль/л, или уровень сахара в крови, равный более чем 11,1 ммоль/л, указывает на диабет.

Эта ситуация проиллюстрирована на фигуре 1.

Диабет 1-го типа (T1D), также называемый инсулинозависимым диабетом, вызывается аутоиммунной патологической реакцией, при которой защитная система организма атакует производящие инсулин клетки. Люди с T1D производят очень мало инсулина или не производят инсулин.

Диабет 2-го типа (T2D), который представляет собой наиболее распространенный тип заболевания (примерно 90% от всех заболеваний диабетом), в значительной степени связан с избытком жира в организме, в особенности, с избытком жира, сконцентрированном в области живота.

Считается, что продукт, полученный с применением настоящего изобретения, особенно эффективен, если его вводить вместе с пищей или после приема пищи. Конечно же, продукт, полученный с применением настоящего изобретения, может быть частью пищи или даже может целиком представлять собой пищу. После приема пищи означает в течение 1-го часа, предпочтительно в течение 30 минут, еще более предпочтителен, в течение 15 минут после завершения приема пищи.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили несколько полезных влияний на организм продукта, полученного с применением настоящего изобретения.

Субъекты, получавшие лечение, демонстрировали значительное снижение уровня гликемии, возникающей после еды. Скорость секреции инсулина у них заметно снижалась. Также снижались продукция эндогенной глюкозы и глюконеогенез. Одновременно наблюдали значительное увеличение клиренса глюкозы после приема пищи.

Следовательно, продукт, полученный с применением настоящего изобретения, может быть применен для лечения или предупреждения гипергликемии. С гипергликемией связаны несколько нарушений. Следовательно, эти нарушения можно лечить или предупреждать, применяя настоящее изобретение, кроме того, применяя настоящее изобретение, можно предупреждать, например, нефропатию, ретинопатию, сердечные и: сердечно-сосудистые заболевания.

Продукт, полученный в соответствии с настоящим изобретением, может быть дополнительно применен для улучшения клиренса глюкозы. Также он может быть применен, по меньшей мере, частично для ингибирования продукции глюкозы в печени и/или для снижения продукции эндогенной глюкозы.

Дополнительное воплощение настоящего изобретения имеет отношение к применению продукта для лечения или предупреждения диабета, в особенности, диабета 1-го типа и диабета 2-го типа.

Дополнительное воплощение настоящего изобретения имеет отношение к композиции, в особенности, к пищевой композиции, включающей, по меньшей мере, одну добавленную дикарбоновую кислоту со средней длиной цепи или ее производное. Все признаки, описанные выше, для применения настоящего изобретения могут быть приложены в равной степени в отношении этой композиции настоящего изобретения. В особенности, композиция настоящего изобретения необязательно может содержать пробиотики. Дополнительно, она может содержать пребиотики.

Специалистам в этой области техники ясно, что они могут свободно комбинировать все признаки, описанные в этом документе, без отклонения от объема изобретение так, как оно раскрыто. В особенности, все признаки, описанные для применения настоящего изобретения, применимы также к композиции, описанной в настоящем изобретении, и наоборот.

Дополнительные воплощения и преимущества настоящего изобретения станут ясны из следующих примеров и фигур.

Фигура 1 показывает, как гиперинсулинемия приводит от резистентности к инсулину к нарушенной толерантности к глюкозе и как гипергликемия приводит от нарушенной толерантности к глюкозе к диабету.

Фигура 2 показывает изменение во времени уровня глюкозы и инсулина в плазме крови у здоровых людей после приема внутрь следующего: нет C10, 50% CHO, 15% белок и 35% липиды плюс вода; 23 г C10, 50% СНО, 15% белок и 35% C10 DA (23 г) плюс вода или 10 г C10, 50% СНО, 15% белок и 35% липиды плюс 10 г C10 плюс вода. Потребление различной пищи осуществляли на 100-й минуте.

Фигура 3 показывает изменение во времени уровня глюкозы и инсулина в плазме крови у пациентов с T2D после приема внутрь следующего: нет C10, 50% СНО, 15% белок и 35% липиды плюс вода; 23 г C10, 50% СНО, 15% белок и 35% C10 DA (23 g) плюс вода или 10 г C10, 50% СНО, 15% белок и 35% липиды плюс 10 г C10 плюс вода. Потребление различной пищи осуществляли на 100-й минуте.

Фигура 4 показывает изменение во времени уровня себацината у здоровых субъектов.

Фигура 5 показывает изменение во времени уровня себацината у субъектов с T2D.

Примеры

Сильное влияние перорального приема себациновой кислоты на гликемию после приема пищи, глюконеогенез в печени и гликогеноз тестируют у субъектов с T2D и здоровых добровольцев в процессе приема внутрь смешанной пищи на завтрак.

Пациентов с диабетом 2-го типа и здоровых субъектов подбирали по полу, возрасту и индексу массы тела, как показано в таблице 1.

Таблица 1   Возраст Рост (см) Вес (кг) ИМТ (кг/м²) FFM (кг) FM (кг) Здоровые субъекты (4Ж/6М) 47,2±6,03; 173,8±7,68 80,8±12,67 26,63±3,03 62,62±6,80 18,18±8,71 Субъекты с диабетом 2-го типа (5Ж/5М) 52,1±6,98; 170,7±6,53 81,94±15,97 27,98±4,08 59,86±11,23 22,08±6,80

Субъекты принимали пищу в соответствии со следующей формулой:

группа без C10 (контрольная группа): 50% СНО, 15% белок и 35% липиды плюс вода

группа 23 г C10: 50% СНО, 15% белок и 35% C10 DA (23 г) плюс вода

группа 10 г C10: 50% СНО, 15% белок и 35% липиды плюс 10 г C10 плюс вода

Результаты перекрестного одностороннего слепого пилотного исследования, полученные для субъектов с T2D (n=10)

Значительное снижение в параметре, который был измерен после приема пищи:

- Гликемия, определенная как площадь под кривой (AUC), после приема пищи, содержавшей 10 г (-17%) и 23 г (-16%) С10 DA

- Скорость секреции инсулина после приема пищи, содержавшей 23 г C10 DA (-35%)

- Образование эндогенной глюкозы после приема пищи, содержавшей 10 г (-10%) и 23 г (-9%) C10 DA

- Глюконеогенез (%) после приема пищи, содержавшей 10 г (-2,1%) и 23 г (-2,3%) C10 DA

Значительное увеличение в параметре, который был измерен после приема пищи:

- Клиренс глюкозы после приема пищи, содержавшей 10 г (+12,6%) и 23 г (+8,2%) C10 DA

У здоровых субъектов (n=10) значительно снизилась только AUC инсулинемии после приема пищи (-38%; 23 г себациновой кислоты).

У пациентов с T2D эффект C10 был более выражен, как показано на фигуре 3 на кривых зависимости уровня глюкозы в плазме крови и уровня инсулина в плазме крови от времени, соответственно.

Фигура 4 показывает изменение уровня себацината во времени у здоровых субъектов. Пик был достигнут через 320 минут после начала эксперимента, т.е. через 200 минут после приема пищи, обогащенной C10. Концентрация C10 достигала максимального значения позднее (задержка примерно в 40 минут) после приема 23 г C10.

Фигура 5 показывает изменение во времени уровня себацината у субъектов с T2D. Концентрация C10 в плазме крови возросла до величин примерно в 1,5 раза более высоких чем те, что были достигнуты контроле, однако, время до достижения максимального значения сохранялось. Другое отличие состояло в том, что у людей с диабетом эти две кривые (10 г против 23 г) перекрывались вплоть до 320 минуты, и затем концентрация C10 медленно снижалась у пациентов, получивших 23 г C10 по сравнению с пациентами, получавшими 10 г С10.

В таблице 2 суммированы средние величины и стандартная ошибка средней (SEM) для инсулина, определенного как площадь под кривой (AUC), AUC для глюкозы и скорость секреции инсулина (ISR) после приема пищи. AUC для глюкозы была существенно ниже у пациентов с диабетом после приема пищи, содержавшей 10 г C10.

ISR была существенно снижена после приема пищи, в которой липиды были заменены 23 г C10, как у здоровых субъектов, так и у пациентов с диабетом.

Таблица 2   Здоровые субъекты Субъекты с диабетом 2-го типа 0-420 мин Среднее SEM P Среднее SEM Р AUC инсулин без C10 (пМ) 63609,30 9531,96   39343,20 7789,74   AUC инсулин 10 г C10 (пМ) 51112,80 8521,08   33535,50 5527,50   AUC инсулин 23 г C10 (пМ) 39234,00 6780,18 0,022 29463,00 4315,86   AUC глюкоза без C10 (мМ) 38278,08 1493,35   52496,40 6474,09   AUC глюкоза 10 г C10 (мМ) 37445,93 1354,06   43655,70 4902,50 0,028 AUC глюкоза 23 г C10 (мМ) 38119,95 1034,10   44185,28 5203,04 0,049 Общая ISR без C10 (нмоль) 105,82 12,62   219,99 34,33   Общая ISR 10 г C10 (нмоль) 101,15 16,49   213,69 46,30   Общая ISR 23 г C10 (нмоль) 93,60 14,00   142,27 26,48 0,036

В таблице 3 приведены результаты измерений продукции эндогенной глюкозы (EGP), общей скорости появления дейтерированной глюкозы (Ra), глюконеогенеза (GNG) и клиренса глюкозы как для здоровых субъектов, так и для пациентов с диабетом 2-го типа. У пациентов с диабетом 2-го типа EGP была значительно снижена после приема пищи, обогащенной C10, по сравнению со стандартной едой. GNG был выше у пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми субъектами после приема стандартной контрольной пищи, но он был значительно снижен после приемов обогащенной в обеих концентрация C10 пищи. Прием C10 значительно увеличивает клиренс глюкозы как у здоровых субъектов, так и у пациентов с диабетом.

Таблица 3   Здоровые субъекты Субъекты с диабетом 2-го типа   без C10 10 г C10 23 г C10 без C10 10 г C10 23 г C10 EGP (мкмоль·мин^-1·кг_ffm ^-1) 6,52±2,45 6,30±2,45 6,172±0,68 10,97±4,89 7,81±3,27^* 7,00±2,47^* Общая Ra (мкмоль·мин^-1·кг_ffm ^-1) 20,76±2,00 20,60±2,88 21,20±1,30 20,10±2,70 19,60±2,41 20,32±2,19 Глюконеогенез (%) 32,40±5,26 31,28±5,07 31,20±3,63 42,98±3,40 40,862±3,62^* 40,72±4,00^§ Клиренс глюкозы (мл·мин^-1·кг^-1) 2,55±0,30 2,73±0,24^* 2,74±0,26^# 1,58±0,19 1,76±0,13^* 1,71±0,21^§ EGP - продукция эндогенной глюкозы; Ra - скорость появления; GNG - глюконеогенез.
*=P<0,02; #=PO, 01; §=P<0,05.

У субъектов с T2D возможное объяснение влияния себациновой кислоты на снижение концентрации глюкозы в плазме крови после приема сбалансированной по энергии смешанной пищи заключается в том, что C10 DA улучшает поглощение глюкозы тканями - как видно по повышенному клиренсу глюкозы - и, вероятно, увеличивает запасание глюкозы в печени в виде гликогена, а также снижает выработку глюкозы печенью. Это имеет отношение к делу, так как этот эффект также наблюдают после введения 10 г C10 DA, даже в присутствии липидов в контрольной пище.

Типичная питательная смесь, содержащая DA со средней длиной цепи, может содержать от 1 до 30 г DA на порцию для взрослого человека.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и представляет собой применение композиции, включающей себациновую (С10) кислоту и/или ее производные, выбранные из солей и эфиров, для получения продукта для перорального или энтерального введения, который предназначен для: (i) лечения или предупреждения периферической резистентности к инсулину, пониженной толерантности к глюкозе, диабета, гипергликемии и связанных с гипергликемией нарушений, таких как нефропатия, ретинопатия, сердечные и сердечно-сосудистые заболевания; (ii) улучшения клиренса глюкозы и/или для улучшения чувствительности к инсулину; (iii) ингибирования образования глюкозы печенью или (iv) снижения продукции эндогенной глюкозы. Изобретение обеспечивает управление и контроль уровня глюкозы и инсулина у здоровых и диабетических пациентов. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 ил.

1. Применение композиции, включающей себациновую (С10) кислоту и/или ее производные, выбранные из солей и эфиров, для получения продукта для перорального или энтерального введения, который предназначен для:
(i) лечения или предупреждения периферической резистентности к инсулину, пониженной толерантности к глюкозе, диабета, гипергликемии и связанных с гипергликемией нарушений, таких как нефропатия, ретинопатия, сердечные и сердечно-сосудистые заболевания;
(ii) улучшения клиренса глюкозы и/или для улучшения чувствительности к инсулину;
(iii) ингибирования образования глюкозы печенью или (iv) снижения продукции эндогенной глюкозы.

2. Применение по п.1, где продукт представляет собой пищевой продукт, биологически активную добавку, нутрицевтик, корм для домашних животных или лекарственное средство.

3. Применение по п.2, где продукт дополнительно включает источник белков, источник углеводов и/или источник жиров.

4. Применение по п.1, где производные выбраны из группы, состоящей из солей натрия, калия, кальция, магния и солей с аминокислотами, сложных эфиров глицерина и сложных эфиров этанола.

5. Применение по п.4, где сложный эфир глицерина выбран из триглицеридов.

6. Применение по п.1, где себациновая (С10) кислота или ее производное присутствуют в продукте в количестве, равном 1-50 г на суточную дозу.

7. Применение по п.3, где продукт дополнительно включает, по меньшей мере, один вид пригодных для употребления в пищу бактерий, в частности пробиотики.

8. Применение по п.7, которое характеризуется тем, что пробиотики выбирают из группы, состоящей из Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus и Saccharomyces или их смесей, в особенности, выбирают из группы, состоящей из Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Streptococcus faecium, Saccharomyces boulardii и Lactobacillus reuteri или их смесей, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Lactobacillus johnsonii NCC 533 (CNCM 1-1225), Bifidobacterium longum NCC 490 (CNCM 1-2170), Bifidobacterium longum NCC 2705 (CNCM 1-2618), Bifidobacterium lactis Bb12, Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM 1-3446), Lactobacillus paracasei NCC 2461 (CNCM 1-2116), Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1,3724) Enterococcus faecium SF 68 (NCIMB 10415) и их смесей.

9. Применение по любому из пп.1-8, где продукт дополнительно содержит, по меньшей мере, один пребиотик, который предпочтительно выбирают из группы, состоящей из олигосахаридов, и, необязательно, содержит галактозу, маннозу, сою и/или инулин; диетическую клетчатку или их смеси.

10. Применение по любому из пп.1-8, где продукт следует вводить больным с предиабетом или больным диабетом.

11. Применение по любому из пп.1-8, где продукт следует вводить при приеме пищи или после приема пищи.

12. Композиция для перорального или энтерального введения, включающая себациновую (С10) кислоту и/или ее производные, выбранные из солей и эфиров, предназначенная для:
(i) лечения или предупреждения периферической резистентности к инсулину, пониженной толерантности к глюкозе, диабета, гипергликемии и связанных с гипергликемией нарушений, таких как нефропатия, ретинопатия, сердечные и сердечно-сосудистые заболевания;
(ii) улучшения клиренса глюкозы и/или для улучшения чувствительности к инсулину;
(iii) ингибирования образования глюкозы печенью или (iv) снижения продукции эндогенной глюкозы.

13. Композиция по п.12, которая представляет собой пищевой продукт, биологически активную добавку к пище, нутрицевтик, корм для домашних животных или лекарственное средство.

14. Композиция по п.13, которая дополнительно включает источник белков, источник углеводов и/или источник жиров.

15. Композиция по п.12, в которой производные выбраны из группы, состоящей из солей натрия, калия, кальция, магния и солей с аминокислотами, сложных эфиров глицерина и сложных эфиров этанола.

16. Композиция по п.15, где сложный эфир глицерина выбран из триглицеридов.

17. Композиция по п.12, в которой себациновая (С10) кислота или ее производное присутствуют в продукте в количестве, равном 1-50 г на суточную дозу.

18. Композиция по п.14, которая дополнительно включает, по меньшей мере, один вид пригодных для употребления в пищу бактерий, в частности пробиотики.

19. Композиция по п.18, которая характеризуется тем, что пробиотики выбирают из группы, состоящей из Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococcus и Saccharomyces или их смесей, в особенности, выбирают из группы, состоящей из Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Streptococcus faecium, Saccharomyces boulardii и Lactobacillus reuteri или их смесей, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из Lactobacillus johnsonii NCC 533 (CNCM 1-1225), Bifidobacterium longum NCC 490 (CNCM 1-2170), Bifidobacterium longum NCC 2705 (CNCM 1-2618), Bifidobacterium lactis Bb12, Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM 1-3446), Lactobacillus paracasei NCC 2461 (CNCM 1-2116), Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1,3724) Enterococcus faecium SF 68 (NCIMB 10415) и их смесей.

20. Композиция по любому из пп.12-19, которая дополнительно содержит, по меньшей мере, один пребиотик, который предпочтительно выбирают из группы, состоящей из олигосахаридов, и, необязательно, содержит галактозу, маннозу, сою и/или инулин; диетическую клетчатку или их смеси.

21. Композиция по любому из пп.12-19, которую следует вводить больным с предиабетом или больным диабетом.

22. Композиция по любому из пп.12-19, которую следует вводить при приеме пищи или после приема пищи.