ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ВИТАМИН ГРУППЫ D И КОРТИКОСТЕРОИД Российский патент 2012 года по МПК A61K31/573 A61K31/593 A61P17/10 A61K47/10 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] По настоящей заявке испрашивается приоритет заявки США cep. №60/841,164, поданной 29 августа 2006 года, которая во всей полноте включается в настоящую заявку по ссылке.

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ПРЕДЛАГАЕМОЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[2] Предлагаемое изобретение охватывает фармацевтические композиции, включающие вещество, содержащее или представляющее собой витамин группы D, и вещество класса кортикостероидов.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ПРЕДЛАГАЕМОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[3] Витамины группы D относятся к жирорастворимым витаминам. Они присутствуют в пищевых продуктах, а также могут образовываться в организме под действием ультрафиолетового излучения. Известно, что витамин D существует в нескольких химических модификациях, различающихся активностью. Некоторые модификации витамина D в организме сравнительно неактивны и имеют ограниченную способность функционировать в качестве витамина. Печень и почки помогают преобразовать витамин D в активную гормональную форму. Основная биологическая функция витамина D состоит в поддержании нормального уровня кальция и фосфора в крови. Витамин D способствует усвоению кальция, который необходим для формирования и поддержания здорового состояния костей. Ниже представлена структурная химическая формула 1α,24(S)-дигидрокси витамина D₂:

[4] Бетаметазона дипропионат (9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16β-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-дипропионат) представляет собой топический (т.е. местного применения) кортикостероид. Он обладает противовоспалительным, противозудным, сосудосуживающим и иммунодепрессивным действием, однако не лечит само заболевание. Механизм противовоспалительного действия топических кортикостероидов в целом неясен. Клинические исследования с применением меченной радиоактивным изотопом мази показывают, что при наложении на нормальную кожу в течение 12 часов общее всасывание бетаметазона из эталонного продукта DOBOVET составляет менее 1% дозы. Продукт представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Структурная химическая формула бетаметазона дипропионата имеет следующий вид:

[5] Соединения, являющиеся топическими стеродами, например кортикостероидами, и соединения, относящиеся к витаминам группы D или к аналогам витаминов группы D, например кальципотриен (кальципотриол), применяются для лечения псориаза или других воспалительных заболеваний. Для лечения псориаза кортикостероиды и кальципотриен до сих пор применялись раздельно. Очевидно, при лечении одного и того же пациента было бы полезно применять в комбинации аналоги витаминов группы D, например кальципотриен и кортикостероид, чтобы не применять их раздельно.

[6] Однако, ввиду сообщений о несовместимости выпускаемых в данное время на рынок кортикостероидов и лекарственных составов кальципотриена, одновременное применение этих двух продуктов представляется нежелательным. Стабильность этих двух классов веществ часто обеспечивается только при определенных значениях pH, которые значительно различаются. Например, согласно сообщениям, такой аналог витамина D, как кальципотриен, подобно другим веществам этого класса, наиболее стабилен при pH больше 8. С другой стороны, бетаметазон, согласно сообщениям, подобно другим кортикостероидам, наиболее стабилен при pH в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 6. По причине такой разницы значений pH, при которых обеспечивается максимальная стабильность, получение стабильного лекарственного состава, содержащего вещество, являющееся стероидом, и вещество - аналог витамина D, представляется проблематичным. Кроме того, эксципиенты, традиционно применяемые в лекарственных составах местного применения, например кремах или мазях, часто по своей природе имеют кислотную или щелочную реакцию, что делает комбинацию указанных двух активных компонентов потенциально нестабильной.

[7] Имеются также сообщения о том, что стабильность зависит от того, в какой полиморфной модификации находится вещество - аналог витамина D. В патенте США 5,763,426 утверждается, что «неожиданно стабильным» оказался кальципотриол-гидрат.

[8] В патенте США 6,753,013 описывается фармацевтическая композиция кожного применения, содержащая комбинацию вещества - аналога витамина D, и кортикостероида с примесью растворителя (обычно простого эфира или спирта) для обеспечения сосуществования упомянутых веществ, несмотря на то, что профили стабильности по pH у этих веществ различаются. Однако во всех рабочих примерах и конкретно раскрытых вариантах осуществления этого изобретения фигурирует только более стабильная (согласно сообщениям) форма кальципотриола, а именно его гидрат. Безводная форма, являющаяся менее стабильной, в примерах не упоминается.

[9] Кроме того, в публикации РСТ 02/34235 отмечается, что сложные эфиры в общем несовместимы с витамином D, отмечается также, что некоторые вещества - аналоги витамина D, имеют склонность к деградации в присутствии даже малых количеств свободных жирных кислот, которые в сложных эфирах присутствуют как примеси, и предполагается, что поэтому для включения в состав фармацевтической композиции, содержащей такие вещества - аналоги витамина D, в качестве поверхностно-активных веществ предпочтительно использовать простые эфиры.

[10] Кроме того, в публикации EP 0679154 раскрывается гидратированная кристаллическая модификация кальципотриола, в отношении которой утверждается, что она обладает повышенной стабильностью по сравнению с безводной формой.

[11] Таким образом, в отрасли существует потребность в фармацевтической композиции, содержащей вещество - аналог витамина D, и вещество класса кортикостероидов, которая была бы стабильна безотносительно к гидратированному или безводному состоянию вещества - аналога витамина D.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДЛАГАЕМОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[12] В тексте настоящей заявки определение «стабильный» относится к активному компоненту, масса которого остается в пределах ±10%, предпочтительно в пределах ±6% относительно первоначальной после выдерживания при определенной температуре в течение определенного времени в закрытом контейнере.

[13] В тексте настоящей заявки выражение «наполнитель, увеличивающий жесткость смеси» относится к компоненту, который, будучи добавленным к фармацевтической композиции, придает ей жесткость.

[14] В тексте настоящей заявки определение «безводный» относится к соединению, свободному от гидратационной воды, как это понимается в данной отрасли.

[15] В тексте настоящей заявки выражение «среднецепочечные триглицериды» относится к триглицеридам насыщенных жирных кислот, таких как каприловая кислота (она же октановая кислота, C₈H₁₆O₂) и каприновая кислота (она же декановая кислота, C₁₀H₂₀O₂), которые могут быть получены из твердой высушенной фракции эндосперма Cocos nucifera L. или высушенного эндосперма Elaeis guineensis Jacq. и содержат минимум 95% насыщенных жирных кислот, в молекуле которых 8 и 10 атомов углерода.

[16] Предметом предлагаемого изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая вещество - аналог витамина D, и вещество класса кортикостероидов в среде растворителя (или смеси растворителей), при этом фармацевтическая композиция согласно предлагаемому изобретению пригодна для местного применения.

[17] Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения вещество - аналог витамина D, включает кальципотриен, а согласно более предпочтительным вариантам - безводный кальципотриен. Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения вещество, содержащее витамин группы D, включает безводный кальципотрен по меньшей мере в количестве приблизительно 50 мас.%, так чтобы в результате предпочтительная концентрация безводного кальципотриена составила 0,1-0,001 мас.% относительно безводного кальципотриена в конечном продукте.

[18] Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения вещество класса кортикостероидов включает или представляет собой бетаметазон, а согласно более предпочтительным вариантам - бетаметазона дипропионат, концентрация которого в конечном продукте находится в диапазоне 0,1-0,001 мас.%. Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция содержит как безводный кальципотриен, так и бетаметазона дипропионат.

[19] Кроме того, компонент, используемый в качестве растворителя, содержит или представляет собой по меньшей мере одно вещество, относящееся к классу веществ из следующего перечня: среднецепочечный (предпочтительно имеет в цепочке 6-12 атомов углерода) сложный эфир жирных кислот глицерина, триглицерид, полисорбат. Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция содержит или представляет собой по меньшей мере одно вещество, относящееся к классу веществ из следующего перечня: антиоксидант, наполнитель, увеличивающий жесткость смеси (агент, формирующий масляную матрицу), консервирующее вещество, такое как токоферол, бутилгидрокситолуол или бутилгидроксианизол.

[20] Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция имеет по меньшей мере один из следующих профилей стабильности:

(а) количество вещества, содержащего витамин группы D, и вещества класса кортикостероидов в составе фармацевтической композиции, измеренное путем количественного анализа, стабильно (в пределах ±10%, предпочтительно в пределах ±6% относительно первоначального количества) после хранения фармацевтической композиции при температуре 40°С в течение одного месяца, предпочтительно - в течение трех месяцев, и/или

(б) количество вещества, являющегося витамином группы D, и вещества класса кортикостероидов в составе фармацевтической композиции, измеренное путем количественного анализа, стабильно (как определено выше) после хранения фармацевтической композиции при температуре 55°С в течение трех дней.

В обоих случаях стабильность измеряется после выдерживания в закрытом контейнере при определенной температуре в течение определенного времени; стабильность определяется для определенного компонента по любой методике количественного анализа, но предпочтительно с использованием известной в данной отрасли методики высокоэффективной жидкостной хроматографии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДЛАГАЕМОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[21] Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения предусматривается создание фармацевтической композиции, содержащей компонент, являющийся растворителем, в среде которого обеспечено сосуществование вещества, содержащего витамин группы D, и вещества класса кортикостероидов без их деградации, даже в том случае, когда вещество, содержащее витамин группы D, например кальципотриен, находится в безводной форме.

[22] Согласно одному из вариантов осуществления предлагаемого изобретения предусматривается создание фармацевтической композиции, при применении которой удается обойтись без неудобной двух- или многостадийной схемы лечения псориаза или других воспалительных заболеваний. Такая фармацевтическая композиция увеличивает приверженность пациента к лечению и существенно улучшает качество жизни пациентов, страдающих псориазом. Кроме того, стабильные фармацевтические композиции, допускающие использование в их составе безводной формы кальципотриола, предоставляют фармацевтам дополнительные возможности в выборе активных ингредиентов.

[23] Согласно другому варианту осуществления предлагаемого изобретения предусматривается создание фармацевтической композиции для местного применения, содержащей по меньшей мере одно вещество, содержащее витамин группы D, по меньшей мере одно вещество класса кортикостероидов и по меньшей мере один компонент, являющийся растворителем, который выбран из следующего перечня: триглицериды, сорбитан, жирные сорбитановые сложные эфиры, цетеарил-глюкозид, полиэтиленгликоль-n-сорбитанстеарат, сополимеры акриламида и натрий-акрилоилдиметилтаурата, а также смеси этих веществ.

[24] Согласно одному из вариантов осуществления предлагаемого изобретения предметом изобретения является фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая по меньшей мере одно вещество, содержащее витамин группы D, по меньшей мере одно вещество класса кортикостероидов и по меньшей мере один компонент, являющийся растворителем, который выбран из следующего перечня: триглицериды, предпочтительно марок Miglyol^TM810, Miglyol^TM812, Myritol^TM318 (триглицеридные смеси каприновой и каприловой кислот), сорбитан и жирные сорбитановые сложные эфиры, такие как сорбитан-моностеарат, цетеарил-глюкозид, полиэтиленгликоль-n-сорбитанстеарат, сополимеры акриламида и натрий-акрилоилдиметилтаурата, а также смеси этих веществ. В тексте настоящей заявки выражение «среднецепочечные триглицериды» относится к триглицеридам насыщенных жирных кислот, таких как каприловая кислота (она же октановая кислота, C₈H₁₆O₂) и каприновая кислота (она же декановая кислота, C₁₀H₂₀O₂), которые могут быть получены из твердой высушенной фракции эндосперма Cocos nucifera L. или высушенного эндосперма Elaeis guineensis Jacq. и содержат минимум 95% насыщенных жирных кислот, в молекуле которых 8 и 10 атомов углерода.

[25] В тексте настоящей заявки выражение «вещество, содержащее витамин группы D» обозначает витамин D, его пролекарства, его натуральные или синтетические аналоги, кристаллические формы, включая гидрат, безводную форму и сольват, а также аморфную форму. Представляется предпочтительным в качестве веществ, содержащих витамин группы D, использовать такие вещества, как кальципотриен (кальципотриол), кальцитриол, такальцитол, максакальцитол, или же 1(S),3(R)-дигидрокси-20(R)-[((3(2-гидрокси-2-пропил)-фенил)-метокси)-метил]-9,10-секо-прегна-5(Z),7(Е),10(19)-триен. Представляется предпочтительным, чтобы в качестве вещества, содержащего витамин группы D, использовался кальципотриен, при этом представляется более предпочтительным, чтобы это был безводный кальципотриен. Кроме того, представляется предпочтительным, чтобы содержание безводного кальципотриена в составе вещества, содержащего витамин группы D, составляло по меньшей мере приблизительно 50 мас.%.

[26] Представляется предпочтительным, чтобы в такой фармацевтической композиции в качестве вещества, содержащего витамин группы D, использовался безводный кальципотриен. В тексте настоящей заявки определение «безводный» означает свободный от гидратационной воды. Представляется более предпочтительным, чтобы в такой фармацевтической композиции вещество, содержащее витамин группы D, содержало безводный кальципотриен в количестве по меньшей приблизительно 50 мас.% (более предпочтительно приблизительно 70 мас.%, еще более предпочтительно приблизительно 90 мас.%) при измерении по любой известной в данной отрасли методике количественного анализа. Представляется предпочтительным в качестве методики количественного анализа использовать методику высокоэффективной жидкостной хроматографии и сравнение со стандартными растворами.

[27] Представляется более предпочтительным, чтобы в составе вещества, содержащего витамин группы D, содержание безводного кальципотриена составляло по меньшей мере приблизительно 50 мас.%. Представляется предпочтительным, чтобы в качестве вещества класса кортикостероидов использовался бетаметазон, более предпочтительно - бетаметазона дипропионат. Представляется предпочтительным, чтобы компонент, являющийся растворителем, содержал по меньшей одно вещество, относящееся к классу веществ из следующего перечня: среднецепочечный триглицерид, полисорбат. Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения способ дополнительно предусматривает введение в состав фармацевтической композиции по меньшей мере одного вещества, относящегося к классу веществ из следующего перечня: антиоксидант, наполнитель, увеличивающий жесткость смеси, консервирующее вещество.

[28] К предпочтительным кортикостероидам относятся такие вещества, как бетаметазон (9-фтор-11,17,21-тригидрокси-16β-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион) и его сложные эфиры, такие как 21-ацетат, 17-адамантоат, 17-бензоат, 17-валерат и 17,21-дипропионат; алкаметазон и его сложные эфиры, такие как дипропионат; клобетазол и его сложные эфиры, такие как пропионат; клобетазон и его сложные эфиры, такие как 17-бутират; дезоксиметазон; дифлукортолон и его сложные эфиры; дифлоразон и его сложные эфиры, такие как диацетат; флуоцинонид; флуметазон и его сложные эфиры, такие как пивалат; флуоцинолон и его простые и сложные эфиры, такие как ацетонид; флутиказон и его сложные эфиры, такие как пропионат; флупредниден и его сложные эфиры, такие как ацетат; хальцинонид; гидрокортизон и его сложные эфиры, такие как 17-бутират; мометазон и его сложные эфиры, такие как фуроат; а также триамцинолон и его простые и сложные эфиры, такие как ацетонид. При этом представляется предпочтительным использовать бетаметазон и его сложные эфиры, такие как валерат или дипропионат.

[29] Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения компонент, являющийся растворителем, содержит или представляет собой по меньшей мере одно вещество, относящееся к классу веществ из следующего перечня: триглицерид, сорбитан, жирные сорбитановые сложные эфиры, цетеарил-глюкозид, полиэтиленгликоль-n-сорбитанстеарат, сополимер акриламида и натрий-акрилоилдиметилтаурата. Представляется предпочтительным, чтобы компонент, являющийся растворителем, содержал или представлял собой по меньшей мере вещество, относящееся к классам веществ из следующего перечня: среднецепочечный (предпочтительно имеет в цепочке 6-12 атомов углерода) сложный эфир жирных кислот глицерина, триглицерид, полисорбат.

[30] Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно вещество, относящееся к классу веществ из следующего перечня: антиоксидант, наполнитель, увеличивающий жесткость смеси (агент, формирующий масляную матрицу), консервирующее вещество, такое как токоферол, бутилгидрокситолуол или бутилгидроксианизол.

[31] Согласно одному из вариантов осуществления предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция содержит безводный кальципотриен, бетаметазона дипропионат, парафин, среднецепочечный триглицерид и токоферол.

[32] Согласно другому варианту осуществления предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция содержит безводный кальципотриен, бетаметазона дипропионат, парафин, полисорбат и токоферол. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения взятый для анализа образец фармацевтической композиции, содержащей вещество, содержащее витамин группы D, и вещество класса кортикостероидов, стабилен (согласно определению стабильности, приведенному выше) после хранения при температуре 40°С в течение одного месяца, предпочтительно - в течение трех месяцев, и взятый для анализа образец фармацевтической композиции, содержащей вещество, содержащее витамин группы D, и вещество класса кортикостероидов, стабилен (согласно определению стабильности, приведенному выше) после хранения при температуре 55°С в течение трех дней. Согласно тому же или другим предпочтительным вариантам осуществления предлагаемого изобретения взятый для анализа образец фармацевтической композиции, содержащей вещество, содержащее витамин группы D, и вещество класса кортикостероидов, остается приблизительно тем же самым после хранения при температуре 40°С в течение одного месяца, предпочтительно - в течение трех месяцев, и взятый для анализа образец фармацевтической композиции, содержащей вещество, содержащее витамин группы D, и вещество класса кортикостероидов, стабилен (согласно определению стабильности, приведенному выше) после хранения при температуре 55°С в течение трех дней.

[33] Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция имеет по меньшей мере один из следующих профилей стабильности:

(а) количество вещества, содержащего витамин группы D, и вещества класса кортикостероидов в составе фармацевтической композиции, измеренное путем количественного анализа, стабильно (в пределах ±10%, предпочтительно в пределах ±6% относительно первоначального количества) после хранения фармацевтической композиции при температуре 40°С в течение одного месяца, предпочтительно - в течение трех месяцев, и/или

(б) количество вещества, содержащего витамин группы D, и вещества класса кортикостероидов в составе фармацевтической композиции, измеренное путем количественного анализа, стабильно (как определено выше) после хранения фармацевтической композиции при температуре 55°С в течение трех дней.

[34] Согласно другому аспекту осуществления предлагаемого изобретения предусматривается создание способа приготовления фармацевтической композиции для местного применения, включающего операцию комбинирования по меньшей мере одного вещества, содержащего витамин группы D, по меньшей мере одного вещества класса кортикостероидов и по меньшей одного компонента, являющегося растворителем, выбранного из следующего перечня: триглицериды, сорбитан, жирные сорбитановые сложные эфиры, цетеарил-глюкозид, полиэтиленгликоль-n-сорбитанстеарат, сополимер акриламида и натрий-акрилоилдиметилтаурата, а также смеси этих веществ, с целью получения фармацевтической композиции.

[35] Предлагаемые фармацевтические композиции могут приготовляться по способам, хорошо известным специалистам. Согласно одному из вариантов осуществления предлагаемого изобретения способ включает операцию растворения вещества, содержащего витамин группы D, в по меньшей мере одном растворителе и операцию комбинирования с веществом класса кортикостероидов.

[36] Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения способ включает следующие операции: приготовление смеси вещества, содержащего витамин группы D, компонента, являющегося растворителем, и парафина, приготовление смеси вещества класса кортикостероидов и минерального масла (или другого вещества, которое подобным образом способствует однородному диспергированию парафиновой матрицы в среде фармацевтической композиции и/или наложению слоя приготовляемой фармацевтической композиции на желаемое место в виде равномерного слоя) и комбинирование полученных смесей для получения фармацевтической композиции.

[37] Представляется предпочтительным, чтобы способ приготовления фармацевтической композиции согласно предлагаемому изобретению включал операции приготовления смеси кальципотриена, по меньшей мере одного вещества, относящегося к классу веществ из следующего перечня: среднецепочечный триглицерид, полисорбат, и расплавленного парафина, приготовление смеси бетаметазона дипропионата, токоферола и парафина и комбинирование полученных смесей для получения фармацевтической композиции.

[38] Представляется предпочтительным, чтобы способ обеспечивал получение фармацевтических композиций, для которых взятый для анализа образец, содержащий вещество, содержащее витамин группы D, и вещество класса кортикостероидов, стабилен (согласно определению стабильности, приведенному выше) после хранения при температуре 40°С в течение одного месяца, предпочтительно - в течение трех месяцев, и взятый для анализа образец, содержащей вещество, содержащее витамин группы D, и вещество класса кортикостероидов, стабилен (согласно определению стабильности, приведенному выше) после хранения при температуре 55°С в течение трех дней. Представляется предпочтительным также, чтобы взятый для анализа образец фармацевтической композиции, содержащей вещество, содержащее витамин группы D, и вещество класса кортикостероидов, оставался приблизительно тем же самым после хранения при температуре 40°С в течение одного месяца, предпочтительно - в течение трех месяцев, и взятый для анализа образец фармацевтической композиции, содержащей вещество, содержащее витамин группы D, и вещество класса кортикостероидов, был стабилен (согласно определению стабильности, приведенному выше) после хранения при температуре 55°С в течение трех дней.

[39] Согласно другому варианту осуществления предлагаемого изобретения предусматривается создание способа приготовления фармацевтической композиции для местного применения, включающего операцию комбинирования по меньшей одного вещества, содержащего витамин группы D, по меньшей мере одного вещества класса кортикостероидов и по меньшей мере одного компонента, являющегося растворителем, выбранного из следующего перечня: триглицериды, сорбитан, жирные сорбитановые сложные эфиры, цетеарил-глюкозид, полиэтиленгликоль-n-сорбитанстеарат, сополимеры акриламида и натрий-акрилоилдиметилтаурата, а также смеси этих веществ, для получения фармацевтической композиции, при этом представляется предпочтительным использовать триглицериды и сорбитан, более предпочтительным - триглицериды.

[40] Согласно одному из вариантов осуществления предлагаемого изобретения способ включает операцию растворения вещества, содержащего витамин группы D, в по меньшей мере одном растворителе и операцию комбинирования с веществом класса кортикостероидов.

[41] Кроме того, представляется предпочтительным, чтобы способ включал следующие операции: приготовление смеси вещества, содержащего витамин группы D, компонента, являющегося растворителем, и парафина, приготовление смеси вещества класса кортикостероидов и минерального масла (или другого вещества, которое подобным образом способствует однородному диспергированию парафиновой матрицы в среде фармацевтической композиции и/или наложению слоя приготовляемой фармацевтической композиции на желаемое место в виде равномерного слоя) и комбинирование полученных смесей для получения фармацевтической композиции. Представляется предпочтительным, чтобы кальципотриен использовался в безводной форме.

[42] Согласно одному из вариантов осуществления предлагаемый способ включает операции приготовления смеси кальципотриена, по меньшей мере одного вещества, относящегося к классам веществ из следующего перечня: среднецепочечный (предпочтительно имеет в цепочке 6-12 атомов углерода) сложный эфир жирных кислот глицерина, триглицерид, полисорбат, и расплавленного парафина, приготовление смеси бетаметазона дипропионата, токоферола и парафина и комбинирование полученных смесей для получения фармацевтической композиции. При этом представляется предпочтительным, чтобы кальципотриен использовался в безводной форме.

[43] Согласно предпочтительным вариантам осуществления предлагаемый способ обеспечивает получение фармацевтических композиций, имеющих заявляемые предлагаемым изобретением профили стабильности.

[44] Согласно еще одному аспекту осуществления предлагаемого изобретения предусматривается создание способа лечения псориаза, включающего применение к пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции согласно предлагаемому изобретению.

[45] Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемая фармацевтическая композиция предназначается для местного применения в виде мази, крема, лосьона (предпочтительно лосьона для ухода за кожей головы), линимента или другого допускающего размазывание жидкого или полужидкого препарата, являющегося, что представляется предпочтительным, безводным или же представляющего собой эмульсию типа «масло в воде» или «вода в масле». Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция является однофазной композицией, т.е. композицией, включающей единую систему растворителей, такую как мазь.

[46] В дополнение к компонентам, описанным выше, в состав предлагаемой фармацевтической композиции может быть дополнительно введен один или больше эксципиентов. Выбор эксципиентов может быть легко сделан и их количество определено рецептурным специалистом на основе личного опыта с учетом стандартных процедур и указаний из отраслевых справочников. В качестве предпочтительных примеров таких эксципиентов можно назвать такие наполнители, увеличивающие жесткость смеси, как микрокристаллический воск и твердый парафин, такие антиоксиданты, как токоферол, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол, и такие консервирующие вещества, как парабены, из которых представляется предпочтительным использовать бутилпарабен и пропилпарабен.

[47] Согласно другому аспекту осуществления объемом предлагаемого изобретения охватывается также способ лечения псориаза, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, предлагаемой фармацевтической композиции.

[48] Хотя очевидно, что предлагаемое изобретение в той степени, в какой оно раскрыто выше, вполне обеспечивает достижение заявленных целей, все же должно быть понятно, что специалисты могут сами создать множество модификаций и вариантов. Поэтому предполагается, что прилагаемая к данному описанию формула изобретения охватывает все такие модификации и варианты как соответствующие истинному духу предлагаемого изобретения и не выходящие за пределы его объема.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Мазь, содержащая кальципотриен и бетаметазона дипропионат

[49] Содержащая кальципотриен и бетаметазона дипропионат мазь была приготовлена из следующих ингредиентов:

Ингредиент Количество (мас.%) Белый мягкий парафин 91,929 Среднецепочечный триглицерид 5,000 Кальципотриен (безводный) 0,005 Парафиновое масло тяжелое 3,000 DL-альфа-токоферол 0,002 Бетаметазона дипропионат 0,064

Процедура приготовления мази включала следующие стадии.

1. Белый мягкий парафин в количестве 1378,93 г расплавили при температуре приблизительно 80°С, после чего охладили до температуры приблизительно 70°С. Расплавленный парафин насытили азотом, температуру поддерживали на этом уровне.

2. Кальципотриен (безводный) в количестве 75 мг растворили в 75 г предварительно нагретого среднецепочечного триглицерида (миритол 318), полученный раствор насытили азотом.

3. Токоферол в количестве 30 мг растворили в 45 г парафинового масла.

4. Бетаметазона дипропионат в количестве 965 мг диспергировали в жидкой среде, полученной на стадии 3.

5. Содержащий кальципотриен раствор, полученный на стадии 2, медленно добавили к расплавленному белому мягкому парафину при перемешивании, в атмосфере азота.

6. Дисперсную систему, полученную на стадии 4, добавили к содержащей кальципотриен смеси, полученной на стадии 5 при перемешивании, в атмосфере азота.

7. Полученную смесь охладили до температуры ниже 30°С при перемешивании, в атмосфере азота.

Содержание компонентов, указанных в Таблице 1, помещаемой ниже, определили с помощью количественной высокоэффективной жидкостной хроматографии на первый-второй день после охлаждения (Время «ноль»), а также через указанные в Таблице 1 промежутки времени при указанных значениях температуры.

Таблица 1 Стабильность композиции кальципотриена и бетаметазона дипропионата при температуре 40°С Количественный результат (%) Время «ноль» Через 1 месяц Через 2 месяца Через 3 месяца Кальципотриен 95,8 98,0 97,1 100,5 Бетаметазон 93,5 100,35 98,7 103,6 Примеси/продукты деградации 0,15 0,27 Не опр. Не опр.

Таблица 2 Стабильность композиции кальципотриена и бетаметазона дипропионата при температуре 55°С Количественный результат (%) Время «ноль» Через 3 дня Кальципотриен 95,8 96,4 Бетаметазон 93,5 94,5 Примеси/продукты деградации 0,15 0,12

Пример 2 - Мазь, содержащая кальципотриен и бетаметазона дипропионат

[50] Содержащая кальципотриен и бетаметазона дипропионат мазь была приготовлена из следующих ингредиентов:

Ингредиент Количество (мас.%) Белый мягкий парафин 91,929 Полисорбат 80 5,000 Кальципотриен (безводный) 0,005 Парафиновое масло тяжелое 3,00 DL-альфа-токоферол 0,002 Бетаметазона дипропионат 0,064

Процедура приготовления мази включала следующие стадии.

1. Белый мягкий парафин в количестве 1378,93 г расплавили при температуре приблизительно 80°С, после чего охладили до температуры приблизительно 70°С. Расплавленный парафин насытили азотом, температуру поддерживали на этом уровне.

2. Кальципотриен (безводный) в количестве 75 мг растворили в 75 г предварительно нагретого Полисорбата 80, полученный раствор насытили азотом.

3. Токоферол в количестве 30 мг растворили в 45 г парафинового масла.

4. Бетаметазона дипропионат в количестве 965 мг диспергировали в жидкой среде, полученной на стадии 3.

5. Содержащий кальципотриен раствор, полученный на стадии 2, медленно добавили к расплавленному белому мягкому парафину при перемешивании, в атмосфере азота.

6. Дисперсную систему, полученную на стадии 4, добавили к содержащей кальципотриен смеси, полученной на стадии 5 при перемешивании, в атмосфере азота.

7. Полученную смесь охладили до температуры ниже 30°С при перемешивании, в атмосфере азота.

Содержание компонентов, указанных в Таблице 1, определили с помощью количественной высокоэффективной жидкостной хроматографии на первый-второй день после охлаждения (Время «ноль»), а также через указанные в Таблице 1 промежутки времени при указанных значениях температуры.

Таблица 3 Стабильность композиции кальципотриена и бетаметазона дипропионата при температуре 40°С Количественный результат Время «ноль» Через 1 месяц Через 2 месяца Кальципотриен (%) 99,1 97,9 97,4 Бетаметазон 97,4 96,3 95,8 Примеси/продукты деградации 0,53 0,91 1,5

[51] Очевидно, что предлагаемое изобретение, как оно описано выше, может иметь много модификаций и вариаций, не отклоняющихся от духа изобретения и охватываемых его объемом. Конкретные варианты осуществления предлагаемого изобретения описаны здесь только для примера, а объем предлагаемого изобретения ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

Предложены фармацевтическая композиция, содержащая кальципотриен - по меньшей мере одно соединение витамина группы D, по меньшей мере одно соединение класса кортикостероидов (бетаметазона дипропионат), парафин, минеральное масло, токоферол и растворитель, выбранный из перечня: триглицерид, сорбитан, жирный сорбитановый сложный эфир, цетеарил глюкозид, полиэтиленгликоль-n-сорбитанстеарат, сополимер акриламида и натрий-акрилоилдиметилтаурата, и их смеси, - способ ее получения и ее применение для производства лекарственного средства для лечения псориаза. Показано: парафин обеспечивает стабильность безводному кальципотриену в композиции с кортикостероидом бетаметазона дипропионатом. Композиция кальципотриена и бетаметазона дипропионата увеличивает приверженность пациента, страдающего псориазом, к лечению. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая смесь из по меньшей мере одного соединения, содержащего витамин группы D, по меньшей мере одного соединения класса кортикостероидов, парафина, минерального масла и по меньшей мере одного компонента, являющегося растворителем, выбранного из следующего перечня: триглицерид, сорбитан, жирный сорбитановый сложный эфир, цетеарил глюкозид, полиэтиленгликоль-n-сорбитанстеарат, сополимер акриламида и натрий-акрилоилдиметилтаурата, и их смеси, где по меньшей мере одно соединение, содержащее витамин группы D, включает кальципотриен.

2. Композиция по п.1, в которой соединение, содержащее витамин группы D, находится в безводной форме.

3. Композиция по п.1, в которой соединение, содержащее витамин группы D, находится в гидратной форме.

4. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере одно соединение, содержащее витамин группы D, представляет собой безводный кальципотриен.

5. Композиция по п.4, в которой по меньшей мере одно соединение, содержащее витамин группы D, включает по меньшей мере приблизительно 50 мас.% безводного кальципотриена.

6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой по меньшей мере одно соединение класса кортикостероидов включает бетаметазон, предпочтительно бетаметазон. дипропионат.

7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой по меньшей мере один компонент, являющийся растворителем, включает по меньшей мере триглицерид средней цепи или полисорбат.

8. Композиция по п.7, дополнительно содержащая токоферол.

9. Композиция по любому из пп.1-8, в которой:
(а) количество соединения, содержащего витамин группы D, и количество соединения класса кортикостероидов в композиции остается неизменным после хранения композиции при температуре 40°C в течение трех месяцев; и/или
(б) количество соединения, содержащего витамин группы D, и количество соединения класса кортикостероидов в композиции остается неизменным после хранения композиции при температуре 55°C в течение трех дней.

10. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-9, включающий:
(а) приготовление смеси из по меньшей мере одного соединения, содержащего витамин группы D, по меньшей мере одного компонента, являющегося растворителем, и парафина;
(б) приготовление смеси из по меньшей мере одного соединения класса кортикостероидов и минерального масла; и
(в) объединение смесей, полученных в стадиях (а) и (б), с образованием композиции.

11. Способ по п.10, дополнительно включающий смешивание с по меньшей мере одним антиоксидантом, наполнителем, увеличивающим жесткость смеси, или консервантом.

12. Способ по любому из пп.10 или 11, дополнительно включающий стадии:
(а) приготовление смеси из кальципотриена, по меньшей мере одного триглицерида средней цепи или полисорбата и расплавленного парафина;
(б) приготовление смеси бетаметазона дипропионата, токоферола и парафина; и
(в) объединение смесей, полученных в стадиях (а) и (б), с образованием композиции.

13. Применение композиции по любому из пп.1-9 для производства лекарственного средства для лечения псориаза.