ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/606 A61K47/00 A61P31/06 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к новому противотуберкулезному лекарственному средству, которое содержит в качестве активного вещества гептагидрат дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты в терапевтически эффективном и безопасном количестве, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Кроме того, изобретение относится к способу лечения легочного и внелегочного туберкулеза, а также профилактике в составе комбинированной терапии туберкулеза.

Предшествующий уровень техники

В последние годы, несмотря на определенный технический прогресс в лечении туберкулеза, сохраняется проблема смертности от туберкулеза. Однако одновременно с появлением новых противотуберкулезных препаратов (далее ПТП) расширяется развитие устойчивости микобактерий туберкулеза (далее МВТ) к ним, что является основной проблемой при лечении туберкулеза. В связи с этим продолжаются научно-исследовательские разработки и поиск новых химиотерапевтических препаратов, обладающих ингибирующей активностью в отношении МВТ М.Tuberculosis.

Известно, что ПТП, которые применялись и применяются в настоящее время, условно подразделяют на две группы: препараты I ряда (основные антибактериальные препараты) - изониазид и его производные, антибиотики (стрептомицин, канамицин и др.), п-аминосалициловая кислота и ее производные; препараты II ряда (резервные препараты) - этионамид, протионамид, этамбутол и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. Харьков, 1998, с.331-333).

Несмотря на то, что прием каждого из препаратов I ряда имеет высокую эффективность в лечении туберкулеза, эти препараты имеют ряд присущих им недостатков, таких как неприятные побочные эффекты, а также быстрое развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к ним. Также установлено, что применение препаратов II ряда малоэффективно при лечении туберкулеза. Препараты II ряда применяют главным образом для воздействия на микобактерии туберкулеза, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, препараты II ряда являются более дорогостоящими и более токсичными по сравнению с препаратами I ряда.

Среди препаратов I ряда особо следует отметить пара-аминосалициловую кислоту (далее ПАСК) и ее производные, в частности ее натриевую соль, которая выбрана нами в качестве прототипа. ПАСК и ее натриевая соль обладают бактериостатической активностью в отношении МВТ и относятся к основным ПТП. По туберкулостатической активности ПАСК уступает изониазиду и стрептомицину, поэтому ее сочетают с другими, более активными ПТП. Комбинированная терапия замедляет развитие лекарственной устойчивости и усиливает действие соответствующих препаратов (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. Харьков, 1998, с.336).

Установлено, что ПАСК и ее натриевая соль являются менее токсичными, чем изониазид, но за годы клинического применения и в опытах на лабораторных животных установлены факты сопутствующих негативных реакций организма на введение ПАСК и ее натриевой соли, например сосудосуживающий эффект с повышением артериального давления. Под влиянием ПАСК усиливается моторная и эвакуаторная функция желудка и кишечника, при длительном же лечении чаще угнетается секреция желудочного сока, повышается выделение желчи.

Отмечено антитиреоидное действие препарата: в опытах на крысах в режиме субхронического воздействия (доза 0,2 г/кг в сутки) заметно увеличивались размеры щитовидной железы.

ПАСК при длительном введении здоровым животным ослабляет сенсибилизацию.

При лечении у больных, получавших ПАСК, снижался основной обмен. При длительном приеме ПАСК может снижаться уровень протромбина и холестерина в крови, увеличиваться содержание белка в крови.

ПАСК отнесен к малотоксичным препаратам. Острый токсический эффект наступал у мышей и крыс под воздействием больших доз. В литературе приводится величина DL₅₀ для мышей 6 г/кг; для крыс 7 г/кг.

Токсичность натриевой соли ПАСК возрастает при содержании в ней метаминофенола более 0,01% или при нагревании раствора до кипения в течение 10 мин (при этом DL₅₀ на мышах достигала 1 г/кг).

Побочные явления отмечены у 15% больных. Частично их относят к раздражающему действию ПАСК на желудочно-кишечный тракт у больных с нарушенной кислотностью желудочного сока. В этих случаях больные жалуются на тошноту, метеоризм, изжогу, рвоту и понос. Иногда наблюдается т.н. секреторный невроз, что связывают с нарушением тонуса блуждающего нерва.

ПАСК вызывает аллергические реакции в виде различных накожных проявлений и на слизистых. Может повышаться температура. Это сопровождается лимфоцитозом, нейтропенией, эозинофилией, плазмоцитозом.

Описаны отдельные случаи мерцательной аритмии предсердий. Изредка развивается токсический нефрит. При приеме ПАСК может повышаться активность трансфераз печени.

Также представляет интерес пара-бензоиламиносалицилат кальция (бепаск). По механизму действия бепаск близок к натриевой соли ПАСК, производным которой он является. Принимают бепаск внутрь по тем же показаниям, что и ПАСК, особенно при плохой переносимости ПАСК (например, при диспепсических явлениях), а также при необходимости ограничения введения в организм ионов натрия (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. Харьков, 1998, с.338). Однако по неизвестным нам причинам данный препарат: БЕПАСК ТАБЛЕТКИ 0.5 г, производимый ранее ОАО «Тверская фармацевтическая фабрика» (Россия), в настоящее время снят с производства.

Таким образом, в настоящее время существует необходимость разработки новых противотуберкулезных лекарственных средств, обладающих следующими характеристиками:

1) низкая токсичность и низкая частота случаев побочных эффектов: желудочно-кишечные расстройства, тошнота, рвота, головокружение, аллергические явления и др.;

2) высокая ингибирующая активность in vivo в отношении микобактерий туберкулеза;

3) приемлемые фармакокинетические свойства.

Авторы настоящего изобретения поставили перед собой следующую техническую задачу: разработка нового более эффективного (по сравнению с прототипом) противотуберкулезного лекарственного средства с минимальными токсическими эффектами, а также проявляющего высокую ингибирующую активность in vivo в отношении развития микобактерий туберкулеза.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении противотуберкулезного лекарственного средства, обладающего меньшими токсическими эффектами, а также увеличенной бактериостатической активностью по сравнению с лекарственным средством по прототипу.

Подробное описание осуществления изобретения

Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения было разработано новое лекарственное средство, содержащее гептагидрат дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты (далее по тексту сокращенно СаПАСК) в качестве активного вещества в терапевтически эффективном и безопасном количестве, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Само активное вещество (гептагидрат дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты) является известным и описано в Фармакопеи Японии JP XIV (Official Monographs for part I, p/301). Формула данного соединения имеет следующую структуру:

Однако до составления настоящей заявки в уровне техники не были описаны фармакологические свойства данного соединения и не было упоминаний о лекарственных средствах на его основе.

Промышленный способ получения гептагидрата дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты включает следующие стадии:

1) растворение в деминерализованной воде в течение 30 мин натриевой соли ПАСК при температуре 25°С;

2) фильтрование полученного на стадии 1 раствора;

3) добавление 30% раствора NaOH (осуществляется контроль температуры 25°С и поддержание рН>7);

4) добавление к полученной на стадии 3 реакционной смеси измельченного СаСl₂, реакция протекает в течение 5 часов (осуществляется контроль температуры 25°С и поддержание рН>7);

5) центрифугирование полученного на стадии 4 раствора с получением влажного осадка;

6) вакуумная сушка полученного на стадии 5 осадка гептагидрата дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты;

7) упаковка целевого продукта.

Получаемый согласно вышеупомянутому способу гептагидрат дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты представляет собой белый или белый с сероватым оттенком порошок, без запаха. Молекулярная масса соединения составляет 508,5 г/моль. Соединение малорастворимо в воде, практически нерастворимо в 95% этаноле, в метаноле с образованием слегка мутноватых растворов. Срок годности гептагидрата дикальциевой соли ПАСК составляет три года.

Согласно изобретению предлагаемое противотуберкулезное лекарственное средство содержит активного вещества - гептагидрата дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты - в количестве от 42,0% до 83,3% от массы лекарственной формы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в количестве от 58,0% до 100,0% от массы действующего вещества.

Эффективное количество активного вещества в лекарственной форме составляет от 5 мг до 1000 мг.

Предпочтительно, что заявляемое противотуберкулезное лекарственное средство дополнительно содержит, по меньшей мере, еще одно противотуберкулезное средство для достижения синергетического действия.

Лекарственное средство в качестве дополнительного противотуберкулезного лекарственного средства может содержать в одной лекарственной форме одно из таких активных веществ, как изониазид, пиразинамид, рифампицин, рифабутин, амикацин, этамбутол, антибиотик группы фторхинолонов (например, офлоксацин) или их комбинации. Причем суммарное содержание вышеуказанных дополнительных активных веществ в одной лекарственной форме не превышает 90,0 мас.% от массы основного активного вещества СаПаск.

Предпочтительно лекарственное средство может быть изготовлено в виде порошков, таблеток (кишечнорастворимых, с модифицированным высвобождением), комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболочкой, суппозиториев. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом («Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм», 2-ое изд., Москва, 2006 г.).

Средство по изобретению может вводиться обычным образом перорально. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента.

Наряду с активным веществом лекарственное средство может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия (Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991).

Биологическая активность лекарственного средства по изобретению

Сравнительное исследование эффективности препарата по изобретению (СаПАСК) с препаратом по прототипу (натриевая соль ПАСК в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 1000 мг. Серия 10107, производитель ОАО «Фармасинтез», г.Иркутск) при туберкулезе проводилось в течение 24 месяцев на 100 животных (20 белых мышах, 50 белых крысах и 30 морских свинках).

Бактериостатическая активность СаПАСК и натриевой соли ПАСК была изучена в опытах in vitro на 4 видах микобактерий туберкулеза, в концентрации препаратов от 100 до 0,19 мкг/мл, используя метод последовательных серийных разведений (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медицина, 1971, с.171-192).

За титр активности изучаемого вещества принимали то его наибольшее разведение, или ту наименьшую концентрацию, которые полностью подавляли рост микобактерий туберкулеза. Основными параметрами для 'оценки действия СаПАСК и натриевой соли ПАСК служила способность микобактерий к росту и размножению. Оценка ростовых свойств микобактерий определялась по скорости и количеству выросших колоний. Оценка числа колоний определялась в крестах по схеме, предложенной Г.Н.Першиным: обильный рост (+++); глубинный рост штаммов менее обилен, осадок меньших размеров, комочки культуры меньше, чем в контроле (++); глубинный рост в виде слабозаметного осадка, зерна мелкие в небольшом количестве (+); полный бактерицидный эффект, засеянная культура не дает роста (-). Результаты исследования бактериостатической активности противотуберкулезных препаратов отражены в таблице 1.

Из данных таблицы 1 видно, что бактериостатическая активность СаПАСК высока и превосходит активность натриевой соли ПАСК. СаПАСК в концентрации 0,78 мкг/мл оказывал полное бактериостатическое подавляющее действие на штаммы 14 M.bovis и М.tuberculosis штамм H37Rv. В то время как минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для препарата по прототипу в отношении данных штаммов составляла 1,56 мкг/мл. МИК СаПАСК в отношении штамма М.tuberculosis «Academia» и штамма М.tuberculosis Erdman равна 1,56 мкг/мл, а для препарата по прототипу она была значительно выше и составила 3,125 мкг/мл.

Таким образом, из приведенных выше данных следует, что средство по изобретению обладает повышенной по сравнению с прототипом бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза.

Оценка терапевтического эффекта средства по изобретению

Использовали индекс эффективности лечения ИЭ (%) - долевая разница показателей тяжести течения туберкулезной инфекции в контрольных группах и в группах животных, получавших средство по изобретению.

Индекс эффективности определяли по формуле:

где n_к и n_o - средние значения показателей соответственно в контрольной и опытной группах.

Положительное значение ИЭ (плюс-эффект) указывает на снижение показателя пораженности или повышение терапевтической активности композиции противотуберкулезных препаратов под действием средства по изобретению.

Отрицательное значение ИЭ (минус-эффект) свидетельствует об увеличении показателя пораженности или ослаблении терапевтического действия композиции противотуберкулезных препаратов под влиянием средства по изобретению.

При оценке действия препаратов сравнения эффекты рассчитывали аналогично и обозначали их в соответствии с общепринятой символикой (по первой букве препарата).

Эффективность монотерапии средством по изобретению при экспериментальном туберкулезе у мышей

Исследование выполнено на 150 белых нелинейных мышах-самцах массой 18-20 г. У мышей штамм М. bovis bovinus 8 вызывал клиническую картину генерализованного туберкулеза, на 10 день после инфицирования в легких визуализированы очаги специфического воспаления. С этого дня животным опытных групп начато введение исследуемых препаратов.

На 51-й день после заражения летальность в группе контроля (зараженные, нелеченые животные) составила 95,8% (таблица 2).

Средство по изобретению в дозе 10 мг/кг снизило летальность на 20,6%, а в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг - на 73,9% и на 97,5% соответственно (таблица 2). Защитное действие средства по изобретению проявилось также и в виде уменьшения потери массы тела больных мышей. В дозе 10 мг/кг средство по изобретению сократило падение массы тела на 5,3%, а в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг - на 21,5% и на 19,0% (таблица 2).

Как следует из данных таблицы 2, средство по изобретению более эффективно, чем средство по прототипу, предотвращало гибель кроликов от туберкулезной инфекции, способствовало повышению их массы тела.

Исследование общей токсичности

В экспериментах были использованы нелинейные крысы, нелинейные мыши (самцы и самки). Определение параметров острой токсичности СаПАСК на мышах и крысах обоего пола проводили, используя методику А.А.Ступникова (Ступников А.А. Токсичность гербицидов и арборицидов и профилактика отравлений у животных. Л.: Колос, 1975, с.212-219).

В качестве показателей были выбраны те, что соответствовали данным источников информации о характере токсического действия солей ПАСК:

- масса тела определялась у крыс еженедельно

- потребление воды крысами определялось ежедневно

- офтальмологическое исследование было ограничено оценкой состояния слизистых глаза и роговичным рефлексом

- нагрузочная проба с гексеналом.

- Физиологические исследования:

- исследовательский, норковый рефлекс у крыс

- спонтанная двигательная активность при ее автоматической регистрации у крыс

- суммационно-пороговый показатель у крыс

- электрокардиография во II ст. отведении, ЧСС у крыс

- измерение артериального систолического давления у крыс

- общий обмен у крыс с использованием прибора «Spirolyt-2».

- Гематологические исследования:

- содержание гемоглобина в периферической крови крыс

- количество эритроцитов

- количество лейкоцитов

- количество ретикулоцитов, одновременно и как показатель состояния костного мозга

- формула крови.

- Биохимические исследования сыворотки крови:

- холестерин общий ферментным методом с использованием наборов реактивов Diocan по прилагаемой прописи

- мочевина, кинетическим уреазным методом с использованием набора реактивов Diocan

- глюкоза глюкозооксидазным методом с использованием набора реактивов Diocan

- активность аланинаминотрансферазы кинетическим методом YFCC с использованием набора реактивов Diocan

- активность аспартатаминотрансферазы тем же методом

- альбумины с бромкрезоловым зеленым с использованием набора реактивов Labsistems

- глобулины с бромкрезоловым зеленым с использованием набора реактивов Labsystems

- общий белок биуретовым методом с использованием набора реактивов Labsystems.

Количественные величины показателей получены на биохимическом анализаторе FP-901 М Labsystems (Финляндия).

В связи с трудностями получения необходимого количества сыворотки в одной серии экспериментов ряд показателей оценивался выборочно, но в сроки гипотетически максимального отклонения от контроля.

Исследование мочи:

- удельный вес, моча собиралась в обменные клетки чешской фирмы Simax

- белок

- качественный контроль метаболизма СаПАСК (мочу обрабатывают 3% раствором треххлористого железа в 1% растворе соляной кислоты. При наличии СаПАСК и ее дериватов моча окрашивается в красно-бурый цвет даже при концентрации 1:50000).

Патоморфологическое исследование:

- аутопсия с макроскопическим описанием

- измерение относительной массы органов:

сердце, легкие, печень, селезенка, почки, семенники, щитовидная железа, головной мозг.

Гистологическое исследование:

печень, щитовидная железа, легкие, почки, желудок.

Расчет среднесмертельных доз осуществляли по динамике гибели.

Период наблюдения 14 суток с регистрацией клиники отравления.

Для оценки кумулятивных свойств СаПАСК препарат вводился ежедневно.

Результаты исследования общей токсичности представлены в таблицах 3-6.

В результате проведенных токсикологических исследований было установлено, что по параметрам острой токсичности лекарственное средство по изобретению может быть отнесено к относительно безвредным, т.к. DL₁₆ на крысах установлена на уровне 15000 мг/кг, на мышах DL₅₀ более 10000 мг/кг. По классификации опасности данный образец может быть отнесен к IV классу (малоопасный).

Введение СаПАСК в дозе 6,0 г/кг однократно (данный эксперимент представляет исключительно теоретический интерес, поскольку в клинической практике введение препарата больным в таком количестве невозможно) вызвало у крыс изменение ряда показателей, достоверно отличающееся от контроля. Доза более чем в 30 раз превышает терапевтическую, т.е. 0,2 г/кг в сутки. Доза 2,0 г/кг вызвала лишь тенденцию к изменениям некоторых показателей и может рассматриваться как пороговая при однократном введении, но и она превышает терапевтическую в 10 раз и в клинике не применяется. Доза 0,2 г/кг ни по одному из показателей не вызвала отклонений от контроля.

Повторное введение СаПАСК крысам в высокой дозе не привело к летальному исходу при достижении смертельной дозы, характерной для однократного введения. Это свидетельствует об отсутствии выраженной кумуляции по показателю летальности. Следует отметить и факт достаточно быстрого и полного восстановления морфологических изменений у животных после однократного введения препарата.

Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется способ лечения всех форм легочного и внелегочного туберкулеза, а также профилактики в составе комбинированной терапии.

Согласно заявляемому способу лекарственное средство по настоящему изобретению применяют перорально. Суточная доза для взрослого 9-12 г (по 3 г 3-4 раза в день), для истощенных больных (масса тела менее 50 кг) 6 г. Запивают молоком или щелочными водами. Детям назначают по 0,2 г на 1 кг массы тела в сутки (в 3 приема) в общей суточной дозе не более 10 г.

Для замедления развития устойчивости микобактерий назначают совместно с другими противотуберкулезными препаратами изониазид, пиразинамид, рифампицин, рифабутин, амикацин, этамбутол, офлоксацин.

Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения заявляемого лекарственного средства.

Пример 1.

(Целевые добавки: кальция аминосалицилат 42,0%).

Просеянные порошки вспомогательных веществ (кремния диоксида коллоидного 0,35%, лактозы 27,11%, магния гидроксикарбоната 18,91%) и кльция аминосалицилата в количестве 42,0% загружают в смеситель и увлажняют 5,0-6,0% раствором повидона в воде очищенной, полученным из 1,05% повидона и воды очищенной. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 45-55°С до остаточной влажности 1,5-3,0%.

Сухой гранулят кальция аминосалицилата пропускают через гранулятор и опудривают его 6,45% карбоксиметилкрахмала натрия, 1,05% магния стеарата и 0,28% талька, перемешивают до равномерного распределения опудривающих веществ в массе. Готовую таблеточную смесь таблетируют на таблет-прессе.

Получают 998 таблеток с общей массой 349, 40 г или 0,35 г ± 5%, каждая таблетка содержит кальция аминосалицилата 0,1512 г ± 5%.

Подготавливают суспензию пленочного покрытия, для чего 2,8% водорастворимой оболочки ISP Advantia Prime orange растворяют в 90,0 г воды очищенной. Полученную пленкообразующую суспензию известным способом наносят на полученные выше 998 таблеток с содержанием кальция аминосалицилата 0,1512 г ± 5%. Прирост массы таблеток составляет 2,85%. Внешний вид таблеток, покрытых оболочкой, овальной формы, оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Полученные таблетки удовлетворяют всем требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2.

(Целевые добавки: кальция аминосалицилат 69,40%).

Просеянные порошки вспомогательных веществ (кремния диоксида коллоидного 0,35%, лактозы 11,14%, магния гидроксикарбоната 9,75%) и кльция аминосалицилата в количестве 69,40% загружают в смеситель и увлажняют 5,0-6,0% раствором повидона в воде очищенной, полученным из 1,05% повидона и воды очищенной. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 45-55°С до остаточной влажности 1,5-3,0%.

Сухой гранулят кальция аминосалицилата пропускают через гранулятор и опудривают его 4,44% карбоксиметилкрахмала натрия, 0,83% магния стеарата и 0,27% талька, перемешивают до равномерного распределения опудривающих веществ в массе. Готовую таблеточную смесь таблетируют на таблет-прессе.

Получают 997 таблеток с общей массой 699,10 г или 0,70 г ± 5% каждая таблетка с содержанием кальция аминосалицилата 0,50 г ± 5%.

Подготавливают суспензию пленочного покрытия, для чего 2,77% водорастворимой оболочки ISP Advantia Prime orange растворяют в 180,0 г воды очищенной. Полученную пленкообразующую суспензию известным способом наносят на полученные выше 997 таблеток с содержанием кальция аминосалицилата 0,50 г ± 5%. Прирост массы таблеток составляет 2,78%. Внешний вид таблеток, покрытых оболочкой, овальной формы, оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Полученные таблетки удовлетворяют всем требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3.

(Целевые добавки: кальция аминосалицилат 83,30%).

Просеянные порошки вспомогательных веществ (кремния диоксида коллоидного 0,34%, лактозы 4,79%, магния гидроксикарбоната 4,33%) и кальция аминосалицилата в количестве 83,30% загружают в смеситель и увлажняют 5,0-6,0% раствором повидона в воде очищенной, полученным из 1,04% повидона и воды очищенной. Пропускают влажную массу через гранулятор, влажные гранулы сушат при 45-55°С до остаточной влажности 1,5-3,0%.

Сухой гранулят кальция аминосалицилата пропускают через гранулятор и опудривают его 2,32% карбоксиметилкрахмала натрия, 0,83% магния стеарата и 0,28% талька, перемешивают до равномерного распределения опудривающих веществ в массе. Готовую таблеточную смесь таблетируют на таблет-прессе.

Получают 998 таблеток с общей массой 1400,10 г или 1,40 г ± 5% каждая таблетка с содержанием кальция аминосалицилата 1,200 г ± 5%. Подготавливают суспензию пленочного покрытия, для чего 2,77% водорастворимой оболочки ISP Advantia Prime orange растворяют в 360,0 г воды очищенной. Полученную пленкообразующую суспензию известным способом наносят на полученные выше 998 таблеток с содержанием кальция аминосалицилата 1,200 г ± 5%. Прирост массы таблеток составляет 2,85%. Внешний вид таблеток, покрытых оболочкой, овальной формы, оранжевого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Полученные таблетки удовлетворяют всем требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 4.

Лекарственное средство, выполненное в форме таблетки, имеет следующий состав и соотношение компонентов, мас.% (соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мас.% ядра таблетки):

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 250, 500, 1000, мг Состав на одну таблетку, мг Состав ядра, мг   % содержание Кальция пара-аминосалицилат(СаПАСК) 250,0 500,0 1000   Магния гидроксикарбонат 13,5 27 54   Крахмал картофельный 13,5 27 54   Повидон 7,5 15 30   Кросповидон 5 10 20   Кремния диоксид коллоидный 1,75 3,5 7   Магния стеарат 1,25 2,5 5   Итого 292,5 585 1170   Оболочка         Адванция^® состав, мг: 7,5 15 30   Гипромеллоза       25 Кополивидон       22,5 Полиэтиленгликоль       9,5 Триглицерид капроновой/каприконовой кислот       3 Полидекстроза       15 Диоксид титана       25 Итого: таблетка, п/о 300 600 1200  

Таблетки двояковыпуклые, овальные, белого цвета, размер соответственно 6,0*14,0 мм, 7,0*16 мм и 8,5*19,0 мм.

Пример 5.

Лекарственное средство выполняется в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой в виде гранул. Наличие оболочки заявленного состава придает стабильность композиции в ходе хранения, хороший внешний вид и улучшает органолептические свойства.

Гранулы лекарственного средства по изобретению, покрытые оболочкой Состав ядра, мг           Кальция пара-аминосалицилат(СаПАСК) 5 50 70 80 90 Сахароза 50,4 25,2 14 8,4 2,8 Кремния диоксид коллоидный 3,6 1,8 1 0,6 0,2 Повидон 14,4 7,2 4 2,4 0,8 Целлюлоза микрокристаллическая 18 9 5 3 1 Этилцеллюлоза 3,6 1,8 1 0,6 0,2 Масса ядра гранул 95 95 95 95 95 Состав оболочки           Метакриловой кислоты сополимеры 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Макрогол 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Краситель железа оксид желтый 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Тальк 0,85 0,85 0,85 0,85 0,85 Триэтилцитрат 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 Масса гранул покрытой оболочкой (мг) 100 100 100 100 100

Таблица 1 Показатели бактериостатической активности СаПАСК и натриевой соли ПАСК (NaПАСК) в опыте in vitro Наименование препарата Тест-культура Наличие сыворотки Минимальная концентрация препаратов, мкг/мл Контроль культуры 100 50 25 12,5 6,25 3,125 1,56 0,78 0,39 0,19 СаПАСК M.bovis штамм 14 - - - - - - - - -¹ + ++ +++ СаПАСК + - - - - - - - -¹ + ++ +++ NaПАСК - - - - - - - -¹ + + ++ +++ NaHACK + - - - - - - -¹ + + ++ +++ СаПАСК М.tuberculosis штамм H37Rv - - - - - - - - -¹ + ++ +++ СаПАСК + - - - - - - - -¹ + ++ +++ NaПАСК - -   - - - - -¹ + ++ ++ +++ NaПАСК + - - - - - - -¹ + ++ ++ +++ СаПАСК M.tuberculosis «Academia» штамм - - - - - - - -¹ - + ++ +++ CaПАСК + - - - - - - -¹ - + ++ +++ NaПАСК - - - - - - -¹ - - + ++ +++ NanACK + - - - - - -¹ - - + ++ +++ CaПАСК М.tuberculosis Erdman штамм - - - - - -   -¹ - + ++ +++ CaПАСК + - - - - - - -¹ - + ++ +++ NaПАСК - - - - - - -¹ - - ++ ++ +++ NaПАСК + - - - - - -¹ - - ++ ++ +++ Примечание: ¹ - титр активности.

Таблица 2 Протективное действие средства по изобретению по показателям летальности и изменению массы тела мышей, зараженных M.bovis bovinus № гр. Условия опыта Летальность Масса тела % ИЭ% % от исходной ИЭ% 2 зараженные нелеченые, n=24 95,8 0 77,8 0 3 средство по изобретению, 10 мг/кг, per os, n=16 60,5 +20,6 70,9 +5,3 средство по прототипу 10 мг/кг, per os, n=16 40 +13,6 60 +4,5 4 средство по изобретению, 20 мг/кг, per os, n=16 25,0 +73,9 94,5 +21,5 средство по прототипу, 10 мг/кг, per os, n=16 10,5 +31 60,5 +13,8 5 средство по изобретению 3 0 мг/кг, per os n=16 2,4 +97,5 92,6 +19,0 средство по прототипу 10 мг/кг, per os n=16 1,2 48,75 62 +12,7 Примечание: ИЭ - индекс эффективности.

Таблица 3 Токсикометрия острого отравления Летальный эффект, полученный на мышах-самцах
Летальность мышей-самцов при внутрижелудочном введении СаПАСК в различных дозах (n=6) Доза, мг/кг 5000 7000 9000 10000 11000 12000 13000 Выжило 6 5 5 4 3 1 0 Погибло 0 1 1 2 3 5 6 Z 0,5 1 1,5 2,5 4 5,5 - d 2000 2000 1000 1000 1000 1000 - z·d 1000 2000 1500 2500 4000 5500 -

Σzd=16500;

ЛД₅₀=10250±685,6 мг/кг.

Таблица 4 Летальный эффект, полученный на мышах-самцах Летальность мышей-самок при внутрижелудочном введении ПАСК в различных дозах (n=6) Доза, мг/кг 5000 7000 9000 10000 11000 12000 13000 Выжило 6 6 5 3 4 1 0 Погибло 0 0 1 3 2 5 6 Z 0 0,5 2 2,5 3,5 5,5 - d 2000 2000 1000 1000 1000 1000 - Z·d 0 1000 2000 2500 3500 5500 -

Σzd=13500

ЛД₅₀=10750±531,0 мг/кг

Таблица 5 Токсикометрия острого отравления после введения зарегистрированного препарата-аналога Летальность мышей-самцов при внутрижелудочном однократном введении NaПАСК (натриевая соль ПАСК в таблетках, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, 1000 мг. Серия 1120710, производитель ОАО «Фармасинтез», г.Иркутск) в различных дозах (n=6) Доза, мг/кг 5000 7000 9000 10000 11000 12000 13000 Выжило 6 5 4 4 3 1 0 Погибло 0 1 2 2 3 5 6 Z 0,5 1,5 2 2,5 4 5,5 - d 2000 2000 1000 1000 1000 1000 - Z-d 1000 3000 2000 2500 4000 5500 -

Σzd=18000;

ЛД₅₀=10000±559,8 мг/кг.

Таблица 6 Летальность мышей-самок при внутрижелудочном однократном введении NaПАСК в различных дозах (n=6) Доза, мг/кг 5000 7000 9000 10000 11000 12000 13000 Выжило 6 6 5 4 3 1 0 Погибло 0 0 1 2 3 5 6 Z - 0,5 1,5 2,5 4 5,5 - d 2000 2000 1000 1000 1000 1000 - Z·d - 1000 1500 2500 4000 5500 -

Σzd=14500;

ЛД₅₀=10583±459,9 мг/кг.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к новому противотуберкулезному лекарственному средству, которое содержит в качестве активного вещества гептагидрат дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты в терапевтически эффективном и безопасном количестве, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Кроме того, изобретение относится к способу лечения туберкулеза. Средство по изобретению обладает меньшими токсическими эффектами, а также увеличенным спектром бактериостатической активности. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 пр.

1. Противотуберкулезное лекарственное средство, включающее активное вещество и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит гептагидрат дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты в терапевтически эффективном и безопасном количестве.

2. Противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит от 42,0 до 83,3 мас.% гептагидрата дикальциевой соли пара-аминосалициловой кислоты от массы лекарственной формы и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества до 100 мас.%.

3. Способ лечения и/или профилактики туберкулеза, отличающийся тем, что осуществляют введение лекарственного средства по любому из пп.1 и 2 в терапевтически эффективном количестве.