КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/606 A61K33/30 A61P31/06 

Описание патента на изобретение RU2468802C2

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения различных форм туберкулеза.

Несмотря на значительные успехи во многих областях медицины, в том числе и в лечении туберкулеза, уровень заболеваемости туберкулезом остается крайне высоким. Основной проблемой снижения эффективности лечения больных туберкулезом остается быстрое развитие лекарственно устойчивых форм туберкулеза, ограниченность арсенала противотуберкулезных препаратов, снижение иммунного статуса больных туберкулезом.

По данным официальной статистики в России, в настоящее время показатель клинического излечения впервые выявленных больных туберкулезом остается на довольно низком уровне (Шилова М.В. Туберкулез в России в 2008 г. / М.В.Шилова - Москва, 2008.)

Лечение больного туберкулезом обязательно должно быть комплексным и строго индивидуальным на основе принципов доказательной медицины и должно проводиться длительно до получения максимально положительного результата, в том числе до полного клинического излечения, если иметь в виду группу впервые выявленных больных (Мишин В.Ю. Лечение больных туберкулезом легких. // Учебно-методическое пособие для врачей. - М: МГМСУ. - 2006. - 120 с.).

Индивидуальный набор методов лечения для каждого больного выбирает лечащий врач и это подразумевает: определение организационной формы лечения (стационарное, санаторное, амбулаторное), выбор комбинации противотуберкулезных препаратов и определение режима химиотерапии с учетом региональной и индивидуальной лекарственной чувствительности МБТ, выбор патогенетических методов, направленных на нормализацию нарушенных функций организма, уменьшение степени воспалительной реакции, устранение обменных и иммунных нарушений, а также средства стимулирующей терапии (Маничева О.А., Скворцова Л.А., Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Арчакова Л.И., Вишневский Б.И. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулезом органов дыхания. // Мат. VIII Росс. Съезда фтизиатров. - М. - 2007. - С.124; Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины // CONSILIUM medicum - 2008. - №3. - С.20-25.)

Химиотерапия туберкулеза - это этиотропная (специфическая) терапия больных с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов (далее ПТП), которая направлена на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее размножения (бактериостатический эффект) (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - М. - 1980. - 279 с.)

Только при уничтожении МБТ или подавлении их размножения возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на ликвидацию клинических проявлений заболевания, рассасывания воспалительных изменений в легких, активацию репаративных процессов, восстановление разрушенных морфологических структур и восстановление функциональных нарушений органов и систем в организме больного, т.е. на создание условий для полного клинического излечения (Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины // CONSILIUM medicum - 2008. - №3. - С.20-25).

В РФ согласно Приказу МЗ РФ №109 от 21 марта 2003 г. для лечения впервые выявленных больных туберкулезом используется противотуберкулезные препараты, которые подразделяют на основные и резервные. Основные препараты: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Резервные препараты: протионамид (этионамид), канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК, фгорхинолоны.

Противотуберкулезные препараты основного ряда более эффективны, обладают высокой бактерицидной активностью в отношении микобактерии туберкулеза (далее МБТ). Однако при их длительном применении, которое требуется для лечения туберкулеза, в течение нескольких месяцев развивается устойчивость МБТ. Для лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза используют резервные противотуберкулезные препараты.

п-Аминосалициловая кислота и ее натривая соль (далее ПАСК) обладает бактериостатической активностью в отношении МБТ и относится к резервным противотуберкулезным препаратам. По туберкулостатической активности ПАСК уступает изониазиду и другим противотуберкулезным препаратам основного ряда, однако она действует на микобактерии, устойчивые к вышеназванным препаратам. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.2, с.366-367, 372).

Наиболее удобной формой ПАСК для лечения больных туберкулезом следует признать таблетки.

В патенте США 2676902, 1954 г. заявлен композитный продукт для лечения туберкулеза, который содержит ПАСК или ее нетоксическую соль и адьювант - п-(ди-н-пропилсульфамил)бензойную кислоту. Изобретение решает проблему только снижения побочных эффектов от приема больших количеств ПАСК, которые необходимы для лечения туберкулеза.

С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерии в терапии туберкулеза пошли двумя путями: создания комбинированных лекарственных форм с фиксированными дозами противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.

Исследователи предложили ряд других подходов по повышению эффективности исхода лечения, включая различные методы иммуномодуляции и иммунотерапии. В ходе исследований было установлено, что назначение препаратов, содержащих цинк, больным туберкулезом легких приводит к ускоренной негативации мокроты и улучшает рентгенологические показатели (Karyadi E, Mest CT, Schultnick М, et al/ A double blind, placebo-controlled study of vitamin A and zinc supplementation in persons with tuberculosis in Indonesia: effects on clinical response and nutritional status. Am J din Nutr. 2002; 75:720-727).

В патенте Российской Федерации №2253460, 2005 г. заявлен способ лечения туберкулеза легких, включающий химиотерапию комбинациями противотуберкулезных препаратов на основе изониазида или изониазида и рифампицина, отличающийся тем, что дополнительно назначают сульфат цинка в суточной дозе 2,30-3,5 мг/кг двух-трехкратным приемом внутрь курсом 21-28 дней, что позволило сократить длительность химиотерапии за счет выраженного антиапоптотического действия на Т-лимфоциты.

В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.

С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.

В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел-метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп.

Известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную эффективность и служит причиной возврата заболевания и развитию вторичной резистентности к лекарственным средствам.

Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.

Задачей настоящего изобретения является создание нового противотуберкулезного средства с высокой антибактериальной активностью в отношении лекарственно устойчивых микобактерий туберкулеза, у которого токсическое побочное действие сведено к минимуму, что позволит расширить ассортимент противотуберкулезных препаратов.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ПАСК и цинксодержащего соединения и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Согласно изобретению в качестве действующего начала состав включает комбинацию ПАСК и цинксодержащее соединение, за исключением сульфата цинка. Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов и найдено опытным путем.

В рамках данного изобретения ПАСК означает п-аминосалициловую кислоту или ее соль, предпочтительно натриевую соль, которая имеет другие названия - пара-аминосалицилат натрия или аминосалицилат натрия, и обычно применяется в виде дигидрата. В качестве цинксодержащего соединения предпочтительно применяются соли цинка, за исключением сульфата, например пиколинат цинка, цитрат цинка, ацетат цинка, глицерат цинка, монометионин цинка, аспартат цинка, гиалуронат цинка, глюконат цинка, бисвинилимидазола диацетат цинка, оксид цинка, более предпочтительно пиколинат или цитрат цинка.

Предпочтительное количество ПАСК и цинксодержащего соединения (в пересчете на элементарный цинк) составляет, мас.ч.

ПАСК - 500-2000

Цинксодержащее соединение

(в пересчете на элементарный цинк) - 0,75-3,0.

Наиболее предпочтительно применять цинксодержащее соединение в количестве, эквивалентном 1,5 мас.ч. элементарного цинка на 1000 мас.ч. ПАСК.

Цинк - весьма важный микроэлемент и является вслед за железом самым распространенным микроэлементом в организме человека. В наибольшем количестве цинк содержится в мышечных тканях, но также он имеет высокую концентрацию в эритроцитах и лейкоцитах, сетчатке глаза, костях, коже, почках, печени и поджелудочной железе. У мужчин большое количество цинка содержится в предстательной железе. Цинк играет важную роль в регулировании аппетита, уровня стресса, вкуса и запаха. Он весьма важен для нормального роста и развития, а также для большинства аспектов репродукции как мужчин, так и женщин. Цинк также обладает некоторыми свойствами антиоксиданта, т.е. он помогает защитить клетки организма от возможного повреждения, вызванного свободными радикалами. Наиболее часто используемой формой введения в организм этого микроэлемента является сульфат цинка. Это наименее дорогое, но достаточно плохо усваиваемое соединение цинка, которое часто вызывает расстройство желудка. В отличие от него другие фармацевтически приемлемые цинксодержащие соединения, такие как пиколинат цинка, цитрат цинка, ацетат цинка, глицерат цинка, монометионин цинка, аспартат цинка, гиалуронат цинка, глюконат цинка, являются более усваиваемыми и не проявляют такого побочного эффекта. В рамках данного изобретения термин цинксодержащее соединение включает также гидраты, сольваты и комплексы этого соединения.

Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов обеспечивает синергетический эффект, заключающийся в значительном повышении антимикробной активности по отношению к лекарственно устойчивым микобактериям туберкулеза, а включение в состав цинксодержащего соединения дает возможность применять новое средство для терапии лекарственно устойчивых форм туберкулеза, осложненных деструкцией легочной ткани.

Биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый комбинированный состав имеет высокую противотуберкулезную активность, при этом состав оказывает воздействие и на лекарственно устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза.

Исследования (in vitro) позволили изучить микробиологическими методами бактериостатическую и бактерицидную активность нового комплексного противотуберкулезного средства (далее - ПАСК ЦИНК) в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) лабораторного штамма H37Rv, МБТ MDR-штаммов и МБТ XDR-штаммов. Определение антимикобактериального действия препарата проводилось в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ» с.287-292, 2000 г.

В качестве биотестов в работе использовали лабораторный штамм Mycobacterium tuberculosis H37Rv и клинические (дикие) штаммы, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ГУ ЦНИИТ РАМН. Клинические штаммы охарактеризованы в отношении ПТП как устойчивые и обозначены MDR-штамм-1 и MDR-штамм-2, а также XDR-штамм-1 и XDR-штамм-2.

MDR-штамм-1 устойчив к S, H, R и чувствителен к Е, Kn, Z, Ofl, Et, Cs, Cp, Pas.

MDR-штамм-2 устойчив к S, H, R, Е, Z и чувствителен к Kn, Ofl, Et, Cs, Cp, Pas.

XDR-штамм-1 устойчив к S, H, R, Е, Kn, Z, Ofl и чувствителен к Et, Cs, Cp, Pas.

XDR-штамм-2 устойчив к S, H, R, Е, Kn, Z, Ofl, Et и чувствителен к Cs, Cp, Pas.

В соответствии с планом работы культуру выбранных штаммов микобактерий туберкулеза выращивали в течение 21 дня на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена (международный стандарт). Из выросшей культуры готовили суспензию микобактерий, соответствующую V стандарту оптической плотности (5×108 млн микробных тел в 1 мл). Готовую суспензию засевали по 0,2 мл в пробирки с 2 мл жидкой питательной среды Школьниковой, содержащей изучаемые соединения в соответствующих концентрациях - от 500,0 до 0,39 мкг/мл (12 разведении). Необходимая концентрация препаратов в пробирках достигалась методом серийных разведении.

После 14 суток инкубации в жидкой среде при 37°С пробирки центрифугировали в течение 15′ при 3000 об/мин, надосадочную жидкость сливали, а осадок суспензировали в 0,8 мл стерильного 0,9% NaCl и засевали по 0,2 мл в две пробирки с плотной питательной средой Ф-2. Рост микобактерий на плотной среде учитывали через 21, 42 и 70 дней культивирования в термостате при 37°С. Контролем служили пробирки с посевом тест-штаммов, не подвергавшихся воздействию изучаемых препаратов и их смесей.

При выявлении роста колоний МБТ на питательной среде с культур делали мазки и окрашивали их по методу Циля-Нильсена (световая микроскопия). Указанная процедура проводилась для подтверждения наличия именно микобактерий туберкулеза, а не сторонней флоры в данном конкретном случае.

Минимальная ингибирующая концентрация характеризовалась значительным уменьшением числа колоний на плотной питательной среде по сравнению с контролем. Минимальная бактерицидная концентрация определялась как концентрация, вызывающая полное подавление роста микобактерий на плотной питательной среде.

В соответствии с планом работ первый просмотр и регистрацию данных в опытных и контрольных пробирках проводили на 21 день от момента посева, а также на 42 и 70 дни соответственно.

Результаты сравнительного изучение бактериостатической и бактерицидной активности заявляемого комплексного противотуберкулезного средства в отношении микобактерий туберкулеза резистентных MDR-штаммов и XDR-штаммов показали, что заявляемая композиция обладает высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 12,5 мкг/мл. Бактерицидный эффект наблюдается при концентрации в питательной среде - 18,7 мкг/мл.

Таким образом, новый комплексный препарат, содержащий соединение цинка, обладает в отношении микобактерий туберкулеза клинических MDR-штаммов и XDR-штаммов высоким ингибирующим действием при низкой концентрации - 12,5 мкг/мл. Бактерицидный эффект, наиболее желательный при создании новых лекарственных средств, наблюдается при концентрации заявляемой комбинации действующих ингредиентов в питательной среде - 18,7 мкг/мл.

Экспериментальные исследования in vitro проведены с целью изучения специфической активности в отношении М. tuberculosis штамма H37Rv (МБТ) заявляемого препарата на модели экссудативно-некротического туберкулеза мышей. Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи: определить средний срок жизни животных после заражения смертельной дозой МБТ в различных экспериментальных группах животных; изучить микробиологическим методом in vivo бактерицидную и бактериостатическую активность исследуемого препарата; оценить морфологическими методами характер репаративных процессов в паренхиматозных органах в процессе лечения экспериментального туберкулеза мышей исследуемых групп.

Определение специфической противотуберкулезной активности в системе in vivo проводили на самцах инбредных мышей линии AKR, полученных из вивария ГУ ЦНИИТ РАМН. Вес мышей - 22-23 грамма. Мышей заражали внутривенным введением М. tuberculosis штамма H37Rv из коллекции института Пастера (Франция) в латеральную хвостовую вену в дозе 5×106 КОЕ/мышь.

В препаративных количествах МБТ были получены в лаборатории иммуногенетики ГУ ЦНИИТ РАМН. Аликвоты (1 мл) хранили при - 70°С. Для заражения мышей аликвоту размораживали, переводили в фосфатно-буферный раствор, содержащий 0,025% Твина 80 и доводили до концентрации 5×106 КОЕ/0,5 мл. Для определения количества КОЕ микобактерий в полученной суспензии готовили серию последовательных разведении и 20 мкл каждого разведения помещали в капле на чашку Петри с агаром Дюбо. Чашки культивировали при 37°С в течение 14 суток для определения концентрации МБ в инфицирующем материале.

Все экспериментальные животные были разделены на следующие группы: зараженные мыши без лечения (контроль) - 10 шт.; зараженные мыши, получающие внутрижелудочно заявляемую композицию в дозе 200 мг/кг - 10 шт.; зараженные мыши, получающие внутрижелудочно комбинацию ПАСК и цинксодержащего соединения в дозе 1000 мг/кг - 10 шт.; зараженные мыши, получающие внутрижелудочно монопрепарат ПАСК в дозе 1000 мг/кг - 10 шт.

Испытуемые препараты вводили внутрижелудочно, ежедневно (кроме выходных), в течение 2-х месяцев, на следующий день после заражения, предварительно растворив в воде. Объем вводимого препарата составлял 0,5 мл/мышь.

Согласно программе исследования через два месяца после начала лечения часть экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) М. tuberculosis (МБТ) в легких мышей и гистологического исследования тканей легкого, печени и селезенки.

Для определения количества микобактерий (КОЕ МБТ) в легких зараженных мышей легкие гомогенизировали в 2 мл физиологического раствора, готовили серию 10-кратных разведении исходной суспензии в физиологическом растворе и 50 мкл каждого разведения помещали на чашку Петри, покрытую агаром Дюбо. Чашки Петри с нанесенными суспензиями клеток легкого инкубировали в течение 21 дня при 37°С, после чего подсчитывали число колоний на чашке и определяли количество КОЕ микобактерий в легких по формуле: Nлег=2N1×Р/0.1, где N - количество колоний в легких.

Для гистологического изучения кусочки легкого, селезенки и печени фиксировали 10% забуференным формалином, заключали в парафин, готовили гистологические срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином.

Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, способность контролировать размножение микобактерий в органах (то есть количество микобактерий, измеряемое в КОЕ) и степень патологических изменений легочной ткани.

У мышей контрольной группы, не получавших никаких препаратов, выживаемость после смертельной дозы заражения составила 35,7±0,26 дней. Мыши, получавшие ПАСК в дозе 1000 мг/кг, прожили 62,6±0,57 дня; заявляемую комбинацию в дозе 200 мг/кг - 85,7±1,7; и в дозе 1000 мг/кг - 100,7±0,33 дней.

Согласно полученным данным количество высеянных КОЕ МБТ из легких животных, получавших ПАСК в дозе 1000 мг/кг, было в 10 раз выше (8,3±0,78)×108), чем в группе животных, получавших комбинированный состав в дозе 200 мг/кг(9,2±0,8)×107. Различия между группами животных, получавшими заявляемую композицию в дозах 200 и 1000 мг/кг, были незначительны [(9,2±0,8)×107 и (2,0±0,3)×107 соответственно).

При внутривенном введении МБТ у мышей развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий различные паренхиматозные органы. Контрольные животные погибают от генерализованного туберкулеза через 36 дней. К моменту гибели в легких, печени и селезенке наблюдается полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявляются юные и зрелые формы полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ). Вокруг сосудов формируются клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров; количество последних варьирует в разных органах.

Особенно крупные пневмонические фокусы формируются в легких, где наряду с макрофагами и лимфоцитами определяются крупные скопления ПЯЛ. Среди альвеолярных макрофагов преобладают липофаги, которые на гистологических срезах имеют пенистую цитоплазму из-за многочисленных гранул нейтрального липида. Именно в этих клетках определяются скопления МБТ. При разрушении липофагов МБТ попадают во внутриальвеолярное пространство, где вокруг них концентрируются ПЯЛ. Поэтому наличие пенистых клеток (ПК), особенно разрушенных их форм, отражает активность специфического воспаления у мышей, которая максимально выражена у нелеченных животных. В терминальном периоде процесса клеточные инфильтраты занимают до 70% гистологического среза; в их составе определяются крупные скопления ПК, здесь же концентрируются ПЯЛ, формирующие зоны некроза.

Пограничные с очагами альвеолы частично или полностью заполнены отечной жидкостью, содержат фибрин и фрагменты разрушенных клеточных элементов. В участках паренхимы, сохраняющей воздух, межальвеолярные перегородки утолщены за счет интерстициального отека и инфильтрации моно- и полинуклеарами. Эти же клетки определяются в расширенных петлях капиллярной сети.

В печени нелеченных мышей, помимо экссудативной реакции, формирования периваскулярных инфильтратов, обращает внимание развитие дистрофических изменений гепатоцитов, особенно выраженных в терминальный период воспаления. Клетки печеночных балок имеют просветленную вакуолизированную цитоплазму, часто с признаками деструкции. В зонах некроза определяются ПЯЛ.

Селезенка контрольных мышей обеднена лимфоцитами, наблюдается пролиферация стромальных элементов, формирование диффузных мононуклеарных инфильтратов, в составе которых определяются ПЯЛ.

У мышей, получавших ПАСК в дозе 1000 мг/кг и новый состав в дозе 200 мг/кг, морфологическая картина паренхиматозных органов близка и существенно не отличается от контрольных животных.

У мышей, получавших заявляемую композицию в дозе 1000 мг/кг, воздушная легочная паренхима составляет не менее 50-55%, а клеточные инфильтраты - не более 35-40% площади гистологического среза. В составе инфильтратов заметно возрастает число моноцитов и лимфоидных элементов различной степени зрелости, тогда как частота выявления ПК и ПЯЛ существенно ниже, чем в других терапевтических группах. Отмеченные клеточные элементы сохраняют структурную целостность, зоны некроза не выражены. Деструктивные изменения гепатоцитов у мышей группы, получавших новую композицию в дозе 1000 мг/кг, выражены в меньшей степени, чем в других группах, хотя явления белковой дистрофии сохраняются. В перипортальной зоне определяются небольшие клеточные инфильтраты, содержащие единичные ПЯЛ.

В селезенке отмечается пролиферация лимфоидных элементов, структура фолликулов восстанавливается. В красной пульпе много макрофагальных элементов, тогда как ПЯЛ определяются относительно редко.

Таким образом, гистологическое исследование паренхиматозных органов мышей с моделью экссудативно-некротического туберкулезного воспаления показало выраженное положительное влияние заявляемой композиции в дозе 1000 мг/кг на динамику процессов заживления очагов некроза, восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки. Препарат позволил получить более выраженное сокращение площади воспалительного процесса, снижение его активности по сравнению с традиционной формой ПАСК, примененной в той же дозе.

Таким образом, установлено достоверное увеличение среднего срока жизни мышей, получавших терапию заявляемой композицией, по сравнению с препаратом ПАСК, имеющее дозозависимый эффект; также установлено бактериостатическое действие комбинированного препарата in vivo в отношении M.tuberculosis H37Rv на острой модели экссудативно-некротического туберкулеза, превышающее бактериостатический эффект препарата ПАСК в 10 раз; показано, что длительное введение заявляемой композиции в дозе 1000 мг/кг активирует пролиферацию лимфоидных элементов в селезенке и заметно увеличивает частоту выявления моноцитов и лимфоидных элементов в легких, а также установлено выраженное положительное влияние новой композиции в дозе 1000 мг/кг на восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки у инфицированных мышей.

Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. Получение заявляемой комбинированной композиции может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки.

В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например, крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметил-целлюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки. Пара-аминосалицилат можно вводить в композицию в виде дигидрата.

Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе сополимера метакриловой кислоты с этилакрилатом или готовой смеси марки "Acryl-Eze".

Предпочтительно в качестве действующего начала заявляемой композиции использовать комбинацию натрий пара-аминосалицилата и фармацевтически приемлемой соли цинка, например цитрата или пиколината.

Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала - пара-аминосалицилата натрия и цинксодержащего соединения в единичной дозе составляет - для пара-аминосалицилата натрия от 500 мг до 2000 мг, более предпочтительно 1000 мг, для цинксодернжащего соединения (в пересчете на элементарный цинк) от 0,75 мг до 3,0 мг, более предпочтительно 1,5 мг.

Получение заявляемой композиции иллюстрируется нижеследующим примером.

Пример. Предварительно просеянные порошки натрий парааминосалицилата в виде дигидрата, сорбитола, карбоксиметилкрахмала натрия и части поливинилпирролидона перемешивают до однородного состояния, гранулируют водным раствором остальной части поливинилпирролидона марки Коллидон, в котором также растворены лимонная кислота и полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), сушат и проводят сухое гранулирование. К размолотому грануляту прибавляют цинксодержащее соединение, коллоидный диоксид кремния и соль стеариновой кислоты (стеарат кальция) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1,200 г.Содержание натрийаминосалицилата в одной таблетке (ВЭЖХ) - 1000,0 мг, содержание цинка (УФ-спектрометрия) - 1,50 мг.

На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе готовой композиции Acryl-Eze. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 1,320 г удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство.

В качестве цинксодержащего соединения могут быть использованы цитрат цинка, аспартат цинка, пиколинат цинка, ацетат цинка, глицерат цинка, монометионин цинка, гиалуронат цинка, глюконат цинка, бисвинилимидазола диацетат цинка, оксид цинка.

Похожие патенты RU2468802C2

название год авторы номер документа
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2009
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Ерохин Владислав Всеволодович
  • Робакидзе Татьяна Николаевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Мохирев Алексей Владимирович
RU2413517C1
КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ 2009
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Робакидзе Татьяна Николаевна
  • Тюляев Иван Иванович
  • Мохирев Алексей Владимирович
RU2430724C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2009
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Драгунова Наталья Борисовна
  • Гончарова Наталья Викторовна
RU2424808C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2010
  • Мохирева Людмила Викентьевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Драгунова Наталья Борисовна
  • Гончарова Наталья Викторовна
RU2436580C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ 2013
  • Шарма Раджеш
  • Васильева Ирина Анатольевна
RU2554753C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2011
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Драгунова Наталья Борисовна
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Мохирева Людмила Викентьевна
RU2478389C2
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 2010
  • Пуния Викрам Сингх
  • Батюнин Геннадий Андреевич
  • Малыгин Алексей Владимирович
  • Малых Наталья Юрьевна
RU2449797C1
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2008
  • Пуния Викрам Сингх
  • Гущин Александр Сергеевич
  • Федоров Дмитрий Викторович
  • Малыгин Алексей Владимирович
  • Зоркальцева Елена Юльевна
RU2417087C2
СИНЕРГИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЦИКЛОСЕРИН И ЦИНКОСОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ 2016
  • Батюнин Геннадий Андреевич
  • Двойникова Наталья Анатольевна
  • Малых Наталья Юрьевна
  • Пуния Викрам Сингх
RU2620857C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА 2009
  • Трухачева Татьяна Викторовна
  • Лапковский Михаил Павлович
  • Чернецкая Юлия Григорьевна
  • Шляхтин Сергей Владимирович
RU2487702C2

Реферат патента 2012 года КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается комбинированного лекарственного средства, обладающего противотуберкулезным действием. Средство выполнено в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию ПАСК и цинксодержащее соединение и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Цинксодержащее соединение выбирают из пиколината цинка, цитрата цинка, ацетата цинка, глицерата цинка, монометионина цинка, аспартата цинка, гиалуроната цинка, глюконата цинка, бисвинилимидазола диацетата цинка, оксида цинка. Заявленная композиция характеризуется высокой эффективностью. 7 з.п. ф-лы, 1 пр.

Формула изобретения RU 2 468 802 C2

1. Противотуберкулезная композиция, включающая терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ПАСК и цинксодержащего соединения и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, при этом цинксодержащее соединение выбирают из пиколината цинка, цитрата цинка, ацетата цинка, глицерата цинка, монометионина цинка, аспартата цинка, гиалуроната цинка, глюконата цинка, бисвинилимидазола диацетата цинка, оксида цинка.

2. Противотуберкулезная композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит в качестве ПАСК натрия пара-аминосалицилат.

3. Противотуберкулезная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в следующем соотношении, мас.ч.:
Натрия пара-аминосалицилат 500-2000 Цинксодержащее соединение в пересчете на элементарный цинк 0,75-3,0

4. Противотуберкулезная композиция по п.3, характеризующаяся тем, что выполнена в виде твердой лекарственной формы.

5. Противотуберкулезная композиция по п.4, характеризующаяся тем, что выполнена в форме таблетки.

6. Противотуберкулезная композиция по п.5, характеризующаяся тем, что она имеет оболочку.

7. Противотуберкулезная композиция по п.6, характеризующаяся тем, что она имеет пленочную оболочку.

8. Противотуберкулезная композиция по любому из пп.4-7, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:
Натрия пара-аминосалицилат в виде дигидрата 1000 Цинксодержащее соединение в пересчете на элементарный цинк 1,5

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2468802C2

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА 2004
  • Балышев Александр Владимирович
  • Гребенникова Татьяна Владимировна
  • Плетенева Татьяна Вадимовна
  • Сыроешкин Антон Владимирович
  • Коломин Вадим Юрьевич
RU2295330C2
«Витамин А и цинк могут усилить эффективность противотуберкулезной терапии», опубликовано 24.04.2002 [Найдено 06.03.2012 в Интернете: <http://webcache.googleusercontent.com>]
«Цинка аспартат (Zinc aspartate): инструкция, применение и формула» опубликовано 2003 г
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков 1922
  • Асафов Н.И.
SU6A1

RU 2 468 802 C2

Авторы

Мохирева Людмила Викентьевна

Емшанова Светлана Витальевна

Мохирев Алексей Владимирович

Даты

2012-12-10Публикация

2010-12-20Подача