ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/606 A61K33/30 A61K47/00 A61K9/30 A61K9/20 A61P31/06 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средству, которое может быть использовано для лечения туберкулеза.

Снижение социального благосостояния населения в ряде стран мира, повсеместное ухудшение экологической обстановки привели в последние годы к росту заболеваемости туберкулезом, которая в отдельных регионах начинает принимать характер эпидемии.

Противотуберкулезные препараты условно подразделяют на две группы: препараты I ряда (основные антибактериальные препараты) - изониазид и его производные, антибиотики (стрептомицин, канамицин и др.), п-аминосалициловая кислота и ее производные; препараты II ряда (резервные препараты) - этионамид, протионамид, этамбутол и др.

Противотуберкулезные препараты I ряда более эффективны, обладают высокой бактериостатической активностью, в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.2, с.366), а в больших концентрациях действуют даже бактерицидно (там же, с.367). Однако при их длительном применении, которое требуется для лечения туберкулеза, в течение нескольких месяцев развивается устойчивость микобактерий туберкулеза.

С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерий в терапии туберкулеза пошли двумя путями: создания комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.

п-Аминосалициловая кислота и ее натриевая соль (далее ПАСК) обладает бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относится к основным противотуберкулезным препаратам. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в сыворотку крови и ткани внутренних органов. По туберкулостатической активности ПАСК уступает изониазиду и стрептомицину, однако она действует на микобактерии, устойчивые к вышеназванным препаратам (там же, с.372). При применении ПАСК могут наблюдаться побочные явления. Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства: ухудшение или потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, понос или запор. Эти явления обычно уменьшаются при снижении дозы или кратковременном перерыве в лечении, они менее выражены при правильном (равномерном трехразовом) режиме питания. ПАСК для приема внутрь применяют в следующих лекарственных формах: а) порошок, б) таблетки, в) таблетки, растворимые в кишечнике, г) таблетки, покрытые оболочкой, д) гранулы, е) раствор для инъекций (там же, с.373).

Наиболее удобной формой ПАСК для лечения больных, особенно в нестационарных условиях, следует признать таблетки. Поиск проводился как в направлении создания безопасных (практически сводящих к минимуму побочные эффекты препарата) таблеток, например, покрытием ядра оболочкой, так и создания форм с постепенным высвобождением препарата в кишечнике.

Так, в патенте США 2676902, 1954 г. заявлен композитный продукт для лечения туберкулеза, который содержит ПАСК или ее нетоксичную соль и адъювант - п-(ди-н-пропилсульфамил)бензойную кислоту. Изобретение решает проблему снижения побочных эффектов от приема больших количеств ПАСК, которые необходимы для лечения туберкулеза, однако адъювант ингибирует быстрое выделение ПАСК, что является недостатком препарата ПАСК.

В патенте Великобритании 867734, 1961 г. заявлена фармацевтическая композиция, обладающая стабильностью в желудке и растворимая в кишечнике. Она содержит твердые частицы фармацевтического препарата, покрытые полимерной оболочкой; например, оболочка может быть изготовлена из сополимера стирола, метакриловой кислоты и неполного эфира малеиновой кислоты. Частицы ПАСК могут быть сначала таблетированы, а затем покрыты указанным сополимерным покрытием или могут быть таблетированы уже покрытые частицы. Полимерная оболочка может содержать пластификаторы (жирные масла, жирные кислоты и др.).

В патенте Франции 2692484, 1993 г. заявлена таблетка с контролируемым высвобождением 4-аминосалициловой кислоты, имеющая гидрофильную матрицу и кишечное покрытие, для лечения желудочных воспалений. Описаны таблетки и способ их получения для орального введения. Таблетка содержит 40-90 вес.% гидрофильного полимера и 0,5-5 вес.% кишечного покрытия. Таблетки получают формованием гранул, содержащих гидрофильный полимер и вспомогательные компоненты, с последующим прессованием в таблетку и нанесением на нее кишечного покрытия. Вспомогательные компоненты - тальк, стеарат магния, аэросил.

Общим недостатком двух вышеперечисленных патентов является сложная технология изготовления таблеток, большое количество вспомогательных веществ, а таблетка, описанная в патенте Франции 2692484, предназначена для лечения желудочных воспалений, а не туберкулеза.

В патенте США 2977281, 1961 г. заявлен фармацевтический препарат для лечения туберкулеза, содержащий 1-2 части дигидроксиалюминийаминоацетата и 3-4 части карбоната кальция на 20 частей ПАСК. В патенте указывается, что препарат не вызывает желудочного беспокойства, обычно создаваемого ПАСК или ее водорастворимыми солями. Дозированная единица для орального введения при лечении туберкулеза содержит 0,5 г ПАСК, 75 мг карбоната кальция и 50 мг дигидроксиалюминийаминоацетата. Заявлен фармацевтический препарат в форме таблетки, который может содержать разбавители и наполнители. Указывается, что таблетки не требуют покрытия оболочкой. Недостатком данной композиции является то, что она не отвечает отдельным нормативным требованиям действующей в настоящее время в Российской Федерации Госфармакопеи XI издания и имеет срок годности не более 1 года.

В патенте РФ №2248797 описана противотуберкулезная фармацевтическая композиция, содержащая натриевую соль пара-аминосалициловой кислоты, сорбитол, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты, тальк и кислоту лимонную. Однако при включении в композицию синергетической добавки известный состав ингредиентов не позволяет достичь удовлетворительных технологических характеристик таблетной массы и срока годности не менее 2 лет.

Задачей данного изобретения является создание противотуберкулезного препарата на основе ПАСК в виде твердой лекарственной формы, проявляющего высокую терапевтическую активность и имеющего срок годности более 2 лет.

Поставленная задача решается противотуберкулезной фармацевтической композицией, содержащей натриевую соль пара-аминосалициловой кислоты, сорбитол, поливинилпирролидон, лимонную кислоту и соль стеариновой кислоты, отличающейся тем, что содержит дополнительно цинка сульфат, карбоксиметил-крахмал натрия, кремния диоксид коллоидный и полиэтиленгликоль.

Действующим веществом в предлагаемой композиции является аминосалицилат натрия, который имеет другое название - пара-аминосалицилат натрия или натриевая соль пара-аминосалициловой кислоты. Пара-аминосалицилат натрия может применяться в виде дигидрата.

Применение пара-аминосалицилата натрия в комбинации с сульфатом цинка значительно повышает антимикробную активность заявляемой композиции по сравнению с прототипом по отношению к лекарственно устойчивым микобактериям туберкулеза, а включение в состав цинка сульфата дает возможность применять новую композицию для терапии лекарственно устойчивых форм туберкулеза, осложненных деструкцией легочной ткани. Сравнительное изучение бактериостатической и бактерицидной активности заявляемого препарата в отношении микобактерий туберкулеза резистентных MDR-штаммов и XDR-штаммов показало, что указанные соединения обладают высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 12,5 мкг/мл. Бактерицидный эффект наблюдается при концентрации в питательной среде - 18,7 мкг/мл.

Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, способность контролировать размножение микобактерий в органах (то есть количество микобактерий, измеряемое в КОЕ) и степень патологических изменений легочной ткани.

Инфицированные мыши, получавшие заявляемый препарат в дозе 1000 мг/кг (по действующему началу), прожили в 1,6 раз дольше, чем мыши, получавшие эквивалентное количество ПАСК (1000 мг/кг), и в 2,8 раз дольше, чем мыши контрольной группы, не получавшие ничего. Для мышей, получавших заявляемый препарат в дозе 200 мг/кг, продолжительность жизни была на 37% выше, чем для группы мышей, получавших ПАСК в дозе 1000 мг/кг.

Согласно полученным данным, количество высеянных КОЕ МБТ из легких инфицированных животных, получавших препарат ПАСК в дозе 1000 мг/кг (по действующему веществу), было в 10 раз выше, чем в группе животных, получавших заявляемый препарат в дозе 200 мг/кг. Различия между группами животных, получавшими заявляемый противотуберкулезный препарат в дозах 200 и 1000 мг/кг (по действующему началу), были незначительны ((9,2±0,8)×10⁷ и (2,0±0,3)×10⁷ соответственно).

Гистологическое исследование паренхиматозных органов мышей с моделью экссудативно-некротического туберкулезного воспаления показало выраженное положительное влияние нового препарата на динамику процессов заживления очагов некроза, восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки. Препарат позволил получить более выраженное сокращение площади воспалительного процесса, снижение его активности по сравнению с прототипом, примененным в той же дозе.

Предпочтительное соотношение пара-аминосалицилата натрия и сульфата цинка составляет, мас.ч.: пара-аминосалицилат натрия - 1000 мас.ч., цинка сульфат - 0,9-26,4 мас.ч. Цинк сульфат может применяться в виде гидрата, например в виде моногидрата или гептагидрата.

Включение в состав заявляемой композиции карбоксиметилкрахмала натрия, кремния диоксида коллоидного и полиэтиленгликоля позволяет достичь удовлетворительных технологических характеристик таблетной массы при наличии в составе синергетической добавки - сульфата цинка, в отличие от известного состава по прототипу. Полученные таблетки имеют достаточную прочность и срок годности более 2-х лет.

Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет мас.ч.:

Пара-аминосалицилат натрия - 1000,0

Цинка сульфат - 0,9-26,4

Сорбитол - 20,0-200,0

Поливинилпирролидон - 4,0-70,0

Лимонная кислота - 0,1-2,0

Соль стеариновой кислоты - 1,0-20,0

Карбоксиметилкрахмал натрия - 5,0-150,0

Кремния диоксид коллоидный - 1,0-120,0

Полиэтиленгликоль - 0,5-10,0

В качестве поливинилпирролидона (другое название - повидон), предпочтительно используют коллидон, а в качестве соли стеариновой кислоты - стеарат кальция и/или магния.

Новый фармацевтический состав выполняют в соответствии с известными приемами в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно, в виде таблетки, на которую при необходимости наносят оболочку, например кишечно-растворимую оболочку.

В качестве кишечно-растворимой оболочки предлагается использовать покрытие или на основе готовой композиции «Acryl-Eze» фирмы Colorcon, США, представляющее собой тонкую порошкообразную смесь вспомогательных веществ на основе сополимера метакриловой кислоты для нанесения пленочной оболочки с использованием воды в качестве растворителя, или композицию на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом(1:1).

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице.

Типовой пример (пример 1). Предварительно просеянные порошки натрий пара-аминосалицилата, сорбитола, карбоксиметилкрахмала натрия и части поливинилпирролидона перемешивают до однородного состояния, гранулируют водным раствором остальной части поливинилпирролидона марки Коллидон, в котором также растворены лимонная кислота и полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), сушат и проводят сухое гранулирование. К размолотому грануляту прибавляют цинка сульфат в виде моногидрата, коллоидный диоксид кремния и соль стеариновой кислоты (стеарат кальция) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1,200 г. Содержание натрийаминосалицилата в одной таблетке (ВЭЖХ) - 1000,0 мг, содержание цинка (УФ-спектрометрия) - 1,50 мг, что соответствует 4,12 мг сульфата цинка, прочность - 250 Н.

На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе готовой композиции Acryl-Eze. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 1,320 г удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение, % высвобождения пара-амниносалицилата натрия в среду - фосфатный буферный раствор с рН 7,4 через 45 мин (УФ-спектрометрия) - 99. Полученные таблетки имеют срок годности более 2-х лет.

Ингредиенты Содержание, мас.ч./100 мас.ч. пара-аминосалицилата натрия Примеры   1 2 3 Пара-аминосалицилат натрия 1000 1000 1000 Цинка сульфат 4,12 0,9 26,4 Сорбитол 96 20 200 Поливинилпирролидон 15 70 4 Лимонная кислота 0,3 0,1 2 Соль стеариновой кислоты 11,4 1 20 Карбоксиметилкрахмал натрия 60 150 5 Кремния диоксид коллоидный 12 120 1 Полиэтиленгликоль 2 0,5 10

Изобретение относится к области медицины, конкретно к противотуберкулезной композиции. Предложена фармацевтическая композиция, включающая натриевую соль пара-аминосалициловой кислоты, цинка сульфат, сорбитол, поливинилпирролидон, лимонную кислоту, соль стеариновой кислоты, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный и полиэтиленгликоль, в указанных в формуле изобретения количествах. Фармацевтическая композиция характеризуется высокой терапевтической активностью, удовлетворительными технологическими характеристиками и имеет срок годности более 2 лет. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Противотуберкулезная фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая натриевую соль пара-аминосалициловой кислоты (пара-аминосалицилат натрия), сорбитол, поливинилпирролидон, лимонную кислоту и соль стеариновой кислоты, отличающаяся тем, что содержит дополнительно цинка сульфат, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный и полиэтиленгликоль при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.:
Пара-аминосалицилат натрия 1000,0 Цинка сульфат 0,9-26,4 Сорбитол 20,0-200,0 Поливинилпирролидон 4,0-70,0 Лимонная кислота 0,1-2,0 Соль стеариновой кислоты 1,0-20,0 Карбоксиметилкрахмал натрия 5,0-150,0 Кремния диоксид коллоидный 1,0-120,0 Полиэтиленгликоль 0,5-10,0

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона она содержит коллидон.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, покрытой оболочкой.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, покрытой кишечно-растворимой оболочкой.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она имеет кишечно-растворимую оболочку на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что она содержит в единичной дозе пара-аминосалицилат натрия в количестве 1000 мг и сульфат цинка в количестве, эквивалентном 1,5 мг элементарного цинка.