ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2012 года по МПК A61K31/196 A61K33/20 A61P1/06 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и может быть использовано в качестве противотуберкулезного средства.

В последние 10 лет сохраняется достаточно напряженная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу, характеризующаяся усилением тяжести клинического течения данного заболевания и увеличением числа лекарственно устойчивых форм туберкулеза. Лекарственная устойчивость возбудителя туберкулеза является одной из наиболее серьезных клинических и эпидемиологических проблем современной медицины. Больные резистентными формами туберкулеза эпидемиологически более опасны вследствие высокой вирулентности, большей длительности бактериовыделения и, соответственно, большей возможности передачи инфекции. Именно полирезистентные штаммы микобактерий туберкулеза являются причиной вспышек туберкулеза, характеризующихся быстрым прогрессированием процесса и исключительно высокой смертностью. Многие исследователи отмечают высокий уровень контагиозности больных мультирезистентными формами туберкулеза. Можно заключить, что лекарственно устойчивые формы туберкулеза являются в настоящее время наиболее опасным источником туберкулезной инфекции и в значительной мере определяют уровень инвалидности и смертности от туберкулеза [1, 2].

В соответствии с предложенной Всемирной организацией здравоохранения современной классификацией лекарственных средств, используемых для лечения полирезистентного туберкулеза, натриевая соль парааминосалициловой кислоты (ПАСК-Na), как и другие препараты группы ПАСК, относится к так называемым резервным препаратам или препаратам "второй линии" Важнейшей особенностью натрия аминосалицилата является выраженная способность замедлять инактивацию в организме других противотуберкулезных препаратов, а также замедлять развитие к ним лекарственной устойчивости [3, 4].

Препараты группы ПАСК выпускаются в следующих лекарственных формах: гранулы, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, раствор для инфузий.

Известны аналоги заявляемого изобретения. В патенте России 2248797, 2004 г. [5] заявлена противотуберкулезная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества натриевую соль парааминосалициловой кислоты и целевые добавки. Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы - таблетки, покрытой оболочкой. Недостатком изобретения является большое количество и высокая концентрация вспомогательных веществ, входящих в состав указанной композиции.

В патенте России 2003133171, 2003 г.[6] описан препарат для лечения туберкулеза, содержащий натрия парааминосалицилат, натрий сернисто-кислый безводный, воду для инъекций и стабилизатор динатриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты.

Известен 3% водный раствор натрия ПАСК в бутылках по 250 и 500 мл [7]. Раствор содержит большое количество консерванта-стабилизатора ронгалита.

Также аналогом заявляемого изобретения является лекарственное средство Пасконат производства ООО Юрия-Фарм (Украина), которое представляет собой 3% водный раствор натрия ПАСК в стеклянных бутылках по 100, 200 и 400 мл, стабилизированный пиросульфатом натрия и динатриевой солью этнлендиаминтетрауксусной кислоты. Срок хранения - 1,5 года при температуре от +4 до +15°С [8].

Водные растворы ПАСК-Na чрезвычайно неустойчивы, в результате окислительного декарбоксилирования ПАСК образуется токсичный м-аминофенол, который быстро превращается в окрашенные в коричневый цвет токсичные продукты. Водные растворы натрия ПАСК не выдерживают термической стерилизации при температуре 120°С.

Общим недостатком водных растворов натрия аминосалицилата является наличие стабилизаторов, условия хранения и небольшой срок годности.

Прототипом заявляемого средства является лиофилизат для приготовления раствора для инфузий ПАС-Фатол Н [9]. Лекарственное средство представлено в виде комплекта из двух стеклянных бутылок вместимостью 500 мл, в одной бутылке - 13,49 г натрия ПАСК дигидрата, в другой - 500 мл воды для инъекций. Непосредственно перед внутривенным введением при помощи транспортной канюли воду для инъекций стерильно вводят в бутылку с натрием ПАСК дигидратом, порошок растворяют путем встряхивания до получения прозрачного инфузионного раствора.

Задачей изобретения является создание стабильного и эффективного противотуберкулезного средства. Поставленная задача решается тем, что заявляемое средство дополнительно содержит ионы хлора, входящие состав кислоты хлористо-водородной, используемой для доведения рН раствора до физиологического значения 6,0-8,0. Данное значение рН близко к значению рН крови - 7,4. Средство имеет следующий состав, г:

натрия аминосалицилат - 2,0-14,0 ионы хлора - 0,00020-0,0015

Заявляемое средство представляет собой пористую массу или порошок белого или белого с желтоватым или белого с розоватым оттенком цвета, легко растворим в воде, умеренно растворим в спирте.

Получают противотуберкулезное средство путем лиофильной сушки водного раствора натрия аминосалицилата. Приготовление раствора натрия аминосалицилата заключается в растворении рассчитанного количества субстанции в воде для инъекций и доведении рН раствором кислоты хлористо-водородной до значений 6,0-8,0. Перед розливом проводится предварительная и стерилизующая фильтрация, за счет которой происходит очистка раствора от механических включений.

Пример 1

В емкость вносят 900 мл воды для инъекций, 200 г натрия аминосалицилата и перемешивают до полного растворения компонентов. Затем доводят рН до значения 6,0-8,0 кислотой хлористо-водородной. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры и разливают по 10 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и лиофильно сушат. Получают лекарственное средство следующего состава, г:

натрия аминосалицилат - 2,0 ионы хлора - 0,00020

Пример 2

Отличается от примера 1 тем, что в емкость вносят 300 г натрия аминосалицилата и полученный раствор разливают по 20 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г:

натрия аминосалицилат - 6,0 ионы хлора - 0,00085

Пример 3

Отличается от примера 1 тем, что в емкость вносят 400 г натрия аминосалицилата и полученный раствор разливают по 35 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов. Получают лекарственное средство следующего состава, г:

натрия аминосалнцилат - 14,0 ионы хлора - 0,00150

Проведенные исследования стабильности показали, что полученное таким образом лекарственное средство стабильно и сохраняет исходные показатели в течение 4 лет.

На базе РУП «Белмедпрепараты» было проведено доклиническое изучение общетоксического, местнораздражающего, аллергизирующего действия заявляемого средства.

Определены количественные параметры токсичности образцов натрия аминосалицилата для внутривенного введения. Установлены летальные, максимально переносимые, токсические и нетоксические дозы образцов при внутривенном введении нелинейным мышам. Значение LD₅₀ при внутривенном введении мышам составляет 2650 мг/кг (2345,1-2994,5 мг/кг) при р=0,05. Показатель LD₁₀ (максимальная переносимая доза, МПД) составил 1950 мг/кг (1349,5-2817,8 мг/кг), LD₉₀ - 3600 мг/кг (2491,35-5202,0 мг/кг) при р=0,05. Определены показатели LD₁ - 1550 мг/кг, LD₁₆ - 2100 мг/кг, LD₈₄ - 3400 мг/кг.

Оценено изменение показателей мочи, гематологических показателей и изменение массы тела животных в динамике.

Через 7 и 14 дней после однократного внутривенного введения образца ГЛФ в дозе 2600 мг/кг отмечено повышение массы тела мышей от 20,5±0,72 г до 20,8±1,1 г и 21,6±1,5 г, соответственно. На фоне введения исследуемого образца в дозах 2975 мг/кг и 3000 мг/кг у выживших животных масса тела через 7 суток после инъекции достоверно не изменялась, через 14 суток было отмечено снижение массы тела (от 19,7±0,62 г - исходно до 18,5±3,5 г - в конце наблюдательного периода).

Анализ динамики гематологических показателей показал, что при введении исследуемого образца в дозе 2600 мг/кг уровень гемоглобина составил 156,7±5,2 г/л, число эритроцитов - 5,88±0,23·10¹²/л, цветовой показатель - 0,81±0,05; число лейкоцитов - 6,19±0,45·10⁹/л. В случае введения мышам плацебо внутривенно уровень гемоглобина найден равным 155,4±5,9 г/л, число эритроцитов - 6,17:1:0,09·12¹²/л, цветовой показатель - 0,76±0,02; число лейкоцитов - 8,31±0,9·10⁹/л. Различия гематологических показателей с таковыми в контрольной группе были статистически недостоверны.

Достоверных различий в показателях анализа мочи у животных группы плацебо и у мышей, которым вводили ГЛФ ПАСК натрия в дозе 2600 мг/кг, также не выявлено.

Оценено местно-раздражающее действие заявляемого средства в условиях однократного введения мышам в хвостовую вену и длительного введения кроликам в ушную вену.

У мышей, которым вводили ГЛФ ПАСК натрия в высоких (токсических) дозах, имели место проявления местно-раздражающего действия в месте введения. Эффект являлся дозозависимым: при инъекции в дозе 2600 мг/кг местно-раздражающее действие было менее выраженным, чем при введении в дозах 2975-3100 мг/кг (р>0,05).

При введении ГЛФ ПАСК натрия продолжительностью 2 недели и 3 недели в терапевтической дозе (200 мг/кг) признаков местнораздражающего действия в месте введения (ушная вена кроликов) не установлено.

Оценено аллергизирующее действие (эпикутанное воздействие и постановка конъюнктивальной пробы).

В условиях постановки конъюнктивальной пробы установлено, что во все периоды наблюдения различий между средними значениями (в баллах) оценки состояния левого глаза и правого глаза животных не выявлено, т.е. плацебо и образцы ГЛФ оказывают сопоставимое действие на ткани глаза. ГЛФ ПАСК натрия не оказывает сколько-нибудь значимого местно-раздражающего действия и не вызывает проявлений реакций гиперчувствительности спустя 15 мин и 24 ч после закапывания.

В условиях однократной сенсибилизации путем внутривенного введения заявляемого средства в терапевтической дозе оценено возможное аллергизирующее действие исследуемых образцов. Показано, что противотуберкулезное средство не обладает аллергизирующим действием. Состояние кожных покровов уха не изменялось ни в одном случае спустя 15 мин и 24 ч после аппликации образцов. Таким образом, заявленное противотуберкулезное средство не обладает аллергизирующим действием.

Заявляемое средство применяют при различных формах и локализации туберкулеза. Чаще всего ПАСК назначают пациентам с множественной лекарственной устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам.

Для приготовления инфузионного раствора содержимое 1 бутылки растворяют в соответствующем количестве воды для инъекций. Необходимо добиться полного растворения содержимого бутылки. Применять следует свежеприготовленные растворы.

Для внутривенных инъекций применяют 3% и 6% растворы препарата. Препарат можно вводить с помощью инъекционного насоса с регулируемой подачей. Вводят внутривенно капельно. Начинают введение с 30 капель раствора в минуту и, при отсутствии местных и общих реакций, через 15 минут скорость инфузии увеличивают до 40-60 капель в минуту. При первом вливании вводят не более 200 мл раствора, а при отсутствии побочных явлений - по 400 мл раствора. Вливания делают 5-6 раз в неделю или через день, чередуя с приемом ПАСК натриевой соли внутрь. Доза ПАСК натриевой соли для взрослых составляет 10-12 г в сутки, для детей - 0,2 г/кг в сутки (максимальная суточная доза для детей - 10 г). Истощенным, пожилым пациентам и при плохой переносимости назначают в дозе 6 г/сутки.

Источники информации

1. Скрягина Е.М. // Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Республике Беларусь // Мат. Юбил. Сессии: 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН // М. Медицинская жизнь, 2001, с.222-223.

2. Коровкин В.С. // Эффективность лечения больных туберкулезом, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ // Мат. Юбил. Сессии: 80-летие ЦНИИ туберкулеза РАМН // М. Медицинская жизнь, 2001, - с.178-179.

3. Tuberculosis Handbook. // Geneva. WHO. // 1998; p.222. WHO/TB/98.253.

4. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programmes. 2^nd Ed. Geneva // WHO. 1997; p.78. // WHO // TB97.220.

5. RU №2248797 от 09 02.2004.

6. RU №2003133171 от 14.11 2003.

7. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 2000 г. (четырнадцатое издание), с.185-186.

8. http://www.uriafarm.com.ua.

9. http://www.switch-spb.ru/pas fatol.php. (прототип).

Изобретение относится противотуберкулезному средству, которое состоит из 2,0-14,0 г натрия аминосалицилата и 0,00020-0,00150 г ионов хлора. Технический результат заявленного изобретения заключается в создании стабильного и эффективного противотуберкулезного средства. 3 пр.

Противотуберкулезное средство на основе натрия аминосалицилата, отличающееся тем, что дополнительно содержит ионы хлора при следующем соотношении компонентов, г:
натрия аминосалицилат 2,0-14,0 ионы хлора 0,00020-0,00150