СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ НИТРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/787 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и аллергологии-иммунологии.

По данным государственного научно-исследовательского центра (ГНИЦ) профилактической медицины в РФ почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию.

В настоящее время антиангинальная терапия стенокардии состоит из применения препаратов следующих групп: бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты, миокардиальные цитопротекторы и их комбинаций. При этом производные нитроглицерина в силу своей доступности, низкой стоимости, высокой эффективности, быстродействия и, как следствие, возможности использования для экстренного купирования приступа, занимают здесь доминирующую роль. Однако недостатки нитратов: сравнительно частое появление побочных эффектов, в первую очередь головной боли, головокружения, резкой общей слабости; развитие толерантности к ним при регулярном приеме, часто мешают их полноценному использованию и снижению терапевтической эффективности. Учитывая то, что эти препараты являются средствами первой помощи, ограничение их применения из-за выраженности побочных явлений может быть опасным для жизни.

Поиск путей повышения эффективности нитратов, устранения их побочных явлений и снятия ограничений на их использование путем иммунокоррекции и послужил основанием для разработки данного способа.

В качестве прототипа авторы предлагают прерывистое назначение препаратов группы нитроглицерина. Для этого увеличивают разовую дозу препарата, уменьшают кратность приема, обеспечивая прерывистый их прием в течение суток. В течение суток создаются периоды, свободные от действия нитрата на 8-12 ч. Например, таблетированные формы нитратов назначают не 3-4, а 1-2 раза в день, увеличивая разовую дозировку препарата исходя из функционального класса заболевания (Д.А.Аронов "Актуальные вопросы лечения больных стенокардией". Врач, 2005, №9 с.3-9).

Но описанный выше способ имеет ряд существенных ограничений. При высоких функциональных классах стенокардии невозможно прерывистое назначение препаратов нитроглицерина, составляющих базис медикаментозной терапии. Подобная методика может привести к значительному утяжелению состояния больного, повышает риск развития осложнений, угрожающих жизни пациента, значительно ограничивает качество жизни, так как снижает толерантность пациента к физическим нагрузкам. Препараты нитроглицерина чаще всего используются для экстренного купирования приступов стенокардии, что также ограничивает возможность регулировать кратность приема данных препаратов.

Кроме того, уменьшение кратности приема и создание свободного от нитратов промежутка времени практически не снижает выраженность побочных эффектов нитроглицерина.

Заявители предлагают способ повышения эффективности нитратов, устранения их побочных явлений и снятия ограничений на их использование путем иммунокоррекции.

Доказано, что в основе развития стенокардии лежит дисфункция эндотелия, которая является следствием нарушением синтеза и метаболизма эндотелиального релаксирующего фактора - оксида азота (NO). Именно на восстановление этой дисфункции направлено применение в клинической практике так называемых "донаторов оксида азота" - препаратов группы нитроглицерина (НГ), действующим веществом которых и является NO. Это же соединение (NO) играет роль одного из значимых медиаторов в иммунной системе, выполняющего как непосредственную цитотоксическую роль, так и обеспечивающего межклеточную кооперацию иммуноцитов.

Учитывая взаимосвязь иммунной и сердечно-сосудистой системы на примере метаболизма оксида азота, был сделан вывод, что одним из факторов, провоцирующих и(или) усугубляющих эндотелиальную дисфункцию и, как следствие, нарушение действия нитратов (снижение эффективности, возникновение побочных реакций), может явиться нарушение кооперации иммуноцитов. А оптимальная иммунокоррекция сможет восстановить нарушенный дисбаланс и, как следствие, улучшить течение заболеваний сердечно-сосудистой системы и восстановить нарушенные функции донаторов NO.

В ходе работы было обследовано 580 больных с диагнозом ИБС, стенокардия напряжения различных функциональных классов. У всех пациентов диагноз ишемической болезни был подтвержден функциональными пробами.

На основе состояния иммунной системы и выраженности иммунной недостаточности все больные были разделены на 3 группы:

1. Группа без иммунной недостаточности (ГЗ) - группа больных ИБС стенокардией без признаков иммунной недостаточности (110 человек).

2. Группа риска (ГР) - группа больных ИБС стенокардией без признаков иммунной недостаточности, но с факторами риска ее развития в анамнезе (99 человек).

3. Группа иммунопатологии (ГИП) - группа больных ИБС стенокардией и клиническими признаками нарушений в иммунной системе - наличие хронической воспалительной патологии, частых простудных заболеваний, аллергической патологии, лимфопролиферативного синдрома, аутоиммунных заболеваний (371 пациент).

Выделенные группы не имели статистически достоверных различий по возрасту, полу, тяжести заболевания, развитию осложнений и были сопоставимы друг с другом.

У всех пациентов оценивалась эффективность производных нитроглицерина (время, необходимое на купирование приступа стенокардии, при условии прекращения физической нагрузки) и распространенность побочных эффектов после приема нитратов.

Побочные реакции на производные НГ отмечались в 35% случаев. Причем в 96% эти реакции приходились на ГИП, в 4% - на ГР. В ГЗ таких реакций не было (уровень значимости по критерию Фишера 0,001, коэффициент Чупрова ≈ 0,7)

У 33% исследованных типичный приступ стенокардии купировался через 5 минут и более (в норме 1-3 мин). 97% этих больных относилось к ГИП, 3% к ГР. В ГЗ такого снижения эффективности не было (уровень значимости по критерию Фишера 0,001, коэффициент Чупрова ≈ 0,7).

Таким образом, выявлена прямая зависимость между выраженностью нарушений функции иммунной системы и снижением эффективности нитратов, возникновением побочных реакций к препаратам данной группы.

Далее, у 31 пациента из ГР и ГИП, выбранных случайным образом и имеющих клинические нарушения в действии нитратов (группа 2), и у 10 пациентов из ГЗ (группа 1) было проведено лабораторное исследование параметров иммунного статуса.

В ходе иммунологического обследования пациентов двух групп были получены следующие результаты (таблица 1).

Таблица 1
Параметры иммунного статуса у пациентов с отсутствием (1 группа) и наличием (2 группа) признаков нарушения действия нитратов.Параметры иммунного Группа №1,Группа №2,статусаn=10n=31Лейкоциты, абс.5.7±0.76.04±0.3П/я нейтрофилы, %1.6±0.32.1±0.2С/я нейтрофилы, %57±2.447.4±2.4Эозинофилы, %4.7±0.94.1±0.7Моноциты, %5.7±0.4710.1±1.02Лимфоциты, %32.5±1.435±2Базофилы0.8±0.131±0.01НСТ-спонтанный, %12.7±1.0741±4,3НСТ-стим., %51.3±2.536,12±1,8Ig А, г/л0.84±0.121,68±0,2Ig M, г/л1.02±0.120,95±0,09Ig G, г/л9.86±1.1611,8±0,95CD3, %74±1.0565,8±1,8CD4, %45.8±1.2439.1±1.08CD8, %39.7±231.8±1.19CD 16, %25.6±1.830.6±1.8   

У пациентов второй группы отмечалось статистически достоверное повышение содержания моноцитов и снижение концентрации CD3, CD4, CD8 лейкоцитов по сравнению с пациентами контрольной группы.

Также во второй группе при сравнении с контролем отмечалось повышение НСТ-теста спонтанного, снижение НСТ-теста стимулированного. При этом показатели НСТ-теста у пациентов с клиническими проявлениями нарушений действия нитратов выходили за границы нормы.

Таким образом, клинические проявления нарушения функции иммунной системы подтверждены лабораторно, при этом поражение моноцитарно-фагоцитарного звена определено как ведущее.

Здесь следует отметить, что именно моноцитарно-фагоцитарное звено иммунной системы может участвовать в регуляции сосудистого тонуса посредством синтеза эндотелиального релаксирующего фактора (NO).

Известно, что моноциты находятся в непосредственном контакте с эндотелием сосудов (пристеночный пул моноцитов, локализующийся на внутренней стенке сосуда, по своему объему в 3,5 раза превышает объем моноцитов, циркулирующих в крови). При этом моноциты вырабатывают оксид азота (он же эндотелиальный релаксирующий фактор) в концентрациях значительно больших, чем продуцируют это же вещество сами эндотелиальные клетки. А выделяемый NO, в силу своих физико-химических свойств, может свободно диффундировать из мест образования к другим клеткам, в том числе и иного типа. Эндотелий сосудов при этом активно взаимодействует с иммуноцитами, выполняя целый ряд иммунных функций, например, осуществляя представление антигенов иммунокомпетентным клеткам, осуществляя секрецию интерлейкина-1 и т.д.

Полученные данные полностью подтверждают выдвинутое заявителями утверждение об участии иммунной системы, и в первую очередь ее моноцитарно-фагоцитарного звена, в патогенезе развития эндотелиальной дисфункции, клиническими проявлениями которой у больных стенокардией и являются нарушения действия нитратов.

Далее, были отобраны 60 больных стенокардией, с выраженным нарушением действия препаратов НГ и признаками иммунной недостаточности. 30 больных получили иммунокорригирующую терапию иммуномодулятором полиоксидоний (по 0,012 г 3 раза в день сублингвально 10 дней) на фоне проводимой стандартной антиангинальной терапии - опытная группа. Оставшиеся 30 человек составили контрольную группу получавших лишь стандартную антиангинальную терапию.

Полиоксидоний - иммуномодулятор, восстанавливающий функцию моноцитарно-фагоцитарного звена и естественных киллеров, стимулирующий антителообразование. Наряду с иммуностимулирующим действием полиоксидоний обладает выраженной детоксикационной активностью, которая определяется высокомолекулярной природой препарата.

Таким образом, препарат направлен на коррекцию именно тех звеньев иммунной системы, поражение которых и было выявлено в ходе данного исследования. Кроме того, препарат имеет таблетированную форму для сублингвального применения, что делает его более удобным для использования по сравнению с аналогами.

После проведенного лечения у всех больных опытной группы отмечалась положительная динамика в действии НГ. У 19 больных произошло полное восстановление нарушенных функций НГ (исчезли побочные эффекты НГ и/или время, необходимое на купирование приступа стенокардии, составило менее 5 минут). У 8 больных, хотя и отмечалась положительная динамика, но полной нормализации функции НГ не достигнуто. И у 3 больных не отмечалось восстановление нарушенных функций НГ. Все больные, не отмечавшие положительной динамики в действии нитратов, имели 4-функциональный класс стенокардии и выраженные проявления атеросклеротического процесса.

В контрольной группе восстановления нарушенной функции НГ не было у 28 пациентов, и у 2 пациентов отмечалось снижение интенсивности побочных эффектов НГ (снижение силы головных болей) (уровень значимости по критерию Фишера 0,001).

Таким образом, полученные в ходе клинико-лабораторного обследования данные и выводы были подтверждены после проведения лечебной иммунокоррекции иммуномодулятором полиоксидоний, в большинстве случаев восстановившей или улучшившей нарушенные действия нитратов.

Таким образом, восстанавливая функцию одного из звеньев, регулирующего метаболизм оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора), полиоксидоний клинически нормализует действие донаторов NO (препаратов группы нитроглицерина), что и наблюдалось в ходе нашего исследования.

Авторы способа повышения эффективности нитратов предлагают в лечении стенокардии: при выявлении у пациента с ИБС, стенокардией признаков нарушения действия нитратов, таких как снижение эффективности и/или возникновение побочных реакций после приема препарата, следует провести клинико-анамнестическое обследование с целью выявления клинических проявлений иммунной недостаточности.

При этом за "клинические маски" нарушений в иммунной системе может быть принято наличие следующих состояний или их сочетание:

1) Часто рецидивирующие и/или устойчивые к стандартной терапии инфекционные заболевания: частые ОРВИ - 4 раза в год и более; частые острые бронхиты; рецидивирующие пневмонии; хронический тонзиллит; рецидивирующие или резистентные к терапии бактериальные инфекции кожи, подкожно-жировой клетчатки, грибковая инфекция; частые афтозные стоматиты; рецидивирующая 4 раза в год и более герпетическая инфекция; рецидивирующие урогенитальные инфекции; длительный субфебрилитет или лихорадка неясного генеза;

2) Наличие аллергической патологии - атопический или аллергический дерматит; атопическая бронхиальная астма; поллиноз; аллергический ринит; аллергический конъюнктивит; лекарственная, бытовая, пыльцевая лекарственная аллергия; рецидивирующая крапивница; рецидивирующий ангионевротический отек;

3) Наличие в анамнезе аутоиммунной патологии - дерматомиозит; ревматоидный артрит; узелковый периартериит; ревматизм; тириодит Хашимото; миастения; сахарный диабет; неспецифический язвенный колит; гемолитическая анемия; аутоиммунный гломерулонефрит; системный васкулит и т.д.

4) Наличие лимфопролиферативного синдрома - лимфома, лимфосаркома, лимфогранулематоз, саркома Калоши, острый и хронический лимфолейкоз и т.д.

Если в ходе проведенного анализа не удается выявить признаки иммунозависимой патологии, то иммунокоррекция не проводится. В этом случае рекомендуется поиск и устранение других, не связанных с нарушением иммунной системы, причин приводящих к нарушению действия нитратов.

При наличии у пациента симптомов нарушения действия нитратов в сочетании с клиническими проявлениями дисфункции иммунной системы лечебно-профилактическую иммунокоррекцию следует начинать с препаратов, восстанавливающих активность моноцитарно-фагоцитарного звена иммунной системы.

Препаратом выбора в данном случае является сублингвальная форма полиоксидония. Схема приема препарата, показавшая высокую эффективность в восстановлении нарушенных функций нитратов у больных ИБС, стенокардией - 1 таблетка полиоксидония (0.012 г) - 3 раза в день сублингвально - на протяжении 10 дней.

Клинические примеры:

1. Больная Ф. 66 лет. И.Б. №765 находилась на лечении в кардиологическом отделении 4-ой ГБ города Твери с 29.01.04 по 21.02.04 с диагнозом:

Основной: ИБС, прогрессирующая стенокардия напряжения.

Осложнения основного диагноза: НК 1-2 ст.

Сопутствующий диагноз: Состояние после лучевой терапии новообразования эндометрия. Гипохромная анемия 1 ст.

Больная поступила с жалобами на боли сжимающего, давящего характера, возникающие на фоне физической нагрузки, купирующие сублингвальным приемом нитроглицерина. В течение последнего месяца отмечалось снижение толерантности к физической нагрузке, увеличение расхода нитратов. Пациентка была направлена на стационарное лечение в связи с прогрессирующим течением стенокардии.

Больная наблюдается с диагнозом ишемической болезни сердца в течение последних 15 лет. Факт наличия стенокардии был подтвержден нагрузочными пробами (велоэргометрия). На протяжении всего времени отмечает интенсивные головные боли после сублингвального приема нитроглицина.

В анамнезе пациентки - новообразование эндометрия (проведен курс лучевой терапии), частые простудные заболевания (до 8 в год), рецидивирующие афтозные стоматиты.

Результаты клинико-инструментального обследования:

анализ крови клинический: эр. - 3,1·10¹²; Нв - 98 г/л; лейк. - 3.2·10⁹; б - 1%; э - 2%; п/я - 1%; с/я - 58%; м - 8%; л - 22%; тр - 280; СОЭ - 9 мм/ч.

Анализ крови на иммунограмму:

Таблица 2Параметры иммунного статусазначениеЛейкоциты, абс.3.2·10⁹П/я нейтрофилы, %2С/я нейтрофилы, %51Эозинофилы, %3Моноциты, %3Лимфоциты, %40Базофилы0НСТ-спонтанный, %50НСТ-стим., %23Ig А, г/л1.5Ig M, г/л1.0Ig G, г/л10.5CD3, %61CD4, %35CD8, %31CD 16, %28

ЭКГ: гипертрофия левого желудочка. Признаки нарушения процессов реполяризации в передней стенке левого желудочка.

ЭХО-КС: гипертрофия левого желудочка с нарушением дилатационной функции. Фиброз створок митрального и аортального клапанов. Митральная недостаточность 1-2 степени.

В ходе пребывания в стационаре больная получала следующее лечение: режим 2, диета 9, предуктал MB по 1 таблетке 2 раза в день, корвитол 50 мг по 1/2 таблеке на ночь, дилтиазем 60 мг по 1/2 таблетке - 2 раза в день; берлиприл 2,5 мг на ночь; нитроглицерин сублингвально для купирования ангинозных приступов.

Учитывая наличие у больной клинических проявлений иммунной недостаточности (частые простудные заболевания, рецидивирующие афтозные стоматиты, отягощенный по онкологическим заболеваниям анамнез), факторов риска ее развития (лучевая терапия в анамнезе), снижение активности моноцитарно-фагоцитарного звена иммунной системы по данным иммунограммы, а также клинических проявлений нарушений действия нитратов: возникновение побочных реакций после приема нитратов было принято решение о проведении иммунокоррекции по схеме: полиоксидоний (таблетки 0.012) 3 раза в день сублингвально - 10 дней.

При повторном обследовании, проведенном после окончания иммунокоррекции, больная отметила прекращение головных болей после приема нитратов.

2. Больной П. 68 лет. И.Б. №506 находился на лечении в кардиологическом отделении 4-ой ГБ города Твери с 20.01.04 по 10.02.04 с диагнозом:

Основной: ИБС, мелкоочаговый передне-боковой инфаркт миокарда.

Осложнения основного диагноза: НК 0-1 ст.

Сопутствующий диагноз: Артериальная гипертония, 2 степени, 3 стадии, очень высокого риска. Бронхиальная астма смешанного генеза, легкой степени тяжести, стадия ремиссии. ИБС, нестабильная стенокардия.

Больной поступил с жалобами на интенсивные боли сжимающего, жгучего характера, не купирующиеся приемом нитроглицерина в течение 40 минут. Больной страдает ИБС, стенокардией напряжения 2 функциональный класс. Диагноз подтвержден функциональными пробами (велоэргометрия). В течение последнего месяца отмечалось снижение толерантности к физической нагрузке, увеличение расхода нитратов.

На протяжении последних двух лет больной отмечает снижение эффективности нитроглицерина (увеличение времени, необходимого на купирование приступа стенокардии после сублингвального приема препарата более 5 минут).

В анамнезе пациента бронхиальная астма смешанного генеза, легкой степени тяжести. Больной отмечает частые простудные заболевания (до 8 в год).

Результаты клинико-инструментального обследования:

Анализ крови на иммунограмму (15 день от госпитализации)!

Таблица 3Параметры иммунного статусазначениеЛейкоциты, абс.5,9·10⁹П/я нейтрофилы, %3С/я нейтрофилы, %49Эозинофилы, %2Моноциты, %4Лимфоциты, %39Базофилы1НС Т-спонтанный, %60НСТ-стим., %29Ig А, г/л1.1Ig M, г/л1.3Ig G, г/л16.1CD3, %69CD4, %33CD8, %29CD 16, %23

ЭКГ при поступлении: ритм синусовый, отклонение электрической оси сердца влево. Выраженная депрессия сегмента ST в отведениях a V1, V5, V6. В динамике: подъем сегмента ST до изолинии.

ЭХО-КС: значительная дилатация корня и восходящего отдела аорты. Признаки аневризмы восходящего отдела аорты. Дилатация полости левого желудочка и левого предсердия. Кальциноз створок митрального и аортального клапанов. Митральная недостаточность 2-3 степени. Трикуспидальная недостаточность 2-3 степени. ФВ - 33%. Атеросклероз аорты.

В ходе пребывания в стационаре больной получал следующее лечение: режим 1-2, диета 9, нитросорбид 10 мг - 3 раза в день; диротон 5 мг - 1 раз в день; апирин 0,125 мг - 1 раз в день; фуросемид 40 мг - 1 раз в 2 дня; аспаркам по 1 таблетке - 3 раза в день; гепарин - 10000 ED подкожно каждые 6 часов; эринит - по 1 таблетке 4 раза в день; кордарон 200 мг - 1 раз в день; натрия хлорид 0,9% - 200 мл + калия хлорид 4% - 20 мл + нитроглицерин 1% - 1 мл - внутривенно.

Учитывая наличие у больного клинических проявлений иммунной недостаточности (частые простудные заболевания, бронхиальная астма смешанного генеза), нарушения функции моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы по данным иммунограммы, а также клинических проявлений нарушений действия нитратов: снижение эффективности препарата (увеличение времени, необходимого на купирование приступа стенокардии после сублингвального приема препарата и при условии прекращения физической нагрузки, было принято решение о проведении иммунокоррекции по схеме: полиоксидоний (таблетки 0.012) 3 раза в день сублингвально - 10 дней.

После проведенной терапии больной отметил и уменьшение времени, необходимого на купирование приступа стенокардии после сублингвального приема нитроглицерина до 3 минут.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается повышения эффективности нитратов при лечении ишемической болезни сердца. Для этого при снижении эффективности нитратов, возникновении побочных реакций и выявлении иммунной недостаточности дополнительно вводят полиоксидоний сублингвально по 0,012 г 3 раза в день курсом 10 дней. Способ обеспечивает повышение эффективности нитратов за счет корригирующего действия полиоксидония на моноцитарно-фагоцитарное звено иммунной системы. 3 табл.

Способ повышения эффективности нитратов при лечении ишемической болезни сердца, отличающийся тем, что при снижении эффективности действия нитратов, возникновения побочных реакций и выявлении иммунной недостаточности дополнительно вводят полиоксидоний сублингвально по 0,012 г 3 раза в день курсом 10 дней.