СПОСОБ ТЕРАПИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ Российский патент 2012 года по МПК G01N33/49 A61K31/495 A61P9/14 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, неврологии, терапии, и может быть использовано для лечения сосудистых заболеваний с целью предупреждения развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции.

Современные способы терапии сосудистых патологий включают разные классы медикаментов, в частности бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, нитраты и другие, для которых не доказано существенное влияние на содержание мембранных микрочастиц. Между тем в основе патогенеза формирования мембранных микрочастиц лежит генерация свободных радикалов кислорода и повышение содержания внутриклеточного кальция, обусловливающих эффекты выпячивания цитоплазматической мембраны клеток и формирования микрочастиц. Последние принимают активное участие в возникновении и прогрессировании дисфункции эндотелия [Демьяненок Д.Д. Роль комплексного подхода при подборе препаратов для лечения пациентов со стабильной стенокардией. Здоровье Украины. 2008; 21: 24-25].

Известен способ коррекции эндотелиальной дисфункции мидекамицином при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота (патент РФ №2353370, A61K 31/7048, 27.04.2009) и способ коррекции эндотелиальной дисфункции препаратом фосфоглив лиофилизат при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота (Патент РФ №2372078, A61K 31/198, 10.11.2009). Основным недостатком данных способов является одностороннее рассмотрение патогенетического звена развития и коррекции эндотелиальной дисфункции (ЭД), при котором учитывалась лишь одна сторона механизма развития ЭД - дефицит оксида азота, вызванный неселективным блокатором NO-синтазы: N-нитро-L-аргинин метиловым эфиром (L-NAME). Точкой приложения терапевтического воздействия при ЭД в данном исследовании является восстановление дефицита оксида азота через ингибирование деградации NO.

Другой способ коррекции эндотелиальной дисфункции азитромицином при экспериментальном реактивном васкулите (патент РФ №2402303, A61K 31/7048, 27.10.2010) учитывает антигипоксантные свойства азитромицина, который подавляет образование форм активированного кислорода в нейтрофилах, адгезированных на эндотелии сосудов при воспалении, и, таким образом, уменьшает повреждение сосудов, вызванное активированными лейкоцитами. Недостатком этого способа является то, что он адаптирован для проведения экспериментов на животных и не экстраполирован на людей. Кроме того, антибиотик способен вызвать различные побочные эффекты и не может быть применен у пациентов при отсутствии бактериальной инфекции.

Наиболее близкий к заявляемому является способ коррекции уровня микровезикул в крови при железодефицитной анемии и функциональных нарушениях пищеварения у новорожденных поросят (патент РФ №2402322, A61K 31/00, 27.10.2010), осуществляемый путем применения ферроглюкина по 150 мг (2 мл) внутримышечно двоекратно с интервалом 10 суток, полизона 5 мг/кг и крезацина 5 мг/кг при включении обоих в схему выпаивания. Основным недостатком способа является применимость его исключительно к железодефицитным состояниям и разработка для ветеринарии.

Задачей заявляемого способа является снижение риска возникновения и прогрессирования кардио-васкулярных заболеваний.

Поставленную задачу осуществляют за счет того, что дополнительно к базисной терапии или в качестве самостоятельной терапии назначают ПРЕДУКТАЛ MB 0,35 по 1 таблетке × 2 раза в день: при количестве мембранных микрочастиц, превышающем 40 шт на 4 см² предметного стекла - на период 1 месяц с последующим повторным забором крови на содержание микрочастиц и решения тактики дальнейшей терапии ПРЕДУКТАЛОМ; при нормализации показателей - курс продолжают в течение 3 месяцев; при сохранении высоких показателей содержания мембранных микрочастиц - курс продолжают в течение 6 месяцев под лабораторным контролем содержания микрочастиц.

Способ осуществляют следующим образом: забор венозной крови в объеме 2 мл проводят из локтевой вены пациента в пластмассовую пробирку с ризками, содержащую 0,015 мл гепарина; затем тщательно перемешивают кровь с гепарином в пробирке. Допустимо хранение пробирки с кровью в холодильнике при +5C° в течение 3-4 часов. В условиях лаборатории проводят повторное ресуспендирование крови в пробирке; выделение циркулирующих мембранных микрочастиц осуществляют ультрацентрифугированием при Rcf 11000, 5°С, 2 минуты; затем собирают супернатант в отдельный эппендорф и центрифугируют при Rcf 13000, 5°C, 45 минут; убирают супернатант; к осадку добавляют 250 мкл PBS, ресуспендируют, наносят на предметное стекло с площадью отсмотра 4 см², микроскопируют с использованием фазово-контрастной насадки, увеличение ×900.

При количестве мембранных микрочастиц (рисунок 1), превышающем 40 шт на 4 см² предметного стекла или 5 шт в 1 мкл, при расчете в камере Горяева, назначают ПРЕДУКТАЛ MB по 1 таблетке × 2 раза в день в течение 1 месяца, с последующим через 1 месяц повторным забором крови на содержание микрочастиц и решения тактики дальнейшей терапии ПРЕДУКТАЛОМ: при нормализации показателей - курс продолжают в течение 3 месяцев, при сохранении высоких показателей содержания мембранных микрочастиц - курс продолжают в течение 6 месяцев под лабораторным контролем содержания микрочастиц.

Нами обследованы пациенты обоего пола в возрасте 40-65 лет, страдающие гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца (94 человека), гипертонической болезнью II, риск 3 (60 человек), из них методом двойной слепой выборки одни пациенты получали в качестве дополнительной терапии ПРЕДУКТАЛ MB в дозировке 1 таблетка × 2 раза в день и другие - плацебо.

На рисунке 1 представлена микрофотография, на которой на светлом фоне видны черного цвета циркулирующие мембранные микрочастицы, размером до 1 мкм, увеличение микроскопа ×900.

На рисунке 2 отображена динамика самочувствия пациентов в зависимости от дополнительного назначения ПРЕДУКТАЛА MB; по вертикали - процент пациентов с удовлетворительным самочувствием (без жалоб) к общему количеству обследованных: гипертоническая болезнь без терапии ПРЕДУКТАЛОМ ( ГБ), гипертоническая болезнь и терапия ПРЕДУКТАЛОМ ( ГБ предуктал), гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца без терапии ПРЕДУКТАЛОМ ( ГБ+ИБС), гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца и терапия ПРЕДУКТАЛОМ ( ГБ+ИБС предуктал); по горизонтали - время наблюдения. Как видно из рисунка, достижение удовлетворительного самочувствия было стабильнее и в большем проценте случаев на фоне приема ПРЕДУКТАЛА MB.

На рисунке 3 отображены минимальные сроки приема ПРЕДУКТАКЛА MB для достижения снижения содержания циркулирующих микрочастиц в зависимости от степени содержания мембранных микрочастиц: по вертикали - степень выраженности эндотелиальной дисфункции по возрастанию от 1 до 4; по горизонтали - минимальный срок назначения ПРЕДУКТАЛА MB по результатом выявленной степени выраженности дисфункции эндотелия. Эндотелиальной дисфункции 1 степени соответствует содержание 40-80 шт. мембран-высвобожденных микрочастиц на 4 см² (4-7 в 1 мкл); 2 степень - 81-160 на 4 см² (6-14 в 1 мкл); 3 степень - 161-280 на 4 см² (15-24 в 1 мкл); 4 степень более 280 на 4 см² (≥25 в 1 мкл). Выявлено, что в течение первых 15 дней терапии происходит снижение выраженности клинико-лабораторных показателей, затем в течение последующих 15 дней на фоне сохраняющейся терапии происходит значимый регресс показателей. Однако, по данным исследования при нормализации показателей и одновременном уменьшении дозировки препарата на 30-ый день или его отмене, уже к 40-му дню лечения отмечается ухудшение клинико-лабораторных данных, что влечет за собой необходимость повышения дозы препарата. Стоит отметить, что на практике лабораторные показатели зачастую сигнализируют вперед симптомов об ухудшении состояния. Прогрессивное снижение дозировки препарата ведет к уменьшению его лекарственной дозы в организме, что вызывает ухудшение клинико-лабораторных показателей. При 1 степени содержания циркулирующих мембранных микрочастиц назначение препарата минимально осуществляют в течение месяца, если же степень выраженная или пограничная, то - минимум год. Стоит отметить, что продолжительность терапии желательно продлевать на больший срок в связи с необходимостью поддержания стабильного состояния.

Пример 1

Мужчина 38 лет страдает в течение 5 лет гипертонической болезнью, в течение 2 лет стабильной стенокардией напряжения 2 функционального класса, регулярно принимает конкор 5 мг утром, лозап плюс 50 мг в обед и эфокс-лонг 50 мг утром. Предъявляет жалобы на дискомфорт за грудиной при ходьбе на 300 м, подъеме на 2-3 этаж. Других жалоб нет.

При лабораторном исследовании крови на содержание циркулирующих мембранных микрочастиц определен их уровень 140 шт. на 4 см², что соответствует 2 степени эндотелиальной дисфункции.

Дополнительно к терапии назначен ПРЕДУКТАЛ MB 1 таблетка × 2 р/д. Пациент отметил улучшение самочувствия, отсутствие загрудинных болей через 2 недели регулярного приема препарата. Через 1 месяц при повторном анализе крови содержание мембранных микрочастиц было в пределах нормы.

Был рекомендован дополнительный прием ПРЕДУКТАЛА MB в течение 3 последующих месяцев.

Пример 2

Женщина 44 лет, страдающая гипертонической болезнью в течение 11 лет, регулярно принимает индапамид 2,5 мг × 1 р/д, энлаприл 10 мг × 2 р/д. На момент осмотра давление 130/80 мм рт.ст.

Лабораторно содержание циркулирующих мембранных микрочастиц 162 шт. на 4 см², что соответствует 3 степени эндотелиальной дисфункции.

Дополнительно назначен ПРЕДУКТАЛ MB 1 таблетка × 2 р/д. Через 1 месяц терапии содержание мембран-высвобожденных микрочастиц снизилось до 60 шт. 4 см², что соответствует 1 степени. Был рекомендован прием ПРЕДУКТАЛА MB в течение последующих 3 месяцев с повторной сдачей крови.

Через 3 месяца приема ПРЕДУКТАЛА MB содержание мембранных микрочастиц пришло в норму, а пациентке было рекомендовано продолжить прием ПРЕДУКТАЛА MB в течение 2 месяцев для стабилизации достигнутого эффекта.

Пример 3

Мужчина 60 лет, страдающий стенокардией напряжения 3 ф. кл в течение 20 лет. Принимает эгилог 50 мг × 2 р/д, эфокс-лонг 50 мг 1 таблетку × 2 р/д с интервалом в 7 часов. Жалоб активно не предъявляет.

В анализе крови: содержание мембранных микрочастиц соответствует 3 степени эндотелиальной дисфункции. Дополнительно назначен ПРЕДУКТАЛ MB 1 таблетка × 2 р/д. Через 1 месяц лечения мужчина отметил улучшение самочувствия, самостоятельно отменил прием эфокс-лонг. В анализе крови - нормализация показателей мембранных микрочастиц. Пациенту был рекомендован прием ПРЕДУКТАЛА MB в течение 3 месяцев с последующим контролем анализа крови на циркулирующие микрочастицы через 3 месяца. Однако пациент самостоятельно отказался от приема ПРЕДУКТАЛА и эфокс-лонга. Через 20 дней приема только эгилога он обратился повторно с жалобами на ухудшение самочувствия, загрудинные боли при незначительных физических нагрузках. Данные ЭКГ были в пределах нормы. В анализе крови: 2 степень содержания циркулирующих мембранных микрочастиц. Пациент был направлен на тредмил-тест, также ему был назначен ПРЕДУКТАЛ MB. В последующем, со слов пациента, после недели приема ПРЕДУКТАЛА MB загрудинные боли не беспокоили, самочувствие было стабильно хорошим, от прохождения процедуры тредмил-тест самостоятельно отказался. При повторном его обращении в поликлинику по поводу неврита тройничного нерва на фоне постоянного приема ПРЕДУКТАЛА MB состояние стабильное, загрудинные боли не беспокоят, ЭКГ в пределах нормы. По анализу крови: содержание мембранных микрочастиц соответствует норме.

Пример 4

Женщина 36 лет обратилась с жалобами на сердцебиение на фоне психо-эмоциональных стрессов, при незначительной физической нагрузке, в душном помещении, периодические подъемы уровня артериального давления до 140/90 мм рт.ст., головную боль по типу шлема, раздражительность, слабость, утомляемость.

На момент осмотра артериальное давление 110/70 мм рт.ст., ЧСС 65 в минуту.

ЭКГ и Холтеровское мониторирование отклонений от нормы не выявили. Анализ крови на гормоны щитовидной железы в норме. УЗИ внутренних органов, надпочечников и щитовидной железы - без отклонений, Рентген турецкого седла - отклонений от нормы не показал.

Лабораторно: 2 степень содержания циркулирующих мембранных микрочастиц.

В качестве самостоятельной терапии назначен ПРЕДУКТАЛ MB 0,35 1 таблетка 2 раза в день в течение 1 месяца.

Повторный осмотр через месяц выявил регресс жалоб и улучшение самочувствия. Артериальное давление 110/70 мм рт.ст., ЧСС 56 в минуту.

Содержание мембран-высвобожденных микрочастиц в крови соответствовало норме. Пациентке был назначен ПРЕДУКТАЛ MB в течение последующих 3 месяцев с повторной консультацией и забором крови на исследование содержания мембранных микрочастиц через 6 месяцев после окончания приема ПРЕДУКТАЛА MB.

Использование заявляемого способа позволяет снизить количество циркулирующих мембранных микрочастиц в крови, таким образом создавая протективный эффект на эндотелий сосудов, что предотвращает развитие или прогрессирование эндотелиальной дисфункции, а значит является средством патогенетической терапии сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к медицине. Способ терапии кардио-васкулярной патологии включает лабораторную оценку количества циркулирующих мембранных микрочастиц в крови, причем дополнительно к базисной терапии или в качестве самостоятельной терапии назначают предуктал мв 0,35 по 1 таблетке × 2 раза в день: при количестве мембранных микрочастиц, превышающем 40 шт. на 4 см² предметного стекла - на период 1 месяц с последующим повторным забором крови на содержание микрочастиц и решения тактики дальнейшей терапии предукталом; при нормализации показателей - курс продолжают в течение 3 месяцев; при сохранении высоких показателей содержания мембранных микрочастиц - курс продолжают в течение 6 месяцев под лабораторным контролем содержания микрочастиц. Изобретение обеспечивает снижение количества циркулирующих мембранных микрочастиц в крови, создавая протективный эффект на эндотелий сосудов, предотвращает развитие или прогрессирование эндотелиальной дисфункции, снижает риск возникновения и прогрессирования кардио-васкулярных заболеваний. 4 пр., 3 ил.

Способ терапии кардиоваскулярной патологии, включающий лабораторную оценку количества циркулирующих мембранных микрочастиц в крови, отличающийся тем, что дополнительно к базисной терапии или в качестве самостоятельной терапии назначают предуктал мв 0,35 по 1 таблетке 2 раза в день: при количестве мембранных микрочастиц, превышающем 40 шт. на 4 см² предметного стекла - на период 1 месяц с последующим повторным забором крови на содержание микрочастиц и решения тактики дальнейшей терапии предукталом; при нормализации показателей - курс продолжают в течение 3 месяцев; при сохранении высоких показателей содержания мембранных микрочастиц - курс продолжают в течение 6 месяцев под лабораторным контролем содержания микрочастиц.