ПРИМЕНЕНИЕ ЛИЗАТА АКТИНОМИЦЕТОВ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ НАРУЖНЫХ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ АКНЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АКНЕ Российский патент 2012 года по МПК A61K35/66 A61P17/10 

Изобретение относится к применению лизата актиномицетов для приготовления наружных средств лечения акне.

В изобретении СССР №81396, приоритет от 27 сентября 1948 года, описан способ получения лизатов актиномицетов и применения указанных лизатов для диагностики и лечения актиномикозов у человека при инъекционном введении (внутрикожном и внутримышечном).

В изобретении СССР №1584952, приоритет от 7 июля 1988 года, описан способ приготовления лизата актиномицетов (актинолизата), дополнительно очищенного от высокомолекулярных фракций с мол.м. 15000-25000 D.

Пособие для врачей «Применение актинолизата в клинической практике», Москва 2005, описывает применение инъекционной лекарственной формы лизата актиномицетов (актинолизата) для лечения заболеваний кожи, таких как фурункулез, абсцесс, флегмона, угревая болезнь, гнойные свищи, трофические язвы, пролежни, гидраденит; для лечения гнойных заболеваний внутренних органов, таких как абсцесс легких и печени, гнойный бронхит, эмпиема плевры, межкишечный абсцесс, перитонит, цистит, сальпингоофорит, аднексит, простатит, бактериальный вульвовагинит, гнойный мастит; для лечения актиномикозов шейно-лицевой области, кожи и мягких тканей, костных структур, внутренних органов, параректальных и генитальных зон; для лечения гнойных гайморитов, бактериальной ангины, гнойного отита, лимфаденита, сиалоаденита; для лечения одонтогенного воспалительного процесса, хронического остеомиелита, остеофлегмоны, гнойного бурсита, гнойноосложненных ран, гнойного парапроктита, параректальных свищей, гнойно-бактериальных инфекций. Таким образом, лизаты актиномицетов ранее использовались только в составе инъекционных лекарственных форм.

Лизаты актиномицетов представляют собой многокомпонентные композиции, в состав которых входят гидрофильные вещества разной молекулярной массы, в том числе высокомолекулярные (>1000D). Кожа человека представляет собой эффективный барьер для транспорта гидрофильных веществ и, особенно, веществ с высокой молекулярной массой, поэтому компоненты лизата актиномицетов не абсорбируются кожей в терапевтически эффективных концентрациях, вследствие чего лизат актиномицетов в целом неэффективен как лекарственное средство при наружном применении.

Нами обнаружено, что биодоступность лизатов актиномицетов при наружном и/или местном применении может быть значительно увеличена, если эти лизаты применяются в лекарственных формах, обеспечивающих продолжительный контакт с кожей в течение времени, достаточного для обеспечения транспорта активных компонентов лизата через кожу. Биодоступность лизата актиномицетов при наружном применении также может быть увеличена, если в составе лекарственных форм используются вещества, увеличивающие абсорбцию действующих компонентов лизата через кожу. Наружное применение имеет ряд существенных преимуществ перед инъекционным способом применения при лечении заболеваний кожи и ногтей. Инъекционный способ может вызывать нежелательные системные побочные эффекты, которых можно избежать при наружном применении. Инъекционный способ введения неудобен для пациента, уколы болезненны и могут вызывать воспаление и раздражение в области укола. При местном применении при лечении заболеваний кожи можно достичь эффективных локальных концентраций лекарственного средства в очаге заболевания при меньшей общей вводимой дозе, по сравнению с инъекционным введением и, так, снизить возможные побочные эффекты, связанные с необходимостью использования высоких доз при инъекционном введении. Таким образом, существует необходимость создания лекарственных средств наружного применения, содержащих лизат актиномицетов.

Акне (угревая сыпь) - широко распространенное заболевание кожи человека. Нами обнаружено, что лизат актиномицетов эффективен для лечения акне при наружном применении.

Задачей настоящего изобретения является применение лизата актиномицетов для приготовления наружных средств лечения акне.

Сущность изобретения состоит в том, что для приготовления наружных средств лечения акне применяется лизат актиномицетов.

Термин «лизат» означает стерильный фильтрат культуральной жидкости, полученный после лизиса актиномицетов, предварительно выращенных в условиях культивирования. Лизат актиномицетов родов Actinomyces приготавливается способами, хорошо известными из уровня техники. Например, указанные актиномицеты культивируются в течение 1,5-2 месяцев при температуре 37°С, после чего спонтанно лизируются, культуральная жидкость фильтруется, и продукт выделяют высушиванием полученного стерильного фильтрата.

Термин «наружное средство» означает, что лекарственное средство, содержащее лизат актиномицетов родов Actinomyces, наносится на кожу человека.

Предпочтительно, лекарственное средство настоящего изобретения может быть использовано для лечения акне, например черных угрей, полиморфных угрей, розовых угрей, узелковокистозных угрей, шаровидных угрей, старческих угрей, вторичных угрей, таких как угри солнечные, медикаментозные или профессиональные.

Предпочтительно, лекарственное средство настоящего изобретения содержит лизат штаммов Actinomyces P/3.88, Л/1.89, или их смесь.

Предпочтительно, эффективное количество лизата актиномицетов в средстве для лечения акне составляет 0,0001-10,00 мас.%. Более предпочтительно, 0,01-0,05 мас.%.

Лекарственное средство настоящего изобретения может дополнительно содержать вспомогательные компоненты. Примеры таких компонентов включают, но не ограничиваются, гелеобразователями, консервантами, красителями, отдушками, регуляторами рН, регуляторами осмоляльности, антиоксидантами. Предпочтительно, содержание вспомогательных компонентов в фармацевтической композиции настоящего изобретения составляет 0,0001-20,00 мас.%, более предпочтительно 0,1-5,0 мас.%. Предпочтительно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения имеет рН 4,5-7,5.

Термин «гелеобразователь» относится к веществу или композиции веществ, обладающих способностью в определенных условиях образовывать гели. Примерами гелеобразователей являются сополимеры акриловой кислоты (Карбополы), карбоксиэтилцеллюлоза, полисахариды, хитозан, и другие гидрофильные полимеры, способные к образованию структурированной дисперсной системы с водной дисперсионной средой.

Лекарственное средство настоящего изобретения может быть приготовлено в виде различных лекарственных форм. Примеры таких форм включают, но не ограничиваются, растворами, гелями, эмульсиями, мазями, пластырями, или формами, позволяющими осуществлять контролируемое высвобождение активных компонентов лизата.

Лекарственное средство настоящего изобретения приготавливается способами, хорошо известными из уровня техники. Например, лизат актиномицетов родов Actinomyces, бензалкония хлорид в качестве консерванта, и карбоксиэтилцеллюлоза в качестве гелеобразователя растворяются в очищенной воде, взятой в качестве фармацевтически приемлемого разбавителя. Полученный гель формуется в виде единичных дозированных форм.

Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры представлены только для иллюстрации, и никоим образом не ограничивают пределы изобретения.

Пример 1

Таблица 1 демонстрирует лекарственное средство для лечения акне, содержащее лизат актиномицетов, изготовленное в форме геля для наружного применения.

Таблица 1 Состав фармацевтической композиции Содержание, масс.% Лизаты актиномицетов штаммов Actinomyces P/3.88 и Л/1.89, взятых в соотношении (1:1) 1 Карбоксиэтилцеллюлоза 2 Бензалконий хлорид 0,2 ЭДТА 0,1 Вода дистиллированная Остальное

Приготовление лекарственного средства: лизат актиномицетов, карбоксиэтилцеллюлоза в качестве гелеобразователя, бензалконий хлорид, ЭДТА вносятся в воду и перемешиваются. Полученный в форме геля продукт помещается в тубы. Способ применения: пациенту с акне наносится 1 мл геля на участок кожи один раз в день в течение нескольких дней.

Пример 2

Три женщины 18, 25 и 21 лет наносили средство для лечения акне с составом, соответствующим таблице 1 примера 1 ежедневно в течение четырех недель на кожу лица. После окончания курса нанесения средства значительно улучшились внешний вид кожи лица, улучшилась функция сальных желез, исчезли угри.

Пример 3

Эффективность геля примера 1 была изучена в клинических испытаниях. В исследовании участвовали 38 пациентов, из них 13 (34.2%) мужчин и 25 (65,8%) женщин от 15 до 43 лет. Легкая степень тяжести угревой болезни была у 31,6% больных, средняя у 65,8% больных, и тяжелая у 2,6% больных. Все высыпания локализовались на лице. Длительность заболевания составляла от 0,5 до 6 лет.

Гель наносили ежедневно 3-4 раза в день в течение 14 дней на предварительно очищенную кожу. Значительное улучшение наблюдалось у всех больных с легкой степенью тяжести (100%) и в большинстве случаев у больных (84%) со средней степенью тяжести. Хорошую переносимость препарата и отсутствие местных реакций наблюдалась в 94,7% случаев. В качестве побочных эффектов наблюдался кратковременный зуд и ощущение покалывания в области нанесения геля. Не наблюдалось характерных для внутримышечного введения побочных эффектов, таких как раздражение и боль в месте укола, пирогенный эффект, и наличие нежелательного системного иммуномодулирующего эффекта. При этом эффективность лечения акне при наружном применении была не ниже, чем описываемая в литературе для внутримышечного применения.

Пример 4

С целью определения иммунологической активности оценивали влияние лизатов штаммов Actinomyces P/3.88 и Л/1.89, по отдельности, и взятых в соотношении (1:1) на продукцию IFN-гамма с применением планшетной иммуноферментной тест-системы производства ООО «Цитокин» (Россия). Для исследования продукции цитокинов использовали цельную кровь, взятую из локтевой вены добровольцев в силиконовые пробирки с гепарином. Оптическую плотность определяли на иммуноферментном анализаторе. Расчет количества IFN-гамма (в пг/мл) проводили стандартно по калибровочной кривой. Используя уровни спонтанной и индуцированной продукции цитокинов, рассчитывали индекс влияния (ИВ) актинолизата штаммов Actinomyces P/3.88 и Л/1.89, по отдельности, и взятых в соотношении (1:1), при добавлении лизатов или их смеси в конечной концентрации 0,01 масс.%. ИВ на продукцию цитокинов вычисляли как отношение показателя спонтанной или индуцированной секреции IFN-гамма при инкубации с препаратом к показателю спонтанной продукции без препарата. Данные представлены в Таблице 2.

Таблица 2 Лизат актиномицетов Индекс влияния, усл. ед. Штамм Р/3.88 15±3 Штамм Л/1.89 7±2 Смесь (1:1) лизатов Р/3.88 и Л/1.89 44±8

Таким образом, смесь лизатов (1:1) проявляет более выраженную иммуномодулирующую активность в конечной концентрации 0,01%, чем отдельные лизаты, взятые каждый в той же конечной концентрации 0,01%.

Пример 5

Сравнительная эффективность геля, содержащего 1% лизата штамма Р/3.88, и геля, содержащего 1% лизата штамма Л/1.89, была изучена при наружном применении в течение 14 дней у пациентов (по семь пациентов в группе) с легкой степенью тяжести угревой болезни. Значительное улучшение наблюдалось у 6 пациентов (86%) из группы, применявшей гель, содержащий 1% лизата штамма Р/3.88. Значительное улучшение наблюдалось у 5 пациентов (71%) из группы, применявшей гель, содержащий 1% лизата штамма Л/1.89. Таким образом, лизаты актиномицетов штаммов Р/3.88 и Л/1.89 эффективны в лечении угревой болезни.

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой применение лизата штаммов Actinomyces P/3.88, Л/1.89 или их смеси для приготовления наружных средств для лечения акне, а также способ лечения акне, характеризующийся тем, что лизат актиномицетов по п.1 наносят на кожу пациента, нуждающегося в этом. Изобретение обеспечивает увеличение биодоступности лизата актиномицетов, эффективную локальную концентрацию лекарственного средства в очаге заболевания, снижение побочных эффектов. 2 н.п. ф-лы, 5 пр., 2 табл.

1. Применение лизата штаммов Actinomyces P/3.88, Л/1.89 или их смеси для приготовления наружных средств лечения акне.

2. Способ лечения акне, характеризующийся тем, что лизат актиномицетов по п.1 наносят на кожу пациента, нуждающегося в этом.